JPH0240330A - ソマトトロピン欠乏症の区別診断に有用な薬剤組成物調製用のコリン放出作用剤及び生長ホルモン放出性ホルモンの使用方法 - Google Patents
ソマトトロピン欠乏症の区別診断に有用な薬剤組成物調製用のコリン放出作用剤及び生長ホルモン放出性ホルモンの使用方法Info
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- JPH0240330A JPH0240330A JP1150647A JP15064789A JPH0240330A JP H0240330 A JPH0240330 A JP H0240330A JP 1150647 A JP1150647 A JP 1150647A JP 15064789 A JP15064789 A JP 15064789A JP H0240330 A JPH0240330 A JP H0240330A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はソマトトロピン欠乏症（Ｈｍａｔｏｔｒｏｐｉ
ｃｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｌ に対する区別診断（ｄｉｆ
ｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｌに有用な薬剤
組成物調製用のコリン放出作用剤（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇ
ｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｌと成長ホルモン放出性ホルモ
ンとの使用方法に関する。ここで「コリン放出作用剤」
の用語は直接作用物質及びアンチコリンエステラーゼ剤
（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａ−ｓｅ ａｇｅｎ
ｔｌの何れをも包含する。
ｃｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｌ に対する区別診断（ｄｉｆ
ｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｌに有用な薬剤
組成物調製用のコリン放出作用剤（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇ
ｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｌと成長ホルモン放出性ホルモ
ンとの使用方法に関する。ここで「コリン放出作用剤」
の用語は直接作用物質及びアンチコリンエステラーゼ剤
（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａ−ｓｅ ａｇｅｎ
ｔｌの何れをも包含する。
詳しくは本発明はコリン放出作用剤及びＧＨＲＨの同時
静脈（１ｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌ投与又は同時筋肉（ｉ
ｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ）投与に好適な薬剤組成物調
製における作用成分の利用方法に関する。
静脈（１ｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌ投与又は同時筋肉（ｉ
ｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ）投与に好適な薬剤組成物調
製における作用成分の利用方法に関する。
本明細書においては、下記の略号は明瞭性及び簡便性向
上の為に用いるものである。
上の為に用いるものである。
ビリドスティグミン（ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅｌ
＝ Ｐ Ｄ ；成長ホルモン［ソマトトロピン（ｓｏｍ
ａｔｏｔｒｏｐｉｎｌ ］＝ＧＨ；成長ホルモン放出性
ホルモン＝ＧＨＲＨ；インシュリンヒボグリセミア（１
ｎｓｕｌｉｎ ｈｙｐｏ −ｇｌｙｃｅｍｉａｌ Ｉ
Ｈ；クロニジン＝ （ｃｌｏｎｉｄｉｎｅｌ ＝ＣＬ
ＯＮ 、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ
ｓｙｓｔｅｍｌ・ＳＮＣ； ＰＤ＋ＧＨＲＨ＝２物質
の静脈中又は筋肉中への同時投与；正常児＝ＢＮ ：家
系的低身長児（ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｏｆ ｌｏｗ
ｆａｍｉｌｉａｌ ５ｔａｔｕｒｅｌ＝ＢＳＦ 、骨格
的発育遅れ児（ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎ−
ｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｔａｒｄ
ａｔｉｏｎ）＝ＲＣＣ；真性の（ｔｒｕｅ）ソマトトロ
ピン欠乏症＝ＧＨＤ。
＝ Ｐ Ｄ ；成長ホルモン［ソマトトロピン（ｓｏｍ
ａｔｏｔｒｏｐｉｎｌ ］＝ＧＨ；成長ホルモン放出性
ホルモン＝ＧＨＲＨ；インシュリンヒボグリセミア（１
ｎｓｕｌｉｎ ｈｙｐｏ −ｇｌｙｃｅｍｉａｌ Ｉ
Ｈ；クロニジン＝ （ｃｌｏｎｉｄｉｎｅｌ ＝ＣＬ
ＯＮ 、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ
ｓｙｓｔｅｍｌ・ＳＮＣ； ＰＤ＋ＧＨＲＨ＝２物質
の静脈中又は筋肉中への同時投与；正常児＝ＢＮ ：家
系的低身長児（ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｏｆ ｌｏｗ
ｆａｍｉｌｉａｌ ５ｔａｔｕｒｅｌ＝ＢＳＦ 、骨格
的発育遅れ児（ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎ−
ｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｔａｒｄ
ａｔｉｏｎ）＝ＲＣＣ；真性の（ｔｒｕｅ）ソマトトロ
ピン欠乏症＝ＧＨＤ。
［従来の技術］
低速身体成長（ｒｅｄｕｃｅｄ １ｉｎｅａｒ ｇｒｏ
ｗｔｈ ｒａｔｅ）と骨格生育遅延（ｓｋｅｌｔａｌ
ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）とを伴なう低身長児のソマト
トロピン欠乏症か否かの診断は長らくの間、ＧＨ分泌が
正常よりも少いという測定値に基いていた。この分泌異
常は２以上の個別に投与された薬剤に起因する薬理学的
刺激［アルギニン、インシュリン、レボドーパ（ｌｅｖ
ｏｄｏ−ｐａ） 、クロニジン等］を伴う。
ｗｔｈ ｒａｔｅ）と骨格生育遅延（ｓｋｅｌｔａｌ
ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）とを伴なう低身長児のソマト
トロピン欠乏症か否かの診断は長らくの間、ＧＨ分泌が
正常よりも少いという測定値に基いていた。この分泌異
常は２以上の個別に投与された薬剤に起因する薬理学的
刺激［アルギニン、インシュリン、レボドーパ（ｌｅｖ
ｏｄｏ−ｐａ） 、クロニジン等］を伴う。
これらの診断基準ｆｃｒｉｔｅｒｉａｌは少し前までに
実用化された。その際には、低速身体成長と骨格発育遅
れとを持つ低身長児童の多数は、上述の薬理′？的刺激
に対しては正常なソマトトロピン反応を示すものの、２
４時間を越える基礎Ｇ Ｈ分泌減少を示すことが実証さ
れた［スビリオティス・ビー・イー（Ｓｐｉｌｉｏｔｉ
ｓ Ｂ、Ｅ、ｌ 、アウグスト・シー・ビー（Ａｕｇｕ
ｓｔ Ｇ、Ｐ、ｌ、フング・ダブリュー（ｆｌｕｎｇ
Ｗ、）、メンデルソン・ダブリュー（Ｍｅｎｄｅｌｓｏ
ｎ Ｗ、） 、ベルク・ビー（Ｂｅｒｃｕ Ｂ、 ）、
ＪＡＭＡ旦、４９７〜５０４ （１９８４）］。
実用化された。その際には、低速身体成長と骨格発育遅
れとを持つ低身長児童の多数は、上述の薬理′？的刺激
に対しては正常なソマトトロピン反応を示すものの、２
４時間を越える基礎Ｇ Ｈ分泌減少を示すことが実証さ
れた［スビリオティス・ビー・イー（Ｓｐｉｌｉｏｔｉ
ｓ Ｂ、Ｅ、ｌ 、アウグスト・シー・ビー（Ａｕｇｕ
ｓｔ Ｇ、Ｐ、ｌ、フング・ダブリュー（ｆｌｕｎｇ
Ｗ、）、メンデルソン・ダブリュー（Ｍｅｎｄｅｌｓｏ
ｎ Ｗ、） 、ベルク・ビー（Ｂｅｒｃｕ Ｂ、 ）、
ＪＡＭＡ旦、４９７〜５０４ （１９８４）］。
この実証は次の様に行なわれた。すなわち、これら児童
はソマトトロピン分泌欠乏症を保有しており、この欠乏
症は脳下垂体不全（ｈｙｐｏｐｈｙ−ｓｅａｌ １ｎｓ
ｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）に起因するよりもむしろＳＮＣ
失調（ｄ ｉ ５ｏｒｄｅｒ）、更に詳しくはＧ ＨＲ
Ｈの生産を命する視床下部の（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉ
ｃ）構造失調に起因する［エバイン−ブリオン・デイ（
Ｅｖａｉｎ−Ｂｒｉｏｎ ０．１ 著ｒニューロエンド
タリン・バースベクテイヴズ（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｅ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）、イー・イー・ミ
ュラー・アンド・アール・エム・マクレオド（Ｅ、Ｅ、
Ｍｉｉｌｅｒ ａｎｄ Ｒ，Ｍ、！ＪｃＬｅｏｄ１編第
５巻、１０１〜１０９頁エルセヴイア・アムステルダム
（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）発行（１９
８６）］。
はソマトトロピン分泌欠乏症を保有しており、この欠乏
症は脳下垂体不全（ｈｙｐｏｐｈｙ−ｓｅａｌ １ｎｓ
ｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）に起因するよりもむしろＳＮＣ
失調（ｄ ｉ ５ｏｒｄｅｒ）、更に詳しくはＧ ＨＲ
Ｈの生産を命する視床下部の（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉ
ｃ）構造失調に起因する［エバイン−ブリオン・デイ（
Ｅｖａｉｎ−Ｂｒｉｏｎ ０．１ 著ｒニューロエンド
タリン・バースベクテイヴズ（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｅ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）、イー・イー・ミ
ュラー・アンド・アール・エム・マクレオド（Ｅ、Ｅ、
Ｍｉｉｌｅｒ ａｎｄ Ｒ，Ｍ、！ＪｃＬｅｏｄ１編第
５巻、１０１〜１０９頁エルセヴイア・アムステルダム
（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）発行（１９
８６）］。
ＧＨＲＨはペプチドであって、ギエマン等（Ｇｕｉｌｌ
ｅｍｉｎ ｅＬ ａ＋、）によって末端肥大症の兆候を
示す膵臓腫瘍患者の膵臓から単離されたものである。各
種異性体（ｆｏｒ■）のＧＨＲＨが既に単離され、精製
されており、それらは４４−アミノ酸、４０−アミノ酸
、３７−アミノ酸及び２９アミノ酸てあって、全異性体
共にＧＨ放出刺激においては同等の活性を備えている［
ギエマン・アール（Ｇｕｉ！ｌｅｍｉｎ Ｒ，）、ブラ
セアン・ピー（Ｂｒａｓｅａｎ Ｐ、）ボーレン・ピー
（Ｂｏｈｌｅｎ Ｐ、）、エシュ・ニス（Ｅｓｃｈ
Ｓ、） 、 リング・エフ（Ｌｉｎｇ Ｎ、） 、ヴエ
ーレンヘルク・タリュ−（Ｗｅｈｒｅｎ ｂｅｒｇ Ｗ
、）著；標題：末端肥大症を引起した人間の膵臓腫瘍か
らの成長ホルモン放出因子；誌名：サイエンス（Ｓｃ
ｉ −ｅｎｃｎ） 第２１８＠５８５〜５８７頁（１
９８２）］。
ｅｍｉｎ ｅＬ ａ＋、）によって末端肥大症の兆候を
示す膵臓腫瘍患者の膵臓から単離されたものである。各
種異性体（ｆｏｒ■）のＧＨＲＨが既に単離され、精製
されており、それらは４４−アミノ酸、４０−アミノ酸
、３７−アミノ酸及び２９アミノ酸てあって、全異性体
共にＧＨ放出刺激においては同等の活性を備えている［
ギエマン・アール（Ｇｕｉ！ｌｅｍｉｎ Ｒ，）、ブラ
セアン・ピー（Ｂｒａｓｅａｎ Ｐ、）ボーレン・ピー
（Ｂｏｈｌｅｎ Ｐ、）、エシュ・ニス（Ｅｓｃｈ
Ｓ、） 、 リング・エフ（Ｌｉｎｇ Ｎ、） 、ヴエ
ーレンヘルク・タリュ−（Ｗｅｈｒｅｎ ｂｅｒｇ Ｗ
、）著；標題：末端肥大症を引起した人間の膵臓腫瘍か
らの成長ホルモン放出因子；誌名：サイエンス（Ｓｃ
ｉ −ｅｎｃｎ） 第２１８＠５８５〜５８７頁（１
９８２）］。
視床下部失調に起因するソマトトロピン欠乏症及びその
結果であるＧ）ＩＲＨ分泌欠乏は第一次（ｐｒｉｍａｒ
ｙ）神経分泌（ｎｅｕｒｏｓｅｃｒｅｔｏｒｙ）失調と
呼ばれて来た［５ｐｉｌｉｏｔｉｓ Ｂ、Ｅ、、Ａｕｇ
ｕｓｔ Ｇ、Ｐ、、Ｈｕｎｇｔｌ、Ｊｅｎｄｅｌｓｏｎ
１．、Ｂｅｒｃｕ Ｂ、著；誌名：ＪＡＭＡ第２２巻
４９７〜５０４頁（１９８４）］。
結果であるＧ）ＩＲＨ分泌欠乏は第一次（ｐｒｉｍａｒ
ｙ）神経分泌（ｎｅｕｒｏｓｅｃｒｅｔｏｒｙ）失調と
呼ばれて来た［５ｐｉｌｉｏｔｉｓ Ｂ、Ｅ、、Ａｕｇ
ｕｓｔ Ｇ、Ｐ、、Ｈｕｎｇｔｌ、Ｊｅｎｄｅｌｓｏｎ
１．、Ｂｅｒｃｕ Ｂ、著；誌名：ＪＡＭＡ第２２巻
４９７〜５０４頁（１９８４）］。
この新概念は明らかに次のことを示す：現在までに用い
られている伝統的薬理学テストでは、ソマトトロピン欠
乏症の実在を誤り無く確認することはできない。それは
正常な被験者においても虚偽陰性反応（ｆａｌｓｅ−ｎ
ｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が見られ得るから
である。しかも、伝統的テストによっては、脳下垂体不
全に起因するソマトトロピン欠乏症と視床下部失調に起
因するソマトトロピン欠乏症とを区別する診断は不可能
である。それは両者が相互に区別てきないからである。
られている伝統的薬理学テストでは、ソマトトロピン欠
乏症の実在を誤り無く確認することはできない。それは
正常な被験者においても虚偽陰性反応（ｆａｌｓｅ−ｎ
ｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が見られ得るから
である。しかも、伝統的テストによっては、脳下垂体不
全に起因するソマトトロピン欠乏症と視床下部失調に起
因するソマトトロピン欠乏症とを区別する診断は不可能
である。それは両者が相互に区別てきないからである。
［発明が解決しようとする課題］
それ故に、あらゆるソマトトロピン欠乏症状態の患者に
対する信頼性あり、精細な診断を実施し得る新薬側組成
物が求められている。この診断ができれば、診断によっ
て欠乏症が脳下垂体段階のものか視床下部段階のものか
が判り、それらに対する最も効果的な治療を決定するこ
とかできる。
対する信頼性あり、精細な診断を実施し得る新薬側組成
物が求められている。この診断ができれば、診断によっ
て欠乏症が脳下垂体段階のものか視床下部段階のものか
が判り、それらに対する最も効果的な治療を決定するこ
とかできる。
欠乏症が脳下垂体段階のものであればＧ ｌ（投与を１
：、体とする治療が好適であるが、視床下部段階のもの
であれば、Ｇ ＩＩ ＲＨを常時投与する方が妥当な治
療である。
：、体とする治療が好適であるが、視床下部段階のもの
であれば、Ｇ ＩＩ ＲＨを常時投与する方が妥当な治
療である。
コリン放出作用剤が正常な成人における基礎的Ｇｌｌの
分泌及びＧ ＨＲＨによって誘起されるＧＨの分泌を増
大させ得ること［マツサラ・エフ（ｌｉｌａｓｓａｒａ
Ｆ、１．ギゴ・イー（Ｇｈｉｇｏ Ｆ、、ｌ 、デミ
スリス・ケイ（Ｄｅｍｉｓｌｉｇ に、）、タンゴロ
・デイ（Ｔａｎｇｏｌｎ Ｏ，１、マッファ・イー（１
Ｊａｚｚａ Ｅ、 ） 、ロカテッリ・ケイ−（Ｌｏｃ
ａＬｅｌｌｉ Ｖ、ｌ 、ミュラー・イー・イー（ＭＴ
ｈｌｌｅｒ Ｅ、Ｅ、）、モリナラティ・ジー・エム（
ＭｏｌｉｎａＬｔｉ Ｇ、Ｍ、） 、カマンニ・エフ（
Ｃａｍａｎｎｉ Ｆ、）著［ニューロエンドクリノロジ
ー（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙｌ第４３巻
６７０〜６７５０ （＋ ９８６）］は児児童における
コリン放出作用系とソマトトロピン分泌との相互作用を
研究する理由であった。
分泌及びＧ ＨＲＨによって誘起されるＧＨの分泌を増
大させ得ること［マツサラ・エフ（ｌｉｌａｓｓａｒａ
Ｆ、１．ギゴ・イー（Ｇｈｉｇｏ Ｆ、、ｌ 、デミ
スリス・ケイ（Ｄｅｍｉｓｌｉｇ に、）、タンゴロ
・デイ（Ｔａｎｇｏｌｎ Ｏ，１、マッファ・イー（１
Ｊａｚｚａ Ｅ、 ） 、ロカテッリ・ケイ−（Ｌｏｃ
ａＬｅｌｌｉ Ｖ、ｌ 、ミュラー・イー・イー（ＭＴ
ｈｌｌｅｒ Ｅ、Ｅ、）、モリナラティ・ジー・エム（
ＭｏｌｉｎａＬｔｉ Ｇ、Ｍ、） 、カマンニ・エフ（
Ｃａｍａｎｎｉ Ｆ、）著［ニューロエンドクリノロジ
ー（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙｌ第４３巻
６７０〜６７５０ （＋ ９８６）］は児児童における
コリン放出作用系とソマトトロピン分泌との相互作用を
研究する理由であった。
児竜群を発生学的（ａｕｘｏｌｏｇｉｃａｌ）基準によ
って３つの小群に分割した。すなわち、家系的に低身長
の児童、骨格の発育が遅れた児童、及びソマトトロピン
欠乏症児童（Ｇｈｉｇｏ Ｅ、、Ｍａｚｚａ Ｅ、、Ｉ
ｍｐｅ −ｒｉａｌｅ Ｅ、、Ｒｉｚｚｉ Ｇ、、Ｂｅ
ｎ５ｎ １．、、Ｍｕｌｌｅｒ Ｅ、Ｅ、、Ｃａｍａ−
ｎｎｉ Ｆ、、Ｍａｓｓａｒａ Ｆ、著［ジャーナル・
才ヴ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタ
ボリズムｆＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃ１１ｎｉｃａｌ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉ
ｓｍｌ Ｊ第６５巻４５２〜４５６頁（＋９８７）］。
って３つの小群に分割した。すなわち、家系的に低身長
の児童、骨格の発育が遅れた児童、及びソマトトロピン
欠乏症児童（Ｇｈｉｇｏ Ｅ、、Ｍａｚｚａ Ｅ、、Ｉ
ｍｐｅ −ｒｉａｌｅ Ｅ、、Ｒｉｚｚｉ Ｇ、、Ｂｅ
ｎ５ｎ １．、、Ｍｕｌｌｅｒ Ｅ、Ｅ、、Ｃａｍａ−
ｎｎｉ Ｆ、、Ｍａｓｓａｒａ Ｆ、著［ジャーナル・
才ヴ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタ
ボリズムｆＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃ１１ｎｉｃａｌ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉ
ｓｍｌ Ｊ第６５巻４５２〜４５６頁（＋９８７）］。
第１図はこの研究の結果を正常児における同一テストに
よって誘起された分泌反応と比較して示している。
よって誘起された分泌反応と比較して示している。
Ｇ ＩＩ Ｄの悪影響を受けた児屯群においては、ソマ
トトロピン欠乏症は低血糖症の後にＧＨ放出が無いこと
により、確認された。これはインシュリン及び／又は他
の桑理学的テストにより、又はプラズマ（Ｐｌａｓｍａ
ｌ 中のツマトメデイン（Ｓｏｍａｔｏ−ｍｃｄｉｎ）
水準が低い（０，４１１／ｍｌｌことによって誘起され
るものである。このツマトメデインの低水準はＧＨ欠乏
症を示す。
トトロピン欠乏症は低血糖症の後にＧＨ放出が無いこと
により、確認された。これはインシュリン及び／又は他
の桑理学的テストにより、又はプラズマ（Ｐｌａｓｍａ
ｌ 中のツマトメデイン（Ｓｏｍａｔｏ−ｍｃｄｉｎ）
水準が低い（０，４１１／ｍｌｌことによって誘起され
るものである。このツマトメデインの低水準はＧＨ欠乏
症を示す。
児童全員に下記の４テストを受けさせた：ｎ） Ｉ Ｈ
（０，１５ＩＩＩ／ｋｇ、静脈中） ：ｂ）Ｇ ＩＩ
ｎ ＩＩ ［１ｕｇ／ｋｇ、静脈内丸薬（ｂｏｌｕｓｌ
ｌ：ｃＨ’ｌ）（６０Ｂ、経１ｊ） ： ＰＤ＋Ｇ１
１ｌ？１１（６０ｍｇＰ Ｉ）経口６０分以前、次にＧ
ＩＩ Ｒ）１１μｇ／ｋｇを静脈中）。
（０，１５ＩＩＩ／ｋｇ、静脈中） ：ｂ）Ｇ ＩＩ
ｎ ＩＩ ［１ｕｇ／ｋｇ、静脈内丸薬（ｂｏｌｕｓｌ
ｌ：ｃＨ’ｌ）（６０Ｂ、経１ｊ） ： ＰＤ＋Ｇ１
１ｌ？１１（６０ｍｇＰ Ｉ）経口６０分以前、次にＧ
ＩＩ Ｒ）１１μｇ／ｋｇを静脈中）。
第１図に示されている様に、４グループの被験児巾全口
ＢＮ （Ａ）、ＢＳＦ （ｎ）、ＲＣＣ（ｃ）、 ＧＩ
ＩＤ （Ｄ）において、ＰＤにより誘起されるコリン放
１１１に正常な範囲内での増加が生じ、それがプラズマ
中のＧｌｌ水準］ニジ？及び続いて投与されたＧ ）Ｉ
ＲＩＩに対する反応の能力を高めたことが↑りる。
ＢＮ （Ａ）、ＢＳＦ （ｎ）、ＲＣＣ（ｃ）、 ＧＩ
ＩＤ （Ｄ）において、ＰＤにより誘起されるコリン放
１１１に正常な範囲内での増加が生じ、それがプラズマ
中のＧｌｌ水準］ニジ？及び続いて投与されたＧ ）Ｉ
ＲＩＩに対する反応の能力を高めたことが↑りる。
＜５ Ｉｔ ＲＩＩ投与に先立ってｒＩ）が投与された
場合には、Ｉ ＩＩ １１独又はＧ ＩＩ ＲＩＩ単独
によって誘起されるソマトトロピン反応よりも強い反応
をＧ ＩＩ Ｆ？ ＩＩが常に誘起した。
場合には、Ｉ ＩＩ １１独又はＧ ＩＩ ＲＩＩ単独
によって誘起されるソマトトロピン反応よりも強い反応
をＧ ＩＩ Ｆ？ ＩＩが常に誘起した。
Ｇ Ｉｔ Ｆ（ＩＩを含め、ソマトトロピン欠乏症の鈴
断用に現在まで用いられて来ている詮断用藁剤組成物は
２つの木質的な欠点を有している：該ｇｉＭ、ＩＩ成物
は正常な被験者においても往往にして虚偽陰性反応を示
し、その結果、正常な被験者においてもソマトトロピン
欠乏症があるという誤誇を引起させることがある。しか
も、これら薬剤組成物は次の両者の何れに起因するソマ
トトロピン欠乏症かを区別できないが、これら両欠乏は
別異の治療を要するのである。原因の−）Ｔは脳ド垂体
不全であり、他方は視床下部失調である。
断用に現在まで用いられて来ている詮断用藁剤組成物は
２つの木質的な欠点を有している：該ｇｉＭ、ＩＩ成物
は正常な被験者においても往往にして虚偽陰性反応を示
し、その結果、正常な被験者においてもソマトトロピン
欠乏症があるという誤誇を引起させることがある。しか
も、これら薬剤組成物は次の両者の何れに起因するソマ
トトロピン欠乏症かを区別できないが、これら両欠乏は
別異の治療を要するのである。原因の−）Ｔは脳ド垂体
不全であり、他方は視床下部失調である。
［課題を解決するための手段］
我々は以外にも次のことを発見した：
本発明の薬剤組成物を調製するに当り、コリン放出作用
剤及びＧＨＲＨを用いると、これらの欠点を完全に解消
できる。その理由はこの両者を用いると、正常な被験者
においては虚偽陰性反応を示すことが無く、前記両型の
ソマトトロピン欠乏症を十分な信頼性に裏付けられて別
異と診断できるという点にある。
剤及びＧＨＲＨを用いると、これらの欠点を完全に解消
できる。その理由はこの両者を用いると、正常な被験者
においては虚偽陰性反応を示すことが無く、前記両型の
ソマトトロピン欠乏症を十分な信頼性に裏付けられて別
異と診断できるという点にある。
本発明の薬剤組成物の有効性を実証する為に、基礎的ソ
マトトロピン分泌に対してＰＤによって誘起されるコリ
ン放出作用活発化の効果及び基礎的ソマトトロピン分泌
に対してＧ ＨＲＨによって刺激されるコリン放出作用
活発化の効果を次の研究結果と比較した。
マトトロピン分泌に対してＰＤによって誘起されるコリ
ン放出作用活発化の効果及び基礎的ソマトトロピン分泌
に対してＧ ＨＲＨによって刺激されるコリン放出作用
活発化の効果を次の研究結果と比較した。
■夜間（ｎｏｃｔｕｒｎａｌ）におけるソマトトロピン
の自発的分泌 （２３： ００〜０７ ： ００）■Ｇ
ＨＲＨ及びＣＬＯＮの急速投与によって誘起されるソマ
トトロピン分泌 この投与は多数の児童に対して、群別に行なわれた： すなわち、正常光８人に対して（図２）、家系的低身長
児１６人に対してＮ２１３）、骨格的生長遅れ児２６人
に対して（図４）、明瞭な器官欠陥に起因するソマトト
ロピン欠乏度光５人に対して（図５ａ）、 特発的ソフトトロピン欠乏度光５人に対して（図５ｂ）
。
の自発的分泌 （２３： ００〜０７ ： ００）■Ｇ
ＨＲＨ及びＣＬＯＮの急速投与によって誘起されるソマ
トトロピン分泌 この投与は多数の児童に対して、群別に行なわれた： すなわち、正常光８人に対して（図２）、家系的低身長
児１６人に対してＮ２１３）、骨格的生長遅れ児２６人
に対して（図４）、明瞭な器官欠陥に起因するソマトト
ロピン欠乏度光５人に対して（図５ａ）、 特発的ソフトトロピン欠乏度光５人に対して（図５ｂ）
。
図２及び５は夜間プラズマのＧＨピークをｎｇ／ｍｌで
示す０両者共に睡眠中は正常状態でありＧＨＲＨ，ＣＬ
ＯＮ、ＰＤ又はＰＤ＋ＧＨＲＨ役午後のもの。
示す０両者共に睡眠中は正常状態でありＧＨＲＨ，ＣＬ
ＯＮ、ＰＤ又はＰＤ＋ＧＨＲＨ役午後のもの。
投与を受けた児童からなる５群全体において、自発的夜
間分泌はＧ）（ＲＨ，ＣＬＯＮ及びＰＤによって誘起さ
れた分泌に特色付けられ得る曲線を示す。従って、これ
らのテストは信頼できる診断に使うことがてきない。と
いうのはこれらか困難で、しかも検出しにくいからであ
る。
間分泌はＧ）（ＲＨ，ＣＬＯＮ及びＰＤによって誘起さ
れた分泌に特色付けられ得る曲線を示す。従って、これ
らのテストは信頼できる診断に使うことがてきない。と
いうのはこれらか困難で、しかも検出しにくいからであ
る。
対照的に、投与児童群４群においてＰＤ＋ＧＨＲＨによ
って誘起されるＧＨ分泌は基礎的夜間分泌よりも相当に
激しい。従って、ＧＨ分泌は脳下垂体のａ悌の正しい診
断に有用な精細な情報を提供する。
って誘起されるＧＨ分泌は基礎的夜間分泌よりも相当に
激しい。従って、ＧＨ分泌は脳下垂体のａ悌の正しい診
断に有用な精細な情報を提供する。
表Ｉはこの検討によって得られた結果を示す。
各種のテストに対して想定された正常なソマトトロピン
反応値はＧＨＲＨ，ＣＬＯＮ及びＰＤ投与によって行な
われた各テストに対してはＧＨのプラズマ濃度最大値≧
Ｌｏｎｇ／ｍｌであり、またＰＤ＋ＧＨＲＨ投与によっ
て行なわれたテストに対してはＧＨのプラズマ濃度最大
値≧２０ ｌＩｇ／ｍｌてあった。
反応値はＧＨＲＨ，ＣＬＯＮ及びＰＤ投与によって行な
われた各テストに対してはＧＨのプラズマ濃度最大値≧
Ｌｏｎｇ／ｍｌであり、またＰＤ＋ＧＨＲＨ投与によっ
て行なわれたテストに対してはＧＨのプラズマ濃度最大
値≧２０ ｌＩｇ／ｍｌてあった。
本表に示された結果を得る為には、ＢＮ群、すなわち平
均夜間ＧＨｉｇ度≧３ ｎｇ／ｍｌの正常ＧＨ分泌の群
に対しＴＧＨＲＨ，ＣＬＯＮ、ＰＤ及びＰＤ＋ＧＨＲＨ
を用いた診断評価を受けさせた。
均夜間ＧＨｉｇ度≧３ ｎｇ／ｍｌの正常ＧＨ分泌の群
に対しＴＧＨＲＨ，ＣＬＯＮ、ＰＤ及びＰＤ＋ＧＨＲＨ
を用いた診断評価を受けさせた。
その結果１次のことが判った。
■有効な反応はＰＤ＋ＧＨＲＨを投与した場合にたけ得
られる。
られる。
■他の全てのテストにおいては、高率の虚偽陰性反応（
４／８．２／８．３／８）が生じ、この反応は正常な被
験者においてもソマトトロピン欠乏症かあるという誤診
を起させるおそれがある。
４／８．２／８．３／８）が生じ、この反応は正常な被
験者においてもソマトトロピン欠乏症かあるという誤診
を起させるおそれがある。
ＰＤ＋ＧＨＲＨテストだけが全ての正常被験者（８／８
’）においてソマトトロピン分泌か正常であること、虚
偽陰性反応か生じなかったこと、従って正常被験者に対
して誤診の危険が無いことを確認した。
’）においてソマトトロピン分泌か正常であること、虚
偽陰性反応か生じなかったこと、従って正常被験者に対
して誤診の危険が無いことを確認した。
ＢＳＦ、ＲＣＣ１特発性ＧＨＤ及び塁官性ＧＨＤ群に参
加した被験児童５２人の全員については、正常平均夜間
濃度（≧３ ｎｇ／ｍｌ）か５２被験者中の２７人にし
か存在しなりかた。（ＢＳＦ１３人、ＲＣＣ１Ｊ人）。
加した被験児童５２人の全員については、正常平均夜間
濃度（≧３ ｎｇ／ｍｌ）か５２被験者中の２７人にし
か存在しなりかた。（ＢＳＦ１３人、ＲＣＣ１Ｊ人）。
この児童２７人の全員に３いてＰＤ＋Ｇ）ＩＲＨの投与
かＧＨの正常分泌増加（≧２０ ｎｇ／ｍｌ）を誘起し
た。他方、ＧＨＲＨ，ＣＬＯＮ又はＰＤの投与によって
は、ＧＨ分泌増加は注性にしてテストの有効性に必要な
値（１０ｎｇ／■ｌ）を下廻った。
かＧＨの正常分泌増加（≧２０ ｎｇ／ｍｌ）を誘起し
た。他方、ＧＨＲＨ，ＣＬＯＮ又はＰＤの投与によって
は、ＧＨ分泌増加は注性にしてテストの有効性に必要な
値（１０ｎｇ／■ｌ）を下廻った。
正常値よりも低い平均夜間ＧＨ分泌を示す児童（ＢＳＦ
１３人、ＲＣＣ１２人、特発性（ｉｄｉｏ−ｐａｔｈｉ
ｃ） Ｇ ＨＤ全員及び器官性ＧＨＤ全員）においては
、ＰＤ＋ＧＨＲＨの投与によって１次のことか判った： 真性（ｒｅａｌ）脳下垂体不全はＲＣＣにおいて僅か４
人、特発性（１ｄｉｏｐａｔｈｉｃ） Ｇ ＨＤにおい
て３人、器官性（ｏｒｇａｎｉｃ） Ｇ ＨＤては５人
全員に存在する。
１３人、ＲＣＣ１２人、特発性（ｉｄｉｏ−ｐａｔｈｉ
ｃ） Ｇ ＨＤ全員及び器官性ＧＨＤ全員）においては
、ＰＤ＋ＧＨＲＨの投与によって１次のことか判った： 真性（ｒｅａｌ）脳下垂体不全はＲＣＣにおいて僅か４
人、特発性（１ｄｉｏｐａｔｈｉｃ） Ｇ ＨＤにおい
て３人、器官性（ｏｒｇａｎｉｃ） Ｇ ＨＤては５人
全員に存在する。
従って、次のことが判る：
残りの児童（ＢＳＦ１６人、ＲＣＣ２２人及びＧＨＤ２
人）は第一次神経によるホルモンの合成及び放出失調を
持っているから、視床下部段階での不全に過ぎず、脳下
垂体段階での不全てはない。
人）は第一次神経によるホルモンの合成及び放出失調を
持っているから、視床下部段階での不全に過ぎず、脳下
垂体段階での不全てはない。
従って、このテストはこれら両病理を区別する上て信頼
できる診断法を提供したことになる。この診断は今日に
至るまで、従来法のテストを用いたのては不可能であワ
た。
できる診断法を提供したことになる。この診断は今日に
至るまで、従来法のテストを用いたのては不可能であワ
た。
得られた結果が示すものはＰＤ＋ＧＨＲＨの組合せ投γ
か脳下垂体のソマトトロピン分泌能力を確認する為に最
強力で最も信頼できる薬理学テストであるということで
ある。その理由は本テストによれば、正常光における虚
偽陰性反応が見られないことにあり、従来法のテストに
おいては、今日に至るまで虚偽陰性反応が生じているこ
とにある。
か脳下垂体のソマトトロピン分泌能力を確認する為に最
強力で最も信頼できる薬理学テストであるということで
ある。その理由は本テストによれば、正常光における虚
偽陰性反応が見られないことにあり、従来法のテストに
おいては、今日に至るまで虚偽陰性反応が生じているこ
とにある。
更に、ＰＤ十ＧＨＲＨを含有する薬剤組成物を用いると
１次の両原因に発するＧＨ不全を区別できる： ■生長ホルモン（ＧＨ）を分泌すべき脳下垂体の真性不
能。
１次の両原因に発するＧＨ不全を区別できる： ■生長ホルモン（ＧＨ）を分泌すべき脳下垂体の真性不
能。
（２）ＳＮＣ段階における機能変調、特に視床下部段階
における機能変調。
における機能変調。
しかも、本診断に基けば、同定された病理に対する最適
の処置を正確に選ぶことができる。すなわち、次の何れ
を採るべきかである。
の処置を正確に選ぶことができる。すなわち、次の何れ
を採るべきかである。
ａ）真性脳下垂体不全の場合にはＧＨを直接に投与する
。
。
ｂ）視床下部の機能変調の場合には、コリン放出作用剤
とＧＨＲＨとを含有する薬剤組成物を投与するか、又は
、通常の治療法の何れかを用いるか。
とＧＨＲＨとを含有する薬剤組成物を投与するか、又は
、通常の治療法の何れかを用いるか。
［発明の好適態様］
ＧＨＲＨ及びコリン放出作用剤を含有する組成物−本発
明によるソマトトロピン欠乏症の診断用−は各種のコリ
ン放出作用剤及び賦形剤を用いて調製できる。この組成
物は用途上の要請に従って、更に各種注射用の処方にも
作成できる。
明によるソマトトロピン欠乏症の診断用−は各種のコリ
ン放出作用剤及び賦形剤を用いて調製できる。この組成
物は用途上の要請に従って、更に各種注射用の処方にも
作成できる。
使用可能なコリン放出作用剤は次の通りニーカルバコー
ル（ｃａｒｂａｃｈｏｌ）の様なコリンエステル類ニ ーアレコリン（ａｒｅｃｈｏｌｉｎｅ）の様な天然又は
合成アルカロイド類； 一ネオステイグミン（ｎｅｏｓｔｉｇ■１ｎｅ）及びピ
リドスティグミン（ｐｙｒｉｄｏｇｔｉｇ＋５ｉｎｅ）
の様な可逆性コリンエステラーゼ剤； 及びこれらの関連塩類。
ル（ｃａｒｂａｃｈｏｌ）の様なコリンエステル類ニ ーアレコリン（ａｒｅｃｈｏｌｉｎｅ）の様な天然又は
合成アルカロイド類； 一ネオステイグミン（ｎｅｏｓｔｉｇ■１ｎｅ）及びピ
リドスティグミン（ｐｙｒｉｄｏｇｔｉｇ＋５ｉｎｅ）
の様な可逆性コリンエステラーゼ剤； 及びこれらの関連塩類。
ＧＨＲＨ及びコリン放出作用剤に加えて、本発明の組成
物は１又は２以上の薬剤受容性無毒賦形剤を含有できる
。
物は１又は２以上の薬剤受容性無毒賦形剤を含有できる
。
賦形剤の選択は作用原理の化学的及び物理学的性格並び
に必要な薬量学に依存するばかりでなく１組成物に要求
される型にも依存する。
に必要な薬量学に依存するばかりでなく１組成物に要求
される型にも依存する。
個々の投与成分の用量か患者の体重と臨床条件との関数
として、変化することは直ちに解る。
として、変化することは直ちに解る。
ＧＨＲＨの典型的用量は（１，５〜１．５ ｇｇ／ｋｇ
であるのに対して、コリン放出作用剤としては、０゜０
０１ ヘ５ ｍｇ／ ｋｇである。
であるのに対して、コリン放出作用剤としては、０゜０
０１ ヘ５ ｍｇ／ ｋｇである。
更に詳しくは１本発明の薬剤組成物においては、小児科
用にはピリドスティグミン含有量は０．１〜２．５會ｇ
、好ましくは０．２５〜０．５ ｍｇの範囲で、ネオス
ティグミン含量は０．０５〜２ｍｇ、好ましくは０．１
０〜Ｑ、５ ｔａｇの範囲で、カルバコール含量は０．
０５へ０．２５■ｇ、好ましくは０．１〜０．２■ｇの
範囲内で変化し得る。成人用には、ピリドスティグミン
含１１冒：ｔ０．２〜５ｍｇ、好ましくは０．５〜１．
６ Ｂの範囲で、ネオスディグミン含量は０．２０〜２
ｍｇ、好ましくは０．２５〜０．７５ａ＋ｇの範囲で、
カルバコール合計は０．１〜２ｍｇ、好ましくは０．２
〜０．５ｍｇの範囲内で変化し得る。
用にはピリドスティグミン含有量は０．１〜２．５會ｇ
、好ましくは０．２５〜０．５ ｍｇの範囲で、ネオス
ティグミン含量は０．０５〜２ｍｇ、好ましくは０．１
０〜Ｑ、５ ｔａｇの範囲で、カルバコール含量は０．
０５へ０．２５■ｇ、好ましくは０．１〜０．２■ｇの
範囲内で変化し得る。成人用には、ピリドスティグミン
含１１冒：ｔ０．２〜５ｍｇ、好ましくは０．５〜１．
６ Ｂの範囲で、ネオスディグミン含量は０．２０〜２
ｍｇ、好ましくは０．２５〜０．７５ａ＋ｇの範囲で、
カルバコール合計は０．１〜２ｍｇ、好ましくは０．２
〜０．５ｍｇの範囲内で変化し得る。
本発明の注射液中におけるＧ ＨＲＨ含着は０．０旧〜
０，７５％ｗ ／ ｗの範囲で、コリン放出作用剤金曜
は０．旧〜７．５％ｗ ／ ｗの範囲内で変化し得る。
０，７５％ｗ ／ ｗの範囲で、コリン放出作用剤金曜
は０．旧〜７．５％ｗ ／ ｗの範囲内で変化し得る。
所望の投与量を放出する為に必要とされる組成物の晴が
組成物中の活性成分の濃度に依存することは明らかであ
る。
組成物中の活性成分の濃度に依存することは明らかであ
る。
静脈注射用又は筋肉注射用の本発明組成物は存在するコ
リン放出作用剤に応じてバイアル２ｖ４又は３個の形で
調製可能である。もし、バイアル２個調製した場合には
最初の液には親油脂質化Ｇ ＩＩ ｒ？ Ｈ及び適当な
賦形剤を含有させ、第２の液にはコリン放出作用剤を水
溶液で含有させると共に、投与時の親脂性化生成物を溶
解する為に好適な賦形剤を含有させるにれに対し、３個
調製した場合には、最初の液には−Ｌ述のＧ ＨＲ１１
を含有させ、第２の液には親脂質化コリン放出作用剤を
適当な賦形剤と共に含有させ、第３の液には投与時に生
ずる２種の親脂性化物を溶解する為に好適な液体を含有
させる。
リン放出作用剤に応じてバイアル２ｖ４又は３個の形で
調製可能である。もし、バイアル２個調製した場合には
最初の液には親油脂質化Ｇ ＩＩ ｒ？ Ｈ及び適当な
賦形剤を含有させ、第２の液にはコリン放出作用剤を水
溶液で含有させると共に、投与時の親脂性化生成物を溶
解する為に好適な賦形剤を含有させるにれに対し、３個
調製した場合には、最初の液には−Ｌ述のＧ ＨＲ１１
を含有させ、第２の液には親脂質化コリン放出作用剤を
適当な賦形剤と共に含有させ、第３の液には投与時に生
ずる２種の親脂性化物を溶解する為に好適な液体を含有
させる。
下記の例は本発明の組成物の調製例であるが、例示され
た調製法だけに限定されるものではない。
た調製法だけに限定されるものではない。
実施例Ｉ
Ａ、小児用
１バ・ｒアル（ｖｉａｌｌの親脂性化物及び１バイアル
の溶媒−静脈ｉｔ射時又は筋肉注射時に溶解を形成する
為 一親脂質化液バイアル Ｇ ＨＲ１１３０バｇ グリシン ４．４ｍｇリン酸ナトリウ
ム ０．０８ＩＴＩｇマンニットｆｍａｎｎ
ｉＬｏｌｌ ５０ ｍｇマンニット、グリシン及
びＧ ＨＲＨを蒸留水に溶解させる。この溶液をバイア
ル１００個に均分し、凍結し、親脂質化する。
の溶媒−静脈ｉｔ射時又は筋肉注射時に溶解を形成する
為 一親脂質化液バイアル Ｇ ＨＲ１１３０バｇ グリシン ４．４ｍｇリン酸ナトリウ
ム ０．０８ＩＴＩｇマンニットｆｍａｎｎ
ｉＬｏｌｌ ５０ ｍｇマンニット、グリシン及
びＧ ＨＲＨを蒸留水に溶解させる。この溶液をバイア
ル１００個に均分し、凍結し、親脂質化する。
使用時に注射液を調製する。それにはバイアルに下記の
ＭＩＩ＆の溶液１ ａｎを収容する。
ＭＩＩ＆の溶液１ ａｎを収容する。
〜溶媒バイアル
ピリドステイグミン ０．５ ｍｇ酢酸ナトリウ
ム ２５ｍｇ 注射液形成用水 １ｍ立 Ｂ、成人用 小児用と同様ながら、下記組成であるニー親脂質化バイ
アル ＧＨＲＨ７０ルｇ グリシン ４．４ ｔａｇリン酸ナト
リウム ０．０８−ｇマンニット
５０ｍｇ −溶媒ハイアル ピリドスティグミン ｌｌ１ｇ酢酸ナトリウム
２０ｍｇ 注射液形成用水 １１文 実施例２ Ａ、小児用 バイアル内の実施例１に記載の親脂性化物及びマンニッ
ト２５１ｇを投与時に溶媒バイアル内の下記組成の内容
液に溶解させる。
ム ２５ｍｇ 注射液形成用水 １ｍ立 Ｂ、成人用 小児用と同様ながら、下記組成であるニー親脂質化バイ
アル ＧＨＲＨ７０ルｇ グリシン ４．４ ｔａｇリン酸ナト
リウム ０．０８−ｇマンニット
５０ｍｇ −溶媒ハイアル ピリドスティグミン ｌｌ１ｇ酢酸ナトリウム
２０ｍｇ 注射液形成用水 １１文 実施例２ Ａ、小児用 バイアル内の実施例１に記載の親脂性化物及びマンニッ
ト２５１ｇを投与時に溶媒バイアル内の下記組成の内容
液に溶解させる。
一溶媒バイアル
ビワドスティグミン ０．５ ｔａｇ食 塩
４．２ ｍｇ酢酸ナト
リウム ２０ｍｇ 注射液形成用水 １ ａｎＢ、成人用 小児用と同様ながら下記の組成ニ ー親脂質化バイアル ＧＨＲＨ７０，ｇ グリシン ４．４ ｔａｇリン酸ナト
リウム ０．０８ｍｇマンニット
２５＋＊ｇ−溶媒八イアル ピリドスティグミン １ｍｇ 食塩 ４．２ｍｇ 酢酸ナトリウム １５會ｇ 注射液形成用水 １ ｓｊＬ天施例３及
び４ バイアル内の実施例！及び２に記載されている様にして
親脂質化された生成物を含有する内容物を投与時に下記
組成の溶媒バイアル内容物に溶解する： △、小児用 一溶媒バイアル カルバコール ０．１ｍｇ塩化ナトリ
ウム ９ ｍｇｔｔ射液形酸液形成用水
１ ｍｊ２１３、成人用 一溶媒バイアル カルバコール ０．２５ｍｇ食 塩
９ ｍｇ
ｔｌ：耐液形成川水 １ｍβ実施例５ バイアル内の実施例看に記載されている様にして親脂質
化された生成物を投与時に下記組成の溶媒バイアル内容
液に溶解する： Ａ、小児用 一溶媒バイアル ネオスティグミン ０．ＩＩＴＩｇ塩化ナト
リウム ３．５ｍｇ注射液形成用水
１ ＋＋ＩＢ、成人用 一溶媒バイアル ネオスティグミン ０．５ｍｇ塩化ナトリウ
ム ２．５ｍｇ注射液形成用水
１ ｎｕ実施例６ バイアル内の実施例２記載されている様に親脂質化物を
投与時に下記組成の溶媒バイアル内容液に溶解する： Ａ、小児用 一溶媒バイアル ネオスティグミン Ｏ，１ｍｇ塩化ナトリウ
ム ７ｍｇ 注射液形成用水 １ｍβ Ｂ 、成人用 一溶媒バイアル ネオスティグミン （１，５ｍｇ塩化ナトリ
ウム ５ｍｇ 注射液形成用水 １ ｍＡ実施例７ バイアル内の実施例１記載されている親脂質化物を投与
時に下記組成の溶媒バイアル内容液に溶解させる： Ａ、小児用 一溶媒バイアル アレコリン ０．１ｍｇ塩化ナトリウ
ム ３ｍｇ 注射液形成用水 １ｍβ Ｂ、成人用 一溶媒バイアル アレコリン ０．３ｍｇ塩化ナトリウ
ム １ｍｇ 注射液形成用水 １ ｍＱ実施例８ 注射液−親脂質化物ｌバイアルと静脈注射又は筋肉注射
時に溶液を形成する為の溶媒ｌバイアルとからなり、そ
の特色は次の点にある：■ 親脂質化物の組成物は実施
例１〜７に記載されている通りであり、しかも くの 親脂質化バイアル中に各実施例におけるコリン放
出作用剤を含有させる。
４．２ ｍｇ酢酸ナト
リウム ２０ｍｇ 注射液形成用水 １ ａｎＢ、成人用 小児用と同様ながら下記の組成ニ ー親脂質化バイアル ＧＨＲＨ７０，ｇ グリシン ４．４ ｔａｇリン酸ナト
リウム ０．０８ｍｇマンニット
２５＋＊ｇ−溶媒八イアル ピリドスティグミン １ｍｇ 食塩 ４．２ｍｇ 酢酸ナトリウム １５會ｇ 注射液形成用水 １ ｓｊＬ天施例３及
び４ バイアル内の実施例！及び２に記載されている様にして
親脂質化された生成物を含有する内容物を投与時に下記
組成の溶媒バイアル内容物に溶解する： △、小児用 一溶媒バイアル カルバコール ０．１ｍｇ塩化ナトリ
ウム ９ ｍｇｔｔ射液形酸液形成用水
１ ｍｊ２１３、成人用 一溶媒バイアル カルバコール ０．２５ｍｇ食 塩
９ ｍｇ
ｔｌ：耐液形成川水 １ｍβ実施例５ バイアル内の実施例看に記載されている様にして親脂質
化された生成物を投与時に下記組成の溶媒バイアル内容
液に溶解する： Ａ、小児用 一溶媒バイアル ネオスティグミン ０．ＩＩＴＩｇ塩化ナト
リウム ３．５ｍｇ注射液形成用水
１ ＋＋ＩＢ、成人用 一溶媒バイアル ネオスティグミン ０．５ｍｇ塩化ナトリウ
ム ２．５ｍｇ注射液形成用水
１ ｎｕ実施例６ バイアル内の実施例２記載されている様に親脂質化物を
投与時に下記組成の溶媒バイアル内容液に溶解する： Ａ、小児用 一溶媒バイアル ネオスティグミン Ｏ，１ｍｇ塩化ナトリウ
ム ７ｍｇ 注射液形成用水 １ｍβ Ｂ 、成人用 一溶媒バイアル ネオスティグミン （１，５ｍｇ塩化ナトリ
ウム ５ｍｇ 注射液形成用水 １ ｍＡ実施例７ バイアル内の実施例１記載されている親脂質化物を投与
時に下記組成の溶媒バイアル内容液に溶解させる： Ａ、小児用 一溶媒バイアル アレコリン ０．１ｍｇ塩化ナトリウ
ム ３ｍｇ 注射液形成用水 １ｍβ Ｂ、成人用 一溶媒バイアル アレコリン ０．３ｍｇ塩化ナトリウ
ム １ｍｇ 注射液形成用水 １ ｍＱ実施例８ 注射液−親脂質化物ｌバイアルと静脈注射又は筋肉注射
時に溶液を形成する為の溶媒ｌバイアルとからなり、そ
の特色は次の点にある：■ 親脂質化物の組成物は実施
例１〜７に記載されている通りであり、しかも くの 親脂質化バイアル中に各実施例におけるコリン放
出作用剤を含有させる。
使用の時点て、注射用組成物形成用水１ ■交を添加す
ることによって注射液を形成させる。
ることによって注射液を形成させる。
第１図は本発明の診断方法を従来のそれらと比較する為
に４群の被験児童全員に対して行われたテスト結果、第
２図は正常光に対する睡眠中及び覚醒時に３けるテスト
の結果、第３図は家系的低身長光に対する上記テストの
結果、第４図は骨格的生長遅れ児に対する上記テストの
結果、第５図ａ及びｂは明瞭な器官欠陥光に対する同テ
ストの結果を示す。
に４群の被験児童全員に対して行われたテスト結果、第
２図は正常光に対する睡眠中及び覚醒時に３けるテスト
の結果、第３図は家系的低身長光に対する上記テストの
結果、第４図は骨格的生長遅れ児に対する上記テストの
結果、第５図ａ及びｂは明瞭な器官欠陥光に対する同テ
ストの結果を示す。
Claims (12)
- （１）ソマトトロピン欠乏症の区別診断に有用な薬剤組
成物調製用のコリン放出作用剤及び生長ホルモン放出性
のホルモンの使用方法。 - （２）該コリン放出作用剤がカルバコール、アレコリン
、ネオスティグミン、ピリドスティグミン又はそれらの
塩類であることを特徴とする請求項１に記載のコリン放
出作用剤及び生長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の
使用方法。 - （３）該組成物が注射液形態で調製され得ることを特徴
とする請求項１に記載のコリン放出作用剤及び生長ホル
モン放出性ホルモン（ＧＨＲＨ）の使用方法。 - （４）該注射液が静脈注射又は筋肉注射に使用可能であ
ることを特徴とする請求項３に記載のコリン放出作用剤
及び生長ホルモン放出性ホルモン（ＧＨＲＨ）の使用方
法。 - （５）該注射液中の該ＧＨＲＨの含有率が０．００１乃
至０．７５％ｗ／ｗであり、しかも該コリン放出作用剤
の含有率が０．０１乃至７．５％ｗ／ｗであることを特
徴とする請求項３に記載のコリン放出作用剤及び生長ホ
ルモン放出性ホルモン（ＧＨＲＨ）の使用方法。 - （６）該注射液が親脂質化ＧＨＲＨを適当な溶媒であっ
てコリン放出作用剤を含有するものと混合することによ
って調製されることを特徴とする請求項３に記載のコリ
ン放出作用剤及び生長ホルモン放出性ホルモン（ＧＨＲ
Ｈ）の使用方法。 - （７）コリン放出作用剤及び生長ホルモン放出性ホルモ
ン（ＧＨＲＨ）からなることを特徴とするソマトトロピ
ン欠乏症の区別診断用診断組成物。 - （８）該コリン放出作用剤がカルバコール、アレコリン
、ネオスティグミン、ピリドスティグミン又はそれらの
塩類であることを特徴とする請求項７に記載のソマトト
ロピン欠乏症の区別診断用診断組成物。 - （９）該組成物が注射形態で調製され得ることを特徴と
する請求項７に記載のソマトトロピン欠乏症の区別診断
用診断組成物。 - （１０）該注射液が静脈注射又は筋肉注射に使用可能で
あることを特徴とするソマトトロピン欠乏症の区別診断
用診断組成物。 - （１１）該注射液中のＧＨＲＨ含有率が０．００１乃至
０．７５％ｗ／ｗでしかもコリン放出作用剤の含有率が
０．０１乃至７．５％ｗ／ｗであることを特徴とする請
求項９に記載のソマトトロピン欠乏症に対する区別診断
用診断組成物。 - （１２）該注射液が親脂質化ＧＨＲＨを適当な溶媒であ
ってコリン放出作用剤を含有するものと混合することに
よって調製されることを特徴とする請求項９に記載のソ
マトトロピン欠乏症に対する区別診断用診断組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20984A/88 | 1988-06-16 | ||
| IT20984/88A IT1218082B (it) | 1988-06-16 | 1988-06-16 | Impiego di un agonista colinergico e di ormone che stimola il rilascio dell'ormone della crescita per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi utilita' nella diagnosi differenziale della carenza somatotropa |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0240330A true JPH0240330A (ja) | 1990-02-09 |
Family
ID=11174984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1150647A Pending JPH0240330A (ja) | 1988-06-16 | 1989-06-15 | ソマトトロピン欠乏症の区別診断に有用な薬剤組成物調製用のコリン放出作用剤及び生長ホルモン放出性ホルモンの使用方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0240330A (ja) |
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| AU (1) | AU625437B2 (ja) |
| DK (1) | DK295389A (ja) |
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| NZ (1) | NZ229575A (ja) |
| ZA (1) | ZA894540B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5006330A (en) * | 1988-11-30 | 1991-04-09 | The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health And Human Services | Evaluative means for detecting inflammatory reactivity |
| KR100349339B1 (ko) * | 2000-03-18 | 2002-08-21 | 김일태 | 파세절기 |
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1988
- 1988-06-16 IT IT20984/88A patent/IT1218082B/it active
-
1989
- 1989-06-12 EP EP89110593A patent/EP0346798A1/en not_active Withdrawn
- 1989-06-14 ZA ZA894540A patent/ZA894540B/xx unknown
- 1989-06-15 NZ NZ229575A patent/NZ229575A/en unknown
- 1989-06-15 NO NO89892496A patent/NO892496L/no unknown
- 1989-06-15 DK DK295389A patent/DK295389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-15 JP JP1150647A patent/JPH0240330A/ja active Pending
- 1989-06-16 KR KR1019890008301A patent/KR910001376A/ko not_active Withdrawn
- 1989-06-16 AU AU36527/89A patent/AU625437B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8820984A0 (it) | 1988-06-16 |
| NO892496D0 (no) | 1989-06-15 |
| KR910001376A (ko) | 1991-01-30 |
| NZ229575A (en) | 1991-12-23 |
| NO892496L (no) | 1989-12-18 |
| AU625437B2 (en) | 1992-07-09 |
| EP0346798A1 (en) | 1989-12-20 |
| DK295389A (da) | 1989-12-17 |
| AU3652789A (en) | 1989-12-21 |
| IT1218082B (it) | 1990-04-12 |
| ZA894540B (en) | 1990-04-25 |
| DK295389D0 (da) | 1989-06-15 |
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