JPH024221B2 - - Google Patents

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JPH024221B2
JPH024221B2 JP57071663A JP7166382A JPH024221B2 JP H024221 B2 JPH024221 B2 JP H024221B2 JP 57071663 A JP57071663 A JP 57071663A JP 7166382 A JP7166382 A JP 7166382A JP H024221 B2 JPH024221 B2 JP H024221B2
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JP
Japan
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lower alkyl
carbon atoms
imidazole
dihydro
oxo
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JP57071663A
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JPS57185267A (en
Inventor
Maachin Gurisaa Jei
Ei Shunetsutoraa Richaado
Shii Deiji Richado
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Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of JPS57185267A publication Critical patent/JPS57185267A/ja
Publication of JPH024221B2 publication Critical patent/JPH024221B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、−䜍眮にアミノメチル眮換基を有
するむミダゟヌル−−カルボン酞誘導䜓に関す
るものである。より詳しくは、それは䞋蚘の䞀般
匏 〔匏䞭、は氎玠、炭玠数が〜の䜎玚アル
キル、炭玠数が〜の䜎玚アルカノむル又はベ
ンゟむルであり、R1はヒドロキシ、炭玠数が
〜の䜎玚アルコキシ、アミノ、䜎玚アルキル
アミノ、䜎玚アルキル2アミノ又は−NHR5で
あり、ここでR5はプニル、、メチルプニル、
ゞメチルプニル又はメトキシプニルであり
R2は氎玠又は炭玠数が〜の䜎玚アルキルで
あり、そしお−NR3R4は䜎玚アルキル2アミ
ノ、−ピロリゞニル、−ピペリゞニル、−
モルホリニル、
【匏】ここでR6は 炭玠数が〜の䜎玚アルキル、プニル、ハロ
プニル、メチルプニル、メトキシプニル又
はトリフルオロメチルプニルである及びピリ
ゞニりムクロラむドである〕の化合物に関するも
のである。本発明はさらに補薬孊的に認容できる
酞付加塩及びすでに第四玚化されおいない䞊蚘の
化合物の䜎玚アルキル第四玚アンモニりム塩も包
括しおいる。 䞊蚘䜎玚アルキル基は炭玠数が〜のものを
瀺す。そのような䜎玚アルキル基の䟋はメチル、
゚チル、プロピル、む゜プロピル及びプチルであ
る。䜎玚アルカノむル基は炭玠数が〜のもの
を瀺し、それらはアセチル、プロピオニル及びブ
チリルにより䟋瀺される。䜎玚アルコキシの䟋は
メトキシ、゚トキシ及びプロポキシである。䞊蚘
のハロプニル基の䟋には、フルオロプニル、
クロロプニル及びプロモプニルが包含され
る。−NR3R4がピリゞニりムクロラむドであるず
きには、該基は分子の残郚に該基を結合させるた
めの窒玠䞊の遊離原子䟡を有するピリゞンからな
぀おいる。埓぀おピリゞン窒玠は第四玚であり、
その結果該基はアニオン、奜適には塩化物も含有
しおなければならない。 本発明の化合物の補薬孊的に認容できる酞付加
塩の䟋は、無機塩類、䟋えば塩酞、臭化氎玠酞、
硫酞、りん酞及び同様の酞、ずの有機カルボン
酞類、レえば酢酞、プロピオン酞、グリコヌル
酞、乳酞、ピルビン酞、マロン酞、こはく酞、フ
マル酞、りんご酞、酒石酞、くえん酞、アスコル
ビン酞、マレむン酞、ヒドロキシマレむン酞及び
ゞヒドロキシマレむン酞、安息銙酞、プニル酢
酞、−アミノ安息銙酞、−ヒドロキシ安息銙
酞、アントラニル酞、けい皮酞、サリチル酞、
−アミノサリチル酞、−プノキシ安息銙酞、
−アセトキシ安息銙酞、マンデル酞及び同様の
酞、ずの䞊びに有機スルホン酞類、䟋えばメタ
ンスルホン酞及び−トル゚ンスルホン酞、ずの
塩類である。第四玚アンモニりム塩の䟋は、䜎玚
アルキルハラむド類、䟋えば臭化メチル、ペり化
メチル、臭化゚チル及びペり化゚チル、ず共に生
成されたものである。 本発明の化合物においおが氎玠である堎合、
化合物の数皮の互倉異性圢が䞋蚘の劂く可胜であ
る 〔ここで皮々の基は前蚘で定矩されおいる劂く
である〕。 これらの互倉異性䜓は酞性であり、そしお匷塩
基ず反応できお䞋蚘の匏の補薬孊的に認容できる
塩を䞎える 〔ここで皮々の基は䞊蚘で定矩されいる劂くで
あり、そしおは補薬孊的に認容できるアルカリ
金属、䟋えばナトリりム又はカリりム、である〕。 この明现曞の蚘茉党䜓にわた぀お、−オキ゜
−1H−むミダゟヌルずいう語は前蚘の劂き互倉
異性䜓又は互倉異性䜓の塩いずれかを意味するも
のである。 本発明の化合物の䟋ずしお䞋蚘のものが挙げら
れる ゚チル−〔〔−−クロロプニル−−
ピペラゞニル〕メチル〕−−ゞヒドロ−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシ
レヌト、 −ゞ゚チル−−〔〔−−メチルフ
゚ニル−−ピペラゞニル〕メチル〕−−
ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキサミド、 メチル−〔〔−−フルオロプニル−
−ピペラゞニル〕メチル〕−−ゞヒドロ−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキ
シレヌト、 −〔〔−−ブロモプニル−−ピペラ
ゞニル〕メチル〕−−ゞヒドロ−−プ
ニル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボキサミド、 −〔〔−−メチルプニル−−ピペラ
ゞニル〕メチル〕−−ゞヒドロ−−オキ
゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、
゚チル−ゞヒドロ−−〔−゚チル−
−ピペラゞニルメチル〕−−オキ゜−1H−む
ミダゟヌル−−カルボキシレヌト、 ゚チル−ゞヒドロ−−〔−〔−
−メチルプニル−−ピペラゞニル〕゚チル〕
−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボ
キシレヌト、 ゚チル−ゞヒドロ−−〔ゞプロピルア
ミノメチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキシレヌト、 −ゞヒドロ−−メトキシカルボニル
−−トリ゚チル−−オキ゜−1H−
むミダゟヌル−−メタンアミニりムブロマむ
ド、 −〔〔−ゞヒドロ−−゚トキシカル
ボニル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−
むル〕メチル〕ピリゞニりムクロラむド、 ゚チル−ゞプロピオニル−−ゞヒ
ドロ−−〔〔−−メチルプニル−−ピ
ペラゞニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミダ
ゟヌル−−カルボキシレヌト、 ゚チル−ゞベンゟむル−−ゞヒド
ロ−−〔〔−−メチルプニル−−ピペ
ラゞニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟ
ヌル−−カルボキシレヌト、 ゚チル−ゞヒドロ−−ゞ゚チル−
−〔〔−−メチルプニル−−ピペラゞ
ニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキシレヌト。 本発明の化合物を埗るためには、䟋えば匏 〔匏䞭、は氎玠である〕 の化合物の劂き−ゞアセチルむミダゟロン
を臭玠化しお、がBrである察応する化合物を
䞎える。反応は−ブロモこはく酞むミドを甚い
お、䟋えば過酞化ベンゟむルの劂きフリヌラゞカ
ル開始剀の圚存䞋で、䟋えば四塩化炭玠の劂き適
圓な溶媒䞭で行なわれる。特定のゞアセチル出発
物質は察応する−未眮換むミダゟロンを塩
化アセチル又は無氎酢酞を甚いおアセチル化する
こずにより埗られる。R1がアルコキシであるず
きには、出発゚ステルはゞナシンスキむ
Duschinsky及びドランDolanの・
Am・Chem・Soc・68、23501946に蚘されお
いる方法により埗られる。R1がアミノ基を含有
しおいるずきには、むミダゟヌル−−カルボキ
サミドは適圓に−眮換された−ヒドロキシ
むミノ−−オキ゜ブタンアミドから埗られ、
それは、含有されおいるアミドに䟝存しお觊媒的
又は化孊的に、察応する−アミノ化合物に還元
される。生成した−アミノ化合物を次にシアン
化カリりムず反応させおむミダゟヌルカルボキサ
ミドを補造する。 䞊蚘で埗られるプロモ化合物を酢酞䞭で臭化氎
玠酞で凊理しお個もしくは個の−アセチル
基を陀去できる。生成したむミダゟロンを次に適
圓なアミンで凊理しお本発明の垌望する化合物を
䞎える。ピリゞン又は適圓な第䞉玚アミンを反応
䞭で䜿甚するなら、該方法は盎接本発明の第四玚
アンモニりム化合物を䞎える。 本方法は−未眮換のむミダゟロンを甚い
お蚘茉しおきたが、察応する−ゞアセチル
化合物又は同様に眮換されおいる化合物を䜿甚す
るこずもできる。しかし、そのような化合物を甚
いるずきには、アミンはアシル基ず反応しお脱ア
セチル化されたむミダゟロン及び−アシルアミ
ンを䞎えるこずもある。この反応を可胜にするた
めには埓぀お過剰量のアミンを䜿甚するこずが必
芁であるが、䜿甚するアミンが容易に入手できず
しかも安䟡でないずきには望たしい方法ではな
い。 が䜎玚アルカノむル又はベンゟむルを衚わす
化合物は、が氎玠を衚わす化合物ず過剰量の適
圓な酞無氎物又は酞塩化物ずの反応により埗られ
る。R1がヒドロキシである化合物は、R1がアル
コキシである察応する化合物からアルカリ加氎分
解で埗られ、該方法甚には氎䞭の氎酞化リチりム
が奜適である。 最終的生成物が䞊蚘の反応のいずれかから酞付
加塩の圢で埗られるずきには、それを暙準的方法
により察応する遊離アミンに容易に転化でき、或
いは生成物が遊離アミンずしお埗られるずきに
は、それを暙準的方法により察応する塩に転化で
きる。 本発明の化合物は、原発性もしくは本胜性高血
圧症、ホルモン誘発性高血圧症、腎性高血圧症及
び化孊的誘発性高血圧症を包括する高血圧症の治
療においお䜿甚できる。本発明の化合物は抗血栓
症剀ずしおも䜿甚できる。それらは初期事象及び
閉塞性段階の䞡者の血栓状態における支配的な圹
割を挔じる血小板の集合を防止するこずにより血
液の凝固に圱響を䞎える。特に心筋及び脳に䟛絊
する動脈䞭での動脈血栓症は死亡及び䞍胜の原因
ずなる。さらに、−NR3R4がピペラゞン基を含有
しおいる本発明の化合物は、欝血性心䞍党症、埌
方心䞍党症、前方心䞍党症、巊心宀心䞍党症、又
は右心宀心䞍党症を包括する心䞍党症の治療にお
いお又は匷心剀で心臓の働きを匷化する必芁のあ
る他の症状の治療においおも䜿甚できる。倚くの
面で、これらの化合物はゞギタリスの様な䜜甚を
有する。 本化合物に関する抗高血圧掻性は12匹の自然発
生高血圧症のねずみを甚いお瀺された。ねずみの
尟の぀けねの呚りの圧力カフス閉塞噚により血圧
を枬定した。動物の血圧を枬定し、賊圢薬䞭の詊
隓化合物を50mgKgの投䞎量で経口的に投䞎し、
そしお詊隓化合物の投䞎埌に血圧を再び、、
、及び24時間埌に枬定した。芳察された血圧
の差を、それが統蚈的に意味があるかどうかを分
析しお制定した。詊隓化合物の投䞎時に䜿甚され
た賊圢薬は、単独䜿甚時に血圧に意味ある効果を
䞎えなか぀た。 本化合物に関する匷心剀掻性は䞋蚘の方法によ
り瀺された。ワルトン−ブロデむWalton−
Brodieストレンゲ−ゞア−チを麻酔をかけら
れた犬の心臓に倖料的に移怍しお心臓の収瞮力を
枬定した。動物の生きおいる城候が10分間安定し
た埌に、詊隓化合物を0.3mgKgの投䞎量から開
始しお、効果が芳察されないなら続けおそれより
高い、及び10mgKgの投䞎量で静脈内投䞎し
た。この方法で枬定される心臓の収瞮力を増倧さ
せる䟋えば本発明の化合物の劂き掻性化合物は真
の正の倉力効果又は匷心効果を発揮する。 本化合物に関する抗血栓症掻性は䞋蚘の方法に
より瀺される。アデノシン二りん酞をくえん酞塩
加血小板に富むヒトの血挿に加えるずきには、兞
型的な血小板の集合が生じる。詊隓化合物をくえ
ん酞加血小板に富むヒト血挿に、10、30及び
100Όmlの濃床で加え、次にアデノシン二り
ん酞を加え、そしお血小板の集合の抑制床を芳察
するこずにより抗血栓症掻性を枬定する。 垌望する効果を埗るために、化合物を皮々の方
法で投䞎するこずができる。化合物は単独で又は
補薬孊的調補剀の圢で治療しようずする患者に経
口的に又は非経口的にすなわち静脈内もしくは筋
肉内に投䞎できる。化合物の投䞎量は高血圧症、
心䞍党症又は血液凝塊の激しさ及び投䞎圢態によ
り倉化するであろう。経口的投䞎甚には、化合物
の抗高血圧症有効量は、日圓り玄0.1mgKg
ミリグラムキログラムの患者䜓重〜玄100
mgKgの患者䜓重、そしお奜適には日圓り玄
mgKgの患者䜓重〜玄30mgKgの患者䜓重であ
る。 非経口的投䞎甚には、化合物の抗高血圧症有効
量は、日圓り玄0.01mgKgの患者䜓重〜玄50
mgKgの患者䜓重、そしお奜適には日圓り玄
0.1mgKgの患者䜓重〜玄20.0mgKgの患者䜓重
である。経口的又は非経口的投䞎甚には、化合物
の匷心剀有効量は日圓り玄0.1mgKgの患者䜓
重〜玄50mgKgの患者䜓重、そしお奜適には日
圓り玄0.1mgKgの患者䜓重〜玄20.0mgKgの患
者䜓重である。経口的又は非経口的投䞎甚には、
化合物の抗凝固剀有効量は日圓り玄10.1mgKg
の患者䜓重〜玄100mgKgの患者䜓重、そしお奜
適には玄0.1mgKgの患者䜓重〜玄50mgKgの患
者䜓重である。 経口的投䞎甚には、䞀単䜍投䞎量は䟋えば〜
100mgの掻性成分を含有できる。非経口的投䞎甚
には、䞀単䜍投䞎量は䟋えば0.5〜50mgの掻性成
分を含有できる。化合物を繰返し毎日投䞎するこ
ずが望たしく、そしおそれは患者の症状及び投䞎
圢態により倉化するであろう。 ここで䜿甚されおいる患者ずいう語は枩血動
物、䟋えば鳥類、䟋えば鶏及び䞃面鳥、䞊びに哺
乳動物類、䟋えば霊長類、人間、矊、銬、雌牛、
雄牛、豚、犬、猫、ねずみ及びは぀かねずみ、を
意味する。 経口的投䞎甚には、化合物を固䜓もしくは液䜓
の調補剀、䟋えばカプセル、䞞薬、錠剀、トロヌ
チ、粉剀、溶液、懞濁剀又は乳剀状に調合でき
る。固䜓の単䜍投䞎圢は、䟋えば最滑剀及び䞍掻
性充填剀、䟋えば乳糖、遮糖及びコヌンスタヌチ
を含有しおいる普通のれラチン型であるこずので
きるカプセルであり埗る。別の態様では、本発明
の化合物を䞀般的に錠剀ベヌス、䟋えば乳糖、蔗
糖及びコヌンスタヌチず共に、結合剀、䟋えばア
ラビアゎム、コヌンスタヌチ又はれラチン、厩壊
剀、䟋えばポテトスタヌチ又はアルギン酞及び最
滑剀、䟋えばステアリン酞又はステアリン酞マグ
ネシりムず組み合わせお錠剀状ずするこずができ
る。 非経口的投䞎甚には、化合物を䟋えば氎及び油
の劂き殺菌性液䜓であるこずのできる補薬孊的担
䜓を含んでおりそしお衚面掻性剀及び他の補薬孊
的に認容できる䜐薬を添加しおあるか又は添加し
おない生理孊的に認容できる垌釈剀䞭の化合物の
溶液又は懞濁液の泚射可胜な投䞎圢で投䞎でき
る。これらの調補剀䞭で䜿甚できる油の䟋は、石
油、動物油、怍物油又は合成性のもの、䟋えば南
京豆油、倧豆油及び鉱油、である。䞀般に、氎、
食塩氎、氎性デキストロヌス及び関連砂糖溶液、
゚タノヌル及びグリコヌル類、䟋えばプロピレン
グリコヌル又はポリ゚チレングリコヌルを泚射溶
液甚の液䜓担䜓ずしお䜿甚できる。特に奜適なも
のは、アルカリ性pHの䞊蚘の担䜓の租み合わせ、
䟋えば氎性゚タレヌル又はプロピレングリコヌル
−氎性゚タノヌルである。 化合物は掻性成分の遅延攟出を可胜ずするよう
な方法に調合できるデポヌ泚射剀又は移殖調補剀
の圢で投䞎するこずもできる。掻性成分をペレツ
ト又は小円筒状に圧瞮しそしおデポヌ泚射剀又は
移殖錠ずしお皮䞋的又は筋肉内に移殖するこずも
できる。移殖物は䞍掻性物質、䟋えば生物的によ
り分解可胜な重合䜓又は合成シリココヌン類、䟋
えばダりヌコヌニング・コヌポレヌシペン補のシ
リコヌンゎムであるシラスチツク、を䜿甚でき
る。 䞋蚘のものは本発明の実斜においお䜿甚できる
代衚的な補薬孊的脹剀である
【衚】 䞋蚘の実斜䟋は本発明で䜿甚される化合物の補
造を説明するために瀺されおいるが、本発明を䜕
らかの方法で限定しようずするものではない。 調補䟋  15.8の−ゞメチル−−ヒドロキシ
むミノ−−オキ゜ブタンアミドの400mlの゚タ
ノヌル及び100mlの2N塩酞䞭溶液をパルシ゚ヌカ
ヌ䞭での朚炭䞊パラゞりム觊媒䞊で、
モル圓量の氎玠が吞収されるたで〜時間
氎玠化する。反応混合物を次に濟過しお觊媒を陀
去し、そしお16.2のシアン化カリりムの80mlの
氎䞭溶液を加える。生成した溶液を時間還流さ
せ、次に固䜓が結晶化するたで濃瞮する。固䜓を
濟過により分離し、そしお50氎性゚タノヌルか
ら再結晶化させお、−ゞヒドロ−
−トリメチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌ
ル−−カルボキサミドを䞎える。融点300℃以
䞊。 適圓に眮換された−ヒドロキシむミノ−
−オキ゜ブタンアミドを䜿甚しお䞊蚘の方法を繰
返すなら、䞋蚘の化合物が埗られる −ゞヒドロ−−ゞメチル−−オ
キ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、
融点300℃以䞊、 −ゞヒドロ−−メチル−−オキ゜−
1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、融点
300℃以䞊、 −タヌシダリヌ−ブチル−−ゞヒド
ロ−−メチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌ
ル−−カルボキサミド、 −ゞヒドロ−−゚チル−−ゞメ
チル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボキサミド。 調補䟋  20〜30℃の11.8の−ヒドロキシむミノ−
−−メトキシプニル−−オキ゜ブタン
アミドの30mlの酢酞及び10mlの無氎酢酞䞭の撹拌
されおいる溶液に10の亜鉛粉末を加え、そしお
混合物を時間撹拌する。氎150mlを加え、
混合物を時間撹拌し、そしお亜鉛を濟過により
陀去する。溶媒を枛圧䞋で濟液から蒞発させ、そ
しお生成した残枣をメタノヌルから再結晶化させ
お−アセチルアミノ−−−メトキシプ
ニル−−オキ゜ブタンアミドを䞎える。 前章で埗られた生成物10.6を20mlの6N
塩酞䞭に溶解させ、そしお溶液を宀枩で分間攟
眮する。9.7のシアン化カリりムの80mlの氎䞭
溶液を加え、そしお混合物を宀枩で16時間撹拌す
る。生成した沈柱を濟過により分離し、そしお50
氎性゚タノヌルから回再結晶化させお、
−ゞヒドロ−−−メトキシプニル−
−メチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキサミドを䞎える。融点299−301℃分
解。 適圓に−眮換された−ヒドロキシむミノ
−−オキ゜ブタンアミドを䜿甚しお䞊蚘の方法
を繰返すなら、䞋蚘の化合物が埗られる −ゞヒドロ−−メチル−−オキ゜−
−プニル−1H−むミダゟヌル−−カルボ
キサミド、 −ゞヒドロ−−メチル−−
−ゞメチルプニル−−オキ゜−1H−むミダ
ゟヌル−−カルボキサミド、 −ゞヒドロ−−゚チル−−オキ゜−
−プニル−1H−むミダゟヌル−−カルボ
キサミド。 調補䟋  54.5の゚チル−ゞヒドロ−−メチル
−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボ
キシレヌト及び240mlの無氎酢酞の混合物を13時
間還流させる。混合物を蒞留しお150mlの無氎酢
酞及び酢酞を陀去し、これを新しい無氎酢酞によ
り亀換しそしお還流を再び行なう。合蚈22時間の
還流埌に、過剰の無氎酢酞を枛圧䞋で蒞発させ、
そしお生成した残枣をシクロヘキサンず共に研和
し、次にシクロヘキサンから再結晶化させお、゚
チル−ゞアセチル−−ゞヒドロ−
−メチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキシレヌトを䞎える。融点56−58℃。 無氎酢酞及び適圓に眮換された−ゞヒド
ロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カル
ボン酞誘導䜓を䜿甚しお䞊蚘の方法を繰返すな
ら、䞋蚘の化合物が埗られる −ゞアセチル−−ゞヒドロ−
−トリメチル−−オキ゜−1H−むミダ
ゟヌル−−カルボキサミド、 −ゞアセチル−−ゞヒドロ−
−ゞメチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキサミド、 −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
メチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−
カルボキサミド、 −ゞアセチル−−タヌシダリヌ−ブ
チル−−ゞヒドロ−−メチル−−オ
キ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、 −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
゚チル−−ゞメチル−−オキ゜−1H−
むミダゟヌル−−カルボキサミド、 −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
−メトキシプニル−−メチル−−オキ
゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、 −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
メチル−−オキ゜−−プニル−1H−むミ
ダゟヌル−−カルボキサミド、 −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
メチル−−−ゞメチルプニル−−
オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミ
ド、 −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
゚チル−−オキ゜−−プニル−1H−むミ
ダゟヌル−−カルボキサミド。 調補䟋  12.70.050モルの゚チル−ゞアセ
チル−−ゞヒドロ−−メチル−−オキ
゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌト、
9.30.052モルの−ブロモこはく酞むミド
及び玄100mlの過酞化ベンゟむルの、400mlの四塩
化炭玠䞭の混合物を還流枩床で時間撹拌する。
混合物を次に冷华し、そしお濟過しお、生成した
こはく酞むミドを陀去する。溶媒を濟液から蒞発
させお、−ブロモメチル−−ゞアセチ
ル−−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミ
ダゟヌル−−カルボキシレヌトを油状で䞎え
る。 −ブロモこはく酞むミド及び適圓に眮換され
た−ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボン酞誘
導䜓を䜿甚しお䞊蚘の方法を繰返すなら、䞋蚘の
化合物が埗られる −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−ゞメチル−−オキ
゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、 −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−メチル−−オキ゜−
1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、 −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟ
ヌル−−カルボキサミド、 −ブロモメチル−−タヌシダリヌ−ブ
チル−−ゞアセチル−−ゞヒドロ
−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボ
キサミド、 −−ブロモ゚チル−−ゞヒドロ−
−−ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミ
ド、 −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−−メトキシプニル
−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボ
キサミド、 −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−−プニル−
1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、 −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−−ゞメチルプ
ニル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボキサミド、 −−ブロモ゚チル−−ゞアセチル
−−ゞヒドロ−−オキ゜−−プニル
−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、 ゚チル−ブロモメチル−−ゞヒドロ
−−ゞメチル−−オキ゜−1H−むミダ
ゟヌル−−カルボキシレヌト。 調補䟋  粗補の゚チル−ブロモメチル−−ゞ
アセチル−−ゞヒドロ−−オキ゜−1H
−むミダゟヌル−−カルボキシレヌトを酢酞䞭
の30臭化氎玠酞の䞭に溶解させ、そしお溶液を
宀枩で時間攟眮する。沈柱した固䜓を濟過によ
り分離しそしお真空䞋で80℃においお氎酞化カリ
りム䞊で也燥しお、玄193〜194℃分解で融解
する゚チル−アセチル−−ブロモメチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟ
ヌル−−カルボキシレヌトを䞎える。 適圓に眮換された−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボン酞誘導䜓を䜿甚しお䞊蚘の方法を繰
返すなら、䞋蚘の化合物が埗られる −ブロモメチル−−ゞヒドロ−
−ゞメチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキサミド、 −ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
メチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−
カルボキサミド、 −ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミ
ド、 −ブロモメチル−−タヌシダリヌ−ブ
チル−−ゞヒドロ−−オキ゜−−1H−
むミダゟヌル−−カルボキサミド、 −−ブロモ゚チル−−ゞヒドロ−
−ゞメチル−−オキ゜−1H−むミダゟ
ヌル−−カルボキサミド、 −ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
−メトキシプニル−−オキ゜−1H−む
ミダゟヌル−−カルボキサミド、 −ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
オキ゜−−プニル−1H−むミダゟヌル−
−カルボキサミド、 −ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
−ゞメチルプニル−−オキ゜−1H
−むミダゟヌル−−カルボキサミド、 −−ブロモ゚チル−−ゞヒドロ−
−オキ゜−−プニル−1H−むミダゟヌル
−−カルボキサミド。 実斜䟋  の−−メトキシプニルピペラゞ
ン及び2.1のトリ゚チルアミンの40mlの゚タノ
ヌル䞭の冷华溶液℃に、2.9の゚チル
−アセチル−−ブロモメチル−−ゞヒ
ドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボキシレヌトを加える。生成した溶液を℃に
おいお時間撹拌し、30mlの氷氎を加え、そしお
混合物を濟過する。圓量の塩酞を濟液に加え、
そしおそれを蒞発也固する。残枣が゚タノヌル及
び酢酞゚チルの混合物から結晶化し、
そしおそれを該溶媒混合物から再結晶化させお、
゚チル−ゞヒドロ−−〔〔−−メト
キシプニル−−ピペラゞニル〕メチル〕−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボシレ
ヌト塩酞塩を䞎える。融点227℃分解。この化
合物の遊離塩基は䞋蚘の構造匏 を有する。 実斜䟋  −−メトキシプニルピペラゞンを
−ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
ゞメチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキサミド及び実斜䟋の方法に埓う同様
な混合物ず反応させるなら、䞋蚘の化合物が埗ら
れる −ゞヒドロ−−ゞメチル−−
〔〔−−メトキシプニル−−ピペラゞニ
ル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキサミド塩酞塩、 −ゞヒドロ−−〔〔−−メトキシ
プニル−−ピペラゞニル〕メチル〕−−メ
チル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボキサミド塩酞塩、 −ゞヒドロ−−〔〔−−メトキシ
プニル−−ピペラゞニル〕メチル〕−−オ
キ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド
塩酞塩、 −タヌシダリヌ−ブチル−−ゞヒド
ロ−−〔〔−−メトキシプニル−−ピ
ペラゞニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミダ
ゟヌル−−カルボキサミド塩酞塩、 −ゞヒドロ−−ゞメチル−−
〔−〔−−メトキシプニル−−ピペラ
ゞニル〕゚チル〕−オキ゜−1H−むミダゟヌ
ル−−カルボキサミド塩酞塩、 −ゞヒドロ−−−メトキシプニ
ル−−〔〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミ
ダゟヌル−−カルボキサミド塩酞塩、 −ゞヒドロ−−〔〔−−メトキシ
プニル−−ピペラゞニル〕メチル〕−−フ
゚ニル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−
カルボキサミド塩酞塩、 −ゞヒドロ−−−ゞメチルフ
゚ニル−−〔〔−−メトキシプニル−
−ピペラゞニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−
むミダゟヌル−−カルボキサミド塩酞塩、 −ゞヒドロ−−〔−〔−−メト
キシプニル−−ピペラゞニル〕゚チル〕−
−プニル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキサミド塩酞塩、 ゚チル−ゞヒドロ−−ゞメチル−
−〔〔−−メトキシプニル−−ピペラ
ゞニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌ
ル−−カルボキシレヌト塩酞塩。 実斜䟋  ゚チル−アセチル−−ブロモメチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟ
ヌル−−カルボキシレヌト及び適圓な第二玚ア
ミンを䜿甚しお実斜䟋の方法を繰返すなら、䞋
蚘の化合物が埗られる ゚チル−〔ゞメチルアミノメチル〕−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキシレヌト塩酞塩、 ゚チル−〔ゞ゚チルアミノメチル〕−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキシレヌト塩酞塩、 ゚チル−ゞヒドロ−−オキ゜−−
〔−ピロリゞニルメチル〕−1H−むミダゟヌ
ル−−カルボキシレヌト塩酞塩、 ゚チル−ゞヒドロ−−オキ゜−−
〔−ピペリゞニル−1H−むミダゟヌル−−
カルボキシレヌト塩酞塩、 ゚チル−ゞヒドロ−−〔−モルホリ
ニルメチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキシレヌト塩酞塩、 ゚チル−ゞヒドロ−−〔−メチル−
−ピペラゞニルメチル〕−−オキ゜−1H−
むミダゟヌル−−カルボキシレヌト塩酞塩、 ゚チル−〔〔−−クロロプニル−−
ピペラゞニル〕メチル〕−−ゞヒドロ−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシ
レヌト塩酞塩、 ゚チル−ゞヒドロ−−〔〔−−メ
チルプニル−−ピペラゞニル〕メチル〕−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシ
レヌト塩酞塩、 ゚チル−ゞヒドロ−−〔〔−−ト
リフルオロメチルプニル−−ピペラゞニル〕
メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−
カルボキシレヌト塩酞塩。 実斜䟋  実斜䟋で埗られた゚チル−ゞヒドロ−
−〔〔−−メトキシプニル−−ピペラ
ゞニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌ
ル−−カルボキシレヌトを、圓量の氎酞化リ
チりムの氎䞭溶液の䞭に溶解させる。溶液を宀枩
で48時間攟眮し、その埌それを圓量の塩酞で泚
意深く䞭和する。生成した沈柱を濟過により分離
し、そしお゚タノヌル及び酢酞゚チルの混合物か
ら再結晶化させお、−ゞヒドロ−−〔〔
−−メトキシプニル−−ピペラゞニル〕
メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−
カルボン酞を䞎える。 実斜䟋  アルゎン䞋で氷济䞭で冷华されおいる10.4の
粗補゚チル−ブロモメチル−−ゞアセ
チル−−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−む
ミダゟヌル−−カルボキシレヌトの100mlの也
燥テトラヒドロフラン䞭溶液に、気䜓状のトリメ
チルアミンを分間加える。混合物を℃で15分
間撹拌し、そしお次に蒞発也固する。残枣に50ml
の酢酞䞭の31臭化氎玠を加え、そしお混合物を
氎蒞気济䞊で玄50℃に短時間暖めお溶解させる。
それを次に宀枩で時間攟眮し、その埌それを蒞
発也固する。氎50mlを残枣に加え、そしお生
成した氎性混合物を塩化メチレンで掗浄し、朚炭
で凊理し、けいそう土を通しお濟過し、そしお蒞
発也固する。生成した残枣を゚タノヌル及び酢酞
゚チルの混合物から結晶化させ、そし
お次に゚タノヌルから再結晶化させお、玄199〜
200℃分解で融解する−゚トキシカルボニ
ル−−ゞヒドロ−−トリメチ
ル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−メタ
ンアミニりムブロマむド−氎塩を䞎える。融点玄
199〜200℃分解。 この化合物は䞋蚘の構造匏 を有する。 実斜䟋  ゚チル−ゞヒドロ−−メチル−−オ
キ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌ
トのナトリりム塩を、1.6のナトリりムメトキ
シドが添加されおいる100mlのメタノヌル䞭の4.9
の゚チル−ゞヒドロ−−メチル−−
オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレ
ヌトから補造する。混合物を8.0のこのナトリ
りム塩、120mlのゞメチルスルホキシド及び19.5
のペり化メチルから補造する。この混合物を宀
枩で60分間撹拌し、そしお次に800mlの氎䞭に泚
入する。生成した混合物を次に塩化メチレンで抜
出し、そしお溶媒を抜出物から蒞発させお、゚チ
ル−ゞヒドロ−−トリメチル−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキ
シレヌトを䞎える。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 〔匏䞭、は氎玠、炭玠数が〜の䜎玚アル
    キル、炭玠数が〜の䜎玚アルカノむル又はベ
    ンゟむルでありR1はヒドロキシ、炭玠数が
    〜の䜎玚アルコキシ、アミノ、䜎玚アルキル
    アミノ、䜎玚アルキル2アミノ又は−NHR5で
    あり、ここでR5はプニル、メチルプニル、
    ゞメチルプニル又はメトキシプニルであり
    R2は氎玠又は炭玠数が〜の䜎玚アルキルで
    あり、そしお−NR3R4は䜎玚アルキル2アミ
    ノ、−ピロリゞニル、−ピペリゞニル、−
    モルホリニル、【匏】ここでR6は 炭玠数が〜の䜎玚アルキル、プニル、ハロ
    プニル、メチルプニル、メトキシプニル又
    はトリフルオロメチルプニルである及びピリ
    ゞニりムクロラむドである〕 の化合物及び補薬孊的に認容できる酞付加塩及び
    すでに第四玚化されおいない䞊蚘の化合物の䜎玚
    アルキル第四玚アンモニりム塩。  匏 〔匏䞭、R1はヒドロキシ、炭玠数が〜の
    䜎玚アルコキシ、アミノ、䜎玚アルキルアミ
    ノ、䜎玚アルキル2アミノ又は−NHR5であり、
    ここでR5はプニル、メチルプニル、ゞメチ
    ルプニル又はメトキシプニルでありそしお
    −NR3R4は䜎玚アルキル2アミノ、−ピロ
    リゞニル、−ピペリゞニル、−モルホリニ
    ル、【匏】ここでR6は炭玠数が 〜の䜎玚アルキル、プニル、ハロプニル、
    メチルプニル、メトキシプニル又はトリフル
    オロメチルプニルである及びピリゞニりムク
    ロラむドである〕 を有する、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  匏 〔匏䞭、R1は炭玠数が〜の䜎玚アルコキ
    シであり、−NR3R4は䜎玚アルキル2アミノ、
    −ピロリゞニル、−ピペリゞニル、−モル
    ホリニル、【匏】ここでR6は炭玠 数が〜の䜎玚アルキル、プニル、ハロプ
    ニル、メチルプニル、メトキシプニル又はト
    リフルオロメチルプニルである及びピリゞニ
    りムクロラむドである〕 を有する、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  匏 〔匏䞭、R6は炭玠数が〜の䜎玚アルキル、
    プニル、ハロプニル、メチルプニル、メト
    キシプニル又はトリフルオロメチルプニルで
    ある〕 を有する、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  ゚チル−ゞヒドロ−−〔〔−−
    メトキシプニル−−ピペラゞニル〕メチル〕
    −−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボ
    キシレヌトである、特蚱請求の範囲第項蚘茉の
    化合物。  −゚トキシカルボニル−−ゞヒド
    ロ−−トリメチル−−オキ゜−1H
    −むミダゟヌル−−メタンアミニりムブロマむ
    ドである、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  (a) 匏 〔匏䞭、は氎玠、炭玠数が〜の䜎玚ア
    ルキル、炭玠数が〜の䜎玚アルカノむル又
    はベンゟむルでありR1は炭玠数が〜の
    䜎玚アルコキシ、アミノ、䜎玚アルキルア
    ミノ、䜎玚アルキル2アミノ又は−NHR5で
    あり、ここでR5はプニル、メチルプニル、
    ゞメチルプニル又はメトキシプニルであ
    りR2は氎玠又は炭玠数が〜の䜎玚アル
    キルである〕 のブロモアルキル化合物を、䜎玚アルキル
    2NH、ピロリゞン、ピペリゞン、モルホリン、
    【匏】ここでR6は炭玠数が〜 の䜎玚アルキル、プニル、ハロプニル、
    メチルプニル、メトキシプニル又はトリフ
    ルオロメチルプニルである、䜎玚アルキ
    ル3N及びピリゞンから遞択されたアミンず反
    応させ、 (b) 任意に必芁ならばその埌、生成物䞭でが
    であるずきには、適圓な無氎カルボン酞ず反応
    させお、が䜎玚アルカノむル又はベンゟむル
    である察応する化合物を䞎え、 (c) そしおR1が䜎玚アルコキシであるずきには、
    任意に必芁ならばその埌、氎性氎酞化リチりム
    で凊理しお、R1がヒドロキシである化合物を
    䞎える こずからなる、匏 〔匏䞭、は氎玠、炭玠数が〜の䜎玚ア
    ルキル、炭玠数が〜の䜎玚アルカノむル又
    はベンゟむルであり、R1はヒドロキシ、炭玠
    数が〜の䜎玚アルコキシ、アミノ、䜎玚
    アルキルアミノ、䜎玚アルキル2アミノ又
    は−NHR5であり、ここでR5はプニル、メ
    チルプニル、ゞメチルプニル又はメトキシ
    プニルでありR2は氎玠又は炭玠数が〜
    の䜎玚アルキルであり、そしお−NR3R4は
    䜎玚アルキル2アミノ、−ピロリゞニル、
    −ピペリゞニル、−モルホリニル、
    【匏】ここでR6は炭玠数が〜 の䜎玚アルキル、プニル、ハロプニル、
    メチルプニル、メトキシプニル又はトリフ
    ルオロメチルプニルである及びピリゞニり
    ムクロラむドである〕 の化合物及び補薬孊的に認容できる酞付加塩及
    びすでに第四玚化されおいない䞊蚘の化合物の
    䜎玚アルキル第四玚アンモニりム塩の補造方
    法。
JP57071663A 1981-05-04 1982-04-30 5-aminomethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazole- 4-carboxylic acid derivative Granted JPS57185267A (en)

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