JPH024220B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は４−及び５−位にアシル及びオキシメ
チル置換基を有するイミダゾール類に関する。よ
り詳細には、本発明は次の一般式： （Ｒは水素、C_1〜4の低級アルキル、C_1〜4の低級
アルカノイルまたはベンゾイル；R¹はC_1〜4の低
級アルキル、フエニル、ハロフエニル、メチルフ
エニル、メトキシフエニル、メチルスルホニルフ
エニル、ジメチルアミノフエニル、ジメトキシフ
エニル、３，４−メチレンジオキシフエニル、２
−フリル、２−チエニル、またはピリジル；R²
は水素またはC_1〜4の低級アルキル；及びR³は水
素、C_1〜4の低級アルキル、C_2〜4の低級アルカノイ
ル及びニトロである） を有する化合物に関する。 上記の低級アルキルの例はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル及びブチルである。上記の
低級アルカノイルは２乃至４個の炭素原子を有
し、アセチル、プロピオニル及びブチリルによつ
て例証される。上記のハロフエニルの例はフルオ
ロフエニル、クロロフエニル及びブロモフエニル
が含まれる。 本発明の化合物において、Ｒが水素である場合
は下記の様にいくつかの互変異性体の形が可能で
ある： （種々の基は上記の様に定義されたものであ
る）。これ等の互変異性体は酸性で、強塩基と反
応して、以下の式の薬学的に許容される塩を形成
することができる： （置換基は上記の様に定義されたものであり、
Ｍはナトリウムまたはカリウムの様な薬学的に許
容されるアルカリ金属である。） 本発明の開示を通じて、イミダゾール−２−オ
ンなる語は、上記の如何なる互変異性体または互
変異性体の塩を意味するものと解すべきである。 本発明の化合物の例として以下のものがあげら
れる： ４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−（エ
トキシメチル）−2H−イミダゾール−２−オン。 ４−プロピオニル−１，３−ジヒドロ−５−
（エトキシメチル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン。 ５−（プロピオニルオキシメチル）−１，３−ジ
ヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−2H−
イミダゾール−２−オン。 ５−（ブチリルオキシメチル）−１，３−ジヒド
ロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン。 ４−（３−ピリジルカルボニル）−５−（ブトキ
シメチル）−１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾー
ル−２−オン。 １，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−（１−メトキシエチル）−2H−イミダ
ゾール−２−オン。 ４−アセチル−１，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシメチル−2H−イミダゾール−２−オン。 １，３−ジプロピオニル−１，３−ジヒドロ−
４−（４−メトキシベンゾイル）−５−（エトキシ
メチル）−2H−イミダゾール−２−オン。 １，３−ジベンゾイル−１，３−ジヒドロ−４
−（４−メトキシベンゾイル）−５−（エトキシメ
チル）−2H−イミダゾール−２−オン。 １，３−ジヒドロ−１，３−ジエチル−４−
（４−メトキシベンゾイル）−５−（エトキシメチ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン。 本発明の化合物は次式： の化合物の様な１，３−ジアセチルイミダゾロン
を臭素化し、Ｚが臭素である化合物を生成させる
ことによつて製造される。反応は四塩化炭素の様
な適当な溶媒中で、過酸化ベンゾイルの様な遊離
基開始剤の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドを
用いて行なわれる。特定のジアセチル出発物質は
対応する１，３−未置換イミダゾロンを塩化アセ
チルまたは酢酸無水物によつてアセチル化するこ
とによつて得られ、用いられる未置換イミダゾロ
ンはベルギー特許第883856号で製造されるかまた
はこの特許に記載されたと同じ一般的方法で製造
される。 得られたブロモメチル化合物は酢酸中、臭化水
素で処理されてＮ−アセチル基の一つまたは両方
が脱離される。R³が低級アルキル基である化合
物を得るためには、生じたイミダゾロンが適当な
アルコールで処理される。R³が低級アルカノイ
ルまたはニトロ基の化合物を得るためには、ブロ
モメチルイミダゾロンがそれぞれ適当なアルカン
酸の銀塩または硝酸銀で処理される。R³が水素
である時は、この化合物は対応するベンジルエー
テルを製造し、次いで標準的手法で脱ベンジルす
ることによつて得られる。出発物質がＮ−アシル
置換基を有する場合は、この置換基はR³が低級
アルキルまたは低級アルカノイルの時は基を除く
ために酸で処理し、ニトロ基の場合はアミンを使
用することが出来る。また、Ｒが水素である化合
物は、Ｒが水素のその化合物を過剰の適当な酸無
水物または酸塩化物と反応させることによつてＲ
が低級アルカノイルまたはベンゾイルである化合
物に転化される。 本発明の化合物は一次または本態性高血圧症、
ホルモン誘発高血圧症、腎性高血圧症及び薬物誘
発高血圧症を含む高血圧症の治療に用いられる。
本発明の化合物はまた抗血栓薬としても用いられ
る。これ等の化合物は初期の及び閉塞段階の両方
における血栓条件において主要な役割を果す血小
板の集合を阻害することにより血液の凝固に影響
を及ぼす。動脈血栓症は、特に心筋及び脳に供給
する動脈において、死亡及び廃疾を引き起す。こ
れに加えて、R³が水素、低級アルキルまたは低
級アルカノイルである本発明の化合物は、うつ血
性心不全、前方心不全、後方心不全または左心室
心不全または右心室心不全を含む心不全の治療
や、強心薬で心臓の作動を強化することが求めら
れる他の如何なる症状の治療にも用いられる。多
くの点において、これ等の化合物はジギタリス様
の作用を有する。 本発明の化合物の抗高血圧症作用は12匹の自発
性高血圧ラツトを用いて示された。血圧はラツト
の尾の基部に巻きつけた圧迫カフオクル−ダ−に
よつて測定された。血圧を測定し動物に賦形薬中
の被検化合物を50mg／Kg経口投与し、投与後、
１，２，３，４及び24時間後に再び血圧が測定さ
れた。測定された血圧の差は統計的に有意である
かどうかを確定するように解析された。被検化合
物の投与に用いられる賦形薬は単独に用いられた
場合は血圧に有意な効果を有しなかつた。 本発明の化合物の強心作用は以下の手法で示さ
れた。ウオルトン−ブロデー（Walton−Blodie）
型のひずみ計のアーチが麻酔されたイヌの心臓に
外科的に埋め込まれ、心臓の収縮力が測定され
た。動物の元気な徴候が10分間続いて、安定した
後、被検化合物が始め0.3mg／Kg、効果が見られ
ない場合は続いて１，３及び10mg／Kg静脈内投与
された。この方法で測定される心臓収縮力を増加
する本発明の化合物の様な活性化合物は真の陽性
変力作用または強心作用を示す。 本発明の抗血栓作用は以下の手法で示される。
アデノシンジホスフエートがクエン酸加富血小板
ヒト血漿に加えられると、典型的な血小板の集合
が起る。抗血栓作用は被検化合物をクエン酸加富
血小板ヒト血漿に３，10，30及び100μｇ／mlの
濃度に加え、次いでアデノシンジホスフエートを
加え、血小板の集合阻害の程度を見ることによつ
て測定される。 これ等の化合物は所望の効果が達成されるよう
に種々の投与方法で投与される。これ等の化合物
は単独または薬学的製剤の形で患者に経口または
非経口的、すなわち静脈内または筋肉内に投与さ
れる。投与される化合物の量は高血圧、心不全ま
たは血栓の症状の重さや投与方法によつて変化す
る。経口投与に対しては、この化合物の抗高血圧
症有効量は１日当り約0.1mg／Kg患者体重から約
100mg／Kg患者体重で、好ましくは約５mg／Kg／
日から約30mg／Kg／日までである。 非経口投与に対しては、この化合物の抗高血圧
症有効量は１日当り約0.01mg／Kg患者体重から約
50mg／Kg患者体重までで、好ましくは約0.1mg／
Kg／日から約20mg／Kg／日までである。経口また
は非経口投与に対して化合物の強心有効量は、１
日当り約0.1mg／Kg患者体重から約50mg／Kg患者
体重までで、好ましくは約0.1mg／Kg／日から
20.0mg／Kg／日までである。 経口または非経口投与に対して、この化合物の
抗凝固有効量は、１日当り約0.1mg／Kg患者体重
から、約100mg／Kg患者体重までで、好まくは約
0.1mg／Kg／日から約50mg／Kg／日までである。 経口投与に対しては単一投薬量は、例えば活性
成分を10乃至100mg含有する。非経口投与に対し
ては、単位投与体は活性成分を例えば５乃至50mg
含有する。この化合物を毎日繰返して投与するの
が望ましく、患者の容態及び投与方法によつて変
化する。 ここに用いられる患者なる語は、温血動物、例
えばニワトリ、七面鳥の様な鳥類、及び霊長類、
ヒト、ヒツジ、ウマ、雄ウシと雌牛、ブタ、イ
ヌ、ネコ、ラツト及びマウスの様な哺乳動物を意
味するものと解すべきである。 経口投与に対しては、この化合物は、カプセル
剤、ピル、錠剤、トローチ、粉末剤、液剤、懸濁
剤または乳剤の様な固形剤または液剤に製剤化さ
れる。固形単一投薬形態は例えば滑剤及び乳糖、
蔗糖及びコーンスターチの様な不活性充填剤を含
有する通常のゼラチン型から成るカプセル剤であ
り得る。他の具体例においては、本発明の化合物
は乳糖、蔗糖及びコーンスターチの様な従来の錠
剤基剤とアラビアゴム、コーンスターチまたはゼ
ラチンの様な結合剤、ジヤガイモ澱粉またはアル
ギン酸の様な崩壊剤及びステアリン酸またはステ
アリン酸マグネシウムの様な滑剤とを組合せて錠
剤化される。 非経口投与に対しては、この化合物は生理学的
に許容される希釈剤中において化合物の溶液また
は懸濁液の注射可能な剤形として、水及び油の様
な滅菌液であり得る薬学的な担体と共に、また界
面活性剤や他の薬学的に許容されるアジユバント
の添加をしてまたは添加することなく投与され
る。これ等の製剤に用いられる油の具体的な例は
石油、動物油、植物油または合成油等で、例えば
落花生油、大豆油及び鉱油があげられる。一般
に、水、食塩水、デキストロース水溶液、関連す
る糖溶液、エタノール、プロピレングリコール或
はポリエチレングリコールの様なグリコール類が
注射可能な溶液に対する液状担体として用いられ
る。特に好ましいのは水性エタノールまたはアル
カリ性PHにおけるプロピレングリコール−水性エ
タノールの様な上記の担体の組合せである。 この化合物は活性成分に徐放性を与える様に配
合されたデポー注射型または埋込み剤の形で投与
することもできる。活性成分はペレツトまたは小
円筒形に圧縮されてデポー注射剤または埋込み剤
として静脈内または筋肉内に埋め込まれる。 埋め込み剤には生物分解性の重合体または合成
シリコーン、例えばダウ・ケミカル社によつて製
造されるシリコーンゴムであるシラステイツクの
様な不活性な材料が用いられる。 次に本発明を実施する際に用いられる薬学的処
方を例示する。

【表】 以下の実施例は本発明に用いられる化合物の製
造を説明するために記載されたものであるが、如
何なる様にも制限するものと解してはならない。 調製例 １ 98.1ｇ（１モル）の１，３−ジヒドロ−４−メ
チル−2H−イミダゾール−２−オン、266.7ｇ
（２モル）の無水塩化アルミニウム及び500mlのニ
トロベンゼンの撹拌混合物に、10分以上にわたつ
て158.6ｇ（１モル）のｐ−フルオロベンゾイル
クロリドを滴下する。この混合物を６時間60〜65
℃に保つて撹拌した後、２Kgの氷中へ注ぐ。生成
する沈澱物を濾過して分離し、ジエチルエーテル
と水とで洗浄してジメチルホルムアミドから再結
晶すると１，３−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール−
２−オンが生成する。 融点約289〜292℃。 １，３−ジヒドロ−４−メチル−2H−イミダ
ゾール−２−オンと適当な酸塩化物とを用いて上
記の手法を繰返すと以下の化合物が得られる： １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（メ
チルスルホニル）ベンゾイル〕−2H−イミダゾー
ル−２−オン。 １，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オ
ン、イソプロパノール−水から再結晶すると融点
は約257〜258℃（分解）。 ４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチ
ルイミダゾール−２−オン、 融点は約250〜254℃。 １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−チ
オフエンカルボニル）−2H−イミダゾール−２−
オン、融点は約212〜215℃。 此の場合、混合物を氷水中に投入して得られた
物質を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を乾
固して溶媒を蒸発させる。 １，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール−
２−オン、エタノール−水から２回再結晶後の融
点約257〜259℃。 １，３−ジヒドロ−４−（２−フロイル）−５−
メチル−2H−イミダゾール−２−オン、メタノ
ールから２回再結晶後の融点214〜216℃。 １，３−ジヒドロ−４−（３，４−メチレンジ
オキシベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾ
ール−２−オン、融点約293〜296℃（分解）。 １，３−ジヒドロ−５−エチル−４−（４−メ
トキシベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン、融点約132℃（分解）。 １，３−ジヒドロ−５−メチル−４−（４−ピ
リジンカルボニル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン、融点約296℃（分解）。 ４−アセチル−１，３−ジヒドロ−５−メチル
イミダゾール−２−オン、融点約314〜316℃。 調製例 ２ 100mlのメタノール中において７ｇの１，３−
ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−５−
メチル−2H−イミダゾール−２−オンに1.6ｇの
ナトリウムメトキシドを加えて、１，３−ジヒド
ロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−５−メチル
−2H−イミダゾール−２−オンのナトリウム塩
を調製する。8.0ｇのこのナトリウム塩、120mlの
ジメチルスルホキシド、15.2ｇの粉末化水酸化ナ
トリウム及び19.5ｇの沃化メチルの混合物を調製
する。この混合物を室温で60分間撹拌し、800ml
の水中に注ぐ。得られた混合物をメチレンクロリ
ドで抽出し、抽出物から溶媒を蒸発させて固化さ
せる。これをエーテルから結晶化すると１，３−
ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−１，
３，５−トリメチル−2H−イミダゾール−２−
オン、融点約109〜111℃が生成する。 調製例 ３ 30mlのジメチルスルホキシド中の2.0ｇの１，
３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−
５−メチル−2H−イミダゾール−２−オンに
0.29ｇの水素化ナトリウムと1.22ｇの沃化メチル
を加える。この混合物を22℃で30分間撹拌し、メ
チレンクロリド中に投入して水洗する。メチレン
クロリド溶液を乾燥して溶媒を蒸発させると油が
残り、この油をクロロホルムと共に摩砕すると固
体となる。この固体をメタノールから再結晶する
と１，３−ジヒドロ−（１または３），５−ジメチ
ル−４−（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン、融点約225〜228℃が生成す
る。 調製例 ４ 46.4ｇの１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキ
シベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール
−２−オンと200mlの無水酢酸との混合物を２時
間還流する。この混合物を蒸留して100mlの無水
酢酸と酢酸とを除去する。これを新しい無水酢酸
に換えて還流を再び続行する。全部で４時間還流
した後、過剰の無水酢酸を減圧下で蒸発させ、残
留物をエタノールから再結晶すると、１，３−ジ
アセチル−１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキ
シベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール
−２−オン、融点約123〜125℃が生成する。 上記の手法を無水酢酸と適当な置換１，３−ジ
ヒドロ−2H−イミダゾール−２−オンとを用い
て繰返すと次の化合物が得られる： ４−ベンゾイル−１，３−ジアセチル−ジヒド
ロ−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オン、
融点約120〜122℃。 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（４−フルオロベンゾイル）−５−メチル−2H−
イミダゾール−２−オン、融点約102〜103℃。 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（４−ジメチルアミノベンゾイル）−５−メチル−
2H−イミダゾール−２−オン、融点約183〜184
℃。 １，３−ジヒドロ−１，３，４−トリアセチル
−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オン、
融点約73〜75℃。 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−５−メチル−
2H−イミダゾール−２−オン。 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−５−メ
チル−2H−イミダゾール−２−オン。 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メチルスルホニルベンゾイル）−５−メチル
−2H−イミダゾール−２−オン。 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（２−フロイル）−５−メチル−2H−イミダゾー
ル−２−オン。 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（２−チオフエンカルボニル）−５−メチル−2H
−イミダゾール−２−オン。 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−５−
メチル−４−（４−ピリジンカルボニル）−2H−
イミダゾール−２−オン。 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−５−
エチル−４−（４−メトキシベンゾイル）−2H−
イミダゾール−２−オン。 調製例 ５ 500mlの四塩化炭素中の55.5ｇ（0.176モル）の
１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メトキシベンゾイル）−５−メチル−2H−
イミダゾール−２−オン、37.4ｇ（0.210モル）
のＮ−ブロモスクシンイミド、及び約100mgの過
酸化ベンゾイルの混合物を還流温度で４時間撹拌
する。この混合物を冷却、濾過して生じたスクシ
ンイミドを除去する。濾液から溶媒を蒸発させ、
生じる残留物を300mlの酢酸エチルと300mlのヘキ
サンとの混合物から再結晶すると、５−（ブロモ
メチル）−１，３−ジアセチル−１，３−ジヒド
ロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン、融点約135〜136℃が生成す
る。 Ｎ−ブロモスクシンイミドと適当な置換１，３
−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−2H−イミダ
ゾール−２−オンとを用いて上記の手法を繰返す
と以下の化合物が得られる： ５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン、融点約113
〜120℃。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−１，
３，４−トリアセチル−2H−イミダゾール−２
−オン、融点約88〜90℃。 ４−ベンゾイル−５−（ブロモメチル）−１，３
−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−2H−イミダ
ゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシベ
ンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（３，４−メチレンジオ
キシベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−メチルスルホニル
ベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノベ
ンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（２−フロイル）−2H−
イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（２−チエフエンカルボ
ニル）−2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−ピリジンカルボニ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（１−ブロモエチル）−１，３−ジアセチル
−１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−１，
３−ジメチル−４−（４−メトキシベンゾイル）−
2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メトキシベンゾイル）−（１または３）−メチ
ル−2H−イミダゾール−２−オン。 調製例 ６ 酢酸中の30％の臭化水素酸75ml中における50ｇ
の５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイ
ル）−2H−イミダゾール−２−オンと150mlの酢
酸との混合物を水蒸気浴上80℃で加熱（２時間放
置）する。次いでこの混合物を減圧下で蒸発乾固
し、残渣を酢酸で結晶化し水酸化カリウム上80℃
で真空乾燥する。これで５−（ブロモメチル）−
１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン、融点205〜
207℃（分解）が生成する。 適当な５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチ
ル−１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２
−オンを用いて上記の手法を繰返すと以下の化合
物が得られる。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−フルオロベンゾイル）−2H−イミダゾール
−２−オン、融点300℃以上（分解）。 ４−ベンゾイル−５−（ブロモメチル）−１，３
−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−2H−イミダ
ゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−2H−
イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メチルスルホニルベンゾイル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−ジメチルアミノベンゾイル）−2H−イミダ
ゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（２−フロイル）−2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（２−チオフエンカルボニル）−2H−イミダゾー
ル−２−オン。 ４−アセチル−５−（ブロモメチル）−１，３−
ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−ピリジンカルボニル）−2H−イミダゾール
−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミダゾール
−２−オン。 実施例 １ 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中の4.0ｇの５
−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−１，３
−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−
2H−イミダゾール−２−オンの溶液を−78℃に
冷却し、アルゴン下で、注射筒によつて1.0mlの
乾燥メタノールを加え、この溶液を1.5時間以上
25℃に加温する。次いで濃臭化水素酸（１ml）を
加え、この混合物を25℃で一夜撹拌する。次に溶
媒を蒸発させ、残留固形物を２回メタノールと水
の混合液から再結晶すると、１，３−ジヒドロ−
４−（４−メトキシベンゾイル）−５−（メトキシ
メチル）−2H−イミダゾール−２−オン、融点約
211〜212℃（分解）が生成する。 この化合物は次の構造式を有する。 実施例 ２ ５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイ
ル）−2H−イミダゾール−２−オンと適当なアル
コールを用いて実施例１の手法を繰返すと次の化
合物が得られる： １，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−（イソプロポキシメチル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン。 １，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−〔（１−ペンチルオキシ）メチル〕−
2H−イミダゾール−２−オン。 ５−（ベンジルオキシメチル）１，３−ジヒド
ロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン。 実施例 ３ 適当な４−置換−５−（ブロモアルキル）−１，
３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−2H−イミ
ダゾール−２−オンとメタノールを実施例１に記
載された手法に従つて反応させると、次の化合物
が得られる： １，３−ジヒドロ−４−（４−フルオロベンゾ
イル）−５−（メトキシメチル）−2H−イミダゾー
ル−２−オン。 ４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−（メ
トキシメチル）−2H−イミダゾール−２−オン。 １，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）−５−（メトキシメチル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン。 １，３−ジヒドロ−５−（メトキシメチル）−４
−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−2H
−イミダゾール−２−オン。 １，３−ジヒドロ−５−（メトキシメチル）−４
−（４−メチルスルホニルベンゾイル）−2H−イ
ミダゾール−２−オン。 １，３−ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノ
ベンゾイル）−５−（メトキシメチル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン。 １，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−（メトキシメチル）−１，３−ジメチ
ル−2H−イミダゾール−２−オン。 １，３−ジヒドロ−４−（２−フロイル）−５−
（メトキシメチル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン。 １，３−ジヒドロ−５−（メトキシメチル）−４
−（２−チオフエンカルボニル）−2H−イミダゾ
ール−２−オン。 １，３−ジヒドロ−５−（メトキシメチル）−４
−（４−ピリジンカルボニル）−2H−イミダゾー
ル−２−オン。 １，３−ジヒドロ−５−（１−メトキシエチル）
−４−（４−ピリジンカルボニル）−2H−イミダ
ゾール−２−オン。 ４−アセチル−１，３−ジヒドロ−５−（メト
キシメチル）−2H−イミダゾール−２−オン。 実施例 ４ 0.5mlの濃塩酸を含有する400mlのエタノール中
の3.0ｇの４−（ベンジルオキシメチル）−１，３
−ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−
2H−イミダゾール−２−オンの溶液をパルの振
とう機中で2.0ｇの木炭上10％のパラジウムの触
媒上、１当量の水素が消費されるまで水素化す
る。次いで触媒を濾過して除き、溶媒を蒸発さ
せ、残留物を50％水性エタノールから再結晶する
と１，３−ジヒドロ−４−（ヒドロキシメチル）−
５−（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミダゾ
ール−２−オンが生成する。 実施例 ５ ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミダゾール
−２−オン（3.1ｇ）を80mlの酢酸中に蒸気浴上
で加温して溶解する。得られた溶液を約25〜45℃
に冷却し、1.7ｇの酢酸銀を加える。この混合物
を25℃で16時間撹拌し、生成した（臭化銀の）沈
澱を濾過して除去する。濾液を約10mlに濃縮し、
固体を結晶化させる。これを濾過して分離し、酢
酸から再結晶すると４−〔（アセチルオキシ）メチ
ル〕−１，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベン
ゾイル）−2H−イミダゾール−２−オン、融点約
155〜162℃が生成する。 この化合物は次の構造式を有する： 実施例 ６ 酢酸銀と適当な置換５−（ブロモメチル）−１，
３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オンと
を用いて、実施例５の手法を繰返すと次の化合物
が得られる。 ５−アセチル−４−〔（アセチルオキシ）メチ
ル〕−１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２
−オン。 ４−〔（アセチルオキシ）メチル〕−１，３−ジ
ヒドロ−５−（２−チオフエンカルボニル）−2H
−イミダゾール−２−オン。 ５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミダゾール
−２−オン、プロピオン酸及びプロピオン酸銀を
用いて、実施例５の手法を繰返すと、得られた生
成物は１，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベ
ンゾイル）−４−〔（プロピオニルオキシ）メチル〕
−2H−イミダゾール−２−オンである。 同様にして、５−（ブロモメチル）−１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジメチル−４−（４−メトキシ
ベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オンを酢
酸銀と反応させると、生成物は４−〔（アセチルオ
キシ）メチル〕−１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−５−（４−メトキシベンゾイル）−2H−
イミダゾール−２−オンである。 実施例 ７ 40mlの乾燥アセトニトリル中の6.8ｇの硝酸銀
の溶液０℃に、15分かけて１，３，４−トリアセ
チル−５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−
2H−イミダゾール−２−オンの溶液（アセトニ
トリル中）を滴下する。この混合物を０℃で45分
間撹拌し、生成した臭化銀の沈澱を濾過して除去
する。濾液から溶媒を減圧下で蒸発させ残留物を
酢酸エチルと水との間に分配する。酢酸エチル相
を分離し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次いで溶媒を蒸発させる。次に残留物を酢酸
エチルとヘキサンとの混合液、続いて酢酸エチル
単独から再結晶すると、（１，３，４−トリアセ
チル−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−2H−イ
ミダゾール−５−イル）メチル硝酸エステル、融
点約135〜136℃（分解）が生成する。硝酸銀と５
−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−１，３
−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−
2H−イミダゾール−２−オンとを用いて上記の
手法を繰返すと、得られる生成物は、〔１，３−
ジアセチル−４−（４−メトキシベンゾイル）−
１，３−ジヒドロ−２−オキソ−2H−イミダゾ
ール−５−イル〕メチル硝酸エステル、融点約
104〜104.5℃である。 この化合物は次の構造式を有する： 実施例 ８ 30mlのエチルエーテルと20mlの酢酸エチル中の
1.9の〔１，３−ジアセチル−４−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−
2H−イミダゾール−５−イル〕メチル硝酸エス
テルの冷溶液（10℃）に10mlのエチルエーテル中
の470mlのピペリジン溶液を加え、溶液を30分間
25℃で撹拌する。水（30ml）を加え、生成した沈
澱を分離して２回酢酸エチルから再結晶すると、
〔１−アセチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−メ
トキシベンゾイル）−２−オキソ−2H−イミダゾ
ール−４−イル〕メチル硝酸エステル、融点約
165〜166℃（分解）が生成する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （Ｒは水素、C_1〜4の低級アルキル、C_2〜4の低級
   アルカノイル、またはベンゾイル；R¹は、C_1〜4
   の低級アルキル、フエニル、ハロフエニル、メチ
   ルフエニル、メトキシフエニル、メチルスルホニ
   ルフエニル、ジメチルアミノフエニル、ジメトキ
   シフエニル、３，４−メチレンジオキシフエニ
   ル、２−フリル、２−チエニル、またはピリジ
   ル；R²は水素または、C_1〜4の低級アルキル；R³
   は水素、C_1〜4の低級アルキル、C_2〜4の低級アルカ
   ノイルまたはニトロ）の化合物。 ２ 式： （Ｒは水素、C_1〜4の低級アルキル、C_2〜4の低級
   アルカノイル、またはベンゾイル；R¹はC_1〜4の
   低級アルキル、フエニル、ハロフエニル、メチル
   フエニル、メトキシフエニル、メチルスルホニル
   フエニル、ジメチルアミノフエニル、ジメトキシ
   フエニル、３，４−メチレンジオキシフエニル、
   ２−フリル、２−チエニルまたはピリジル；R²
   は水素または、C_1〜4の低級アルキル；及びR³は
   水素、C_1〜4の低級アルキルまたはC_2〜4の低級アル
   カノイル）の構造を有する特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ３ 式： （Ｒは水素、C_1〜4の低級アルキル、C_2〜4の低級
   アルカノイル、またはベンゾイル；R¹はC_1〜4の
   低級アルキル、フエニル、ハロフエニル、メチル
   フエニル、メトキシフエニル、メチルスルホニル
   フエニル、ジメチルアミノフエニル、ジメトキシ
   フエニル、３，４−メチレンジオキシフエニル、
   ２−フリル、２−チエニルまたはピリジル）の構
   造を有する特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ 式： R¹は、C_1〜4の低級アルキル、フエニル、ハロ
   フエニル、メチルフエニル、メトキシフエニル、
   メチルスルホニルフエニル、ジメチルアミノフエ
   ニル、ジメトキシフエニル、３，４−メチレンジ
   オキシフエニル、２−フリル、２−チエニルまた
   はピリジル）の構造を有する特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ５ １，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベン
   ゾイル）−５−（メトキシメチル）−2H−イミダゾ
   ール−２−オンである特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ６ ４−〔（アセチルオキシ）メチル〕−１，３−
   ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−2H
   −イミダゾール−２−オンである特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ７ 式： （ＲはC_1〜4の低級アルキル、C_2〜4の低級アルカ
   ノイルまたはベンゾイル；R¹はC_1〜4の低級アル
   キル、フエニル、ハロフエニル、メチルフエニ
   ル、メトキシフエニル、メチルスルホニルフエニ
   ル、ジメチルアミノフエニル、ジメトキシフエニ
   ル、３，４−メチレンジオキシフエニル、２−フ
   リル、２−チエニルまたはピリジル）の構造を有
   する特許請求の範囲第１項の化合物。 ８ 〔１，３−ジアセチル−４−（４−メトキシ
   ベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−
   2H−イミダゾール−５−イル〕メチル硝酸エス
   テルである特許請求の範囲第１項の化合物。 ９ ：式 （Ｒは水素、C_1〜4の低級アルキル、C_2〜4の低級
   アルカノイル、またはベンゾイル；R¹はC_1〜4の
   低級アルキル、フエニル、ハロフエニル、メチル
   フエニル、メトキシフエニル、メチルスルホニル
   フエニル、ジメチルアミノフエニル、ジメトキシ
   フエニル、３，４−メチレンジオキシフエニル、
   ２−フリル、２−チエニルまたはピリジル；R²
   は水素またはC_1〜4の低級アルキルである）の化合
   物とHOR⁴及びAgOR⁵（R⁴はC_1〜4の低級アルキル
   またはベンジルでR⁵はC_2〜4の低級アルカノイル
   またはニトロである）から選ばれた化合物とを反
   応させて対応するオキシメチル化合物を生成さ
   せ、次いでR⁴がベンジルの時は接触的水素化分
   解してR³が水素である化合物を生成させること
   からなる式： （Ｒ，R¹及びR²は上記の様に定義されたもの
   でありR³は水素、C_1〜4の低級アルキル、C_2〜4の
   低級アルカノイルまたはニトロである）の化合物
   の製造方法。