JPH023687A - １−メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 チェナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌活性を有してい
るが、人体内に存在するチェナマイシン誘導体の不活化
計素であるデヒドロペプチダーゼＩで分解されその活性
を失い、尿中回収率が低いことが報告されている（Ｒ９
にｒｏｐｐ　ｅｔ　ａｌ、。

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇａｎｔｓ、　Ｃｈｅｍｏ
ｔｅｒ、＋２２６２＋（１９８２）；Ｓ、　Ｒ，Ｎｏｒ
ｒｂｙ　ｅｔ　ａｌ、、　１ｂｉｄ、、２３＋３００（
１９８３））。

発明者等は、チェナマイシン誘導体のこの欠点を解決す
べく種々検討し、新規な１−メチルカルバペネム誘導体
（１１が、チェナマイシン誘導体に比して抗菌力が強く
、デヒドロペプチダーゼｌに対して安定であり、かつ尿
中回収率も高いことを見出し、本発明を完成した。

〔構成〕

本発明は、式 を有する１−メチルカルバペネム誘導体およびその薬理
上許容される塩とエステルに関する。

式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立に水素原子もじくは
低級アルキル基を示すかまγこはＲ１とＲ２が互いに結
合し、窒素原子、酸素原子著しくは硫黄原子を介しても
よいアルキレン鎖を示す。Ｒ３は置換基を有するかもし
くは有しない低級アルキル基、シクロアルキル基または
シクロアルキル低級アルキル基を示す。

式（１１の説明において、Ｒ’、Ｒ”およびＲ３の低級
アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピルイソプ
ロピルまたはブチルがあげられる。Ｒ１とＲ２が互いに
結合し、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して
もよいアルキレン鎖は、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−、−
Ｃ）＋２−ＣＩｌ□−ＣＩ＋□−、−ＣＩｌ□−ＣＩｌ
　ｚ−ＣＩｌ　２−ＣＨ２−−ＣＨｚ−Ｃ）ｌｚ−ＣＨ
２−ＣＨｚ−Ｃ１ｈ−、−ＣＬ−ＣＬ−０−ＣＨｚ−Ｃ
ｉｌ□−−Ｃ）＋２−ＣＨ２−５−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨｚ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−。

■ または−ＣＨｚ−Ｓ−ＣＨｚ−ＣＩ！□−があげられる
。Ｒ３のシフクロアルキル基はタリえばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキう・
ルがあげられる。Ｒ３のシクロアルキル低級アルキル基
は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シ
クロブチルメチル１　シクロペンチルメチルまたはシク
ロアキルメチルがあげられる　ｐｊの置ｔｆＡ基を有す
る低級アルキル基における置換基−よ、。

例えば塩素、臭素、弗素のようなハロゲン原子；水酸基
；アミノ基；　シアノ基； アセトキシ、プロパノイルオキシのような：蔭扱アルカ
ノイルオキシ基；カルボキシル基；カルバモイルオキン
基；カルバモイルＩ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エ
チルカルバモイルのようｌＮ−アルキルカルバモイルｉ
；Ｎ、：Ｊ−ジメチルカルハモ・ｆル１ＪＩＮ−ジエチ
ルカルバモイルのようなＮ、Ｎ−ジアルキルカルバモイ
ル基；アセチル１プロピオニルのような脂肪族アシル基
；ニトロ基；メ１−キシカルボニル、エトキシカルボニ
ルのようなアルコキシカルボニル基があげられる。これ
らの化合物のうち好適な化合物としてはＲ１およびＲ２
が互いに独立に水素、メチル基１エチル基、Ｒ１とＲ２
が互いに結合したアルキレン鎖が−ＣＨｚ−Ｃｉｈ−、
−ＣＨニーＣＬ−ＣＨ２−。

−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＩ（ｔ−である化合物。

Ｒ３がメチル基エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル１２−フ
ルオロプロピル、２．２．２−　　トリフルオロプロピ
ル、１，３−ジフルオロ−２−プロピル、フルオロメチ
ルのような弗素原子を１〜３個有する弗素置換低級アル
キル基２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピ
ル基。

カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、シアノ
メチル基、シアンエチル基、アミノエチル基。

２−アセトキシエチル基、２−カルバモイルオキシエチ
ル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル
基、アセトニル基、メトキンカルボニルメチル基、エト
キシカルボニルメチル基　シクロプロピル基、シクロプ
ロピルメチル基、シクロプロピルエチル基である化合物
。更Ｓこ、これらの化合物のうち特に好適な化合物とし
てシま、Ｒ１およびＲ２が互に独立に水素、メチル基で
ある化合物。

Ｒ３がエチル基、プロピル、イソプロピル５　シクロプ
ロピル、シクロプロピルメチル、２−　ヒドロキシエチ
ル、２−フルオロエチル基である化合物があげられる。

更に立体化学上の配位も含め、具１本的な好適化合物と
しては以下に示す化合物があげちれる。

１、　　（ＩＲ，５５，６Ｓ）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）
−２−カルバモイル−１＝メチルピロリジン−４−イル
チオ〕−６−：（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ２、　　（ＩＲ，５Ｓ、　６Ｓ）　−２−（（２Ｓ、　
４Ｓ）−２−カルバモイル−１（２−フルオロエチル）
ピロリジン−４−イルチオ：−６−（（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルニー１−メチル−１カルバベン、２−エ
ム−３−カルボン酸３、　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２
−Ｃ（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１カルバモイ
ルメチルピロリジン−４−イルチオ〕−６（（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルツー１−メチル−１−マルバペン
ー２−エムー３−カルボン酸 ４、　　（ＩＲ，５５，６Ｓ）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）
−２−カルバモイル−１−カルボキシメチルピロリジン
−４−イルチオ〕−６゜（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル＝１−刀ルハペンー２−エムー３−
カルボン酸モノナト：ノウム５．　　（ＩＲ，５Ｓ、６
Ｓ）−２−Ｃ（２Ｓ、４５）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイル）−１−メチルピロ゛Ｊジン−４−−１’
ルチオ：−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー
１−メチル−１−力ルパペン−２−エム−３−カルボン
酸６、　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−（（２Ｓ、４Ｓ
）−２−カルバモイル−１゜シアンメチルピロリジン−
４−イルチオＥ　−６−Ｃｆ：ｌＲ＞−１−ヒドロキシ
エチルツー１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 １、　　（ＩＲ＋＋Ｓ、６Ｓ）−２−Ｃ（２Ｓ、４Ｓ）
−２−カルバモイル−１エチルピロリジン−４−イルチ
オ３−６−　　Ｃ（ＩＲ）−１ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバペン−２−ニムー３−カルボン酸 ８、　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）
−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−エチル
ピロリジン−４−イルチオニー６−　　（（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸９、　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ
）−２−（（２５，４Ｓ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン
−４−イルチオ）　−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルツー１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 １０、　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−Ｃ（２Ｓ、４Ｓ
）−１−メチル−２−（Ｘ−メチルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ′Ｊ−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチルツー１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 １１、　（ＩＲ，５５，６５）−２−Ｃ（２５，４５）
−１−ｒ、チ／ｌ／−２−（’Ｎ−／チルカルバモイル
）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチルクー１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 １２、　　（ＩＲ，５５，６５）−２−（（２Ｓ、４Ｓ
）−１−（２−フルオロエチル）−２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）　−６−（（
ｌｌ？）−ｔ−ヒドロキシエチル〕−１メチル−１−力
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸１３、　（ＩＲ，
５５，６３）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイ
ル−１−エチルピロリジン−４−イルチオ）　−６−［
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １４、　（ＩＲ，５５，６Ｓ）−２−（（２Ｒ，４Ｓ）
−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−エチル
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルツー１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸１５、　（ＩＲ，５Ｓ、６５）−
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−エチル−２−＜”ニーメチ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６１（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １６、　　（ＩＲ，５５，６５）−２−（（２Ｓ、４Ｒ
）−２−カルバモイル−１−エチルピロリジン−４−イ
ルチオ〕−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー
１−メチル−１−力ルパペン−２−ニムー３−カルボン
酸 １７、　（ＩＲ，５５，６Ｓ）−２−（（２Ｓ、４Ｒ）
−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−エチル
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−１カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸１８、　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２
−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルバ上１゛ルーｌ−エチル
ピロリジン−４−イルチオ）　−６−（（ＩＲ）−１ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−
ニムー３−カルボン酸 １９、　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−（（２Ｒ，４Ｒ）
−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，エチル
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチル３−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸２０、　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−Ｃ（
ＩＲ）−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 ２１、　（ＩＲ，５５，６５）−２−Ｃ（２Ｓ、４Ｒ）
−１−エチル−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ〕−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 ２２、　　（ＩＲ，５５，６５）−２−（（２Ｓ、４Ｓ
）−２−カルバモイル−１＝（２−ヒドロキシエチル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルツー１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸２３、　（１１？、５５．６５）
−２−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン
−４−イルチオ］　−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ２４、　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）
−１−（２−ヒドロキシエチノリ−２，（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ〕−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ２５、　　（ＩＲ，５５，６５）−２−（（２Ｓ、４Ｓ
）−２−カルバモイル−１−プロピルピロリジン−４−
イルチオ）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルク
ー１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 ２６、　（ＩＲ，５Ｓ、６５）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）
−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−プロピ
ルピロリジン−４−イルチオ）　−６−（（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチルクー１−メチル−１−力ルバペン−
２−エム−３−カルボン酸２７、　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ
）−２−（（２Ｓ、４Ｓ））−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）−！−プロピルピロリジンー４−イルチオ〕−
６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸２Ｂ、　
（ＩＲ，５Ｓ、６５）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−カ
ルバモイル−１−イソプロピルピロリジン−４，イルチ
オ）　−６：（ｔＲ）−１−ヒドロキシエチルクー１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ２９、　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）
−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルパモ・ｆル）−１−イソ
プロピルピロリジン−４−イルチオ）　−６−（（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチルクー１−メチル−１−力ルバ
ペン−２−エム、３−カルボン酸３０、　（ＩＲ，５５
，６Ｓ）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−
１−シクロプロピルピロリジン−４−イルチオ〕−６−
（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ３１、　（ＩＲ１５５，６Ｓ）−２−Ｃ（２Ｓ、４Ｓ）
−２−（：Ｊ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−シク
ロプロピルピロリジン−４−イルチオ）−６−（（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチルクー１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸３２、　（ＩＲ，５Ｓ
、６Ｓ）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−
１−シクロプロピルメチルピロリジン−４−イルチオ〕
−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸３３、
　（ｌＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−
（ジメチルカルバモイル−１−シクロプロピルメチルピ
ロリジン−４−イルチオ］　−６−（（ＩＩ？）−１−
ヒドロキシエチルクー１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸また、本発明の化合物（１）は
、中性型で記述されているが、中性若しくは両イオン性
型のいずれの型でも存在することができ、さらに必要に
応じて、薬理上許容される塩またはエステルにすること
ができる。

薬理上許容される塩としてはたとえば、塩酸塩。

臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩８　リン酸塩、硫酸塩、
硝酸塩のような鉱該塩；メタンスルホン酸塩。

エタンスルホン酸塩。ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シェラ酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩。

コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩。

アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩
のような冑機酸塩等の薬理上許容される酸付加塩、ある
いはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシニ
ウム塩、マグネシュウム塩のような無機塩またはアンモ
ニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン
塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が
あげられる。薬理上許容されるエステルとは生体内で代
謝活性化を受はカルボン酸に加水分解されるエステル即
ち代謝可能なエステルであり、例えばアシルオキシアル
キル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタ
リジル基、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−・
イルメチル基があげられる。さらＧｍこれらのエステル
２よ薬理上許容される酸付加塩の型にすることもできる
。上記のアシルオキシアルキル基は、例えば、ピバロイ
ルオキシメチル、１ツブチリルオキシメチル、ｌ−（イ
ソブチルオキシ）エチル、アセトキシメチル、１−アセ
トキシエチル。

１−メチルシクロへキシルカルボニルオキシメチル。

ｌ−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチルがあ
げられる。アルコキシカルボニルオキシアルキル基は、
例えば、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（
メトキシカルボニルオキシ）エチル。

１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブト
キシカルボニルオキシ）エチル、ｌ−（シクロヘキシル
カルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルカル
ボニルオキシ）エチルがあげられる。

式（１）を有する化合物はその不斉炭素に基づく種種の
異性体が存在する。式（１＋はこれらの異性体の１つま
たは混合物を示す。それらの異性体で好適なものとして
は（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）配位および６位置換基のα位の
水ＨｚがＲ配位である化合物をあげる。二とができる。

さらに２位の置換ピロリジン−４−イルチオ基について
も４種の異性体が存在し、それるを含有するものである
が、特に好ａな：　木況泣としては（２Ｓ、４Ｓ）配位
の化き物をあげることができる。

−Ｓ式（１）を有する１−メチルカルバペネム誘導体は
以下に示す方法（Ａ法）によって製造することができる
。

Ａ法： 上記式中Ｒ４はカルボキシ基の保護基を示し、たとえば
メチル、エチルもしくシよｔ−フ゛チルのようなアルキ
ル トロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラ
ルキル基：アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチ
ルアリルのようなアルケニル基；２．２．２−　トリク
ロロエチル、２８２−ジブロモエチルもしくは２、２．
２−　）ジブロモエチルのようなハロゲノンアルキル基
または２−トリメチルシリルエチル基があげられる。

ＲＳはアルカンスルホニル基、たとえばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロ
パンスルホニルもしくはブタンスルホニルのようなアル
カンスルホニル基フェニルスルホニル、トリルスルホニ
ルもしくはナフチルスルホニルのようなアリールスルホ
ニル基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジ
プロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブ
チルホスホリルもしくはジエチルホスホリルのようなジ
アルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもし
くはジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル
基を示す。

本合成法は式（２）を有する化合物に塩基の存在下、無
水アルカンスルホン酸、無水アリールスルホン酸、ジア
ルキルホスホリルハライドまたはジアリールホスホリル
ハライドを反応させて式（３）を有する化合物を製造し
、得られた化合物（３）を単離することなく塩基の存在
下式（４）を有するメルカプタンを反応させて式（５）
を有する化合物を製造し、ｐルボキシ基の保護基Ｒ４の
除去反応に付して一般式ｆｌ）を有する目的化合物を製
造するものである。

化合物（２）から化合物（３）を得る反応において使用
される無水アルカンスルホン酸としてはたとえば無水メ
タンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、
無水ｐ−）ルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハ
ライドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライド
、ジエチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリ
ルハライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルフロ
ラ・イド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげ
ることができるが、これらの試剤のうちでは特に無水ｐ
−）ルエンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロ
ライドが好適である。使用されろ溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレン
、１．２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類
またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセドア゛ミドのようなアミド類があげられる。使用
される塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタ
ム環に影響を与えないものであれば特に限定はないが、
好適にはトリエチルアミン、ジイソプ口ビルエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があ
げられる。

反応温度は特に限定はないが、副反応を抑えろためには
比較的低温で行うのが望ましく、通常：；−２０℃乃至
４０℃泣で行われる。反応時間は主に反応温度、反応試
薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間である。

かくして得られた化合物（３）は単離することなく反応
混合液を塩基の存在下式（４）を有するメルカプタンと
処理することができる。本工程において（主用される塩
基としては特に限定はないが好適に：よトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基また
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基があ
げられる。

反応温度には特に限定はないが、通常−２０℃乃至室温
で行われる０反応時間は３０分乃至１０８時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（５）は常法に従って
反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または
反応混合物の溶剤を留去して得られる残直に水と混合し
ない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによ
って得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、
たとえば再結晶、再；尤、毀ま１こはクロマトグラフィ
ーなどによって更に精製することができる。また所望に
応じて目的化合物（５）を単層することなく次のカルボ
キシ基の除去反応に付すこともできる。得られた化合物
（５）は必要に応じて常法に従ってカルボキシ基の保護
基Ｒ４の除去処理を行ってカルボン酸誘４体に変換する
ことができる。保護基の除去はその種類によって異なる
が、−ｉにこの分野の技術で知られている方法によって
除去される。好適には反応は式（５）を有する化合物の
うちの置換基Ｒ４がハロゲノアルキル基、アラルキル基
、ベンズヒドリル基などの還元処理によって除去し得る
保護基である化合物を還元剤と接触させることによって
達成される。

本反応に使用される還元剤としてはカルボキシ基の保護
基がたとえば２．２−ジブロモエチル、２＋　２＋　２
トリクロロエチルのようなハロゲノアルキル基である場
合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護基がたとえば
ベンジル、４−ニトロベンジルのヨウなアラルキル基ま
たはベンズヒドリル基である場合には水素およびパラジ
ウム−突素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム
もしくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が好
適である。

反応は溶剤の存在下で行われ、使用される溶剤としては
本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近であり
、反応時間は原料化合物および還元剤の種類によって異
なるが、通常は５分間乃至１２時間である。

反応終了後、カルボキシ基の保ＭＳの除去反応の目的化
合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえ
ば反応混合物より肝出した不溶物を濾去した後、溶剤を
留去することによって得ることができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならぼ常法
たとえば再結晶法、分取用３層クロマトグラフィー、カ
ラムクロマトグラフィーなどによって精製することがで
きる。また必要に応して薬理学的に許容される塩として
精製する、：ともできる。

一方、本発明の式（１）を有する１−メチルカルバペネ
ム誘導体：よ以下に示す方法（３去）；こよっても製造
することができる。

式中、Ｒ４は前述したものと同意義であり、Ｒ６１よメ
チル、エチル、プロピルもしくはイソブロービルのよう
なアルキル基：フルオロメチル、クロロメチル、フルオ
ロエチル、クロロエチル、フルオロプロピル、ジフルオ
ロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフ
ルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基；２−アセチルアミノエチル基；２．ア
セチルアミノビニル基：置換基を有してもよいフェニル
もしくはナフチルのようなアリール基、これらのアリー
ル基は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換基を
有してもよい、その置換基は、弗素、塩素、臭素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、トブトキシカルボニル、ニト
ロ、水ｄ　’ｌ＝　モしくはシアノ基があげられるまた
：：２換基を有してもよいピリシリルもしくはピリミジ
ニルのようなへ、テロアリール基、これ、＋のへ、テコ
アリール基は以下に示す同一または異なる１〜３個の置
換基を有してもよい、その置換基は弗素、塩素、臭素、
メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルがあげ
られる。

本合成法における式（６）を有する化合物は、特開昭６
２−３０７８１において開示されている。式（６）を有
する化合物に塩基の存在下メルカプタンを反応させて一
般式（５）を有する化合物を製造する反応は不活性溶剤
中行われる。使用される溶剤としては本反応に関与しな
ければ特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、水又はこれらの混合溶剤があげられる。また
使用される塩基としては化合物の池の部分、特にβ−ラ
クタム環に影響を与えないものであれば特に限定はない
が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンの
ような有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等の
無機塩基があげられる０応援温度には特に限定はないが
、副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望まし
く通常は一２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間は主
に反応温度、反応試薬の種類によって異なるが、通常１
５分間乃至７５時間である０反応終了後、本反応の目的
化合物＜５）は、常法に従って反応混合物から採取する
ことができる。

式（５）を有する化合物をＡ法に述べたカルボキシ基の
保護基の除去反応に付すことにより式（１１を有する化
合物を得ることができる。このようにしてＡ法またはＢ
法によって得られた一般式（１１を有する化合物は、β
−ラクタム系抗生物質の分野で知られている方法、技術
によって薬理学的に許容される塩またはエステルに変換
することができる。

一方、−ｍ式（４）で表わされるメルカプタン誘導体は
いずれも新規化合物で以下に示す２つの方法によって製
造することができる。

第１の方法は新規化合物である一般式（７）で示される
化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は前述−たものと同意義
を示す。）を出発原料とする方法で、二のものは４−ヒ
ドロキシプロリンの１位をｔ−ブトキノカルボニル化し
、ついで２位のカルボン酸を混合酸無水物法でＲ’Ｒ”
ＮＨ（式中、Ｒ１およびＲ；は前述−たものと同意義を
示す。）と反応させてアミド誘導体とし、続いて４位の
水酸基をメタンスルホニル化し、さらに４−メトキシベ
ンジルメルカプタンのナトリウム塩と反応し、塩化水素
で脱ｔ−ブトキシカルボニル化して得られる。化合物（
７）を−数式（８）で示される化合物（式中、Ｒ３は前
述したものと同意義を示し、Ｘはヨう素、臭素、塩素等
のハロゲン原子を示す。）と反応して一般式（９）で示
される化合物（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前述した
ものと同意義を示す、）を製造し、トリフルオロメタン
スルホン酸を用いる酸性条件下に処理することにより一
般式（４）で示される化合物（式中、Ｒ１，Ｒ１および
Ｒ３は前述したものと同意義である。）をトリフルオロ
メタンスルホン酸塩として製造するものである。第２の
方法は新規化合物である化合物αωを出発原料とする方
法でこのものは１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシプロリンメチルエステルの４位の水酸基をメタン
スルホニル化し、さらに４−メトキシベンジルメルカプ
タンのナトリウム塩と反応し、塩化水素で脱【−ブトキ
シカルボニル化して得られる。化合物Ｑｌを一般式（８
）で示される化合′ｊｊ！ＪＪ（式中、Ｒ３およびＸは
前述したものと同意義である。）と反応して一数式αυ
で示される化合物（式中、Ｒ易よ前述−たものと同意義
を示す、）を製造し、ついでアルカリ加水分解して一般
式・口で示される化合１１３（式中、Ｒ３は前述したも
のと同意義を示す、）とし、カルボン酸基を良く知られ
ている方法によりＲ’Ｒ”ＮＨ（式中、Ｒ１およびＲ２
は前述したものと同意義を示す。）と反応させ、前述し
た一般式（９）で示される化合物を製造するものである
。

本発明の弐１１）を有するｌ−メチルカルバペネム誘導
体は、広域スペクトルを有するすぐれた抗菌作用を示し
、β−ラクタマーゼ抑制活性を有している。さらに、チ
ェナマイシン系化合物が哺乳類によって代謝を受けやす
いが、チェナマイシンの不活性化を触媒するｄ素として
知ちれているデヒドロペプチダーゼＩに対しでもすぐれ
た安定性を示し、また尿中回収率等においてもすぐれた
性質を有している。抗菌作用についてはその活性を寒定
平板希釈法により測定したところ、たとえば黄色ブドウ
状球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸閉、赤痢菌、
肺炎挿苗、変形菌、セラチア、エンテロバクタ−１緑環
菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデスフラジリス
などの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力
な活性を示した。

従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。

その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉的注射などによる非経口投与
があげられる投与量は年令、体重、症状など並びに投与
形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対し
て１日約１００　ｍｇ乃至３０００ｍｇを１回または数
回に分けて投与する。

次に実格例、参考例をあげて本発明をさらりこ具体的に
説明するが、本発明はこれらによって何ろ限定されるも
ので１．にない。、 （ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルシー１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（２０
０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（２［０に溶解し、水冷
下ジイソプロピルエチルアミン（０，１０ｍｊ２）とジ
フェニルホスポリルクロリド（０，１２ｍ　ｌ　）を滴
下する。滴下後、同温度で１時間撹拌する。ついでジイ
ソプロピルエチルアミン（０，２３ｍ　ｌ　）　　と（
２５，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−メルカプト−１
−エチルピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（
２１０ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（２［０溶液を滴下
する。水冷下で８時間撹拌した後、水冷下に２日間放置
した。酢酸エチルで反応液を希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム水、食塩水で酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶剤を留去し得みれた阻生吸物をテ
トラヒドロフラン（１７ｍｌ）　、Ｏ，１Ｍリン酸謹街
液（ｐＨ７，０，１７ｍ　ｌ　）の混合液に溶解し、１
０χパラジウム−炭素触媒（２７３ａ＋ｇ）の存在下、
室温で２時間水素添加した。反応後、不溶物をセライト
を用いて濾去し、濾液をエーテル（Ｒｏｔｓ　ＩＩ　）
で抽出した。

水層を減圧濃縮しダイアイオンＨＰ−２０ＡＧ（三菱化
成工業型）のカラムに付し、５ｚアセトン水で溶出され
る部分から減圧濃縮、凍結乾燥して白色粉末の粗目的化
合物を得た。更にローバーカラム（メルク社製リクロプ
レ７プＲｐ−８，サイズＢ）を用いて５χメタノール水
で溶出される部分から、目的化合物（８４礼）が得られ
た。

紫外線吸収スペクトルλ□ＸｎＩＩＩ：３０２檎磁気共
鳴スヘクトル（２７０ＭＨｚ、　ＤｚＯ）δ１１１１１
％：０．９５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７，０Ｈｚ）　、　１
．０１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７，３３１１ｚ）　、　１
．１０（３ＨｄＪ＝６．２２８Ｚ）　、　１．６３−１
．８０（ＩＨ，ａ＋）　、　２．３３−３．６３　（７
８，ｍ）　、　３．２５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−６，２３
，２，５６Ｈｚ）　、　３．６７〜３．８０　（ＩＨ，
ｏ＋）　、　３．９９−４．１Ｑ（２Ｈ，＋ａ） シバペン−２−エム−３−カルボン酸 （ＩＲ，ＳＲ，６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー１−メチル−２−オキソ−１−力ルバペナ
ム−３−カルボン酸４−二トロベンジルエステル（３５
５ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（４，５ｍ１）に熔解し
、水冷下ジイソプロピルエチルアミン（０，１７９ｍ　
ｌ！　）　とジフェニルホスホリルクロリド（０，２１
４ｍ　ｌ　）を滴下する。

滴下後、同温度で１．５時間撹拌する。ついで、ジイソ
プロピルエチルアミ７　（０，４３ｍ　’ｌ　）　　と
（２Ｓ、　４Ｓ）−２−カルバモイル−４−メルカプト
−１−メチルピロリジントリフルオロメタンスルホン酸
塩（３６６ｍｇ）・の乾燥アセトニトリル（３［０溶液
を滴下する。

水冷下で４時間撹拌した後、冷蔵庫中に２日間放置した
。酢酸エチルで反応液を希釈し、炭酸水素ナトリウム水
、食塩水で酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶剤を減圧留去し得られた粗生成物をテ
トラヒドロフラン（３０ａ＋ｊり　、０．１Ｍリン酸援
衝液（ｐＨ７，０，３０＋ｓ　ｌ　）の混合液に溶解し
、１０χパラジウム−炭素触媒（４９５ａ＋ｇ）の存在
下、室温で２時間水素添加した。反応後実施例１と同様
に処理、精製すると目的化合物（１７，６ｍｇ）が得ら
れた。

紫外線吸収スペクトルλ。ａｘ　ｎｎ＋：２９Ｂ核磁気
共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、口ｔＯ）δ、、、：１
．００（３Ｌ　ｄ、　Ｊ−７，３２Ｈｚ）　、　１．０
９　（３８，ｄ、　Ｊ＝６．３５Ｈ２）　、　１．５７
〜１．６８（ＩＨ４）＋２．２８（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）、
２．５７〜２．７３（、ＩＨ，＊）　２．７４〜２．９
０（ＩＨ，ａ＋）、２．９５〜３．１９（３８，ｍ）、
３．２３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ・５．８６゜２．４４Ｈｚ）
、３．６３〜３．７５（ＩＨ，ｎ＋）、３．９６〜４．
１０（２Ｈ，ｉ）チル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルツー１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエ
ステル（３６０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（５ｎ＋　
１　）に溶解し、水冷下ジイソプロピルエチルアミン（
０，１８：３ｍ　ｌ　）とジフェニルホスホリルクロリ
ド（０，２２１１１１）を滴下する。滴下後、同温で７
０分間撹拌する。ついで１．ジイソプロピルエチルアミ
ン（０，４２ｍ　ｌ　）　　と（２Ｓ、４Ｓ）−２−カ
ルバモイル−１−（２−フルオロエチル）−４−メルカ
プトピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（４１
０ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（５ｓ　Ｉ！　）溶液を
滴下する。

水冷下、３０分間撹拌した後、氷水溶中で２日間放置し
た。酢酸エチル（Ｌｏｏｍ　ｌ　）で反応液を希釈し、
炭酸水素ナトリウム水、食塩水で酢酸エチル層を洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去し
得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（３Ｑｎ＋１）
　、０．１Ｍリン酸緩衝液（３０ｍ　ｌ　）の混合液に
溶解し、ｌ０Ｘ−パラジウム−炭素触媒（５００ｍｇ）
の存在下、室温で２．５時間水素添加した。反発後実施
例１と同様に処理、精製すると目的化合吻合物（１００
ｍｇ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＩＩｚ、ＤｚＱ）δ、
、、：１．００（３）１．　ｄ、　Ｊ＝７．３３Ｈｚ）
　、　１．１０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６０Ｈｚ）　
、　１．５６−１．６５（ＬＨ，ｍ）　、　２．５５−
２．９０　（４Ｈ，ｍ）　＋　３．０３−３．２２（３
Ｈ，ｍ）　、３．２３（ｌＨｌｄｄ、　Ｊ　＝６．２３
，２．　Ｄ７Ｈ２）　、３−６０−３．６５（ＩＨｍ）
　、３−９８−４．０９（２１１，ｍ）　、４．３０−
４．５５（２）１．ｍ）（ＩＲ，５５，６Ｓ）−６−Ｃ
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕ｌ−メチル−２−オ
キソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（３００ｍｇ）　ヲ乾ｍアセトニトリル
＜８ｒａ　１　）に溶解し、水冷下ジイソプロピルエチ
ルアミン（０，１５２ｍ　（１）　　とジフェニルホス
ホリルクロリド（０，１８１ｍ　（１）を滴下する。滴
下後、同温度で１時間撹拌する。ついで、ジイソプロピ
ルエチルアミン＜０．３３３ｔａ　１　）　　と（２Ｓ
Ｉ４５）−２−カルバモイル−１−カルバモイルメチル
−４−メルカプトピロリジントリフルオロメタンスルホ
ン酸塩（３８１ｍｇ）を加え、水冷下、３時間撹拌した
後、冷蔵庫中に２日間放置した。酢酸エチルで反応液を
希釈し、冷食塩水で２回洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶剤を留去して得られた粗生成物をテトラヒ
ドロフラン（２４ｍｇ）　、０．１Ｍ−リン酸１１＆Ｉ
液（ｐＨ７，０，２４４り　（７）混合液に溶解し、ｌ
ｏｚパラジウム−炭素触媒（３４０ｍｇ）の存在下、室
温で２．５時間水素添加した０反応後、実施例１と同様
に処理、精製すると目的化合物（８４ｍｇ）が得られた
。

核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　Ｄ、Ｏ）δ、
、ａｍ：１．０１（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７，３３１１ｚ）　
、　１．１０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ）　、　１
．５４〜１．６８（ＩＨ，ｍ）、２．５５〜２．７５（
２Ｈ，ｍ）、２．９３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６．４８Ｈｚ
）、２．９５〜３．２３（３Ｈ，ｍ）、３．２４（ＩＩ
Ｉ、ｄｄ、Ｊ＝６．２３ｆｌｚ。

２．５７Ｈｚ）、３．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６，４８
Ｈｚ）、３．６１〜３．７２（１８゜ｍ）、４．００（
１１１，ｄｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２．５７４１ｚ）、
３．９８〜４．１１（ＩＩＩ、ｍ） トリウム （ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−１−とドロキ
シエチルツー１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（２５
０ｍｇ＞　ヲ乾燥アセトニトリル（５１０に溶解し、水
冷下ジイソプロピルエチルアミン＜０．１２６ｔｓ　ｌ
　）とジフェニルホスホリルクロライド（０，１５ｎ＋
　１　＞を１市下する。ンｍ下後、同温度で１時間撹拌
・する。ついでジイソプロピルエチルアミン（０，２（
１８ｍ　（１）　　と（２Ｓ、４ｓ）−２−カルバモイ
ル−４−メルカプト−１−（４〜ニトロヘンンルオキシ
カルボニル）メチルピロリジントリフルオロメタンスル
ホン酸塩（４０５ｍｇ）を加える。水冷下で３０分撹拌
した後、冷蔵庫中に３日間放置した。

酢酸エチルで反応液を希釈し、炭酸水素ナト°！ウム水
、食塩水で酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、得みれた粗生成物をテト
ラヒドロフラン（２０ｍ　ｌ　）　、０．１′Ｉ−リン
酸緩衝液（ｐＨ７，１，２０ｍ　ｌ　）の混合液に溶解
し、ｌｏｚパラジウム−炭素触媒（３３１ｍｇ）の存在
下、室温で２時間水素添加した。反応後、実施例１と同
様に処理、精製すると、目的化合物（９５，９ｍｇ）が
得られた。

ｆｉｍ気共鳴スペクトル（２７０Ｍ）ｌｚ　、口２０）
δｐｐｍ：１．００（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、
１．１０（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，２３Ｈｚ）、１．５６〜
１．７３（ＩＨ，ｍ）、２．５３〜２．６５（ＩＨ，ｍ
）、２．８３〜３．０６（４１１゜ｍ）　、　３．１２
〜３．３１　（４８，ａｅ）　、　３．５８〜３．７２
（ＬＨ，ｍ）　、　３．９３〜４．０８（２Ｈｍ） カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（ＩＲ，５Ｒ，
６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕１−
メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル（２５０ｍｇ）　Ｇ乾ｍ
アセトニトリル（３１０に溶解し、水冷下ジイソプロピ
ルエチルアミン（０，１２８ｍ　ｌ　）とジフェニルホ
スホリルクロリド（０，１５ｍ　ｌ　）を滴下する０滴
下後同温で７０分間撹拌する。ついで、ジイソプロピル
エチルアミン（０，２９３ｍ　ｌ　）　　と（２Ｓ、４
Ｓ）−２−カルバモイル−１−シアンメチル−４−メル
カプトピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（２
８０ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（３［０溶液を滴下す
る。水冷下で７０分間撹拌した後、氷水溶中で３日間放
置した。酢酸エチル（１００ｍ　ｌ　）で反応液を希釈
し、炭酸水素ナトリウム水、食塩水で酢酸エチル層を洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留
去し得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ
）　、０．１Ｍリン酸覆１１液＜２５ｍ　ｌ　）の混合
液に溶解し、ＩＯ！−パラジウム−炭素触媒（３５０ｍ
ｇ）　０存在下、室温で２時間水素添加した。反応後実
施例１と同様に処理、精製すると、目的化合物（７，４
ｎａｇ）が得られた。

抗磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　ＤｚＯ）δｐ
、、：１．０１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．３３Ｈｚ）　、
　１．１０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６０ｔｌｚ）　、
　１．６３−１．７２（ＩＨ，ｍ）　、　２．６０−２
．７３　（ＬＨ，ｍ）　、　２．９７　（２１，ｄ、　
Ｊ＝３．６６Ｈｚ）　。

３、１６−３．２６　（３Ｈ，ｎ＋）　、　３．６１−
３．７６　（３１１，ｍ）　、　３．９９−４．１）８
　（２８゜ｍ） 実施例７　　（ｌＲ，５Ｓ、６５）−２−（（２Ｓ、４
Ｓ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジ（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−Ｃ
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー１−メチル−２−
オキソ−１−力ルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロ
ベンジルエステル（２５０ｍｇ）　ヲ乾Ｒアセトニトリ
ル（３［０に溶解し、水冷下ジイソプロピルエチルアミ
ン（０，１２６ｓｊり　とジフェニルホスホリルクロリ
ド（０，１５０ｍ　ｌ　）を滴下する。滴下後、同温度
で１時間撹拌する。ついで、ジイソプロピルエチルアミ
ン（０，１６４ｍ　ｊ！　）と（２Ｓ、　４Ｓ）　−２
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−エチル−４
−メルカプトピロリジントリフルオロメタンスルホン塩
（２７２１ｍｇ）の乾燥アセトニトリ）Ｉｉ　（３ｍ　
、ｅ　）溶液を滴下する。水冷下で６時間撹拌した後、
冷蔵庫中に２日間放置した。酢酸エチルで反応液を希釈
Ｌ、炭酸水素ナトリウム水、食塩水で酢酸エチル層を洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留
去して得ろれた粗生成物をテトラヒドロフラン（２０ａ
ｊ’）　、０．１Ｍリン酸復衝液（ｐＨ７．０，　２０
ｍ　１．　）の混合液に溶解し、ＩＯＸパラジウム−炭
素触媒（３３１１１Ｉｇ＞の存在下、室温で２時間水素
添加した。

反応後、不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液をエー
テル（５０ＩＩ１１）で抽出した。水層を減圧濃縮し、
ダイヤイオンＨＰ−２０ＡＧ　（三菱化成工業製）のカ
ラムに付し、５ｚアセトン水で溶出される部分かち減圧
濃縮、凍結乾燥して白色粉末の粗目的化合物を得た．更
にローバーカラム（メルク社製リクロプレフプＲＰ−８
．サイズＢ）を用いて１ｏｚメタノール水で溶出される
部分から、目的化合物（６４ｎ＋ｇ）が得られた。

紫外線吸収スペクトルλ□Ｘ　ｎｌｌｌ：２９８核磁気
共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，　０２０）δｐ，，．
ｌ：１．０１（３Ｂ．　ｄ，　Ｊ＝７．３３Ｈｚ）　、
　１．０６　（３Ｌ　ｔ，　Ｊ．７．６９Ｈｚ）　、　
１．　１０　（３８。

ｄ，　Ｊ＝６．２３）！ｚ）　、　１．　７２〜１．８
６（ＩＨ．　ｍ）　、　２．８２　（３Ｈ，　ｓ）　、
　２．　８８（３Ｈ，　ｓ）　、　２．９Ｑ〜３．２３
　（４１４，　ｍ）　、　３．　２８　（ＬＨ，　ａｄ
．　Ｊ−６．　２３．　２．５７Ｈｚ）、３．３３〜３
．６３（２Ｈ，ｍ）、３．８７　〜３．９８（ＩＩＩ，
ｍ）、４．０１〜４．１２（２Ｈ，Ｉｍ）　、４．３５
〜４．５２（ＩＨ．ａ＋）カルボン酸 （ＩＲ，５５．６５）−６−　　〔（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチルツー１−メチル−２−オキソ−１−カルバ
ペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（
２５０ｍｇ）　ヲ乾ｋａアセトニトリル（３ｎ＋　１　
）に溶解し、水冷下ジイソプロピルエチルアミン ホスホリルクロリド（０．　１５０ｍ　ｌ　）を滴下す
る．滴下後、同温度で１時間撹拌する。ついで、ジイソ
プロピルエチルアミ７ （Ｎ．Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−（２−フルオ
ロエチル）−４−メルカプトピロリジントリフルオロメ
タンスルホン酸塩（３０６ａ＋ｇ）の乾燥アセトニトリ
ル（３１）溶液を滴下する。水冷下で７時間撹拌した後
冷蔵庫中に３日間放置した．酢酸エチルで反応液を希釈
し、炭酸水素ナトリウム水、食塩水で酢酸エチル層を洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した．溶剤を減圧留
去して得られた゛阻生酸物をテトラヒドロフラン（２０
ａ＋Ｉｌ）　、０．１ＭリンＨ　９１に街液（ｐＨ７．
０．　２０ｓ　１　）の混合液に溶解し、１０χパラジ
ウム−炭素触媒（３３１ｎ＋ｇ）の存在下、室温で２時
間水素添加した．反応後、実施例７と同様に処理、精製
すると目的化合物（１２ｍｇ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ．　ＤｔＯ）δｐ
ｉｔｓ：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３）１ｚ）、
１．０８（３８，ｄ，Ｊ＝６．２３）１ｚ）、１．４３
〜１、５７（ＩＨ．　ｍ）　、　２．５８〜３．　２３
（５Ｈ，　ｎ＋）　、　２．７６　（３Ｈ．　ｓ）　、
　２．９０（３Ｈ．ｓ）　、３．２３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ
＝６．４１．２．３８Ｈｚ）　、３．６４〜３．３２（
２Ｈ，ｎ＋）、３．９７〜４．１１（２Ｂ，ｍ）、４．
４２（２）１　ｄｔ，Ｊ−４７．５１。

４、５８Ｈｚ） （ＩＲ，５Ｓ，６Ｓ）−６−　　（（１１７）−１−ヒ
ドロキシエチルツー１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（２０１ｍｇ）　ヲ乾ｔＱアセトニトリル（２．５ｍ　
ｌ　）に溶解し、水冷下ジイソプロピルエチルアミン（
０’、　１２１ｍ　Ｉ！　）　とジフェニルホスホリル
クロリド（０，１０１ｉ　１！　）を滴下する。

滴下後、同温度で１時間撹拌する。ついで、ジイソプロ
ピルエチルアミン（０，２７１ｍ　ｌ　）　　と（２Ｓ
、４Ｓ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４
−メルカプト−１メチルピロリジントリフルオロメタン
スルホン酸塩（２６３ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（２
ｍ　ｊ２　）溶液を滴下する。水冷下で５時間撹拌した
後、冷蔵庫中に２日間放置した。酢酸エチルで反応液を
希釈し、炭酸水素ナトリウム水、食塩水で酢酸エチル層
を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。：・合剤
を減圧留去して得られた粗生成物をテトラヒドロフラン
（１８ｍｇ）　、０．Ｅリン酸緩衝？＆　（ｐＨ７，０
，１３ｍ　ｉ　）の混合液に溶解し、ｌｏｚパラジウム
−炭素触媒（２６５ｍｇ）の存在下、室温で２時間水素
添加した。

反応後、実施例７と同様に処理、精製すると目的化合物
（２９ｍｇ＞が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　０．０）δ、
ｐＭ：１．０１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．
１１（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５９Ｈｚ）、１．４８〜１．
５２（ｉｌｌ、　ｍ）　、　２．１２（３Ｈ，ｓ）　、
　２．５７〜３．２３　（４Ｆｌ、　ｍ）　、　２．’
、９（３Ｈ，ｓ）　、　２．９２　（３Ｈ，ｓ）　＋　
３．２３　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝６．２３．２．５７
Ｈｚ）　。

３．４３（１８，ｔ、　Ｊ＝８．６１Ｈｚ）　、　３．
６０〜３．７３（１８，ｍ＞　、　３．９５〜４．１１
（２８，ｍ） （ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−１−メチル−２，オキソ−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（３６
０ｍｇ）　ヲ’ｐｌ燥アセトニトリル（４，５ｍ　７り
に溶解し、水冷下ジイソプロピルエチルアミン（０，１
８ｍ　ｌ　）　とジフェニルホスホリルクロリド（０，
２２ｍ　ｌ　）を滴下する。滴下後、同温で７０分間撹
拌する。ついで、ジイソプロピルエチルアミン（０，４
５ｍ　ｌ　）　と（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メルカプトピロリ
ジントリフルオロメタンスルホン酸塩（４４ｍｇ）の乾
燥アセトニトリル（３ｏ＋ｌ）ｉ合液を滴下する。水冷
下で６時間撹拌′−た後、冷蔵庫中に２日間放置した。

酢酸エチル（１００ｍ　ｌ　）で反応液を希釈し、炭酸
水素ナトリウム水、食塩水で酢酸エチル層を洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥巳た。溶剤を減圧留去し、得
られた粗生成物をテトラヒドロフラン（３０＋ｎｊり　
、Ｏ−ＩＭ’Ｊン酸復衝：夜（３０ｍｇ）の混合液に溶
解し、１０％−パラジウム−炭素触媒（５００ｍｇ）の
存在下、室温で２．５時間水素添加した０反応後実施例
１と同様に処理、精製すると目的化合物（９９ｍｇ）が
得られた。

核磁気共鳴スペクトル（２７０Ｍ１１２，０２０）δｐ
ｐＭ：１．０１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，９６Ｈｚ）　、
　１．１０　（３８，ｄ　、　Ｊ＝６．２３Ｈｚ）　、
　１．５４−１．６：’。

（ＬＨ，ｍ）　、　２．３９−２．４８　（１Ｍ、　ｍ
）　、　２．５４−２．７３　（３Ｈ，ｉ＞　、　３．
００−３．０６　（２０，ｍ）　、　３．１７−３．２
５（ＬＨ，ｍ）　、　３．２３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
６．２３゜２．５６Ｈｚ）　、　３．４１−３．３１　
（２ｔｌ、　ｍ）　、　３．６１〜３．６６　（ＩＨ，
ｍ）　、　３．９８−４．０８（２Ｈ，ｍ） ン酸塩 （１）　　（２Ｓ、４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−４゜ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸
水酸化ナトリウム（２７，３ｇ）を水（３８０ｍ　ｌ　
）にｊ容解し、水冷下（２Ｓ、４！？）−４−ヒドロキ
シ−２−ピロ°ノジンカルボン、［（８，ｉｇ）を３〜
５°Ｃで加えた。テトラヒドロフラン（５７０ｍ　ｌ　
）を同温度で加え、次いでジーｔｅｒｔ−ブトキシカー
ボネート（１４１，５ｇ）のテトラヒドロフラン（１９
（１ｍ　ｌ）を３〜５℃で加えた後、５０〜５５℃で２
時間撹拌した。反応液を冷却し、塩酸を用いてｐＨ３〜
４に調製し、塩化アンモニウムを加え、テトラヒドロフ
ランで抽出、乾燥巳、溶剤を留去すると無色粉末状の標
記化合物＜１２８ｇ）か得られた。

核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３）δ
ｐｐｎ　　：１．４４　（９Ｈ，ｓ）　、　１．９６〜
２．４５　（２Ｈ，ｍ）　、　２．３６〜２．７２　（
２Ｈ，ｍ＞４．２４〜４．６６（２Ｈ，ｍ）、５．０４
〜５．６０（２Ｈ，ｂｒ　５）ｉ２ｊ　　（２Ｓ、４Ｒ
）−１−ｔｓｒｔ−ブトキシカルボニル−２カルバモイ
ル−４−ヒドロキシピロリジン（２Ｓ、４Ｒ）−１’−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−
２−ピロリジンカルボン酸（５８ｇ）を乾燥子トラヒド
ロフラン（８５０ｍ　ｌ　）にン容８ダし、トリエチル
アミン（３８，２ｍ　ｌ　）を−１５〜−２０℃で加え
、次いでクロルギ酸エチル（２６，３ｍ　ｌ　）の乾燥
テトラヒドロフラン（２４０ｍ　Ａ　）を−１５〜−２
０℃で滴下した。

同温度で３５分撹拌した後、２８ｚアンモニア水（２５
８ｍｌ＞を−１５〜−２０℃で加え、室温で一夜放置し
た。次いで塩化アンモニウムを加え、テトラヒドロフラ
ンで抽出、乾燥し、溶剤を留去し、残渣；こエーテルを
加えて結晶化した後、濾過、エーテル４洗浄して無色結
晶の標記化合物（４９，７ｇ）を得た、ａ＋ｐ１４６−
８°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＩ’ｌｚ、　ＤＭＳＯ−
ｄｉ）　　δＩＩＰＰＩ：１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．
６５〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、３．００〜３．６６（２
Ｈａｎ）、３．７６〜４．４９（３Ｈ，ｍ）、６．７８
（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、７．２３（ＩＨ。

ｂｒ　　５） （３１（２Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−カルバモイル−４−メタンスルホニルオ
キシピロリジン （２Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン（５
，０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍ　ｌ　）
に溶解し、水冷下メタンスルホニルクロリド（１，８５
＋　１　）を加え、次いでトリエチルアミン（３，３１
ｉ　１　）を加えた。０−５℃で１時間撹拌した後食塩
水を注ぎ、酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マ
グネシュウムで乾燥した。溶剤を留去し残渣をシリカゲ
ルを用いるクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル／メ
タノール・９／１）で精製すると無色結晶の標記化合物
（５，５ｇ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３）δ
ｐ□：１．４３（９Ｈ，ｓ）　、　２．　ｌｏ〜２．６
ｆ３（２８，ｍ）　、　３．１２（３Ｈ，ｓ）　、　３
．１Ｑ〜３．４０　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）　、　３．７３
（２８，ｄ、　Ｊ＝４．０１（ｚ）　、　４．３２　（
ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、　５．２６（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝４
．０Ｈ２）　、　６．６８　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）　、　
７．３０（１８，ｂｒ　５） （４１（２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−カルバモイル−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）ピロリジン Ｐ−メトキシベンジルメルカプタン（１，１８ｇ）を乾
燥ジメチルホルムアミド（２５ｍ　ｌ　）に溶解し、水
冷下５５χ水素化ナトリウム（３３０ｍｇ）を加え、次
いで室温で３０分撹拌した。（２Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルバモイル−４
−メタンスルホニルオキシピロリジン（２，１４ｇ）を
加え、室温で３時間撹拌した。反応液を食塩水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水洗浄、無
水硫酸マグネシュウムで乾燥し、溶剤を留去した。残渣
をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（展開剤シク
ロヘキサン／酢酸エチル・２／３）で精製すると油状の
標記化合物を（１，９４ｇ）が得られた。

１．１ｍ気共鳴スペクトル（６０Ｍｆｌｚ、　ＣＤＣ１
ｘ＞δｐｐ＠：１．４３　（９８，ｓ）　＋　１．８０
〜３．４２　（５Ｈ，ｍ＞　、　３．７０　（２Ｈ，ｓ
＞　、　３．７８（３Ｈ＋　ｓ）　１４．１８（１１（
、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　＋５．９６　（１１１，ｂｒ
　ｓ）　、６．３５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６．７９，７
．２１（４Ｈ，ＡｚＢｚ、Ｊ−９，０Ｈｚ）（５１（２
Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキシベ
ンジルチオピロリジン （２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−２−カル４Ｎ塩化水素のジオキサン溶’１Ｆ１（２
６，２ｍ　１２　）を加え０５℃で２時間、室温で３０
分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ
、弱アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出、食塩水洗
浄、無水硫酸マグネジニウムで乾燥した。溶剤を留去す
ると粉末状の標記化合物（１、３６ｇ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄＪ
　　δ、２．。

：　１．５８〜３．４０　（７Ｈ，ｍ）　、　１．６７
　（２１（、ｓ）　、　１．７８　（３Ｈ，ｓ）　、　
６．４３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６．７８，７．２２（４
Ｈ，ＡｚＢｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３１（ＩＨｂｒ
　５） （６）　　（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１−エ
チル−４−（４−メトキシベンジルチオ）ピロリジン （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトモ
ンヘンジルチオ）ピロリジン（１０００ｍｇ）を、乾燥
ジメチルホルムアミド（１０ｍ　ｌｌ　）に溶解し、水
冷下ヨウ化エチル（０，３６２ｍ　ｊ！　）と炭酸水素
ナトリウム（３１５ｍｇ）を加え、室温で５．５時間撹
拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥じた。

溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（片山化学工業製、シリカゲル６　ｏ”１ｆｆｏ　
＞を用いて、酢酸エチルで溶出される部分から、ｍ、ｐ
。

１２４−１２５℃を有する結晶状の標記化合？＋（５６
０町）が得られた。

赤外線吸収スペクトルν、ｓａｇ　Ｃｉ−’：１６３２
＋１５０９核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　Ｃ
ＤＣ１３＋０．０）δｐｐｍ：１．０８（３Ｈ，ｔ、Ｊ
□７．３３）、１．８６−１．９６（ＩＨ，ｍ＞、２．
３８−２．７６　（４Ｈ，ｍ）　＋　３．９９−３．１
８（３Ｈ，ｍ）　＋　３．７０（２）１．　ｓ）　、　
３．８０（３）１．Ｓ）、６．８４，７．２１（４Ｈ，
Ａ２Ｂ！、Ｊ＝８．７９Ｈ２）＋７１　　（２Ｓ、４Ｓ
）−２−カルバモイル−１−エチル−４−（メルカプト
ピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩 （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１−エチル−４−
（４−メトキシベンジルチオ）ピロリジン（２００ｍｇ
）をアニソール（０，７４ｍ　ｌ　）に懸濁させ、水冷
下、トリフルオロ酢ａ（２，６２ｍｊ’）　、トリフル
オロメタンスルホン酸（０，０７ｍ　ｌ！　）を加え、
同温で８０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
乾燥エーテルを用いて、デカンテーションをくり返すこ
とによって洗い、粉末状の標記化合物（２１０ｍｇ＞を
得た。

赤外線吸収スペクトルｙ　１％ａｘ　ｃｒａ−’　：１
７０４．１６２０核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ
、　ＤｚＯ）δｐ、１．ｌ：１．１０（３ｉ１．　ｔ、
　Ｊ＝７．３３Ｈｚ）　、　ｉ　、９０−２．０１　（
ＬＨ，ｍ）、　２．８０−２．９１　＋：ＬＨ＋ｍ）　
、　３．１４　（２）１．　ｑ、　Ｊ＝７．３３Ｈｚ）
　、　３．５０　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝６．２３Ｈｚ
）　。

３．６７　（ＩＨ、ｑｕ　ｉｎ　ｔｅ　ｔ、　Ｊ＝６．
２３Ｈｚ）　、　４．１８　（１）１．　ｔ、　Ｊ−８
，４３Ｈｚ）ホン酸塩 １）　　（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４
−メトキシベンジルチオ）−１−メチルピロリジン （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン（０，６ｇ）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド（４，５ｍ　ｌ　）に溶解し、水冷下ヨ
ウ化メチル（０，０７ｍｊ？）を加え、Ｏ−５℃で５分
、室温で２０分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄、無水硫
酸マグネジニウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をロ
ーバーカラム（メルク社製リクロプレノプ５ｉ６０、サ
イズＢ）を用いて酢酸エチル／メタノール・９／ｌで溶
出される部分からｍ、ｐ、１１３−１１４℃を有する結
晶状の標記化合物（２５２ｍｇ）が得られた。

て洗い、減圧乾燥し油状の標記化合物（３６０ｍｇ）を
得た。

核磁気共鳴スペクトル（：６０ＭＨｚ、　（ＣＤり　ｚ
ｃ＝Ｑ）　　δｐｐｉ　：１．３２〜４．８４（τｔ（
、ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、７．２９（１）１．ｂ
ｒ　ｓ）。

７．７５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） ↑亥磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｘ）
δｐｐｍ：１．５３〜３．３６（６Ｈ，ｍ）　、　２．
３５（３８，ｓ）　、　３．６８　（２Ｈ，ｓ）　、　
３．７８（３Ｈ，ｓ＞５．９５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６
．３４，７．２３（４）１．ＡｚＢｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ
）、τ２０（１１（、ｂｒ　　ｓ） ！２＋　　（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−メ
ルカプト−１−メチルピロリジントリフルオロメタンス
ルホン酸塩 （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−ｐ−メトキシ
ヘンシルチオ−１−メチルピロリジン（３３０ｍｇ）を
アニソール（１，２８ｍ　ｌ　）に懸；蜀させ、水冷下
トリフルオロ酢酸（４，５３ｍ　ｌ　）、　トリフルオ
ロメタンスルホン酸（０，１１ｍｆ）を加え、０−５℃
で１時間撹拌した。

反応液をエバポレートし、残渣を乾燥エーテルを用いて
、デカンテーションをくり返すことによっ＋ｔ＞　　（
２Ｓ、４Ｓ）−２−力ルハモイル−１−（２−、”フル
オロエチル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）ピロ
リジン （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン（１、２ｇ）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド（１２ｍＪ）に溶解し、水冷下、１−ブ
ロム−２−フルオロエタン（０，４ｍ　ｌ　）　と沃化
ナトリウム（３，８３ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（０
，３８ｇ）を加え、室温で２０分、４０℃で２０時間撹
拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ
、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（片山化学工業製、シリカゲルを得た
。

赤外線吸収スペクトルｖ　”、：　’ｘ　Ｃ１ｌ＋−’
　：１６９７．１６２０槙磁気共鳴スペクトル（６０Ｍ
Ｈｚ、　（Ｃ１ｈ）　ｚｃ＝０）　　δｐｐｍ　：１．
８８〜４−３７（８ｌ＋ｍ）　、４−７４（ＩＨｌ（Ｊ
□９．ＯＨｚ＞　、４−９０’：２Ｈｄｔ、Ｊ＝４７．
０，５．０Ｈｚ）、８．３１（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．
８０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍ
）ｌｚ、　ＣＤＣＥ　ｚ）δｐｐｍ：１．５５〜３．４
０　（８Ｌ　ｍ）　、３．６９　（２Ｈ＋　ｓ）　＋　
３．７９　（３）１．ｓ）　、４−４７　（２Ｈ、ｄ　
ｔ。

Ｊ−４７，０，６，０Ｈｚ）、４．７８（ＩＨ，ｂｒ　
Ｓ）、６．８３，７．２２（４Ｍ、Ａ２Ｂ２゜Ｊ−９，
０Ｈｚ）、６．９５　〜７．５０（ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ＞
（２１（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１−（２−
フルオロエチル）−４−メルカプトピロリジントリフル
オロメタンスルホン酸塩 （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１−（２−フルオ
ロエチル）４−（４−メトキシベンジルチオ）ピロリジ
ン（７００ｍｇ）をアニソール（２，４５ａ／りに懸濁
させ、水冷下、トリフルオロ酢！（８，７ｍ　ｌ　）、
　）リフルオロメタンスルホンＨ（０，２２ｖａ　ｊ！
　）を加え、同温で１時間撹拌した０反応液を減圧？Ｍ
、縮し、残渣を乾燥エーテルを用いてデカンテーション
をくり返すことによって洗い、粉末状の標記化合物（７
５０ｍｇ＞を得た。

！１１　　（２ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１−カ
ルバモイルメチル−４−（４−メトキシヘンシルチオ）
ピロリジン（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（
４−メトキシヘンシルチオ）ピロリジン（５００ｍｇ）
を乾燥ジメチルホルムアミド（５ｎ＋　１　）に溶解し
、水冷下ヨードアセトアミド（３８２ｍｇ）と炭酸水素
ナトリウム（１５８ｍｇ＞を加え、２５℃で５時間撹拌
した。反応液に食塩水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽
出液を食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
剤を留去した。

得られた褐色結晶物に少量のテトラヒドロフランとジエ
チルエーテルを加え、ろ過することにより無色結晶の標
記化合物（４８１ｍｇ）を得た。

赤外猟吸収スペクトルν□、　ｃｔｎ−’　：１６７０
．１６４６．１６１０゜１５９０．１５１０ 核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍ）ｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ
ｉ＋ｃＤｃ　１　：Ｉ）δｐｐｍ：　１．３４〜３．４
８　Ｃ８８，ｍ）　、　３．６６＜２Ｈ，ｓ＞　、　３
．７２（３８，ｓ）　。

６．８０，７．２０（４８，ＡｚＢｚ＋Ｊ−９，０Ｈｚ
）、６．６５〜７．８０　　（４Ｈ，ｍ）（２）　　（
２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１−カルバモイルメ
チル−４−メルカプトピロリジントリフルオロメタンス
ルホン酸塩 （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１−カルバモイル
メチル−４−（４−メトキシベンジルチオ）ピＯ＋Ｊリ
ジン４６０ｍｇ）をアニソール（１，５４ｍｆ）に懸濁
させ、水冷下、トリフルオロ酢酸（５，４７ｍｌ、　）
リフルオロメタンスルホンＨ（０，１４４ｍ　ｌ　）を
加え、同温度で２時間撹拌した０反応液を減圧濃縮し、
残渣を乾燥エーテルを用いて、デカンテーションをくり
返すことによって洗い、粉末状の漂記化合物（４９５ｎ
＋ｇ）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨ２，０２０）　　δｐ
ｐｍ：２．１２〜２．８４（ＩＨ，ａ＋）、３．２０〜
５．２０（７Ｈ，ｍ）ルピロリジントリフルオロメタン
スルホンＢ塩（ｌ＋　　（２ｓ、　４Ｓ）−２−カルバ
モイル−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４
−ニトロペンジルオ上ジカルボニルツメチルピロリジン （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン（６００ｍｇ）を乾燥ジメ
チルホルムアミ）”　＜３ｍ　ｌ　）に溶解し、水冷下
、炭酸水素ナトリウム（１７０ｍｇ）　、ヨード酢酸４
−ニトロベンジル（６５１ｍｇ）のジメチルホルムアミ
ド（１，５ｍ　Ｅ　）　溶’、ｉを加え、室温で４．５
時間撹拌した。反応液を参考例１−　（６）と同様に処
理、精製すると漂記化合’ｌｖ　（８７３，４＋ｗｇ）
が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｘ）δｐ
ｐｍ：１．６８〜３．８０　（８Ｈ，ａ＋）　、　３．
７０（２Ｈ，ｓ）　、　３．７８　（３Ｈ，ｓ）　、　
５．２３　（２Ｈ，ｓ＞　。

５．７５（１８，ｂｒ　ｓ）、６．８４，７．３３（４
Ｈ，Ａ：Ｂｚ、Ｊ−９，０Ｈｚ）、７．３２（ｌＨ，ｂ
ｒ　ｓ）、７．５１−８．２７（４Ｈ，ＡｚＢｚ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ）（２１（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモ・イ
ル−４−メルカプト−１−（４−二トロベンジルオキシ
力ルボニル）メチルピロリジントリフルオロメタンスル
ホン酸塩（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４
−メトキ、シヘンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）メチルピロリジン（９１０ｍｇ）
にアニソール（２，２ｍｊりを加え、水冷下、トリフル
オロ酢酸＜７．６ｍ　Ａ　）　、　トリフルオロメタン
スルホン酸（０，１９２ｍ　（１）　ヲ滴下した後、水
冷下で２．５時間撹拌した。反応液を減圧ｔＲ縮し、残
渣をエーテルでデカンテーションをくり返すことによっ
て結晶化し、濾過して無色３１末のｍ、ｐ、８６〜８９
℃を有する標記化合物（８６２，９ｍｇ：＋を得た。

１６１０、１５１５ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｚ＋Ｄ
ＭｓＯ−ｄｉ）δｐｐｍ：　１５０〜４．７７　（９Ｈ
，ｍ）　、　５．３８（２Ｈ，ｓ）　、　？、５３（１
ｔｌ　、　ｂｒｓ）、７．７８（ＩＨ，ｂｒ　５）１７
．６６．８．２７（４１１，ＡｚＢｚ、Ｊ−９，０ＩＩ
ｚ）（１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１
−シアノメチル−４−（４−メトキシベンジルチオ）ピ
ロリジン（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４
−メトキシベンジルチオ）ピロリジン（５００ｍｇ）を
乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍ　ｌ　）に溶解し、水
冷下、ヨウ化アセトニトリル＜０．１３４ｍ１）と’ｌ
ｆＬ酸水素ナトリウム（１４０ｍｇ）を加え、同温で５
分間、室温で２時間撹拌した。反応液を、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出、飽和食塩水
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（片当化
学工業製シリカゲル６０ＫＯ７０）　）を用いて、酢酸
エチルで溶出される部分かみ、１．ρ、１５１．５−１
５２．５℃を有する結晶状の標記化合物＜３５２ｉｇ）
を得た。

赤外線吸収スペクトルｖ、、Ｘｃｍ−’：１６３５．１
６０９．１５１１核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨ２，
ＣＤＣｌ　ｘ＋Ｄ’Ａｓ０ｄｈ）δＩ）Ｐｍ：１．６２
〜２．２３（ＩＨ，ｍ）、２．２５〜３．４６（５１１
，ｍ）、３．７０（４Ｈ，ｓ）、３．７８（３８，ｓ）
、５．４２（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、６．８８．（１８，ｂ
ｒ　ｓ）。

６．８２，７．２２（４１（、Ａｚｌｈ、Ｊ−９，０）
１ｚ）＋２＋　　（２Ｓ、４ｓ）−２−力ルバモイル−
１−シアノメチル−４−メルカプトピロリジントリフル
オロメタンスルホン酸塩 （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１−シアノメチル
−４（４−メトキシベンジルチオ）ピロリジン（６３０
ｍｇ）を、アニソール（２，４５ｍβ）に懸濁させ、水
冷下、トリフルオロ酢ａ（７，９５ｍ２）＋　ｌ”リフ
ルオロメタンスルホンａ（０，１９ｍｊ’）を加え、同
温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を乾燥
エーテルを用いてデカンテーションを（り返すことによ
って洗い、粉末状の標記化合＠ＩＪ（６７０ｍｇ）を得
た。

赤外線吸収スペクトル’　ａｓｘ　ｃｍ−’　：　１７
０２＋　１６３０核磁気共鳴スペクトル＜６０ＭＨｚ、
　（ＣＤ３）Ｃｍ０）δｐｐｍ：１．４８〜３．６２（
３Ｈ，ｍ）、３．６４　〜５．４１（６）１．ｍ＞、７
．４０（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）、７．８８（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）５℃に冷却し
、ヨウ化メチル（３，４２ｍ　ｌ　）を加え、室温で一
夜放置した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出、水洗、乾燥した。溶剤を留去し残；査をシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフィー（展開剤ベシゼン
／酢酸エチル・ｌ／１）で精製すると油状の標記化合物
（６，１ｇ＞が得られた。

赤外線吸収スペクトルν１．１ａｘ　Ｃｍ−’　：３４
３０．１７５０，１７００゜核磁気共鳴スペクトル（６
０Ｍｌ（ｚ、ＣＤＣＱ　、）δｐｐｍ：１．４１（９Ｈ
，ｓ）＋１．７８　〜２．８４（３Ｈ，ｍ）、３．３８
（２）１．ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ＞。

３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．１８　〜４．６２（２Ｈ，
ｍ）（１１１−（ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル）−４
−ヒドロキシプロリンメチルエステル １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シプロリン（１１，５ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド
（１００ＬＯに溶解し、５５％水素化ナトリウム（２，
２ｇ）を０−５℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。

再びＯロリジン １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シプロリンメチルエステル（６，１ｇ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（１２Ｏｎ＋　１　）に溶解し、水冷下メタ
ンスルホニルクロリド（２，０２ｔｍ　１　）を加え、
次いでトリエチルアミン（３，６５ｍＪ）を加えた。Ｏ
−５℃で１時間、室温で１時間撹拌した後、食塩水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシ
ュウムで乾燥した。洗剤を留去すると油状Ｏ標記化合物
（８，１３ｇ）が得られた。

ｔＡｆＥｅ、気共鳴スペクトノ喧６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ　ｘ）δｐｐｍ：１．４７（９Ｈ１ｓ）　、１−７４
〜２−８５　（２Ｈ１ｍ）　＋　３．０８　（３Ｈ＋　
ｓ）　、３−７９　（３Ｈｓ）　＋　３．８１　＜２Ｈ
１ｄ、Ｊ・４．０Ｈｚ）　＋　４−１５〜４．６５（Ｉ
Ｈ１＊）　、Ｏ０！２〜５．４１　（１）１．　ｍ） ｆ３１　　（２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニ／Ｌ）−４−（４−メトキシヘンシルチオ）−
２−メトキシカルボニルピロリジン４−メトキシベンジ
ルメルカプタン（３，５１ｍｊりを乾燥ジメチルホルム
アミド（６０ｍ　１．　）に溶解し、水冷下、５５％水
素化ナトリウム（１，１１ｇ＞−メトキシカルボニルピ
ロリジン（８，１３ｇ）　ノ乾燥ジメチルホルムアミト
ン 室温で１５分、４０℃で４時間撹拌した。反応液を食塩
水に注ぎ、酢酸エチル抽出、水洗、乾燥し、溶剤を留去
した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィー（展開剤ベンゼン／酢酸エチル・１５／１）で精製
すると油状の標記化合物（６．８９ｇ）が得られた。

１５８０、１５１０ Ｈｚ　ｒＨ気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ，　ＣＤＣ　
１　ｉ）δｐｐｍ：１．４Ｑ（９Ｈ，ｓ）、１．７１　
〜３．４８（５Ｈ，ｍ）、３．７１１：３Ｈ，ｓ）、３
．７３＜２８，ｓ）。

４、０１　〜４．４５（ＩＨ，ｍ）　、６．８５，７．
２５（４Ｈ，Ａ２Ｂ２，Ｊ＝９．ＯＨｚ＞！４１　　（
２Ｓ，　４Ｓ）　−４−　（４−メトキシヘンシルチオ
）−２メトキシカルボニルピロリジン （２Ｓ，　４Ｓ）−１−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メト
キシカルボニルピロリジン（５．２２ｇ）を酢酸エチル
（１４ｍｆｆ）に溶解し、水冷下、４Ｎ塩化水素酢酸エ
チルＣ２７．３ｍ　ｌ！　）をｉ加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシュウム
で乾燥した。

溶剤を留去すると油状の標記化合物（３．３ｇ）が得ら
れた。

亦外保吸収スペクトルνｗａｘ　Ｃｌ１１−　’　：３
２５０，　１７３５，　１６１０。

１５８０、１５１０ 恢磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ，ＣＤＣ　Ｉ　りδ
ｐｐｍ：１５６〜３．３２（６Ｈ，　ｍ）　、　３．６
７　（２８．　ｓ）　、　３．７２（３Ｈ，　ｓ）　、
　３．７８（３Ｈ，　ｓ３：３．７０〜３．９９（１）
１，ｎ＋＞ｆ５）　　（２Ｓ．４Ｓ）−１−エチル−４
−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メトキシカルボ
ニルピロリジン（２Ｓ，　４Ｓ）　−４−　（４−メト
キシベンジルチオ）−２−メトキシカルボニルピロリジ
ン（１．２ｇ）を乾燥ツメチルホルムアミド（１２ｎｊ
りに溶解し、水冷下、炭酸水素ナトリウム（３５８ｍｇ
）　、ヨウ化エチル＜０．４１ｍ　ｉ　＞を加え、室温
で６時間、４５〜５０℃で３時間撹拌した．反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、食
塩水洗浄、無水硫酸マグネシュウムで乾燥した。溶剤を
留去し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクマロトゲラ
フイー（展開剤酢酸エチル／ベンゼン＝１／４）で精製
すると油状の標記化合物（９０４ｍｇ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ．ＣＤＣ　ｌ　ｘ＞
δｐｐｍ：１．０３（３１１，（　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　
＋　２．７２　〜３．４３（８Ｈ．ｍ）　、３−７０（
５Ｈ，ｓ）　。

３、７８（３Ｈ，ｓ）、６．８４．７．２５（４１１，
ＡＪｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）ｆ６１　　（２Ｓ，４Ｓ）−
２−（Ｎ，Ｎ−　ジメチルカルバモイル）ｌ−エチル−
４−（４−メトキシヘンシルチオ〕　ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−４−（４−メトキシヘン
シルチオ）−２−メトキシカルボニルピロリジン＜８８
３ｍｇ）をメタノール（８．６ｍ　ｌ　）に溶解し、Ｉ
Ｎ−水酸化ナトリウム（４．３＋ｙｌ）を加え、室温で
２時間撹拌した。

ＩＮ−塩ａ＜４．３＋ｎｊりを加えて、中ｍ＋、反つ：
夜ヲ減圧濃縮し、乾固した。

得られた粗生成物を乾燥アセトニトリノ喧１８ｍ　（１
　）に懸濁させ、Ｎ，　Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル（６９４ｍｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌し、ジメ
チルアミン（１．８９ｎ＋４りのテトラヒトｏ　７　’
）　７（１０　ｉｆ）　溶液を加えた。反応液を室温で
一夜放置した後、減圧濃縮した。残渣に食塩水を加え、
酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシュウ
ムで乾燥した．溶剤を留去し、残渣をローバーカラム（
メルク社製、リクロプレフプＳｉ６０、サイズＢ）を用
いて酢酸エチル／メタノール・１０７′１）で溶出され
る部分から油状の標記化合？ＩＣ７９５ｍｇ）が得ちれ
た。

（亥磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ２　
：ｌ）δｐｐｍ：１．０１（３ｆｔ、ｔ、Ｊ＝７．０！
ｌｚ）、１．５７　〜３．７３（８Ｈ，ｍ）、２．９１
（３１（、ｓ）。

３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．７０（２Ｈ，ｓ）３．７８
（３Ｈ，ｓ＞、６．８３，７．２７＜４ＨＡＪｚ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ） （７ｉ　　（２Ｓ、４Ｓ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）１−エチル−４−メルカブトピロリシント
′、！フルオロメタンスルホン酸塩 （２Ｓ、　４Ｓ）　−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−エチル−４−（４−メトキシベンジルチオ
）ピロリジン（３００ｍｇ）にアニソール（１，０１ｍ
ｊ２）を加え、水冷下、トリフルオロ５を酸（５，０６
ｍ　ｌ　）＋　）リフルオロメタンスルホ〉・酸（０，
０９１ｍ　ｌ　）を滴下した後、室温で１時間撹拌した
。反応液を減圧濃縮し、歿渣をｎ−ヘキサンで２回つい
でエーテルでデカンテーションをくり返すことによって
結晶化し、濾過巳て無色扮末の僧、ρ、１１８−１２０
℃を有する標記化合物（２つ７ｍｇ）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＩＩｚ、　０２０）　　
δｐｐｍ：１．７４（３Ｈｔ、Ｊ＝”、、０ｆ（ｚ＞、
２．２７　〜２．６８（ＬＨ，ｍ）、３．４１　〜３．
９４（３８ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．５５（３
Ｈ，ｓ）、４．１３〜４．５６（３）１．ｍ）。

４．９７〜５．３２（ＩＨｍ） （１１（２５，４５）−１−（２−フルオロエチル）−
４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メトキシカル
ボニルピロリジン （２Ｓ　、　４Ｓ）　−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−メトキシカルボニルピロリジン（１，２ｇ）
を乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍｌりに溶解し、水
冷下、炭酸水素ナトリウム（３５８ｍｇ）　、　１−プ
ロモー２−フルオロエタン（０，３８２ｍ　ｌ　）を加
え、４５−５０℃で７時間撹拌した。反応後、参考例？
　−（５１と同様に処理、精製すると油状の標記化合物
（６１２ｍｇ）が得られた。

亦外従牧収スペクトルｖ１１．Ｘａｍ−’：１７３５，
１６１０．１５９２゜核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：１．６２〜３．５５（８Ｈ
，ｍ）、３．６８（５Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）
、４．５０（２Ｈ，ｄ＝。

Ｊ＝４７．５，５．０Ｈｚ）、ｂ、８１，７．２０（４
Ｈ，ＡｚＢｚ□Ｊ＝９．０Ｈｚ）（２１（２Ｓ、４Ｓ）
−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−（２−
フルオロエチル）−４−（４−メトキシヘンシルチオ）
ピロリジン （２Ｓ、　４Ｓ）−１−（２−フルオロエチル）−４−
＜４−メトキシヘンシルチオ）−２−メトキシカルボニ
ルピロリジン（５８５＋ｎｇ）をメタノール（５，４ｍ
１）に；８屏し、１゛；水酸化ナトリウム（２，７ｍ（
１）＋を加え、室温で２時間撹拌した。ＩＮ−塩ａ（２
，７ｎ＋ｊりを加えて、中和し、反応液を減圧′／＠縮
し、乾固した。得られた阻生酸物を乾燥アセトニトリル
（ｌｌｍｆ）に懸、潰させ、ＮＩＮｏ−カルボニルジイ
ミダゾール（４３５ｍｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌
、ジメチルアミン（１，２１１１１）のテトラヒドロフ
ラン（６ｍｇ）？容ン夜を加えた。反応液を室温で一夜
放置した後、参考例７−　（６）と同陳に処理、精製す
ると油状の標記化合物（４２７ｍｇ）が得られた。

被磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１２、）δ
ｐｐｍ：１．４８〜３．７５（ａｌｌ、　ｍ）　、　２
．９２　（３１１，ｓ）　、　３．０９（３Ｈ，ｓ＞　
、　３．７０　（２１１，ｓ）　。

３．７９（３Ｈ，ｓ）　、４．４８（２Ｈ，ｄ　ｔ、　
、Ｊ＝４７．５．　ｌ）、　０Ｈｚ）　、　６．８２，
７．２３（４Ｈ，ＡｚＢｚ、Ｊ＝９．０Ｈ２） （３１（２Ｓ、４Ｓ）−２−（二Ｊ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル１−（２−フルオロエチル）−４−メルカブト
ピロリジントリプルオロメタンスルホン酸塩 （２Ｓ，　４５）　−２−　（Ｎ，　Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−１−（２−フルオロエチル）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）ピロリジン（３９９ｍｇ）にア
ニソール（１．２７ｍｌ）を加え、水冷下、トリフルオ
ロ酢ａ（６．４ｍｆ）　、トリフルオロメタンスルホン
ａ（０．１１４ｎ／りを滴下した後、室温で１時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、浅漬をｎ−ヘキサンで２回
ついでエーテルで化合物（３５５ｍｇ）を得た。

赤り＋尿吸収スペクトル’　ｍａｘ　ｃｍ−　’　：　
１６Ｌ）２１　１５１０核磁気共鳴スペクトル（９０Ｍ
Ｈｚ、　ＤｚＯ）　　δｐｐｍ：２．３２〜４−８０　
（７Ｈ＋　ｍ）　、３．５０　（３Ｈ１ｓ）　、３．５
３　（３Ｈ、ｓ）　、Ｏ−３０（２Ｌ　ｄ　ｔ。

Ｊ＝４７．５．５．０Ｈｚ）　＋　５．３１　（ＩＨ，
ｔ、　Ｊ＝９．０Ｉ（ｚ）ｆｌｉ　　（２Ｓ、４Ｒ）−
１−（ｔｓｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｎ、Ｎ
−４ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジ
ン （２Ｓ、　４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル；ｌ−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボンｄ（
５，８ｇ）を乾撥テトラヒドロフラン（８５ｍｆ）に）
容解し、トリエチルアミン（３，８４ｍ　ｌ！　）を−
１５〜−２０℃で加え、次いでクロルギ酸エチルＣ２，
６３ｍ　ｅ　）の乾燥テトラヒトミフラン（２５ｍｊり
を同温度で加え、２時間撹拌した。５０％ジメチルアミ
ン（１９，７５ｍ　、Ｑ　）を−２０〜注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出、食塩水洗浄、乾燥した。

溶剤を留去し、浅漬をシリカゲルを用いるカラムクロマ
ト（展開剤酢酸エチル／メタノール・９．’１）で精製
すると４２９ｍｇ標記化合物が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１、）δｐ
ｐｍ：１．４２＜９Ｈ，ｓ）、１．３６〜２．３４（２
Ｂ、ｍ）、２．５３〜２．９５＋′ＩＨ，ｍ）２．９７
（３Ｌ　ｓ）　、　３．１０（３１１，３）　、　３．
４３〜３．７４　（２！（、ｍ）　、　４．３６〜５．
００（２Ｂ１ｍ） ｔ′ｌ！！　　（２Ｓ　４Ｒ）−１−（：ａｒｔ−ブト
キシカル、Ｊ：　＋　、＋１．　：１　、２（Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−４−メタンスルボニルオキシ
ピロリジン （２Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｌ２　（、’ｌ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ヒ
ドロキシピロリジン（９９３ｍｇ）を乾燥テトラヒドロ
フラン（２０ｍＡ）に溶解し、水冷下メタンスルホニル
クロリド（２９７μりを加え、次いでトリエチルアミン
（５３７μＣ〕を加えた。０−５℃で１時間、室温で１
時間撹拌−た後参考例１−　＋３１と同様に処理、精製
すると無色油状の標記化合物（１，０５ｇ）が得られた
。

を亥磁気共鳴スペクトル＜６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ！　
：ｌ）δＩ’ｐＨｌ：１．４３（９Ｈ，ｓ）　、　２．
１５〜２．６０　（２Ｈ，ｍ）　、　２．９’、　（３
Ｈ，ｓ）　、　３．０７　（３Ｈ。

ｓ）　、　３．１０　と３．１３（３Ｈ，ｓ）、３．８
３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．０１１ｚ）、４．６３〜５．０
３（ＩＨ，ｍ）、５．１５　〜５．４６（ＩＨ，ｍ）（
３）　　（２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−
４−（４−メトキシベンジルチオ）ピロリジン ４−メトキシベンジルメルカプタン（５３２ｍｇ）を乾
燥ジメチルホルムアミド（ｌｏａ＋１）に溶解し、水冷
下、５５９４水酸化ナトリウム（１５１ｍｇ）を加え、
室温で３０分撹拌した。（２Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−２〜（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン
（１、０５ｇ）を加え、室温で３０分、４０°Ｃで６時
間撹拌した。反応液を参考例１−　＜４１と同様に処理
、精製すると油状の標記化合物（３８５ｍｇ）が得られ
た。

１５８５．１５１５ 核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｚ）δｐ
ｐｍ：１．３５．１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．５５　〜
３．３７（５８，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．０
０（３）１．ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、３．７７（
３Ｈ，ｓ）、４．３０〜４．７５（ＩＨ。

ｍ）　１６．８５，７．２５（４Ｈ＋ＡＪｚ、Ｊ−９，
０Ｈｚ）（４）　　（２Ｓ、４Ｓ）−２−（（Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−４−（４−メトキシヘンシル
チオ）ピロリジン（２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニ／Ｌ／）　−２−（Ｎ、　：Ｊ−ジメチ
ルカルバモイル）−４−（４−メトキシヘンシルチオ）
ピロリジンＣ３８５ｍｇ＞　を西ＩＥエチル（ｌｉｆ’
、１に溶解し、水冷下、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（
１ｎ＋ｊりを加え、室温で１．５時間撹拌−た。反応液
を飽和炭酸水素ナトＪウム水に注テ゛１弱アルカリ性と
した後、酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグ
ネジニウムで乾燥した。；会則を留去り、Ｆ！ｆｆｉを
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（展開剤
酢酸エチル／メタノール・１／２）で精製すると油状の
標記化合物＜１６３ｉｇ）が得られた。

１５９０．１５１０ 核磁気共鳴スペクトル（６０１’ｌＨｚ、ＣＤＣ１３）
δｐｐｍ：１．２１〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．０９
〜３．９８（５Ｈ，ｍ）、２．９４（６１１，ｓ）、３
．６４（２Ｈ，ｓ）　、３．７４　（３Ｈ，ｓ）　、６
．８１，７．２１　＜４！（、Ａ：Ｂｚ、　Ｊ＝９．０
１１ｚ）（５１（２Ｓ、４Ｓ）−２−（：ζ、Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）〜４−（４−メトキシベンジルチオ
）−１−メチルピロリジン （２Ｓ、４Ｓ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル
）−４−（４−メトキシベンジルチオ）ピロリジン（１
６３ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１，５ｍ１）
に溶解し、水冷下、ｌ水素ナトリウム（８４ｍｇ＞、ヨ
ウ化メチル（４１μｍ）を加え、室温で４時間撹拌した
。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネジニウムで乾燥
した。溶剤を留去し、残：査をローバーカラム（メルク
社製リクロプレソプ５ｉ６０、サイズＡ）を用いて酢酸
エチル／メタノール・３７′１で溶出される部分かる油
状の標記化合物（４５ｍｇ）が得ろれな。

核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣＲ：）
δｐｐｍ：１．５６〜２．１８（２Ｍ、ｎ＋）、２．２
０　〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、２．３４（３１１，ｓ）
、２．９６（３Ｈ，ｓ）　；３．１０　（３Ｈ，ｓ）　
、　３．７０（２Ｈ，Ｓ）　、　３．７８（３）１．　
ｓ）　、　６．８２゜７．２２（４）１．Ａ２８ｇ、Ｊ
・９．０Ｈｚ）。

（６ｉ　　（２Ｓ、　４Ｓ）　−４−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−２メトキシカルボニル−１−メチルピロ
リジン（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−メトキシカルボニルピロリジン（３，３ｇ）
を乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、水
冷下、炭酸水素ナトリウム＜１．１８ｇ）　、ヨウ化メ
チル（０，８７６ｍ６）を加え、室温で５時間撹拌した
５反、芯液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシュウムで乾
燥した。溶剤を留去巳、蔑渣をシリカゾルを用いるカラ
ムクロマトグラフィー（展開剤酢酸二チル／ベンゼン・
１／２）で精製すると油状の標記化合物（９６８ｍｇ）
が得；ちれた。

１５８０．１５１０ 核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ　３
）δｐｐｍ：１．６４〜３．３４　（６Ｈ，ｍ）　、　
２．３７　（３Ｈ，ｓ）　、　３．７０　（２Ｈ，ｓ）
　、　３．３１　（３Ｈ，ｓ）３．８８（３Ｈ，ｓ）　
、６．８３，７．２３（４１’ｌ、ＡｚＢｚ、Ｊ＝９．
０Ｈｚ）（７１（２５，４Ｓ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチルピロリジン （２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシヘンシルチオル）
−２−メトキシカルボニル−１−メチルピロリジン（３
７８ｍｇ）をメタノール（３，８４＋＋＋ｊ？）に溶解
し、ＩＮ水酸化ナトリウム（１，９２ｒｎ　ｌ　）を加
え、室温で３時間撹拌した。反応液を１２４塩ａｃ１．
９２１１１Ａ）で中和し６、溶剤を留去し、浅漬を乾燥
し、粗（２５，４Ｓ）−２−カルボキシ−４−（４−メ
トキシヘンシルチオ）−１−メチルピロリジンを得た。

このものをア七ト二トリル（７，３ｍ　１　）に懸、勇
させｌｊ　、　１１１−力７°しボニルジイミダゾール
（３１３ｍｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。室温
にもどしジメチルアミン（５５９ｍｇ）のテトラヒドロ
フラン溶’ｉｌ　（３、７ｍ　ｌ　）を加え、室温で放
１′−た。７ｇ　、ｆｌｌ　ｇよび過剰のジメチルアミ
ン／を留去し、賎：査に食塩水を加え酢酸エチルで抽出
、無水硫酸マグネシュウムで乾燥した。溶剤を留去し、
残渣を参考例９−（５）と同様に精製すると油状の標記
化合物（３８２ｍｇ）が得られた。

（８）　　（２Ｓ、４Ｓ）−２−（？Ｊ、Ｎ−ジメチル
カルバモイル）−４−メルカプト−１−メチルピロリジ
ントリフルオロメタンスルホン酸塩 （２５，４５）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル
）−４−（４−メドキシペンジルチオＬｌ−メチルピロ
リジン（２５０ｍｇ）にアニソール（０，８８ｍ　ｌ　
）を加え、水冷下、トリフルオロ１１９（４，４ｍｆ）
　、ト’Ｊ　フルオロメタンスルホン酸（０，０３ｍ　
ｌ　）を滴下−た後、室温て１時間撹拌した。反応液を
減圧’！Ｕ３−１歿査をｎ−ヘキサンで２回ついでエー
テルでデカンテーションをくり返すことによって結晶化
し、減圧乾曝して粉末の環記１ヒ合吻（２？　Ｕ　＋ｌ
ｌ　ｇ　）　を得た。

核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、　ＤｚＯ）　　δ
ｐｐｍ：２．１５〜５．３２（６Ｈ，ｍ）　、３．５４
（３）１．ｓ）　、３．５９（６Ｈ，５）１）　　（２
Ｓ、　４Ｓ）−２−カルバモイル−１−（２−ヒドロキ
シエチル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）ピロリ
ジン （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル− ルチオ）ピロリジン（０．５ｇ）を乾燥ジブチルホルム
アミド（５ｍ　ｌ　）に溶解し、水冷下、２−ヨードエ
タ／　−　ル（０．　１７５ｍ　ｌ　）と炭酸水素ナト
リ’ｙ　ム．（０．　１６ｇ）を加え、同温で１時間、
室温で２．５時間、４０’Ｃで１９時間撹拌した。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル
で抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグふシうムて乾涌
した。溶剤を留去し、践；査をシリカデルクロマドグラ
フ、（−（和光純薬工業製、シリカゲルＣ−１ｏｏ）を
用いて、酢酸エチル／メタノール・９５１５で溶出され
る部分か９ｍ、ｐ、ＩＯｌ、５−１０２．５℃を有する
粉末の標記化合物（４６５ｍｇ）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（２７０Ｍ）Ｉｚ、ＣＤＣｊ！　
、二［］、ｏ＞δ　ｐｐｍ：１．９１−１．９８（１）
！、笛ン　、２．５３　　〜２．７１　　（３Ｈ，ＩＴ
＋）、２．３２〜２．９２（ＬＨ，ｍ）、３．１０　〜
３．１８（３８，ｍ）、３．６４　〜３．−．ｉｌ’、
２Ｈｍ）、３．７１（２Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ
）、６．８５，７．２１　　（４Ｈ，ＡｚＢｚＪ・８．
８０ｆｌｚ） ｆ２１　　（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１−（
２−ヒドロキシエチル）−４−メルカプトピロリジント
リフルオロメタンスルホン酸塩 （２Ｓ、　４Ｓ）−２−カルバモイル−１−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−（４−メトキシヘンシルチオ）ピ
ロリジン（４２０ｍｇ）をアニソール（１，４９ｍ　ｌ
　）に懸濁させ、水冷下、トリフルオロ酢酸（５，２８
ｍｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０，１３ｍＪ
）を加え、同温で１時間撹拌−た。反応液を減圧＠縮し
、隈１査を乾燥エーテルを用いてデカンチーシコンをく
ｚフ返すことによって洗い、油状の標記化合物＜４５０
ｍｇ）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する１−メチルカルバペネム誘導体およびその薬理
   上許容される塩とエステル。 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は互いに独立に水素原子もし
   くは低級アルキル基を示すかまたはＲ＾１とＲ＾２が互
   いに結合し、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介
   してもよいアルキレン鎖を示す。Ｒ＾３は置換基を有す
   るかもしくは有しない低級アルキル基、シクロアルキル
   基またはシクロアルキル低級アルキル基を示す。