JPH0240069B2 - - Google Patents
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- JPH0240069B2 JPH0240069B2 JP60016713A JP1671385A JPH0240069B2 JP H0240069 B2 JPH0240069 B2 JP H0240069B2 JP 60016713 A JP60016713 A JP 60016713A JP 1671385 A JP1671385 A JP 1671385A JP H0240069 B2 JPH0240069 B2 JP H0240069B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
本発明は新規な６―（１―ヒドロキシ―２―ジ
メチルアミノメチル―アリル）―フロ―（３，４
―ｃ）―ピリジン誘導体、その製造法及びそれを
含有する医薬組成物に関する。 本発明によると、 次式（） 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A1及びA2で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα―又は
β―アルコキシ―Ｎ―ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
基として有する〕の１，３―ジヒドロ―６―（１
―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロー（３，４―ｃ）―
ピリジン誘導体及びこれの製薬上許容し得る塩が
提供される。 本発明の化合物はそれが治療活性を有する点で
興味があり、主として抗うつ剤として有用であ
る。 本発明はまた 次式（） （式中A1及びA2は後記の如くである）の６―ホ
ルミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―
ｃ）―ピリジン誘導体を、テトラヒドロフランの
如き非極性溶剤中で沸騰時に１―ジメチルアミノ
メチルビニルマグネシウムブロマイドと反応さ
せ、得られた中間体の７―ベンゾイルヒドロキシ
基を酸で加水分解することから成る、 次式（） 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A1及びA2で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα―又は
β―アルコキシ―Ｎ―ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
として有する〕の１，３―ジヒドロ―６―（１―
ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―
ピリジン誘導体の製造法も提供する。 前記の６―ホルミル―７―ベンジルオキシ―フ
ロ―（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体（）を得
るには、原料は次の反応工程にかけしかも本出願
人の特願昭19038／82号に記載された方法により
得られた次式（） （式中A1及びA2は前述の如くである）の化合物
である； 本発明は更に製薬上許容し得る希釈剤又は担体
と混合して 次式（） 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A1及びA2で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα―又は
β―アルコキシ―Ｎ―ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
として有する〕の１，３―ジヒドロ―６―（１―
ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―
ピリジン誘導体又はこれの製薬上許容し得る塩を
有効成分として含有してなる抗うつ剤組成物を提
供する。 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 １ １，３―ジヒドロ―３―メチル―６―（１―ヒ
ドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）
―ピリジン ａ） 有機マグネシウム反応剤の調製 加温、冷却及び撹拌手段を備えた２の反応
器に、19.4ｇ（0.8モル）のマグネシウム及び
好ましくは水素化リチウムアルミニウム上で蒸
留した100mlのテトラヒドロフランを窒素の循
環下にそゝぐ。該混合物を還流させる。 次いで132ｇ（0.8モル）の３―ジメチルアミ
ノ―２―ブロモ―１―プロピレンを徐々に添加
する。外部からの加熱は行わずに、還流を維持
しこの化合物の添加により制御する。添加の終
了時に１の蒸留テトラヒドロフランを添加す
る。該混合物を２時間還流させ次いで10℃に冷
却する。 ｂ） 反応工程 前記工程からの反応混合物に107.6ｇ（0.4モ
ル）の１，３―ジヒドロ―３―メチル―６―ホ
ルミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４
―ｃ）―ピリジンを撹拌下に徐々に添加する。
添加の終了時に温度は約25℃に達する。撹拌を
室温で一夜維持する。次いで反応混合物を10℃
に冷却し、塩化アンモニウムで飽和させた250
mlの水及び250mlのジエチルエーテルをこれに
添加する。室温で15分間撹拌後に、油の上澄み
液を有する２相混合物が得られる。 該混合物を分離し、水性相を250mlずつのジ
エチルエーテルで２回抽出する。抽出液を油状
相に添加し、これを水で３回洗浄する。次いで
油状相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カー
ボンブラツクで処理し、濃縮乾固し、250mlの
ジイソプロピルエーテルで２回抽出する。これ
らの抽出液を過し、濃縮し（元の容量の1/4
に減少させる）、一夜冷却すると沈澱物が生起
しこれを分離し、ジイソプロピルエーテルで洗
浄する。収量104ｇ（73％）。 ｃ） 脱ベンジル化工程 前記の反応器に前記工程ｂ）の生成物と700
mlの塩酸とをそゝぐ。該混合物を撹拌し、55℃
に加温し、その温度で３時間維持し次いで０℃
に冷却する。水を添加し、水酸化ナトリウムで
中和し、塩化ナトリウムで飽和させた後に、該
混合物を500mlずつのクロロホルムで抽出する。
抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、過し、蒸発乾固させる。残渣をメタ
ノールから再結晶させる。生成物の収量は90.5
ｇ（92％）であり、200〜205℃で溶融
（Tottoli法）し（分解を伴なう）、該生成物を
分析すると次式C14H20N2O3・2HClと良好に合
致した。全収率は67％である。 工程ｂ）において原料が異なる以外は同じ方法
に従つて本発明の他の化合物を製造し；次の実施
例は従つて実施例１を援用し、新規な原料と全収
率と得られた化合物の特性とを記載するのみであ
る。 実施例 ２ １，３―ジヒドロ―３―プロピル―６―（１―
ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）
―ピリジン 119ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―プ
ロピル―６―ホルミル―７―ベンジルオキシ―フ
ロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原料として実施
例１の方法を反復する。生成物の収量は89ｇ（61
％）であり187〜194℃（分解を伴なう）で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C16H24N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 ３ １，３―ジヒドロ―３―シクロヘキシル―６―
（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル
―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４
―ｃ）―ピリジン 135ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―シ
クロヘキシル―６―ホルミル―７―ベンジルオキ
シ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原料とし
て実施例１の方法を反復する。生成物の収量は92
ｇ（57％）であり180〜184℃（分解を伴なう）で
溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次
式C19H28N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 ４ １，３―ジヒドロ―３―フエニル―６―（１―
ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）
―ピリジン 135ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―フ
エニル―６―ホルミル―７―ベンジルオキシ―フ
ロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原料として実施
例１の方法を反復する。生成物の収量は77ｇ（48
％）であり210〜215℃（分解を伴なう）で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C19H22N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 ５ １，３―ジヒドロ―３―ｐ―クロロフエニル―
６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメ
チル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―
（３，４―ｃ）―ピリジン 146ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―クロロフエニル―６―ホルミル―７―ベンジル
オキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原料
として実施例１の方法を反復する。生成物の収量
は95ｇ（55％）であり195〜200℃（分解を伴な
う）で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析す
ると次式C19H21ClN2O3・2HClと良好に合致し
た。 実施例 ６ １，３―ジヒドロ―３―（２，３―ジクロロフ
エニル）―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチ
ルアミノメチル―アリル）―７―ヒドロキシ―
フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 160ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―
（２，３―ジクロロフエニル）―６―ホルミル―
７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピ
リジンを原料として実施例１の方法を反復する。
生成物の収量は82ｇ（44％）であり180〜184℃
（分解を伴なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成
物を分析すると次式C19H20Cl2N2O3・2HClと良
好に合致した。 実施例 ７ １，３―ジヒドロ―３―ｐ―フルオロフエニル
―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノ
メチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―
（３，４―ｃ）―ピリジン 140ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―フルオロフエニル―６―ホルミル―７―ベンジ
ルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原
料として実施例１の方法を反復する。生成物の収
量は85ｇ（51％）であり198℃（分解を伴なう）
で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析すると
次式C19H21FN2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 ８ １，３―ジヒドロ―３―ｐ―トルイル―６―
（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル
―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４
―ｃ）―ピリジン 138ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―トルイル―６―ホルミル―７―ベンジルオキシ
―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原料として
実施例１の方法を反復する。生成物の収量は81ｇ
（49％）であり203〜207℃（分解を伴なう）で溶
融（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C20H24N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 ９ １，３―ジヒドロ―３―ｐ―メトキシフエニル
―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノ
―メチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―
（３，４―ｃ）―ピリジン 145ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―メトキシフエニル―６―ホルミル―７―ベンジ
ルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原
料として実施例１の方法を反復する。生成物の収
量は86ｇ（50％）であり169〜170℃で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C20H24N2O4・2HClと良好に合致した。 実施例 10 １，３―ジヒドロ―３―ｍ―トリフルオロメチ
ルフエニル―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメ
チルアミノメチル―アリル）―７―ヒドロキシ
―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 161ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｍ
―トリフルオロメチルフエニル―６―ホルミル―
７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピ
リジンを原料として実施例１の方法を反復する。
生成物の収量は102ｇ（54％）であり217〜223℃
（分解を伴なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成
物を分析すると次式C20H21F3N2O3・2HClと良好
に合致した。 実施例 11 １，３―ジヒドロ―３―ｐ―（ジエチルアミノ
エトキシフエニル）―６―（１―ヒドロキシ―
２―ジメチルアミノメチル―アリル）―７―ヒ
ドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 178ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―（ジエチルアミノエトキシフエニル―６―ホル
ミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―
ｃ）―ピリジンを原料として実施例１の方法を反
復する。生成物の収量は76ｇ（37％）であり158
〜160℃で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析
すると次式C25H35N3O4・2HClと良好に合致し
た。 実施例 12 １，３―ジヒドロ―３―ｐ―（ピロリジニルエ
トキシフエニル）―６―（１―ヒドロキシ―２
―ジメチルアミノメチル―アリル）―７―ヒド
ロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 178ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―（ピロリジニルエトキシフエニル）―６―ホル
ミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―
ｃ）―ピリジンを原料として実施例１の方法を反
復する。生成物の収量は70ｇ（34％）であり173
℃で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析する
と次式C25H33N3O4・2HClと良好に合致した。 実施例 13 １，３―ジヒドロ―３―メチル―３―ｎ―ペン
チル―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルア
ミノメチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ
―（３，４―ｃ）―ピリジン 136ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―メ
チル―３―ｎ―ペンチル―６―ホルミル―７―ベ
ンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン
を原料として実施例１の方法を反復する。生成物
の収量は94ｇ（58％）であり187〜191℃（分解を
伴なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分
析すると次式C19H30N2O3・2HClと良好に合致し
た。 実施例 14 １，３―ジヒドロ―３―メチル―３―フエニル
―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノ
―メチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―
（３，４―ｃ）―ピリジン 138ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―メ
チル―３―フエニル―６―ホルミル―７―ベンジ
ルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原
料として実施例１の方法を反復する。生成物の収
量は104ｇ（63％）であり178〜179℃で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C20H24N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 15 １，３―ジヒドロ―３―メチル―３―α―チエ
ニル―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチル―
アミノメチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フ
ロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 140ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―メ
チル―３―α―チエニル―６―ホルミル―７―ベ
ンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン
を原料として実施例１の方法を反復する。生成物
の収量は77ｇ（46％）であり169〜175℃（分解を
伴なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分
析すると次式C18H22SN2O3・2HClと良好に合致
した。 実施例 16 １，３―ジヒドロ―３―エチル―３―ｍ―トリ
フルオロメチルフエニル―６―（１―ヒドロキ
シ―２―ジメチルアミノメチル―アリル）―７
―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジ
ン 172ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―エ
チル―３―ｍ―トリフルオロメチルフエニル―６
―ホルミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，
４―ｃ）―ピリジン原料として実施例１の方法を
反復する。生成物の収量は117ｇ（59％）であり
185℃で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析す
ると次式C22H25F3N2O3・2HClと良好に合致し
た。 実施例 17 １，３―ジヒドロ―３―エチル―３―α―フリ
ル―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミ
ノ―メチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ
―（３，４―ｃ）―ピリジン 140ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―エ
チル―３―α―フリル―６―ホルミル―７―ベン
ジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを
原料として実施例１の方法を反復する。生成物の
収量は68ｇ（41％）であり164〜169℃（分解を伴
なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析
すると次式C19H24N2O4・2HClと良好に合致し
た。 実施例 18 １，３―ジヒドロ―３―フエニル―３―ｐ―エ
トキシフエニル―６―（１―ヒドロキシ―２―
ジメチルアミノメチル―アリル）―７―ヒドロ
キシ―（３，４―ｃ）―ピリジン 180ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―フ
エニル―３―ｐ―エトキシフエニル―６―ホルミ
ル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）
―ピリジンを原料として実施例１の方法を反復す
る。生成物の収量は99ｇ（48％）であり148〜149
℃で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析する
と次式C27H30N2O4・2HClと良好に合致した。 実施例 19 １，３―ジヒドロ―３，３―ジ―ｐ―フルオロ
フエニル―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチ
ルアミノメチル―アリル）―７―ヒドロキシ―
フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 178ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３，３
―ジ―ｐ―フルオロフエニル―６―ホルミル―７
―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリ
ジンを原料として実施例１の方法を反復する。生
成物の収量は115ｇ（56％）であり175℃で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C25H24F2N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 20 １，３―ジヒドロ―３―α―フリル―３―ｐ―
チオメチルフエニル―６―（１―ヒドロキシ―
２―ジメチルアミノメチル―アリル）―７―ヒ
ドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 177ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―α
―フリル―３―ｐ―チオメチルフエニル―６―ホ
ルミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―
ｃ）―ピリジンを原料として実施例１の方法を反
復する。生成物の収量は82ｇ（40％）であり143
〜151℃（分解を伴なう）で溶融（Tottoli法）
し、該生成物を分析すると次式C24H26SN2O4・
2HClと良好に合致した。 毒 性 製造した化合物の何れもが重大な経口毒性を示
さず、LD50はラツトについて0.8〜1.2ｇ／Kgであ
り、マイスについて0.7〜１ｇ／Kgである。 薬理学 本発明の化合物の活性は種々の試験によつて明
示され、これらの試験のうちの３つを次の如く詳
細に記載する。 マイスにおいてヨヒンビンHClによつて引起
される致死率 この試験は雄のCD−１（チヤールスリバー
種）マイス10匹の複数群について行なう。各々
処理したマイスは供試投薬量の化合物を含有す
る懸濁物を0.25ml／20ｇ受容する。投与してか
ら１時間後に、マイスにヨヒンビンHCl30mg／
Kg皮下注射する。この注射から18時間後に死亡
(L)の割合（％）を測定する。ヨヒンビンHClの
対照群を各々の化合物に与える。試験結果を以
下の表に記載する。 ハロペリドールにより誘起される強梗症（カ
タレプシー）に対する拮抗作用 この実験は各々６匹のラツトの複数群におい
て雄のウイスター種ラツトに140／170ｇの２つ
の対照化合物、イミプラミン及び５―ヒドロキ
シトリプトフアンと比較して行なう。 ハロペリドールを５mg／Kg腹腔内投与すると
強梗症を誘起する。ハロペリドールを注射して
から１時間後に更に供試化合物を経口投与する
と強梗症に対して反作用する。 本発明の化合物のうちの８つを種々の投薬量
で試験する（各々の化合物の各々の投薬量に対
して１群）。テーブルの高さより10cm上方に配
置した金属棒上にラツトの前足を置くことによ
り供試化合物を投与してから１，２，３，４及
び５時間後に強梗症についての作用を評価する
（試験は22℃で無音室で行なう）；ラツトが20秒
間滞在し得るならば得点は１点であり；40秒間
では得点は２点であり、５点については100秒
まで等である。各群について拮抗作用の対応の
割合（％）と一緒に平行値を計算する。結果を
表に記載する。 マイスにおける絶望試験 この実験は対照化合物としてマプロチリンと
比較して各々10匹のマイスの複数群において雄
のCD−１（チヤールスリバー種）マイスについ
て行なう。試験する１時間前に、マイスは0.4
ml／20ｇの懸濁物の投与量で適当な投薬量
（mg／Kg）の供試化合物を受容する。 マイスを22℃の水を含有するプレキシガラス
シリンダー（高さ25cm、直径10cm）に配置す
る。不動期間の測定は２分と６分との間で行な
う。各々の化合物について１つの対照群があ
り、供試投薬量当り１つの群がある。 試験結果を表に記載するが、表中Ａは平均
不動期間を表わし、Ｂは対照についてて変動の
％を表わす。 使用形態―薬量 人の治療におけるより普通に用いた形態は投薬
単位当り0.1ｇの有効成分を含有する錠剤又はゼ
ラチンカプセルあるいは注射用に溶解した又は懸
濁した形で同量を含有するアンプルよりなる。 通常の薬量は経口形については少くとも２週間
は0.5ｇ／日以下であり又は注射し得る形につい
ては少くとも１週間は0.2ｇ／日以下であり、こ
の処理に続いて少くとも１週間経口投与を行な
う。
メチルアミノメチル―アリル）―フロ―（３，４
―ｃ）―ピリジン誘導体、その製造法及びそれを
含有する医薬組成物に関する。 本発明によると、 次式（） 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A1及びA2で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα―又は
β―アルコキシ―Ｎ―ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
基として有する〕の１，３―ジヒドロ―６―（１
―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロー（３，４―ｃ）―
ピリジン誘導体及びこれの製薬上許容し得る塩が
提供される。 本発明の化合物はそれが治療活性を有する点で
興味があり、主として抗うつ剤として有用であ
る。 本発明はまた 次式（） （式中A1及びA2は後記の如くである）の６―ホ
ルミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―
ｃ）―ピリジン誘導体を、テトラヒドロフランの
如き非極性溶剤中で沸騰時に１―ジメチルアミノ
メチルビニルマグネシウムブロマイドと反応さ
せ、得られた中間体の７―ベンゾイルヒドロキシ
基を酸で加水分解することから成る、 次式（） 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A1及びA2で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα―又は
β―アルコキシ―Ｎ―ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
として有する〕の１，３―ジヒドロ―６―（１―
ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―
ピリジン誘導体の製造法も提供する。 前記の６―ホルミル―７―ベンジルオキシ―フ
ロ―（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体（）を得
るには、原料は次の反応工程にかけしかも本出願
人の特願昭19038／82号に記載された方法により
得られた次式（） （式中A1及びA2は前述の如くである）の化合物
である； 本発明は更に製薬上許容し得る希釈剤又は担体
と混合して 次式（） 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A1及びA2で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα―又は
β―アルコキシ―Ｎ―ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
として有する〕の１，３―ジヒドロ―６―（１―
ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―
ピリジン誘導体又はこれの製薬上許容し得る塩を
有効成分として含有してなる抗うつ剤組成物を提
供する。 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 １ １，３―ジヒドロ―３―メチル―６―（１―ヒ
ドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）
―ピリジン ａ） 有機マグネシウム反応剤の調製 加温、冷却及び撹拌手段を備えた２の反応
器に、19.4ｇ（0.8モル）のマグネシウム及び
好ましくは水素化リチウムアルミニウム上で蒸
留した100mlのテトラヒドロフランを窒素の循
環下にそゝぐ。該混合物を還流させる。 次いで132ｇ（0.8モル）の３―ジメチルアミ
ノ―２―ブロモ―１―プロピレンを徐々に添加
する。外部からの加熱は行わずに、還流を維持
しこの化合物の添加により制御する。添加の終
了時に１の蒸留テトラヒドロフランを添加す
る。該混合物を２時間還流させ次いで10℃に冷
却する。 ｂ） 反応工程 前記工程からの反応混合物に107.6ｇ（0.4モ
ル）の１，３―ジヒドロ―３―メチル―６―ホ
ルミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４
―ｃ）―ピリジンを撹拌下に徐々に添加する。
添加の終了時に温度は約25℃に達する。撹拌を
室温で一夜維持する。次いで反応混合物を10℃
に冷却し、塩化アンモニウムで飽和させた250
mlの水及び250mlのジエチルエーテルをこれに
添加する。室温で15分間撹拌後に、油の上澄み
液を有する２相混合物が得られる。 該混合物を分離し、水性相を250mlずつのジ
エチルエーテルで２回抽出する。抽出液を油状
相に添加し、これを水で３回洗浄する。次いで
油状相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カー
ボンブラツクで処理し、濃縮乾固し、250mlの
ジイソプロピルエーテルで２回抽出する。これ
らの抽出液を過し、濃縮し（元の容量の1/4
に減少させる）、一夜冷却すると沈澱物が生起
しこれを分離し、ジイソプロピルエーテルで洗
浄する。収量104ｇ（73％）。 ｃ） 脱ベンジル化工程 前記の反応器に前記工程ｂ）の生成物と700
mlの塩酸とをそゝぐ。該混合物を撹拌し、55℃
に加温し、その温度で３時間維持し次いで０℃
に冷却する。水を添加し、水酸化ナトリウムで
中和し、塩化ナトリウムで飽和させた後に、該
混合物を500mlずつのクロロホルムで抽出する。
抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、過し、蒸発乾固させる。残渣をメタ
ノールから再結晶させる。生成物の収量は90.5
ｇ（92％）であり、200〜205℃で溶融
（Tottoli法）し（分解を伴なう）、該生成物を
分析すると次式C14H20N2O3・2HClと良好に合
致した。全収率は67％である。 工程ｂ）において原料が異なる以外は同じ方法
に従つて本発明の他の化合物を製造し；次の実施
例は従つて実施例１を援用し、新規な原料と全収
率と得られた化合物の特性とを記載するのみであ
る。 実施例 ２ １，３―ジヒドロ―３―プロピル―６―（１―
ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）
―ピリジン 119ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―プ
ロピル―６―ホルミル―７―ベンジルオキシ―フ
ロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原料として実施
例１の方法を反復する。生成物の収量は89ｇ（61
％）であり187〜194℃（分解を伴なう）で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C16H24N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 ３ １，３―ジヒドロ―３―シクロヘキシル―６―
（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル
―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４
―ｃ）―ピリジン 135ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―シ
クロヘキシル―６―ホルミル―７―ベンジルオキ
シ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原料とし
て実施例１の方法を反復する。生成物の収量は92
ｇ（57％）であり180〜184℃（分解を伴なう）で
溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次
式C19H28N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 ４ １，３―ジヒドロ―３―フエニル―６―（１―
ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）
―ピリジン 135ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―フ
エニル―６―ホルミル―７―ベンジルオキシ―フ
ロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原料として実施
例１の方法を反復する。生成物の収量は77ｇ（48
％）であり210〜215℃（分解を伴なう）で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C19H22N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 ５ １，３―ジヒドロ―３―ｐ―クロロフエニル―
６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメ
チル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―
（３，４―ｃ）―ピリジン 146ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―クロロフエニル―６―ホルミル―７―ベンジル
オキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原料
として実施例１の方法を反復する。生成物の収量
は95ｇ（55％）であり195〜200℃（分解を伴な
う）で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析す
ると次式C19H21ClN2O3・2HClと良好に合致し
た。 実施例 ６ １，３―ジヒドロ―３―（２，３―ジクロロフ
エニル）―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチ
ルアミノメチル―アリル）―７―ヒドロキシ―
フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 160ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―
（２，３―ジクロロフエニル）―６―ホルミル―
７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピ
リジンを原料として実施例１の方法を反復する。
生成物の収量は82ｇ（44％）であり180〜184℃
（分解を伴なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成
物を分析すると次式C19H20Cl2N2O3・2HClと良
好に合致した。 実施例 ７ １，３―ジヒドロ―３―ｐ―フルオロフエニル
―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノ
メチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―
（３，４―ｃ）―ピリジン 140ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―フルオロフエニル―６―ホルミル―７―ベンジ
ルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原
料として実施例１の方法を反復する。生成物の収
量は85ｇ（51％）であり198℃（分解を伴なう）
で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析すると
次式C19H21FN2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 ８ １，３―ジヒドロ―３―ｐ―トルイル―６―
（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル
―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４
―ｃ）―ピリジン 138ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―トルイル―６―ホルミル―７―ベンジルオキシ
―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原料として
実施例１の方法を反復する。生成物の収量は81ｇ
（49％）であり203〜207℃（分解を伴なう）で溶
融（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C20H24N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 ９ １，３―ジヒドロ―３―ｐ―メトキシフエニル
―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノ
―メチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―
（３，４―ｃ）―ピリジン 145ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―メトキシフエニル―６―ホルミル―７―ベンジ
ルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原
料として実施例１の方法を反復する。生成物の収
量は86ｇ（50％）であり169〜170℃で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C20H24N2O4・2HClと良好に合致した。 実施例 10 １，３―ジヒドロ―３―ｍ―トリフルオロメチ
ルフエニル―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメ
チルアミノメチル―アリル）―７―ヒドロキシ
―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 161ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｍ
―トリフルオロメチルフエニル―６―ホルミル―
７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピ
リジンを原料として実施例１の方法を反復する。
生成物の収量は102ｇ（54％）であり217〜223℃
（分解を伴なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成
物を分析すると次式C20H21F3N2O3・2HClと良好
に合致した。 実施例 11 １，３―ジヒドロ―３―ｐ―（ジエチルアミノ
エトキシフエニル）―６―（１―ヒドロキシ―
２―ジメチルアミノメチル―アリル）―７―ヒ
ドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 178ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―（ジエチルアミノエトキシフエニル―６―ホル
ミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―
ｃ）―ピリジンを原料として実施例１の方法を反
復する。生成物の収量は76ｇ（37％）であり158
〜160℃で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析
すると次式C25H35N3O4・2HClと良好に合致し
た。 実施例 12 １，３―ジヒドロ―３―ｐ―（ピロリジニルエ
トキシフエニル）―６―（１―ヒドロキシ―２
―ジメチルアミノメチル―アリル）―７―ヒド
ロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 178ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―ｐ
―（ピロリジニルエトキシフエニル）―６―ホル
ミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―
ｃ）―ピリジンを原料として実施例１の方法を反
復する。生成物の収量は70ｇ（34％）であり173
℃で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析する
と次式C25H33N3O4・2HClと良好に合致した。 実施例 13 １，３―ジヒドロ―３―メチル―３―ｎ―ペン
チル―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルア
ミノメチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ
―（３，４―ｃ）―ピリジン 136ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―メ
チル―３―ｎ―ペンチル―６―ホルミル―７―ベ
ンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン
を原料として実施例１の方法を反復する。生成物
の収量は94ｇ（58％）であり187〜191℃（分解を
伴なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分
析すると次式C19H30N2O3・2HClと良好に合致し
た。 実施例 14 １，３―ジヒドロ―３―メチル―３―フエニル
―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノ
―メチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ―
（３，４―ｃ）―ピリジン 138ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―メ
チル―３―フエニル―６―ホルミル―７―ベンジ
ルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを原
料として実施例１の方法を反復する。生成物の収
量は104ｇ（63％）であり178〜179℃で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C20H24N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 15 １，３―ジヒドロ―３―メチル―３―α―チエ
ニル―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチル―
アミノメチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フ
ロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 140ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―メ
チル―３―α―チエニル―６―ホルミル―７―ベ
ンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン
を原料として実施例１の方法を反復する。生成物
の収量は77ｇ（46％）であり169〜175℃（分解を
伴なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分
析すると次式C18H22SN2O3・2HClと良好に合致
した。 実施例 16 １，３―ジヒドロ―３―エチル―３―ｍ―トリ
フルオロメチルフエニル―６―（１―ヒドロキ
シ―２―ジメチルアミノメチル―アリル）―７
―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジ
ン 172ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―エ
チル―３―ｍ―トリフルオロメチルフエニル―６
―ホルミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，
４―ｃ）―ピリジン原料として実施例１の方法を
反復する。生成物の収量は117ｇ（59％）であり
185℃で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析す
ると次式C22H25F3N2O3・2HClと良好に合致し
た。 実施例 17 １，３―ジヒドロ―３―エチル―３―α―フリ
ル―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチルアミ
ノ―メチル―アリル）―７―ヒドロキシ―フロ
―（３，４―ｃ）―ピリジン 140ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―エ
チル―３―α―フリル―６―ホルミル―７―ベン
ジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジンを
原料として実施例１の方法を反復する。生成物の
収量は68ｇ（41％）であり164〜169℃（分解を伴
なう）で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析
すると次式C19H24N2O4・2HClと良好に合致し
た。 実施例 18 １，３―ジヒドロ―３―フエニル―３―ｐ―エ
トキシフエニル―６―（１―ヒドロキシ―２―
ジメチルアミノメチル―アリル）―７―ヒドロ
キシ―（３，４―ｃ）―ピリジン 180ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―フ
エニル―３―ｐ―エトキシフエニル―６―ホルミ
ル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）
―ピリジンを原料として実施例１の方法を反復す
る。生成物の収量は99ｇ（48％）であり148〜149
℃で溶融（Tottoli法）し、該生成物を分析する
と次式C27H30N2O4・2HClと良好に合致した。 実施例 19 １，３―ジヒドロ―３，３―ジ―ｐ―フルオロ
フエニル―６―（１―ヒドロキシ―２―ジメチ
ルアミノメチル―アリル）―７―ヒドロキシ―
フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 178ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３，３
―ジ―ｐ―フルオロフエニル―６―ホルミル―７
―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリ
ジンを原料として実施例１の方法を反復する。生
成物の収量は115ｇ（56％）であり175℃で溶融
（Tottoli法）し、該生成物を分析すると次式
C25H24F2N2O3・2HClと良好に合致した。 実施例 20 １，３―ジヒドロ―３―α―フリル―３―ｐ―
チオメチルフエニル―６―（１―ヒドロキシ―
２―ジメチルアミノメチル―アリル）―７―ヒ
ドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―ピリジン 177ｇ（0.4モル）の１，３―ジヒドロ―３―α
―フリル―３―ｐ―チオメチルフエニル―６―ホ
ルミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―
ｃ）―ピリジンを原料として実施例１の方法を反
復する。生成物の収量は82ｇ（40％）であり143
〜151℃（分解を伴なう）で溶融（Tottoli法）
し、該生成物を分析すると次式C24H26SN2O4・
2HClと良好に合致した。 毒 性 製造した化合物の何れもが重大な経口毒性を示
さず、LD50はラツトについて0.8〜1.2ｇ／Kgであ
り、マイスについて0.7〜１ｇ／Kgである。 薬理学 本発明の化合物の活性は種々の試験によつて明
示され、これらの試験のうちの３つを次の如く詳
細に記載する。 マイスにおいてヨヒンビンHClによつて引起
される致死率 この試験は雄のCD−１（チヤールスリバー
種）マイス10匹の複数群について行なう。各々
処理したマイスは供試投薬量の化合物を含有す
る懸濁物を0.25ml／20ｇ受容する。投与してか
ら１時間後に、マイスにヨヒンビンHCl30mg／
Kg皮下注射する。この注射から18時間後に死亡
(L)の割合（％）を測定する。ヨヒンビンHClの
対照群を各々の化合物に与える。試験結果を以
下の表に記載する。 ハロペリドールにより誘起される強梗症（カ
タレプシー）に対する拮抗作用 この実験は各々６匹のラツトの複数群におい
て雄のウイスター種ラツトに140／170ｇの２つ
の対照化合物、イミプラミン及び５―ヒドロキ
シトリプトフアンと比較して行なう。 ハロペリドールを５mg／Kg腹腔内投与すると
強梗症を誘起する。ハロペリドールを注射して
から１時間後に更に供試化合物を経口投与する
と強梗症に対して反作用する。 本発明の化合物のうちの８つを種々の投薬量
で試験する（各々の化合物の各々の投薬量に対
して１群）。テーブルの高さより10cm上方に配
置した金属棒上にラツトの前足を置くことによ
り供試化合物を投与してから１，２，３，４及
び５時間後に強梗症についての作用を評価する
（試験は22℃で無音室で行なう）；ラツトが20秒
間滞在し得るならば得点は１点であり；40秒間
では得点は２点であり、５点については100秒
まで等である。各群について拮抗作用の対応の
割合（％）と一緒に平行値を計算する。結果を
表に記載する。 マイスにおける絶望試験 この実験は対照化合物としてマプロチリンと
比較して各々10匹のマイスの複数群において雄
のCD−１（チヤールスリバー種）マイスについ
て行なう。試験する１時間前に、マイスは0.4
ml／20ｇの懸濁物の投与量で適当な投薬量
（mg／Kg）の供試化合物を受容する。 マイスを22℃の水を含有するプレキシガラス
シリンダー（高さ25cm、直径10cm）に配置す
る。不動期間の測定は２分と６分との間で行な
う。各々の化合物について１つの対照群があ
り、供試投薬量当り１つの群がある。 試験結果を表に記載するが、表中Ａは平均
不動期間を表わし、Ｂは対照についてて変動の
％を表わす。 使用形態―薬量 人の治療におけるより普通に用いた形態は投薬
単位当り0.1ｇの有効成分を含有する錠剤又はゼ
ラチンカプセルあるいは注射用に溶解した又は懸
濁した形で同量を含有するアンプルよりなる。 通常の薬量は経口形については少くとも２週間
は0.5ｇ／日以下であり又は注射し得る形につい
ては少くとも１週間は0.2ｇ／日以下であり、こ
の処理に続いて少くとも１週間経口投与を行な
う。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（） 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A1及びA2で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα―又は
β―アルコキシ―Ｎ―ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
基として有する〕の１，３―ジヒドロ―６―（１
―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―
ピリジン誘導体及びこれの製薬上許容し得る塩。 ２ 次式（） （式中A1及びA2は後記の如くである）の６―ホ
ルミル―７―ベンジルオキシ―フロ―（３，４―
ｃ）―ピリジン誘導体を、テトラヒドロフランの
如き非極性溶剤中で沸騰時に１―ジメチルアミノ
メチルビニルマグネシウムブロマイドと反応さ
せ、得られた中間体の７―ベンゾイルヒドロキシ
基を酸で加水分解することから成る、 次式（） 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A1及びA2で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα―又は
β―アルコキシ―Ｎ―ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
として有する〕の１，３―ジヒドロ―６―（１―
ヒドロキシ―２−ジメチルアミノメチル−アリ
ル）−７−ヒドロキシ−フロ―（３，４―ｃ）―
ピリジン誘導体の製造法。 ３ 製薬上許容し得る希釈剤又は担体と共に有効
成分として 次式（） 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化
水素基、６個までの環原子を有する複素環式基、
炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエニル
アルケニル基を表わし、A1及びA2で表わされる
基の各々は置換基を有しないか又は１つ又はそれ
以上の塩素又はフツ素原子、トリフルオロメチル
基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキ
ルアミノ基（但し各々のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を有する）、ジアルキルアミノアルコキ
シ基（但し２つのアルキル基の各々とアルコキシ
基は１〜５個の炭素原子を有する）又はα―又は
β―アルコキシ―Ｎ―ピロリジニル基（但しアル
コキシ基は１〜５個の炭素原子を有する）を置換
基として有する〕の１，３―ジヒドロ―６―（１
―ヒドロキシ―２―ジメチルアミノメチル―アリ
ル）―７―ヒドロキシ―フロ―（３，４―ｃ）―
ピリジン誘導体又はこれの製薬上許容し得る塩を
含有することから成る、抗うつ剤組成物。
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