JPH0242024A - 選択的エストロゲン療法に使用する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規の医学的治療法において用いるための治
療用の生成物に関し、特に前更年期または後更年期障害
、とりわけ前更年期または後更年期の骨粗鬆症の治療ま
たは予防の念めの新規方法で使用するためのエストロゲ
ンと純粋抗エストロゲンとを有する生成物に関する。さ
らｅこ本発明は、前更年期−または後更年期障害の治療
チたは予防Ｖζ使用するための薬剤学的組成物、およζ
メその製造方法に関する。

メスの動物、特に人間の女性が前更年期？Ｃ入った場廿
に、動物の卵巣は女性ホルモン、特にエストラジオール
と分泌しなくなる。更年期の女性の症状には次のような
ものがある：血管連動障害（発熱）、尿性４の退行（特
に膣および末端の尿道に及ぶ）、心身症、脂質代謝の変
化および骨粗鬆症。卵巣機能の減退速度および前記症状
の程度は、個々の女性の間で著しく変動するが、相当数
の一人においてこの症状は治療が必要なほど十分な苦痛
がある。エストロゲン補充療法は女性に通用され、一般
に典型的な前更年期および後更年期障害に対抗する効果
が認められてｈる（Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　
Ｊｏｕｒｎａｌ”１９８７、　２９５．　９１４；　　
ＡｍｅｒｉＯａｎ、Ｔｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　０ｂａｔ
ｓｔ、ａｎｄ　Ｇｙｎａｏｏｌ、　　　、１９８７＋１
５６．１２９８および１３４７）。しかし、エストｏデ
ン補充療法は、子宮過血漿症、不規則な膣月経および、
小数の女性にかいて子宮がンの原因とな９うる（　Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｂｓｔａｔ、　
ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌ、　”　１９８７＊　　１５６
＋１３１３）。

エストロゲン／Ｉ８応注組織の連続的な非競争（ｕｎｏ
ｐｐｏｓｅｄ　）刺激に対抗するため、通例、エストロ
デ／とグログ９ストーｒンとを、各々の治療周期の一部
の期間で共用し、これにより規則的な膣月経を惹起させ
る（　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　０ｂｓ
ｔｅｔ、　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌ、＋　１９８７ｅ　
　１５６゜１３［Ｊ４）。しかし月に４周期の継続は、
多くの後更年期の女性ｙｃとって不央であり、さらに、
プロデストーデンは副作用、たとえば水腫、月経前記の
感応性および胸部疼痛を引き起す。

このため他の方法が必要となった。

最近では、温血動物、特にヒトにお込て、ニストロｒｙ
特性と抗エストロゲン特性とを一緒に示す化合物を後更
年期障害の治療に使用できることが明ら力１になった（
欧州特許第０１７８８６２号明細書）。特にこのような
活性を有する化合物にはクロミツエン（ａｌｏｍｉｐｈ
ｅｎ　）およびタモキシフェノ（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ　
）が包含される。これら化＠−物の臨床的使用の包括的
峻察纜果之とえばクラーク（Ｃ１ａｒｋ　）および協力
者、”　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃａ　　　１９８２ｓ１５舎、４６７〜５
１９貞によるクロミツエンの観察結果およびフル（１Ｆ
ｕｒｒ　）および協力者、＠Ｐｈａｒｍａａｏｌｏｇｙ
　ａｎｄ　Ｔｈｓｒａｐｅｕｔｉｃｇ”、１９８４゜２
５巷、１２７〜２［Ｊ５頁によるタモ中フェンの観察結
果が人手されうる。

さらに、最近では、少量のエストロゲン、たトロばエス
トロンスルフェート筐念は天然榎会エストロゲンの投与
、引き続き抗エストロゲン、たとえばタモ中フエンまた
はクロミツエンの投与全行う治療管理は、子宮内膜組織
の最大ニストロ）ｆｙ誘導性ｌｌｌ０激の部分的阻害を
引き起こすことが明らかである（　Ａ、　Ｋａｕｐｐｉ
ｌａおよび協力者、Ｇｙｎｅｃｏｌ。ｏｂｓｔａｔ、工
ｎｖｅｓｔ、、　１９８８＋２５５８およびＡｒｏｈ、
　Ｇｙｎａｃｏｌ　、　１９８３　＋２５４．４９）。

〔発明の構成〕

ところＣ１エストロゲンと純粋抗エストはｒンとの投与
は、同時、連続的ｆたは別個であっても、エストロケ９
ンが＾くつｄ−のエストロデノ感応性組１峨、たとえば
骨に選択的に作用し、池のエストロデ／感応性Ａ且講た
とえば子宮内膜に対抗−ｒることが見出され、このこと
が本発明の基礎である。

純粋抗エストロゲンは、抗エストロゲン活性ある。この
ことは、ラットに＆　、Ｊ’ｆ　Ａ、エストラジオール
ベンゾエートを投与することにより起こる未成熟なメス
のラットの子宮Ｘｔの増加に拮抗する前記化合物の作用
で証明することができる。このように、それぞれの純粋
抗エストロゲンおよびエストラジオールベンゾエートｔ
ｍ記Ｃ）５ツ）ｌｃ３日間投与した場合には、エストラ
ジオールベンゾエートのみを投与することにより生じた
実際の子宮ｉｔの増加よりも少ない増加が生じた。公知
の抗エストロゲンのタモ中フエンおよびクロミツエンと
は異なり、純粋抗エストロゲン全単独でラットに投与し
た場合には、子宮重量の増大は観察されなかった。

好ましいステロイド系抗エストロヤンは純粋抗エストロ
ケ９ンであることが欧州特粁第１３８５０４号明細書に
示されている。ま友好ましい非ステロイド系抗エストロ
ゲンであることが欧州特￥−ｆ第１２４５６９号明細番
に示されている、 本発明により、前更年期または後更年期障害の選択的エ
ストロゲン療法において、同時、連続的または別（ＩＩ
！１１　！！ｃ便用するｋめの、エストロゲンと純粋抗
エスト０デンよりなる生成物が提供さｎる。

不発明の特別な生成物において、本発明の生成物のニス
トロデフ成分は、エストラジオール、エチニルエストラ
ジオール、エストラトリオール、ニストロ／、天然複合
エストロゲン、ピペラジンエストロンスルフェート、メ
ストラノール、クロロトリアニセン、ゾエノエスト日−
ル、スチルペストロールまたはヘキンエストールまたは
薬剤学的に認容性のこれらのエステルであるＯ 本発明の生成物のエストロゲン成分の薬剤学的に認容性
のエステルは、九とえばそれぞれ１２個までの炭素原子
を有するアルキルエステルまたはアリールエステルであ
る。ステロイド系エストロゲンのエステルは、３位、１
７位またはこの両方の位置で形成されていてもよいこと
が認められる。さらに、エステルは’ｖｉ　（ツカの非
ステロイド系エストロゲン、たとえはスチルベストロー
ルおよびヘキソニストロール中のフェノール基の一万ま
たは両方の所で形成されていてもよｈことが認められて
いる。１２個までの炭素原子金有する適当なアルキルエ
ステルは、たとえば、アセテート、プロピオネート、デ
チレー　ト、バレレート、ヘキサノエート、ヘプタノエ
ート、オクタノエート、シクロペンチルデミビオネート
、ノナノエート、デカノエート、ウンデカノニートまた
はドデカノエートである。１２個までの炭素原子を有す
る適当なアリールエステルは、たとえばベンゾエート、
トルエートまたはナフトニートでｂる。本発明の生成物
のニストロダン成分の好ましい薬剤学的認容性のエステ
ルはエストラジオールベンゾエート、エストラゾオール
シクロペンチルｆｏビオネート、エストラゾオールゾプ
ロビオネート、エストラジオールヘプタノエート、エス
トラジオールウンデカノエート、エストラジオールバレ
レートおよびスチルペストロールゾプロビオネートであ
る。

本発明の他の特別な生成物において純枠抗エスト０デン
は、 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−、Ｎ−ＩＨ。

１Ｈ〜へブタフルオロブチル−Ｎ−メチル−ま之ｔｆＮ
、Ｎ−（３−メチルペンタメチレン）−１１−（３，１
７β−ジとドロ中シェストラー１　、３　、５　（１０
）　−トリエン−７α−イルンウンデ力ンアミド； Ｎ−ｎ−ブチル−またはＮ−１Ｈ、１Ｈ−ヘデタフルオ
ロブチル−３−ｐ−（４〜（３゜１７β−ジヒドロキシ
エストラ−１，３，５（１［１ツートリエン−７α−イ
ル）ブチル〕フェニルプロピオンアミド； ７α−（１０−ｐ−クロロフエニルチオデシル〕−７α
−（１０−ｐ−クロロフェニルスルフィニルデシル）−
７０−［９−（４，４゜５．５，５−ペンタフルオロペ
ンチルスルフィニル）ノニル〕−７α−［１Ｏ−（４，
４゜４−　）　１７　フルオロブチルスルフイニル〕テ
シル〕−また￥１７α−（１０−（１）−クロロペンシ
ルスルフィニル）デシル〕−二スト：’−１１３＊５　
（１０）　−トリエン−３，１７β−ジオール；または ７α−（９−ｎ−ヘプチルスルフィニルノニル〕エスト
ラ−１、３、５（１［］）　−］トリエンー３１７β−
ジオールである。

本発明の他の特別な生成物中の純粋抗エストロデ／は、
式： ％式％ ＣＥ中ＮｔｒＨ６−仁ドロキシー２−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルナフト−１−イルｔ−表わし、Ａは−ＣＣＨ２）
１０−　−ＣＣＨ２）１１−”または−（Ｃ’Ｈ２）、
　−Ｌ　１　。

４−フェニレン）　−ＣＣｒ１．）２〜を表わすか；ま
たはＮＵは１．２，５．４−テトラヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−ｐ−ヒドロキシフェニルナフト−１−イル（
Ｉ　Ｒ８，２Ｒ８またはＩＨ８゜２ＳＲ異性体のどちら
か〕または１．２，３゜４−テトラヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−ｐ−ヒドロキシフェニル−２−メチルナフト
−１−イル（Ｉ　Ｒ８，２Ｒ８またはＩ　Ｒ８，２ｓＲ
異性体のどちらか）′ｔ−表わし、Ａは−（ＣＨ２）１
゜−−（ＣＨ２）　ｌ　１−または−（ＣＨ２）ム−（
１，４−フェニレン）−（ＣＨ２）２−を表わすか；ま
たはＮＵは（ＩＲｓ。

２Ｒ８）−５−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキジフェニ
ルインダン−１１ルまたは（ＩＲｓ。

２Ｒ８）−５−ヒドロキシ−２−Ｐ−ヒドロキシフェニ
ル−２−メチルインダン−ｉ−イルを表わし、Ａは−Ｌ
ＣＨ２）１０−　−（ＣＨａ）ｘｘ−！たけ−（ＣＨ２
Ｊ４−（１、４−フェニレン）　−（ｃＨ２）、−ｔ−
表ｂ　Ｌ　＃　ＸＲ”　１１４−ＣＯＮＲ’Ｒ２（タだ
しＲ”ハ水素ｉ子またはメチル基を表わし　Ｒ１はｎ−
ブチルｉ、ｉＨ，ｉＨ−へブタフルオロブチルＭ、ｎ−
ペンチル基またはｎ−ヘキシル基を表わす力ζまたはＸ
ＲＩは−ＳＲエ　−ＳＯＲ”または８０２Ｒ↓（たタシ
Ｒ”　ｉ’ｔ：　ｎ　−ヘンチル基、ｎ−へ争フル基、
４．４．５．５．５−ペンタフルオロペンチルまたはＩ
Ｈ，ＩＨ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロへ
中シルを表わす〕を表わす〕の化会物である。

本発明の他の特別な生成物中の純粋抗エストロゲンは、 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ
−ペンチル−Ｎ−（ｉＨ。

１Ｈ−へブタフルオロブチル）−またはＮ−（ＩＨ，Ｉ
Ｈ−へブタフルオロブチル）−Ｎ−メチル−３−１−（
５−（６−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフェニル＋
７）−１−イル）ペノチル〕フェニルゾロピオンアミド
；Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ，ＩＨ−へブタフルオロブチ
ル）−ｐ−（４−Ｃ（ＩＲｓ、２Ｒｓ）−６−ヒドロキ
シ−２−ｐ−ヒドロキシフェール−２−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕ブチル〕フ
ェニルゾロピオンアミド； （ＩＨ８，２Ｒ８）−１−（４−（：ｐ−（２−ｎ−へ
キシルチオエチル）フェニル〕テチル〕−２−ｐ−ヒド
ロキシフェニル−１，２，３ｊ４−テトラヒドロナツト
−６−オールまたは相応する４、４．５．５．５−ペン
タフルオロペンチルチオ誘導体、または相応するヘキシ
ルスルフィニル、ヘキシルスルホニルまたはペンタフル
オロペンチルスルフィニル誘導体；２−ｐ−ヒドロキシ
フェニル−１−（５−ＣＰ−（２−ｎ−へキシルチオエ
チル〕フェニル〕ペンチル〕ナフト−６−オールまたは
相応するヘキシルスルフィニル誘導体；まｃｈ（ＩＨ８
，２Ｒ８）−１−１：４−（ｐ−（２−ｎ−ヘキシルチ
オエチル〕ペンチル〕ブチル〕−２−ｐ−ヒドロ牛ジフ
ェニルー２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−６−オールまたは相応する４、４，５．５．５−
ペンタフルオロペ／チルナオｖ１４体、または相応する
ヘキシルスルフィニルまたはペンタフルオロペンチルス
ルフィニル誘４体、筐之は双方のへ中シルチオおよびヘ
キシルスルフィニル誘導体の相応する（ＩＲＥｌ、２８
Ｒ）異性体である。

本発明の有利な生成物は、前記のような使用のためのニ
ストロダン及び純粋抗エストロゲンよりなり、その際、
エストロゲンはエストラジオール！＆はエチニルエスト
ラジオールまたはこれらの薬剤学的認容性のエステルで
あり、純粋抗エストｏｒノは７α−（９−（４，４ｊ５
゜５．５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニ
ル〕エストラ−１、３、５（１０）　−）クエン−６＃
１フβ−ジオールまたは（Ｉ　Ｒ８。

２Ｒ８）−２−Ｉ）−ヒドロキシフェニル−２−メチル
−１−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルスルフィニル）ノニル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフト−６−オールである。

不発明の特に有利な生成物は、前記のように使用するた
めのエストロゲン及び純粋抗エストロゲンよりなシ、そ
の際、エストｃ２デンはエストラジオール、エストラゾ
オールベ／シェード、エストラジオールバレレートまた
はエストラジオールウンデカノエートでメク、純粋抗エ
ストロゲンは７α−Ｃ９−（４，４，５，５，５−ペン
タフルオロフェニルスルフィニル〕ノニル〕エ　ス　　
ト　　ラ　　−１、３、５（１０）　　　−）　　　リ
　　エ　／　−６。

１７β−ジオールである。

本発明のもう１つの特徴によれは、前更年期または後更
年期障害の選択的ニス）ｏデン療法で同時に、連続的に
または別１固に使用するための、ニストロダン及び純粋
抗エストロゲンよりなる生成物の製造方法が提供され、
この製造方法は、前記エステロケ０ンと前記純砕抗エス
トロデンとを一緒にすることを特徴とする。

本・発明のもう１つの特徴では、前更年期または後更年
期障害の選択的ニストロダン療法において同時に使用す
るためのニストロダン及び純粋抗エストロゲンよりなる
生成物の製造方法が提供され、この方法は前ｔｉｄエス
トロゲンと前記純粋抗ニス）ｏデンと乞混合する構成か
らなることを特徴とする。

本発明の生成物は、湿田動物、特Ｖこヒトｖｃ。

薬剤学的組成物の形で投与することができる。

従って、本発明のもう１つの特徴により、不発明の生成
物金薬剤学的紹谷性希釈ハリまたは相持剤と一緒に含有
する薬剤学的組成物が提供される。

前記のように、本発明の生成物は、前更年期または後更
年期障害の選択的エステロケ０ン療法に使用される。本
発明の生成物のニストロダンおよび純粋抗エストロゲン
組成物は、必ずしも同時に投与する必要がないと理解さ
れる。この組成物は選択的エストロデン療法に連続的ま
たは別個に使用してもよく、このような使用け、本発明
の生成物の定義に該当すると解される。

このように、本発明による薬剤学的組成物は、エストロ
ゲンと、純粋抗エストロゲンと、薬剤学的に認容性の希
釈剤または担持剤を含有してもよい。このような′Ｍ１
成物は、有利に前更年期または後更年期障害の選択的エ
ストロデン療法ｒＣおける同時使用のための不発明の生
成換金提供する。本発明による薬剤学的組成物は、ニス
トロダンと薬剤学的組成物の希釈剤または担持剤よジな
る＠１の成分、第２の成分が純粋抗エストロゲンと薬剤
学的に認容性の希釈剤または担持剤よりなる第２成分か
らなる別［１の組成物をも含む。このような組成物は、
通常、前更年期または後更年期障害ｋ害の選択的ニスト
ロダン療法＆ｎおける連続的または別個の使用のための
本発明の生成物を提供する。

不発明の組成物ｔよ、経口的使用に好適な形（たとえば
錠剤、カプセル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤または
分散性散剤′！友は顆粒剤）、局所的使用に好適な形（
たとえばクリーム、軟膏、デルまたは水性または油性溶
液または懸濁剤；之とえば経皮性粘剤）、非経口的投与
に好適な形（たとえば静脈内、皮下、筋肉内または脈管
内投与用の無菌水性または油性溶液または懸濁液〕に好
適な形であってよいか４たは＠ｊ腸に投与するための生
薬または膣に投与するためのペッサリーであってよい。

本発明の組成物は、周知の糧類の常用の薬剤学的付膨剤
を用いて通常の方法により得ることができる。

錠剤用に適した薬剤学的認容性の付形剤は、たとえば不
活性希釈剤、友とえばラクトース、炭酸ナトリウム、リ
ン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および崩
壊剤たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結会剤
、九とえばゼラチンまたはデンゾン；滑沢剤たとえばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；
防腐剤たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル−１九は
プロピル、および酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸
である。錠剤は、未被覆か、または崩壊し、引き続ｌ！
胃腸管に活性成分を吸収させるためか、または、この安
定性および／または外観全改善させる九めに、どちらの
場合でも常用の被覆剤および公知の方法を用いて被覆さ
れていてよい。

経口使用のための組成物は、活性成分と不活性固体希釈
剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは
カオリンと全混合して入れ之硬質ゼラチンカプセル剤の
形で、または活性成分と水または油、たとえば落花生油
、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合して入れた軟
質ゼラチンカプセル剤の形であってもよい。

水性懸濁液は一般に、細粉状の活性成分と、１種または
数種の懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセ
ルローズ、メチルセルローズ、ヒドロキンゾロピルメチ
ルセルローズ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントイムおよびアカシアデム；分散剤
または湿潤剤念とえばレシチンまたは酸化アルキレンと
脂肪酸との縮曾生成物（念とえばポリオキシエチレンス
テアレート）′！たは酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコ
ールとの縮分生成物、たとえばヘプタデ力エチレンオキ
シセタノール、また？−ｉ酸化エチレンと脂肪酸からの
部分エステル誘導体とへキシトールとの縮合生成物、九
とｌｄ’ポリエチレンソルビタ／モノオレエート全含有
する。水性懸濁液は防腐剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安
息香酸エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（九とえは
アスコルビン酸〕、涜色剤、矯味剤および／または甘味
剤（たとえばスクロース、サッカリンまたはアｘパルチ
ーＡ）を含有していてもよい。

油性懸濁液は、后注成分金、植物注油（たとえば落花生
油、ひまし油、ごま油またはやし油）または鉱油（液体
パラフィン）中ＶＣ懸濁させて製造されうる。この油性
懸濁液は増粘剤、念とえばみつろう、硬質パラフィンま
たはセチルアルコールを含有してもよい。前記のものと
同様の甘味剤および矯味剤を飲みやすい経口製剤の製造
のために添塀してもよ−。このような組成物は酸化防止
剤、たとえばアスコルビン酸ヲ添加することにより貯蔵
することができる。

水に１加することにより水性懸濁液金装造するために好
適な分散性粉末および顆粒剤は、−般に、活性成分と、
分散剤または湿潤剤、Ｓ濁剤および１種または数種の防
腐剤金含有する。

好ましい分散剤または湿潤剤および懸濁剤はすでに前記
のものによシ例示されている。付加的付膨剤、たとえぼ
甘味剤、矯味剤および層色剤を使用してもよい。

本発明による薬剤学的組成物はＯ／　Ｗエマルションの
形であってもよい。油相は植物注油たとえばひまし油、
大豆油または落花生油、または鉱油、たとえば液体パラ
フィンまたはこれらの混合物である。有利な乳化剤は、
たとえば天然産のづムたとえばアラビアゴムまたはトラ
ガカントゴム、天然産ホスファチドたとえばレシチ／、
脂肪酸から誘導されるエステルまたは部分エステルおよ
びヘキシトール無水物（たとえばソルビタンモノオレエ
ート）および前記部分エステルと酸化エチレンとの縮分
生成物、たとエハポリエチレンソルビタ／モノオレエー
トである。この乳剤は甘味剤、矯味剤および防腐剤を含
有してもよい。

これらの薬剤学的組成物は、注射用の無菌水性または油
性懸濁液の形でうってもよく、この懸濁液は、前記の適
当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知の方
法により調製することができる。無菌注射剤は無害な腸
管外で認容性の希釈剤またはｍ剤中の無菌注射用溶液ま
たは懸濁液、たとえば１．３−ブタンジオール、植物注
油（たとえば落花生油、ひまし油ま比はやし油）まｔは
鉱油（たとえば液体パラフィン）中のｍ孜であってもよ
い。

■利に、本発明の薬剤学的組成物の水性懸濁液または油
性の溶液ま九は懸濁液の皮下または筋肉内注射剤は、注
射位置で活性成分の遅効を示し、この注射位置から活性
成分は、長時間にわたり、この連続的放出を行うためＶ
Ｃ浸出することができる。

坐剤は、活性成分と、非ｌＦＱ激性付形剤と混合するこ
とによジ装造することがでさ、この付形剤は、常温では
固体であるが、＠腸の温度で液屏する。付和な付形剤は
、たとえば／／油およびポリエチレングリコールである
。

局所的製剤、たと尺ばクリーム、軟膏、デルおよび水性
または油性Ｍｇまたｉ−ｊ：Ｉ！！濁液は、−般に、活
性成分金、常用の局所的に認容性の付形剤または希釈剤
と、公知の通常の方法を用いて調製することにより得る
ことができる。

不発明の他の特徴ｅこより、前記のような薬剤学的組成
物の製造方法において、前記生成物をｇ　ＭＩＪ学的に
認容性の希釈剤または相持剤と一緒に混合する製造方法
が提供される。

本発明は、前記生成物の有効１ｉを温血動物に、同時ン
こ、連続的ＶＣまたは別個に投与する、前更年期ま念は
後更年期障害の選択的ニストロダン療法をも提供する。

本発明はさらに、前更年期または後更年期障害の選択的
エストロゲン療法で同時に、連続的にまたは別個に使用
するための新規の医薬ｆｃａ造するためにｐＩＩ把生成
物全使用することを提供する。

本発明の生成物および本発明の薬剤学的組成物の定義は
、前更年期または後更年期障害の治療または予防の九め
の新規方法に有用な生成物または組成物だけを含有する
Ｏとが評価される。

エストロケ９ンおよび純粋抗エストｅｌｊ７ｋＭ剤学的
認答性の希釈剤または担持剤と一緒に富有する薬剤学的
組成物は新規である。欧州特許第１３８５０４号および
同第１２４３６９号明細４には、これに記載された化合
物の抗エストロゲン活性が、未成熟メスラットにテスト
化合物とエストラジオール安息香酸とを一緒に投与する
ことにより示されることが記載されている。

抗エステロデン活性は、前記ラットにエストラジオール
ベンゾエートのみを投与した場合に生じるラットの子宮
重量の増大に対する拮抗により示される。このテストに
おいて、エストラジオールベンゾエートは皮下注射によ
り投与し、テスト化＆物は別個に経口または皮下で投与
したことに注目すべきである。

本発明のも９１つの特徴によれは、エストロゲンと純粋
抗エストｏｒンとを薬剤学的認容性の希釈剤または担持
剤と一緒に含有する薬剤学的組成物を製造することであ
る。

本発明のこのような特徴の薬剤学的組成物は、たとえば
前記したような公知の方法で常用の薬剤学的付膨剤を用
いる通常の方法により得ることができる。

本発明のこの特徴は、エストロケ９ンと純粋抗エストロ
ゲンとを薬剤学的に認容性のＳ釈剤または相持剤と一緒
Ｖこ混合することよりなる上記の薬剤学的組成物を製造
する方法全提供することである。

本発明のこの特徴は、上６己の薬剤学的組成物の作用量
を温血動物ｒＣ投与することよりなる、前更年期または
後更年期障害の選択的エストロゲン療法を提供すること
でもある。本発明は、前更年期または後更年期障害の選
択的エストロゲン療法に使用するための新規薬剤全製造
するための上記薬剤学的組成物の使用も提供する。

前記のように本発明の生成物は、前更年期ま九は後更年
期障害の選択的ニストロダン療法に使用される。選択的
エストロゲン療法は、次に示される標準方法を用いて表
わすことができる：ａ）　　ｉ化合物の抗エストロゲン
活性およびこの化合物によジ得られるエストロゲン活性
を測定する生体内分析。これは、ラットにおいてエスト
ラジオールベンゾエート金投与することにより生じる未
成熟メスラットの子宮Ｘ］ｔの増大に拮抗する化＆物の
作用により示される。従って、純粋抗エストロゲンおよ
びエストラジオールベンゾエートのそれぞれを前記ラッ
トＶＣ３日間投与する場会、純粋抗エストロゲンを除き
、エストラジオールベンゾエートを投与することにより
生じた実際の子宮＊Ｘの増加よりも少ない増加が生じた
。公知の抗エスト０デン、タモキフエンおよびクロミツ
エンとは異なり、純粋抗エストロゲンは単独でラットｒ
こ投与した場合には子宮重量の増加は観察されない。

化合物のエストロケ９ン活性は、ラットにお藝て、前記
ラットに単独で投与した場会に、動物の子宮重量に関す
る化ひ物の効果によジ示される。

ｂ）成熟ラットにおける、化合物の２８日のテスト周期
にわたる投与の際の、内在エストロゲンの動物の骨密度
に関する保護効果への拮抗の作用によ、！ｌｌ測定され
る生体内分析。内在ニストロダンレベルが著しく減少し
ている、卵ｐ　ｆ切除されたラットの１グループの骨密
度は、十分な作用の抗エストロケ９ンにより住じると予
想される効果に対する対照として役立つ。

成熟ラットンこひけるこの化＆物の抗エストロゲン活性
は、子宮１普の増大に寄与する動物の内在エストロゲン
の作用に拮抗する化合物の作用を測定することｋこよる
同１じ分析で測定することができる。

動物の骨の密度と子宮重量に関する作用を測定する際に
、化合物の抗エストロゲン作用の効力を比較すると、こ
の化合物の抗エストロゲン作用の選択性を測定すること
ができる。

本発明の生成物の薬剤学的特性は、エストロゲンおよび
抗エストロゲン化合物の構造ならびに投与経路によって
変化するが、一般に本発明の生成物は次のものからなる
： （１）　　前記テスト（ａＪにおいて経口では、たとえ
ば０、ＯＵ　２〜２．０１ダ／ゆ、皮下ではたとえば０
．０００１〜０．１１！／に＃の範囲内の投与量でエス
トロゲン活性を有するエストロゲン；（ＩＩ）　　前記
テスト（−および（１））において、たとえばテスト気
）では経口でＥＤδ。０．０５〜５ダ／ゆ、皮下でＪに
Ｄ５゜ｏ、ｕ　ｉ〜１．０〜／曙の範囲内の投与量で、
抗エストロゲン活性を有し、テスト伽）ｌｃオイて経口
で、”Ｄ５０　＜　２０Ｉｎ？／に＆／日、皮下または
筋肉内で＜２＃ＩＰ／に９／日および筋肉内で遅効注射
剤として投与した場合＜１０１！／時／注射剤の投与量
で抗子宮増量作用金有し；経口で＞　２０１Ｒ９／ｋｌ
／／日、皮下または筋肉内で＞５ｎ’９７Ｋｌ／／日お
よび筋肉内で遅効注射剤として投与した場合＞１０７Ｖ
／時／注射剤の投与量で骨密度の減少作用を有する純粋
抗ニス）ａ？ンロ これによυ本発明の生成物は、意想外に純粋抗エストロ
ゲン化合物の活性として選択的に、子宮組織の領域では
高い程度を示し、骨に関しては低い程度を示すことが確
認された。

前記のように定義された本発明の生成物の、治療または
予防のための投与形は、もちろん、存在する条件の種類
および程度、動物の年齢および更年期状態および投与経
路に応じて変化する。

一般に、前記の本発明の生成物の少量のニストロ）ｆｙ
酸成分、存在する条件の花類および程度の点で有利な効
果を得られるように選択される。次に純粋抗エストロゲ
ン成分の量は、子宮組織に関するニストロダン成分の作
用に対して著しい程度で拮抗するように選択される。子
宮組織の状態を評価する方法は、たとえば吸引法または
生検により採取し之子宮内膜試料の調査によるように、
当業者には公知である。

前記のように定義され九本発明の生成物のエストロゲン
成分に関する限り、エストロゲン補充療法において通常
便用される投与形および投与経路を用いることができる
。従って、たとえば、エストラジオール、エストラジオ
ールベンゾエート、天然複合ニストロｒ７またはエスト
ラジオールパレエート０．５〜２Ｉｖｔ”含有する錠剤
を毎日投与することができる。またはエチニルエストラ
ジオール１０〜１００μＩを含有する錠剤を毎日投与し
てもよい。またはエストロゲン成分はたとえばオレイン
酸エチルのような油中に溶かしたエストラジオールベン
ゾエート１〜１０Ｉｎ９ｒ用いる筋肉内注射により投与
するか、たとえば経皮性貼剤内に含まれるエストラジオ
ール１０〜１００μｇを用いる経皮法により投与するか
、または次とえばクリーム［Ｊ、５〜５ＩＩＬｔ内に含
まれる天然複合エストロゲン０．５〜２ｒｓ９を毎日適
用することによる麿塗布により投与してもよい。

前記のような本発明の生成物の抗エストロゲン成分に関
する限り、投与剤の寸法は、子宮組織に関するニストロ
ダン成分の作用が著しい程度で拮抗するが、骨に関する
ニストロダン成分の有利な作用が著しく対抗しないよう
ＶＣ選択される。このように、たとえば抗ニストロｒ）
成分ハ、エストロゲン成分と同様の方法で、たとえば錠
剤、筋肉内注射用に通した油性溶液、経皮性粘剤１九は
寝塗布用に適したクリームとして調製することができる
。純粋抗エストロデン通常５０ｍ９〜５．ｌｉ＋有利に
５０Ｌｕ？　〜５０Ｄダに含有する１個以上の錠剤を毎
日投与してもよい。

純粋抗エストロゲンは、たとえば純粋抗エストロゲン５
０ｍ９〜５１１７Ｆ！：含有する水性懸濁液または油性
溶液または油性懸濁液を定期的に筋肉内注射することに
より投与するのが好ましい。油性溶液、たとえば落花生
油ま九はひ筐し油、アルコール７ｔトエばベンズアルコ
ールおよび純粋抗エストロゲン５ｏ＝ｎｙ〜５００〜ど
含有する溶液を使用するのが好ましい。このような注射
剤は、選択的抗エストロゲン作用をたとえば１〜６週間
の周期で提供するために、注射後に注射位置から浸出す
るようＶＣ純粋抗ニストロｆ　ｙ　ｆ遅効させる。

前記のように、本発明の生成物は前更年期または後更年
期障害の選択的エストロク９ン療法に有効である。前記
のように、前更年期または後更年期障害は、たとえば血
管連動障害（発熱）、泌尿生夕は器の退行（特にｍンよ
び末端の尿道の退行〕、心身症、脂肪代謝の変化および
骨粗鬆症である。本発明の生成物の純粋抗エストロゲン
成分の選択的抗ニストロ戸ン作用は、ラットの子宮に関
する抗エストロゲン作用がラットの骨に関するものより
も大きいことにより示されたように、骨に選択的に作用
する、本発明の生成物のエストａｒン成分が有効に作用
しかつ子宮上への非競争（ｕｎｏｐｐｏｓａｄ　）のニ
ストロ２７作用の有害作用を阻止する。本発明の生成物
の純粋抗ストロデン成分の子宮選択作用は、たとえば、
血管連動障害、心身症および脂肪代謝の変化の原因とな
る他のニストロダン感応性ｍ織に投与するための本発明
の生成物のエストロデン成分の有利な作用を生ぜしめる
。

〔実施例〕

次に実施例につき本発明を詳説する。

使用純粋抗エストロゲンは、（Ｉ　ＲＪ　２Ｒ８）−２
−ｐ−ヒドロ中ジフェニルー２−メチル−１−（９−（
４，４，５，５，５−ペンタフルオロフェニルスルフィ
ニル）ノニル］−１，２ｊ６．４−テトラヒドロナフト
−６−オールであった゛。

この化什物を付計２８日間にわたり、５匹の成熟ラット
の２つのグループｉＣ２ＩＩ夕／に／日および１０η／
ユ／日の投与量で落花生油中の溶液として、皮下で投与
した。さらに、５匹の成熟ラット２、非治療の対照グル
ープとして用いた。さらに５匹の成熟ラットのグルーｆ
を、他の対照グループとして用いるために卵哄を切除し
た。治療期間が終了したとき、ラットのテストグループ
および対照グループの子宮Ｘｔｋ測定し之。次いで大腿
青金切除し、計量し、アルキメデスの原理音用いてこの
容ｉを測定した。

次いで大腿骨全焼却し残留灰分を計量し九。これらのデ
ータから、粗大腸骨密度および背中の鉱物密度・お次の
ように計量した： 粗大膓骨密度＝大Ｉｌ！１骨ｉ：ｔ／大腿骨容量骨中の
鉱物密度＝大腿骨灰分ムｉ／大腿骨容盪次の辰Ｉおよび
■中に示された結果は、テスト化曾物２ｍ９／ＫＥＩ７
日の皮下投与で、これらの子宮に対する動物の内在ニス
トロダンの作用全阻止（子宮重量の９Ｕ％の阻害）する
が、骨中の鉱物密度ならびに粗大腸骨密度の明らかな阻
害がないことを示している。

表　　■ 例　　２ 例１に記載した実験’ｔＡ！１ｉり返すが、使用純粋抗
エストロデ／は、７α−［：　９−　（４、４、５゜５
．５−ペンタフルオロフェニルスルフィニル）ノニル〕
エストラ−１、３、５（１（Ｊ）−トリエン−３、１７
フーゾオールであつ之。

この化合物を毎日筋肉内注射として連続して投与した。

この化合物はプロピレングリコール：エタノール：水：
ボロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍθｒ４０７）の混合物中
に噂かされていた。この調製物は、テスト化＆物２５ｓ
ｙｂ　エタノール（９６係）１００ダ、水ｉ　ｏ　ｏ　
ｍｙ、ポロキサマー４［Ｊ７　２［ＪダＴｈ！びｉ１！
ｋ　１１ｔｔｌｏ８−４ｖｃ−ｒるのｒＣ十分な濾のプ
ロピレングリコール全含ぼしてＶ１九。

次の表■および表１ｖに示された結果は、全ての投与量
で、この化合物が動物の内圧エストロゲンの、子宮ｒＣ
関する作用と選択的に駆出するが、粗大膓骨密度を著し
く阻害しないことと示し念。

例　　６ 使用した純粋抗エストロゲンは７α−〔９−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオロフェニルスルフィニル）ノ
ニル〕エストラ−１ｊ３゜５　（１０）　−）リエンー
３ｊ１７β−ゾオールであつ念。

一連の選択された各投与量のこの化合物をひまし油とペ
ンシルアルコールとの混合物に心かし、５匹の成熟ラッ
トのグループに筋肉内注射により投与した。この６１裂
剤はテスト化付物５０ｎ１９．ベンシルアルコール４０
０〜おヨヒ溶液を１４の容量にするのに十分な量のひま
し油を含有していた。各々の場曾で、第１の投与の２週
間後に第２の投与を行った。第２の投与の２週間後、ラ
ットのテストグループの子宮重量上測定した。さらに、
大腿骨を測定し、例１と同様に粗大膓骨密度を分析した
。

２週間の周期に分けてひまし油を２回注射し九ラットの
他のグループは手を加えな＾対照グループとして用いた
。その（也のラットのグルーゾは、他の対照グループと
して用いるために、卵哄を切除した。

次に表Ｖおよび■に示し念結果は、全ての投与量で、こ
の化合物が、動物の内在エストロゲンの子宮に関する作
用全選択的に阻害し、２つの高ｈテスト投与倉において
は粗大腿骨密度の明らかな阻害はなかつ九ことを示した
。

表　　Ｖ このレベルの阻止率は統計的に意味がない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、前更年期または後更年期障害の選択的エストロゲン
   療法で、同時に、連続的にまたは別個に使用するための
   、エストロゲンと純粋抗エストロゲンよりなる治療用生
   成物。 ２、純粋抗エストロゲンが、 ￥Ｎ￥−ｎ−ブチル−￥Ｎ￥−メチル−，￥Ｎ￥−１Ｈ
   ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチル−￥Ｎ￥−メチル−また
   は￥Ｎ￥，￥Ｎ￥−（３−メチルペンタメチレン）−１
   １−（３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５
   （１０）−トリエン−７α−イル）ウンデカンアミド； ￥Ｎ￥−ｎ−ブチル−または￥Ｎ￥−１Ｈ，１Ｈ−ヘプ
   タフルオロブチル−３−￥ｐ￥−〔４−（３，１７β−
   ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
   −７α−イル）ブチル〕フエニルプロピオンアミド； ７α−（１０−￥ｐ￥−クロロフエニルチオデシル）−
   、７α−（１０−￥ｐ￥−クロロフエニルスルフィニル
   デシル）−、７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペン
   タフルオロペンチルスルフィニル）ノニル〕−、７α−
   〔１０− （４，４，４−トリフルオロブチルスルフィニル）デシ
   ル〕−または７α−〔１０−（￥ｐ￥−クロロベンジル
   スルフィニル）デシル〕−エストラ−１，３，５（１０
   ）−トリエン−３，１７β−ジオール；または ７α−（９−ｎ−ヘプチルスルフィニルノニル）エスト
   ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ
   ール である請求項１記載の生成物。 ６、純粋抗エストロゲンが、式： ＮＵ−Ａ−Ｘ−Ｒ＾１ 〔式中ＮＵは６−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフエ
   ニルナフト−１−イルを表わし、Ａは−（ＣＨ＿２）＿
   １＿０−、−（ＣＨ＿２）＿１＿１−または−（ＣＨ＿
   ２）＿５−（１，４−フエニレン）−（ＣＨ＿２）＿２
   −を表わすかまたはＮＵは１，２，３，４−テトラヒド
   ロ−６−ヒドロキシ−２−￥ｐ￥−ヒドロキシフェニル
   ナフト−１−イル（１ＲＳ、２ＲＳまた１ＲＳ、２ＳＲ
   異性体のどちらか）又は１，２，３，４−テトラヒドロ
   −６−ヒドロキシ−２−￥ｐ￥−ヒドロキシフエニル−
   ２−メチルナフト−１−イル（１ＲＳ、２ＲＳまたは１
   ＲＳ、２ＳＲ異性体のどちらか）を表わし、Ａは−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿１＿０−、−（ＣＨ＿２）＿１＿１−または
   −（ＣＨ＿２）＿４−（１，４−フエニレン）−（ＣＨ
   ＿２）＿２−を表わすかまたはＮＵは（１ＲＳ、２ＲＳ
   ）−５−ヒドロキシ−２−￥ｐ￥−ヒドロキシフエニル
   インダン−１−イルまたは（１ＲＳ、 ２ＲＳ）−５−ヒドロキシ−２−￥ｐ￥−ヒドロキシフ
   エニル−２−メチルインダン−１−イルを表わし、Ａは
   −（ＣＨ＿２）＿１＿０−、−（ＣＨ＿２）＿１＿１−
   または−（ＣＨ＿２）＿４−（１，４−フエニレン）−
   （ＣＨ＿２）＿２−を表わし； ＸＲ＾１はＣＯＮＲ＾１Ｒ＾２を表わす（ただしＲ＾２
   は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ＾１はｎ−ブチ
   ル基、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロブチル基、ｎ−ペン
   チル基またはｎ−ヘキシル基を表わすか、またはＸＲ＾
   １は−ＳＲ＾１、−ＳＯＲ＾１または−ＳＯ＿２Ｒ＾１
   を表わす（ただしＲ＾１はｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
   、４，４，５，５，５−ペンタフルオロフエニルまたは
   １Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロ
   ヘキシルを表わす）〕で示される化合物である請求項１
   記載の生成物。 ４、エストロゲンがエストラジオール、エストラジオー
   ルベンゾエート、エストラジオールバレレートまたはエ
   ストラジオールウンデカノエートであり、純粋抗エスト
   ロゲンが７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペンタフ
   ルオロペンチルスルフィニル）ノニル〕エストラ−１，
   ３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールであ
   る、請求項１記載の生成物。 ５、前更年期または後更年期障害の選択的エストロゲン
   療法で同時に連続的にまたは別個に使用するための、エ
   ストロゲンと純粋抗エストロゲンとを含有する生成物の
   製造方法において、この方法は前記エストロゲンと前記
   純粋抗エストロゲンとを一緒にすることを特徴とする治
   療用生成物の製造方法。 ６、請求項１から４までのいずれか１項記載の生成物を
   薬剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と共に含有して
   いる薬剤学的組成物。 ７、エストロゲンと純粋抗エストロゲンとを、調剤学的
   に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に含有する薬剤学
   的組成物。 ８、請求項７記載の調剤学的組成物の製造方法において
   、エストロゲンと純粋抗エストロゲンとの混合物を調剤
   学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に混合するこ
   とを特徴とする薬剤学的組成物の製造方法。