JPH0236267B2

JPH0236267B2 -

Info

Publication number: JPH0236267B2
Application number: JP61284458A
Authority: JP
Inventors: Su Riichen; Do Ton San; Hooru Hoorudeingu Debitsudo
Original assignee: American Hospital Supply Corp
Current assignee: American Hospital Supply Corp
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1986-12-01
Publication date: 1990-08-16
Also published as: EP0231573A3; EP0231573B1; EP0231573A2; DE3682389D1; JPS62172961A; CA1289476C

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕この発明は、血液接触医用物品の抗血栓形成に
関するものである。最近、医学技術の大きな進歩により、人血に直
接接触する人造物質が製造されている。たとえ
ば、医用装置は、人体からの血液を一時的に流す
ために使用せねばならず、または血液と直接接触
する装置を必要とする人体内で置き換えられる人
工器管として使用される。それらの装置には、た
とえば、モニタ管、人工人臓、心臓の弁、血液バ
イパス管、および透析膜が含まれる。〔従来の技術およびその問題点〕医用技術の現在の状態は、天然重合体および合
成重合体、とくにある種の合成樹脂は補綴装置用
の好適な材料として有名になつている。そのよう
な物質に接触した血液は容易に凝固し、そのよう
な物質の表面に血栓すなわちかたまりを形成する
ことも知られている。血栓すなわちかたまりは血
液の流れ阻止する、あるいは血流とともに動いて
肺血栓症、脳血栓症または心筋梗塞のような同様
に危険な併発症をひき起す。血液に接触する医用装置の使用においては、ヘ
パリン、クマリン（coumarine）およびそれらの
類似の薬品を患者に系統的に投与することによ
り、血栓形成を防ぐことが通常の医学的やり方で
ある。しかし、それらの抗凝固剤を直接にそして
系統的に投与することは、人体内で出血する危険
も増すことになる。ヘパリンは最もよく知られている抗凝固剤であ
つて、一様な分子構造を有しない多糖類である。
それはサイズの異なる重合体の混合物であつて、
重合体間と、特定の重合体類中の個々の糖におい
て僅かな差が存在する。ヘパリンは、配糖体結合
（glycosidic linkage）により結合された（Ｎ−
硫酸化された（Ｎ−sulphated）またはＮ−アセ
チル化された（Ｎ−acetylated））Ｄ−グルコサ
ミン（Ｄ−glucosamine）およびウロン酸
（unonic acid（変化する硫酸塩を有するＬ−イジ
ユロニツク酸（Ｌ−iduronic acid with varying
sulfate）またはＤ−グルコロニツク酸（Ｄ−
glucoronic acid））の交互誘導体（alternating
derivative）で構成される。血栓形成を防ぎ、ヘパリンの直接投与によりひ
き起される出血を防ぐ努力において、多くの研究
者は、医用物品の壁にヘパリンを被覆の形で取付
けおよび結合する方法を開発した。ビンセント・
ゴツト（Vincent Gott）博士は、黒鉛化したプ
ラスチツクの表面を塩化ベンゾアルコニウム
（benzalkonium chloride）で処理し、それから
ヘパリンで処理することにより非血栓形成
（nonthrombogenic）物質の製造における最初の
一歩を踏み出した。このようにして処理された物
質は長時間にわたつてガラス中で非血栓形成であ
つた。それ以後の進歩には米国特許第4118485号
明細書に記載されているものが含まれ、その技術
においては、ヘパリン−第１アミン複合体を設け
ることにより製造されたヘパリン被覆を付着し、
それから複合体をジアルデヒドと反応させること
により医用物品は非血栓形成にされる。そのよう
な医学研究の結果としてヘパリン化された表面の
安定度が向上したが、安定にするジアルデヒドに
より行われる共有結合により、ヘパリンの生理的
活動が低下する結果となる。また、そのような方
法には多くの工程が含まれるから複雑であり、し
たがつてコストが比較的高い。十分に安定なやり方でヘパリンをプラスチツク
重合体表面に結合することに、かなりの困難が生
じている。現在利用できるヘパリン−ベンゾアル
コニウム複合体を被覆されたプラスチツク物質の
１つの大きい欠点は、それらの被覆複合体が不安
定で、放出乃至浸出することである。したがつ
て、生物学的流体に接触するそのような被覆は20
分の時間中にヘパリン含有量の半分まで失うこと
がある。この現象を説明する理論によれば、プラ
スチツク表面中の陽イオン第四アンモニウム類へ
の陰イオン・ヘパリンのイオン結合が非常に不安
定であるために、流体の流れによりヘパリンが連
続して失われる。短時間の血液との接触ですむ非
常に短時間の利用であれば、そのような不安定な
ヘパリン化された表面で行うことができる。この従来の技術に対して、安定度を最適にし、
かつ天然重合体および合成樹脂のような各種の物
質に満足かつ一貫して適用でき、医用物品の基質
表面を接着性膜被覆で完全に覆うことができる新
規なヘパリン被覆組成を見出すことが重要であ
る。〔発明の概要〕本発明は、従来知られているヘパリン組成に比
べ表面接着性および抗血栓形成性が向上している
アルキルベンジル・ジメチル・アンモニウム／ヘ
パリン被覆組成に関するものである。この組成
は、製造容易で、医用物品の表面に容易に被覆で
きる点で顕著な利点を有する。本発明に従つてＲを16〜18個の炭素原子を含む
一様なるアルキル基として、式を有するアルキルベンジル・ジメチル・アンモニ
ウム陽イオンを50重量％をこえて有する非血栓形
成第四アンモニウム／ヘパリン複合体が得られ
る。また、この複合体を製造し、そのような装置
の表面をアルキルベンジル・ジメチル・アンモニ
ウム−ヘパリン複合体で被覆することにより医用
物品の表面を非血栓形成とする方法が得られる。
後で詳しく説明するように、このヘパリン複合体
で処理された医用物品の表面は非血栓形成性を長
期間にわたつて有し、重合体の表面への接着性が
向上し、放出が減少し、生物学的適合性が向上す
る。上で述べたように、本発明は陰イオン・ヘパリ
ンと、R16〜18個の炭素原子を含むアルキル基と
して、式を有する少くとも50重量％のアルキルベンジル・
ジメチル・アンモニウム陽イオン塩とで構成され
た、有機溶剤に溶解できる疎水被覆複合体に関す
るものである。医用物品がこのヘパリン複合体
（heparin complex）で被覆されると、それらの
医用物品は、現在使用されているヘパリン被覆と
比較して下記の諸特性を有することが見出され
る。 (1) 接着性および表面保持の向上、 (2) 長期間の非血栓形成性および放出の減少、 (3) 有機溶剤中での最適な疎水性および溶解性。本発明は、(a)医用物品を用意する過程と、 (b) イオン・ヘパリンと、Ｒを16〜18個の炭素原
子を有するアルキル基として、式を有する少くとも50重量％の陽イオンアルキル
ベンジル・ジメチル・アンモニウム塩との複合
体で医用物品を被覆する過程とを備える重合体
医用物品の表面を被覆する方法も提供するもの
である。本発明の方法は、浸漬被覆の場合におけるよう
な直接付着（straight application）手段による
ヘパリン複合体の直接被覆手段と、陽イオン塩サ
フアクタント（sufactant）およびイオン・ヘパ
リンの順次付着の場合におけるような間接被覆手
段も含む。以上の説明から明らかなように、医用物品の表
面に付着された時に著るしく改良されたヘパリン
化された被覆となるような特定のヘパリン／第４
アンモニウム複合体が得られる。とくに重要なこ
とは、前記した有利な諸特徴を有する被覆を形成
するために、高いローデイング濃度（loading
concentration）で使用できる特定のアルキルベ
ンジル・ジメチル・アンモニウム陽イオン塩の発
見である。最適な品質の医用物品被覆を達成する
ためには、このヘパリン／第四アンモニウム複合
体は、少くとも50重量％、好ましくは60〜70重量
％の有機陽イオン塩を有しなければならないこと
が見出されている。ここで使用する重量％という
のは、複合体の全重量に対する第四アンモニウム
の重量（moieties）の割合を示すものである。そ
れらの重量％は陽イオン第四アンモニウム塩で置
換された、ヘパリン分子上の陽イオンの割合を示
すものであるが、それに限定されるものではな
い。全てのヘパリン複合体およびそれの混合物は希
望の非血栓形成性および安定度特性を有するが、
最適な結果はセタルコニウム（cetalkonium）・
ヘパリンとステアリルコニウム
（stearylkonium）・ヘパリンとの少くとも一方お
よびそれの混合物より成る複合体で達成されてい
る。有機陽イオン塩の一様な性質により、得られ
た被覆の安定度および一様性が最適なものとな
る。限定するものと解すべきではないが、高濃度の
特定の有機塩の使用から得られる有機基質表面と
ともにこのヘパリン／第四アンモニウム複合体に
より予測されない結果が達成されるものと推定さ
れる。したがつて、陽イオン塩のより長い有機鎖
が有機基質表面に対する一層高い親和性を与え、
それの高い濃度が複合体の接着性を高めることに
より、有機表面におけるヘパリンを安定させる。
したがつて、この複合体被覆は、現在最も一般的
に使用されているヘパリンおよび塩化ベンゾアル
コニウム（benzalkouium chloride）の複合体よ
り極めて優れた疎水性および表面接着性を有す
る。市販されている塩化ベンゾアルコニウムは一般
式〔C₆H₅CH₂N（CH₃）₂R〕Clの塩化アルキルベ
ンジル・ジメチル・アンモニウムの混合物であ
る。この一般式においてＲはアルキルの混合物を
表し、そのアルキル基はC₁₂、C₁₄、C₁₆が主成分
であるがC₈〜C₁₂を含むアルキル基の全てまたは
いくらかを表す。一般に組成は20％をこえるC₁₄
と、40％をこえるC₁₂と、30％より少いC₈、C₁₀お
よびC₁₆の混合物に分けられる。医用物品の表面
にへの塩化ベンゾアルコニウム／ヘパリン複合体
被覆の使用はとくに短時間の応用では効果的であ
るが、それらの複合体被覆は依然として安定度が
限られている。その原因はおそらく混合物の不均
一性によるものであろう。血液と直接接触する従来の任意の物質たとえば
ガラス、金属、および樹脂は本発明の範囲内で基
体として使用できる。本発明の組成および方法に
より処理すべき基体として機能する重合体樹脂材
料は、血液と接触させるのに一般的に使用される
物品を製造するために従来使用されている任意の
天然重合体樹脂または合成重合体樹脂とすること
ができる。たとえば、カテーテル、人工血管、人
工弁およびそれらに類似の補綴装置は、ポリエチ
レン、ポリアクリル、ポリプロピレン、塩化ポリ
ビニル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール、許酸セルロ
ーズ、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレ
ン、ポリエチレン・テレフタレートのようなポリ
エステル、シリコンゴム、天然ゴム、ポリカーボ
ネートおよび類似の重合体樹脂およびそれらのヒ
ドロゲルからしばしば製造される。樹脂基体の性
質は硬質または軟質、海綿状または非海綿状、多
孔質または非多孔質のものとすることができる。
また、本発明の範囲内には、金属材料またはセラ
ミツク材料表面上のそのような重合体樹脂の被覆
の処理が含まれる。〔実施例〕以下、実施例を詳しく説明する。実施例１ 27グラムのヘパリンを215ミリリツトルの蒸留
水に溶解した。その溶液を、精製された塩化ステ
アリルコニウムを63グラム含む水溶液420ミリリ
ツトルに混合した。この混合は、ヘパリン溶液を
撹拌しつつ、それに塩化ステアリルコニウム溶液
を滴下して加えることにより、ヘパリンと塩化ス
テアリルコニウムの不溶性複合体を沈殿物として
形成した。この複合体化合物をろ過により溶液か
ら分離し、約63％のステアリルコニウム陽イオン
を含むことが見出された。その複合体は極めて疎
水性であることが見出されており、メタノール、
エタノール、およびイソプロピルアルコールのよ
うな極性溶媒中への溶解度が限られていることが
見出されている。実施例２このヘパリン複合体およびベンゾアルコニウ
ム・ヘパリンの匹敵する諸特徴を示すために、下
記の実施例および試験を行つた。アメリカン・ホスピタル・サプライ・コーポレ
ーシヨン（American Hospital Supply
Corporation）により製造され、AF1025として
知られている動脈フイルタには６本のポリエステ
ルコアが一般に用いられている。そのうちの２本
が、イソプロピル・アルコールに0.2重量％溶解
されている市販のベンゾアルコニウム・ヘパリン
（BKH）を浸漬被覆される。他の２本のコアがト
リフルオロ・トリクロロ・エタンおよびエタノー
ルの混合液中に0.2重量％の濃度で溶解されたス
テアリルコニウム・ヘパリン（SKH）溶液中に
浸漬被覆される。残りの２本のコアをコントロー
ルとして試験した。用意したフイルタをコントロールとともに浸出
または放出試験を行つて、塩液体の循環で生ずる
ヘパリンの損失量を決定した。各フイルタにおけ
るそれぞれのヘパリン複合体の量および生物学的
活動を決定した。有機溶媒により抽出し、抽出物
を紫外線分光光度計分析してヘパリン複合体の量
を決定した。前記アメリカン・ホスピタル・サプ
ライ・コーポレーシヨンのプロトパス・プロテオ
リチツク・エンジム検出装置（Protopath
Proteolytic Enzyme Detection System）に従
つてその同じ抽出物の異なる部分を用いてヘパリ
ンの生物学的活動を試験した。浸出試験を次のようにして行つた。塩循環試験
は長さが３ｍの約0.95×0.24cm（3/8×3/32イン
チ）のPVCチユーブと、1.5リツトルの塩とを用
いて、37℃の温度で行つた。塩溶液を試験回路に
連続して循環させ、塩の試料を所定の間隔で除去
した。それらの試料のヘパリン含有率と活動を上
記のようにして分析した。塩循環を４時間行つた後で、各フイルタを除去
し、二分した。それから、コントロールを含む各
フイルタのコアの表面上のどのような有機被覆も
抽出するために、250ミリリツトルのエチルアル
コールを用いた。エチルアルコールによる抽出物
を紫外線分光光度計により分析してヘパリン複合
体の量と、前記生物学的活動度を決定した。塩浸
出の前と後に２組のフイルタに残つているヘパリ
ン複合体の量と生物学的活動度を第１表および第
２表に示す。それぞれの塩溶液の断続活動度
（intermittent activities）を第３表に示す。第１表および第２表を調べると、元のステアリ
ルコニウム・ヘパリン（SKH）被覆組成が二組
の試験における塩浸出に80％をこえて残り、一方
では少くとも85％のベンゾアルコニウム・ヘパリ
ン（BKH）被覆が失われるから、SKH被覆は
BKH被覆より安定である。これは、４時間にわ
たる塩浸出によりBKHがそれのヘパリン活動度
の最低75％を失うことを示す残留被覆のヘパリン
活動度試験により確かめられる。第１表および第２表に示す試験データも重要で
ある。というのは、血液を流すために用いられる
医用装置は一般に塩溶液中にプライムまたは保管
されるからである。したがつて、この媒体におけ
る放出特性はそれ自体重要である。一例として、
血液ガス（blood gas）の種類と量を決定するた
めに用いられる血液ガスセンサはヘパリン複合体
で一般に被覆され、塩の中に保管される。ベンジ
ルコニウム・ヘパリンにより被覆されたそれらの
装置はかなりの塩保管の後では所要の抗血栓形成
性を有しないことが試験データからわかる。

【表】

【表】第３表は循環する溶液のヘパリン活動度の時間
間隔指示を示すものである。SKH試験中は生物
学的ヘパリン活動は検出されない（ND）が、
BKHは初めの１時間内の加速された放出特性と、
４時間中の仮想不活動を示す。このデータは第１
表および第２表に関して達した結論を確証するも
のである。

【表】次の実施例はSKHの非血栓形成性を示すもの
である。実施例３繊維素原吸着は血栓形成にとつて知られている
前兆である。したがつて、種々の表面により囲ま
れている繊維素原の量を比較することにより、人
工血液接触物質の相対的な血栓形成性を示すこと
ができる。この方法はリン酸塩緩衝担体を有する
表面に動的にさらされる放射能により標識を付け
た繊維素原を用いる。それから、試験試料の放射
能を決定することにより、囲まれている繊維素原
の相対的な量を決定できる。繊維素原吸着試験の
概要がTran.Am.Soc.Art.Interm.Organs、Vol.
XXIII、1977、P157所載のエイチ・ブイ・ルーク
（H.V.Roohk）他の論文に述べられている。この
方法は血液適合のための人工血液接触面を評価
し、選択するための指標として利用できる。医用級（medical grade）のPVCチユーブをト
リクロロ−トリフロロエタンおよびエタノールの
混合液中の0.4％（WT／体積）SKHに浸漬被覆
してから、乾燥させ、ガンマ線を放射して殺菌す
る。それからチユーブ試料とコントロールの
PVCチユービング試料に対してルーク他の吸着
試験を行つた。その結果を第４表に示す。第４表
からわかるように、時間の経過とともにコントロ
ール上への繊維素原吸着が増大し、一方SKHを
被覆されたPVC上の最小の繊維素原吸着が本発
明のSKHの優れた抗血栓形成性を示す。

【表】要約すると、実施例の結果と第１〜４表に示す
データは、ステアリルコニウム／ヘパリン複合体
被覆が下記の特性を有することを示すものであ
る。１塩への溶解度はSKHがBKHの10分の１であ
り、かつ疎水性が高くて、プラスチツク表面に
対する親和性がBKHより高いから、表面への
付着性が優れている。２清浄剤を多量に含んでいる（high loading
of detergent）ため、複合体がほぼ非極性にな
つているから、不燃性溶剤（たとえばフレオン
TE−35）に溶解できる。３ BKHより抗血栓形成性が優れている。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) 基質表面と、 (b) Ｒを16〜18個の炭素原子を有するアルキル基
として、式を有する少くとも50重量％の陽イオン・アルキ
ルベンジル・ジメチル・アンモニウム塩とヘパ
リンの複合体の抗血栓形成表面被覆とを備えることを特徴とする血液接触医用物品。２特許請求の範囲第１項記載の医用物品であつ
て、複合体はセタルコニウム・ヘパリンであるこ
とを特徴とする医用物品。３特許請求の範囲第２項記載の医用物品であつ
て、複合体はステアリルコニウム・ヘパリンであ
ることを特徴とする医用物品。４特許請求の範囲第１項記載の医用物品であつ
て、基質表面は重合体樹脂であることを特徴とす
る医用物品。５特許請求の範囲第１項記載の医用物品であつ
て、有機陽イオン塩は複合体組成の60〜70重量％
の量だけ存在することを特徴とする医用物品。６ (a) 医用物品を用意する過程と、 (b) Ｒを16〜18個の炭素原子を有するアルキル基
として、式を有する少くとも50重量％の陽イオン・アルキ
ルベンジル・ジメチル・アンモニウム塩とヘパ
リンの複合体で医用物品を被覆する過程とを備えることを特徴とする血液接触医用物品の表
面を抗血栓形成にする方法。７特許請求の範囲第６項記載の方法であつて、
被覆過程は、 (a) ヘパリン複合体の有機溶液を用意する過程
と、 (b) その溶液を医用物品の表面に付着する過程
と、 (c) 医用物品を乾燥してその表面に一体の接着性
被覆を形成する過程とを備えることを特徴とする方法。８特許請求の範囲第６項記載の方法であつて、
被覆過程は、 (a) Ｒを16〜18個の炭素原子を有するアルキル
基、Ｘをハロゲンとして、式を有する陽イオン第四アンモニウム有機塩の溶
液で医用物品を処理する過程と、 (b) その後で医用物品の表面をヘパリン塩の有機
溶液で処理する過程とを備えることを特徴とする方法。９特許請求の範囲第６項記載の方法であつて、
有機陽イオン塩は炭素原子16個のアルキルＲ基よ
り成ることを特徴とする方法。１０特許請求の範囲第６項記載の方法であつ
て、有機陽イオン塩は炭素原子18個のアルキルＲ
基より成ることを特徴とする方法。