JPH0236113B2

JPH0236113B2 -

Info

Publication number: JPH0236113B2
Application number: JP59071806A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Mizushima; Yoko Shoji; Ryoichi Hasegawa; Kimihiko Matsuzawa
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1984-04-12
Filing date: 1984-04-12
Publication date: 1990-08-15
Also published as: JPS60215368A

Description

【発明の詳細な説明】＜技術分野＞本発明は、坑凝血性の改良された血液処理器に
関する。更に詳しくは、プロスタグランジン類化
合物含有脂肪乳剤を血液流通路に施してなる坑凝
血性の改良された血液浄化器に関する。

＜従来技術＞近年、血液透析、直接血液潅流法、血漿交換療
法、人工心肺などにみられる如く、体外循環に血
液浄化法が急速な進歩をとげた。しかし、これら
体外循環を施行するに際しては、抗凝血剤が不可
欠であり、いかに血液流通路での凝血を惹起させ
ず、かつ生体に悪影響を及ぼすことなく体外循環
を施行するかが重要な課題となつている。周知の
ように現在体外循環に用いられる抗凝血剤の主流
はヘパリンである。ヘパリンはアンチトロンビン
と結合することにより、抗トロンビン作用を示
すものであり、多くの合併症のない症例に対して
は安全で取扱い易いものであるが、出血傾向や出
血巣を有する症例に対しては、その使用が危険視
されている。また、長期透析患者の増加に伴ない
脂質代謝異常、胃代謝異常、アンチトロンビン
減少に伴なう過凝固状態など、長期にわたつて使
用されるに伴ないその副作用が問題視されてい
る。このようなヘパリンの有する欠点を克服する
ために微量ヘパリン化療法や硫酸プロタミンを使
用した局所ヘパリン化療法などの工夫がみられる
が必ずしも十分とは云えないのが現状である。

一方、より理想的な体外循環療法を目指して
種々の新しい抗凝固剤が開発されており、中でも
プロスタグランジン類化合物が注目されている。
プロスタグランジン類化合物は生体内における生
理的機能を調節する局所ホルモンであり、微量で
もその活性は極めて強力である。中でも、プロス
タグランジンI₂、プロスタグランジンD₂およびプ
ロスタグランジンE₁は強力な血小板凝集抑制作
用を有する。すなわち、血液凝固の初期過程とし
ての血小板凝集を阻止する作用を有する。更に、
これらは生体内半減期がきわめて短い速効作
用を示し静脈内投与が可能、生体内物質であり
生体内で生理的に代謝されるという共通した特徴
を有し、体外循環における局所抗凝血剤として臨
床的に既に検討されている。しかし、反面、末梢
血管拡張作用も強く、このため、直接静脈注射
や、体外循環路への持続注入する場合に、血圧低
下や頭痛などの副作用が問題とされている。

これらの欠点を克服するため、持続注入する代
りに血液浄化器にこれらプロスタグランジン類化
合物を施して、血液浄化器の抗凝血性を改良する
試みがなされている。例えば特開昭57−141434で
は、ポリカーボネート膜表面に、プロスタグラン
ジン類を分散させたアクリレート重合体を被覆す
ることにより抗凝血性を改良することが開示され
ている。また、特開昭54−117195では、プロスタ
サイクリンあるいはプロスタグランジンE₁など
を血液浄化器の血液流通路に施し、抗アレルギー
作用を防止することが開示されている。これらは
いずれもプロスタグランジン類化合物の長所のみ
を局所的な発揮させ得る点で優れた方法である
が、安定性や体外循環中における効果の持続性の
点で必ずしも満足できるものではなかつた。

＜本発明の目的＞本発明は、体外循環療法における従来の欠点を
克服すべく、プロスタグランジン類化合物の優れ
た抗血小板凝集抑制作用に着目し、その作用のみ
を効果的に持続発揮させることにより、血液処理
器の抗凝血性を改良すると同時に血中血小板の減
少を防止することを目的としている。

＜発明の構成＞本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検
討した結果、プロスタグランジン類化合物含有脂
肪乳剤を血液処理器の血液流通路に施すことが非
常に有効であることを見い出し本発明に到達した
ものである。

すなわち本発明は、血液処理器において、血液
が接触する部位の少なくとも一部に、プロスタグ
ランジン類化合物を含有した脂肪乳剤を施したこ
とを特徴とする改良された血液処理器及び血液処
理器の血液が接触する部位の少なくとも一部に、
プロスタグランジン類化合物を含有した平均粒径
が0.01〜1.0μの脂肪乳剤を付着せしめることを特
徴とする血液処理器の製造方法を提供するもので
ある。

以下本発明についてさらに詳細に説明する。

本発明において、脂肪乳剤とは、植物油５〜50
％（ｗ／ｖ）、植物油100部に対してリン脂質１〜
50部、好ましくは５〜30部、および適量の水から
主としてなる。更に必要に応じて添付剤を添加し
たものである。

プロスタンジン類化合物の含有量は適宜増減で
きるが、一般には当該乳剤中に極微量、たとえば
100〜0.2μｇ／ml含有させることで十分である。

ここで植物油とは、大豆油、パーム核油、グレ
ープ油、落下生油、ひまわり油、とうもろこし
油、パーム油、ごま油、サフロール油、オリーブ
油などの食用油であり、特に大豆油が好ましい。
更に高純度の精製大豆油であることが好ましい。

リン脂質は、卵黄レシチン、大豆レシチンなど
の精製リン脂質である。

添付剤は、炭素数６〜22の脂肪酸または塩、た
とえばステアリン酸、オレイン酸などで代表され
る乳化補助剤、コレスロール類またはホスフアチ
ジン酸などの安定化剤、アルブミン、デキストラ
ン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラ
チン、ヒドロキシエチル澱粉などの高分子物質、
およびグリセリン、ブドウ等などの等張化剤であ
り、これらは医薬用として使用可能なものであれ
ば使用できる。

プロスタグランジン類化合物は、プロスタグラ
ンジンI₂およびその誘導体、プロスタグランジン
D₂およびその誘導体、並びにプロスタグランジ
ンE₁およびその誘導体のいづれかであり、血小
板凝集抑制作用を有するものであればよい。プロ
スタグランジンI₂誘導体としては、例えば15−
Cyclopentyl−ω−pentanor−５(E)−６，９−
metano PGI₂、15−Cyclopentyl−ω−pentanor
−５（Ｚ）−７−fluoro−PGI₂などが挙げられる。
またプロスタグランジンE₁誘導体としては、16，
18−エタノ−ω−ホモ−トランス−△²−プロス
タグランジンE₁などである。中でも、プロスタ
グランジンE₁がその取扱上、入手性の点で好ま
しい。

本発明の脂肪乳剤はたとえば次の方法によつて
製造される。すなわち、所定量の植物油、リン脂
質、プロスタグランジン類化合物およびその他の
前記の添加剤などを混合、加熱して溶液となし、
通常のホモジナイザー（たとえば加左噴射型ホモ
ジナイザーなど）を用いて均質化処理することに
より油中水型分散液を作り、次いで、これに必要
量の水を加え、再び前記ホモジナイザーで均質化
を行つて水中油型乳剤に変換することにより本発
明の脂肪乳剤を製造することができる。このよう
にして製造された脂肪乳剤の粒径はきわめて微細
で、その平均粒径は0.01〜1.0μであり、その保存
安定性は良好である。

本発明における血液処理器とは、血液処理用の
膜および／または吸着剤が設けられたものであ
る。即ち例えば、血液透析器、血漿分離器、人工
肝臓補助装置の吸着器などの、透析原理、濾過原
理、吸着原理あるいはこれらの組合わせにより、
血液中から毒性物質を除去する装置、または人工
心肺のように血液中のガス交換を行うような装置
である。

また、該血液処理器における血液が接触する部
位とは、血液流通路あるいは他の血液と直接接触
する部分であり。たとえば血液導入出管、透析
膜、血漿分離膜、吸着剤（ポリマーで被覆された
吸着剤を含む）、酸素交換膜、血液分配板、血液
回路など、当該血液処理器と患者との間の血液の
通過する回路をすべて含む。

本発明の特徴は、プロスタグランジン類化合物
含有脂肪乳剤を該血液処理器の血液流通路等に施
す点にある。すなわち、血液透析膜などの膜表
面、あるいは吸着剤表面あるいは血液流通部表面
等に脂肪乳剤を付与せしめ、血液潅流時のこれら
血液接触部分での血小板凝集抑制し、かつ血液中
の血小板の減少を防止することである。

血液流通路にプロスタグランジン含有脂肪乳剤
を施す方法としては、該血液流通路に該脂肪乳剤
を充填し、表面に脂肪乳剤を付着せしめる方法が
好ましく行なわれる。また、透析器や血漿分離器
などにあつては、脂肪乳剤を充填した後、膜を介
して加圧または陰圧をかけることにより、脂肪乳
剤中の水を濾過せしめ、膜表面上に脂肪乳剤を付
着せしめることもできる。吸着剤にあつては、脂
肪乳剤中に吸着剤を浸漬し、これら吸着容器に充
填してもよいし、吸着剤を予め充填された吸着器
にあつては吸着器に脂肪乳剤を充填する方法があ
げられる。

該血液処理器は臨床に供する前に滅菌操作が行
なわれるが、脂肪乳剤を血液処理器あるいはそれ
に付随した体外循環回路などに施してから通常の
滅菌操作を行つてもよいし、滅菌操作後に脂肪乳
剤を無菌時に施しても勿論よい。いづれの場合に
も、脂肪乳剤を施された血液処理器等は、体外循
環を行う前に生理食塩水で洗浄することが望まし
い。

＜発明の効果＞以上説明したように本発明によれば、プロスタ
グランジン類化合物を脂肪乳剤にすることにより
該プロスタグランジン類化合物の化学的安定性が
改良すると同時に、該脂肪乳剤を血液処理器の血
液流通路等に施すことにより、体外循環時、該脂
肪乳剤からプロスタグランジン類化合物が徐々に
かつ持続的に放出されるため、長時間にわたり血
小板の凝集が抑制され抗凝血性が改良されると同
時に血小板の減少が防止されるという効果を有す
る。また、血液が直接接触する表面でその効果が
有効に発揮されるために少量の投与量で体外循環
が可能であり、副作用発現などの好ましくない現
象を回避でできるとう有利な点を有する。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。

実施例１精製大豆油20ｇにレシチン2.6ｇ、プロスタグ
ランジンE₁1000μｇ、オレイン酸ナトリウム0.1ｇ
およびホスフアチジン酸0.1ｇを溶解し、次いで
水200mlおよびグリセリン4.6ｇを加えホモミキサ
ーで粗乳化した。これを更に加圧噴射型ホモジナ
イザーで均質化し、プロスタグランジンE₁を5μ
ｇ／ml含有する平均粒径0.1μの脂肪乳剤を得た。

上記方法で得られた脂肪乳剤を、再生セルロー
ス中空糸からなる膜面積80cm²とを有する透析器の
血液流通路側に充填し、２時間放置した。生理食
水で洗浄後、ヘバリン採血したヒト血液を約0.8
ml／minの速度で循環せしめた。１時間後の血液
中の血小板数を測定し、循環前の血小板数に対す
る残存率を求めたところ90％であつた。

但し、残存率（％）＝（１時間後の血液中の血小
板数／循環前の血液中の血小板数）×100 実施例２実施例１で得たプロスタグランジンE₁を5μ
ｇ／ml含有する脂肪乳剤を、微多孔性中空糸から
なる膜面積0.7cm²の血漿分離器の血液流通路側に
充填し、吸引濾過した。生理食塩水で洗浄後、実
施例１と同様に血液循環を行つた。１時間後の血
小板の残存率は92％であつた。

比較例１実施例１において該脂肪乳剤を施すことなく、
同様な血液循環を行い、１時間後の血小板の残存
率を求めたところ53％であつた。

実施例３実施例１で得られたプロスタグランジンE₁を
5μｇ／ml含有する脂肪乳剤を、再生セルロース
からなる膜面積320cm²を有する透析器に充填し、
２時間放置した。これを生理食塩水で洗浄後、家
兎を用いて体外循環実験を行つた。循環前に家兎
に100U／Kgのヘパリンを静注してから、血液流
量５ml／minで２時間循環した。0.5時間後、１
時間後、２時間後に血液を採取し、血小板数を測
定した。循環前の血小板数に対する残存率は、
0.5時間後89％、１時間後93％、２時間後91％で
あつた。また、体外循環中、回路圧の上昇及び家
兎血圧の低下は認められなかつた。循環後、生理
食塩水で返血して血析器の残血を観察したとこ
ろ、残血は認められなかつた比較例２プロスタグランジンE₁を5.0μｇ／mlの濃度にな
るように生理食塩水に溶解した。これを再生セル
ロースからなる膜面積320cm²を有する透析器に充
填し２時間放置し、実施例３と全く同様な方法に
より家兎による体外循環実験を行つた。その結果
1.3時間後に回路圧力が上昇したため循環を止め
た。血小板数の残存率は0.5時間後85％、１時間
後60％であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１血液処理器において、血液が接触する部位の
少なくとも一部に、プロスタグランジン類化合物
を含有した脂肪乳剤を施したことを特徴とする改
良された血液処理器。２該プロスタグランジン類化合物が、プロスタ
グランジンI₂とその誘導体、プロスタグランジン
D₂とその誘導体、及びプロスタグランジンE₁と
その誘導体からなる群より選らばれる少なくとも
１種である特許請求の範囲第１項記載の改良され
た血液処理器。３該血液処理器が、血液処理用の膜及び／又は
吸着剤を具備したものである特許請求の範囲第１
項記載の改良された血液処理器。４血液処理器の血液が接触する部位の少なくと
も一部に、プロスタグランジン類化合物を含有し
た平均粒径が0.01〜1.0μの脂肪乳剤を付着せしめ
ることを特徴とする血液処理器の製造方法。