JPH0232015A - 薬剤の製造のためのモノ置換セレン有機化合物の使用、ならびにそれから製造される薬剤およびその薬剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セレノメチオニン、セレノシスティン、また
は含セレンアミノ酸、含セレンタンパク質および含セレ
ンポリペプチドのような他のモノ置換セレン有機化合物
の、パーキンソン症候群、アルツハイマー病および他の
型の老人痴呆の治療に有用な薬剤の製造のための使用に
関する。さらに本発明は、ニコチンアミド−アデニンジ
ヌクレオチド（ＮＡＤＨ）の還元型の同時使用、ならび
にセレノメチオニン、セレノシスティン、または他のモ
ノ置換セレン有機化合物と所望によりＮＡＤＨを含有す
るパーキンソン症候群、アルツハイマー病および他の型
の老人痴呆の治療剤、およびその製造方法に関する。

パーキンソン氏病は、基底核におけるドーパミン作動神
経伝達の障害に基づくものであり、一般的にはとくに脂
質、また病状の進行により他の領域にも及びドーパミン
作動性ニューロンの破壊の進行の結果である。高度に進
行した症例ではノルアドレナリンの欠乏の増進（たとえ
ば青斑核に）も確認されるようになる。すでに発病の初
期段階で、チロシン−ヒドロキシラーゼ活性のきわめて
著しい低下が認められ、この活性は興味あることに他の
系および臓器でも（たとえば副腎髄質）著しく低下して
いる（　Ｂｉｒｋｍａｙｅｒ　＆　Ｒｉｅｄｅｒｅｒ著
：　ＤｉｅＰａｒｋｉｎｓｏｎ−Ｋｒａｎｋｈｅｉｔ、
　　第２版、３４頁）　ＳｐｒＬｎｇ６ｒＶｅｒｌａｇ
　Ｗｉｅｎ、　１９８５の第３表を転載）。

一般に認められている作動仮説では、基底核とくに脂質
および他の核領域のペルオキシラジカルによる破壊が原
因とされている。ペルオキシラジカルは、組織とくに脳
での脂質の過酸化によって生成する。この過酸化を阻止
する酵素はグルタチオンペルオキシダーゼである。グル
タチオンペルオキシダーゼは、セレン含有酵素であって
、しがも赤血球中に存在する。したがって、全血中のセ
レン含量は赤血球中の、ひいては間接的に脳の基底核 第３表　パーキンソン病の各種脳領域におけるチロシン
ヒ＾シラーゼ 脳領域 尾状核 被殻 脂質 青斑核 赤核 縁線＋Ｒ，Ｆ。

視床下部 乳頭体 側坐核 副腎（髄質） 対照 パーキンソン病 （１５）　　２７．８±２．３　３．５±１．０　（６
）”（５）　　　１６．２±５．９　１．２±０．４（
６）”（４）　　　１９．４±６．２　４．９±１．８
（４）”（４）　　　３．３±０．１　２．０±０．６
　（２）（５）　　　５．７±１．９　２．１±１．４
（３）（４）　　　０．９±０．６　１．５±０．４　
（５）（５）　　　３．１±１．０　１．５±０．３（
３）（５）　　　０．６±０．４　０．５±０．９　（
２）（５）　　　２．０±０．７　２．７±２．２　（
３）（５）　　１８６．２±５．５　４９．７±１２．
４　（４）”カッコ内は患者数 平均植土ＳＥＭ　（ｎｍｏ（Ｄｏｐａ　／　ｇ組織・時
間）＊ｐ　＜　０．０１ におけるグルタチオンペルオキシダーゼの作用能力に関
係する。すべての検討したパーキンソン病患者で、全血
中に著しいセレン欠乏を認めることが最近確認された（
１．１〜２．６ｎｇ／６；健常な成人の正常範囲：８０
〜１２０鼻ｇｌｅ）。

ＤＥ−Ｏ８３５４２３０９号からは、セレノメチオニン
と、退行性疾患の成因のひとつとして関与する遊離ラジ
カルの駆除のための自己再生性生理的レドックス系の化
合物との組合せからなる医療用抗酸化剤の使用は公知で
ある。

ＵＳ−ＰＳ　４７２２９４０号には、神経系の機能障害
の治療に使用することができる、アミノアルキルフェニ
ルセレニドのようなジ置換セレン有機化合物の製造が記
載されている。

今回、臨床試験により、さらにバーキンソニズムおよび
重篤な動揺性運動を有する患者にセレノメチオニンを投
与すると、驚くべきことに、運動機能の有意な改善が達
成されることが明らかにされた。

モノ置換セレン有機化合物の投与に際し、ＮＡＤＨを同
時投与すると著しい相剰効果を示すことも明らかにされ
た。ＮＡＤＨはすでにバーキンソニズムの治療に用いる
ことが提案されているが、ＮＡＤＨとモノ置換セレン有
機化合物の同時投与では明らかにより優れた作用が認め
られた。

さらに、類似の結果が、アルツハイマー病および他の型
の老人痴呆の患者で得られた。これらの患者にはすべて
、全血中のセレンの著しい欠乏を示している。１００　
Ｐｇのセレノメチオニンを含有する錠剤を１日３錠投与
すると、４週後に知的能力の顕著な改善が達成された。

１回用量５〜２５０　Ｐｇ　、好ましくは２５〜２５０
μｇの投与量で良好な結果が得られ、ＮＡＤＨを同時に
使用する場合は、使用されるモノ置換セレン有機化合物
に対し１：１〜１００　、１の割合で添加するのが有利
である。

臨床結果を、とくに印象的な症例、アルツハイマー病の
５８歳の患者（症例１）およびパーキンソン病患者（症
例２）について記述する。

症例１：５８歳 診察は１９８８年４月１０日に行われた。患者は数年来
、物忘れがひどくなり、その状態は悪化してきた。患者
は買い物に行くと帰り道がわからなくなり、何を買わな
ければならなかったかを忘れ、もう料理をすることもで
きない。彼女はもう自分の住所が正しくわからず、部屋
の区別がつかなくて、夫から閉鎖病棟へ入院させたいと
の申し出があった。

他覚所見：読書不能、文字が全くわからない。

計算：４Ｘ８＝４８．１Ｏ−２＝２．ことわざの意味：
リンゴは幹から離れた所には落ちない一二の文章を反復
することもできない。彼女は曜日の名も月の名もいえな
い。テレビやラジオを受は入れる能力なし。セレンの血
中濃度６．６　ｎｇ、器質的、神経学的異常なし。

診断：アルツハイマー病 治療：セレン１日３錠、１銑中セレノメチオニン００ｎ
ｇ 検査１９８８年５月１６日： 気分は平均的、〜多幸的、再び料理も買い物もできるよ
うになる。４＋８＝１２゜曜日の名は正しくいえる。テ
レビのニュースはもととおり理解できる。

言語表現も本質的に多様化し、語粟の不足はない。

セレン有機化合物による治療を継続する。

症例２：６２歳 １２年来パーキンソシン病 診察：　１９８８年４月１４日：障害度７５、治療：Ｍ
ａｄｏｐａｒ　（Ｒ）　１２５　（Ｌ−ドーパ＋ペンセ
ラジッド）３錠、オキシフエリスコルボン（添付の能書
参照）１日ｌアンプル筋中、セレノメチオニン１日３錠
（１銑中１００　ｎｇ　） 検査：１９８８年５月８日：障害度４０、歩行障害なし
、上方への腕上げに障害なし、跳躍正常、言語には発語
困難はあるが以後正常、姿勢、模倣動作、始動正常 １９８８年４月１４日の初期血中セレン値１．１ｎｇ１
１９８８年５月８日検査時１８．６　ｎｇ患者のデータ
はセレノメチオニンの摂取により障害度（運動能力）に
著明な改善が生じることを示している。これは、オン相
にもオフ相にも認められ、模準的薬剤の同時投与時にも
、また既知のパーキンソン剤を同時に投与していないと
きにも同様に達成される。本発明の薬剤によればオフ相
の短縮も達成される。

本発明の使用のためには、セレノメチオニンまたはその
生理学的類縁体を、医薬的に許容される補助物質および
担体物質と、・貫層方法によって調合する。また、所望
により、セレノメチオニンは、他の活性物質たとえばＮ
ＡＤＨもしくはＮＡＤＰＨｌまたはリスリドもしくはア
モルフインのような後シナプス性ドーパミンアゴニスト
と配合して使用することもできる。

とくに、モノ置換セレン有機化合物と配合してＮＡＤＨ
またはＮＡＤＰＨを使用すると、顕著な改善を示し、相
剰作用が認められる。

薬剤として使用するためには、セレノメチオニンは慣用
の、経口的、非経口的（たとえば静脈内もしくは皮下）
または舌下的に使用される剤型に調整することができる
。これらの製剤には、固型剤たとえば錠剤、カプセル剤
、糖衣錠、または液剤たとえば溶液剤、懸濁剤、噴霧剤
もしくは乳化剤、ならびに有効物質の放出を遅延させた
剤型がある。パーキンソン病患者の運動障害およびアル
ッハイマー病もしくは他の型の老人痴呆の患者の知的能
力の改善には、経口的に適用する場合、１回投与量を５
〜２５０　Ｐｇ、好ましくは２５〜２５０μｇ１１日用
量を５〜５００　ｌ１ｇ−好ましくは２５〜３００　ｌ
１ｇとする。

セレンはセレノメチオニンもしくはセレノセリンの形で
または他の生物学的に産生ずる有機化合物の形で存在す
るが、それらと同様すべての公知の酸性または塩基性の
塩形成剤、たとえば有機酸および無機酸が有用である。

たとえば、セレンヘンアイコサン酸、セレンヘプタン酸
、セレンリジン、セレンプロリン、セレンビオチン、セ
レンシスタミン、セレンシスティン、セレンシスチン、
セレングアノシン、含セレン酵素、セレン葉酸、セレン
エチレン、含セレン糖タンパク質、セレングアノシン、
セレンホモシスティン、セレンメチルコレステロール、
含セレンヌクレオシド、セレンチロシン等が使用できる
。

薬剤の調整に際しては、モノ置換セレン有機化合物の作
用機構を考慮して、できる限り疎水性ないしは親油性の
担体物質を選択するのが好ましいようである。この場合
、レシチン、リン脂質、コリン、アセチルコリンがとく
に望ましいように思われる。適当な薬剤の調整例を以下
に示す。

以下に記載する成分を含有する、経口投与に適した錠剤
を、それ自体公知の方法で製造する。

成分　　　　　　　　　　重量 セレノメチオニン 乳糖 トーモロコシデンプン ポリビニルピロリドン ステアリン酸マグネシウム タルク

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）セレノメチオニン、セレノシスチン、または含セ
   レンアミノ酸、含セレンタンパク質および含セレンポリ
   ペプチドのような他のモノ置換セレン有機化合物の、パ
   ーキンソン症候群、アルツハイマー病および他の型の老
   人痴呆の治療に有用な薬剤の製造のための使用。
2. （２）モノ置換セレン有機化合物に加えて、ＮＡＤＨを
   添加することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
   の使用。
3. （３）ＮＡＤＨとモノ置換セレン有機化合物の割合は１
   ：１〜１００：１の間で選択されることを特徴とする特
   許請求の範囲第２項に記載の使用。
4. （４）セレノメチオニン、セレノシステイン、または他
   のモノ置換セレン有機化合物と所望によりＮＡＤＨを含
   有するパーキンソン症候群、アルツハイマー病および他
   の型の老人痴呆の治療用薬剤。
5. （５）モノ置換セレン有機化合物５〜２５０μｇ好まし
   くは２５〜２５０μｇを各服用単位に含有することを特
   徴とする特許請求の範囲第４項に記載の薬剤。
6. （６）セレノメチオニン、セレノシステイン、または含
   セレンアミノ酸、含セレンタンパク質および含セレンポ
   リペプチドのような他のモノ置換セレン有機化合物を、
   パーキソン症候群、アルツハイマー病および他の型の老
   人痴呆の治療に有用な薬剤を製造するため、適当な担体
   、補助および／または添加物質とともに適当な服用剤型
   に作成することを特徴とする特許請求の範囲第３項、第
   ４項または第５項のいずれかに記載の薬剤の製造方法。