JPH0243728B2 - - Google Patents

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JPH0243728B2
JPH0243728B2 JP56099783A JP9978381A JPH0243728B2 JP H0243728 B2 JPH0243728 B2 JP H0243728B2 JP 56099783 A JP56099783 A JP 56099783A JP 9978381 A JP9978381 A JP 9978381A JP H0243728 B2 JPH0243728 B2 JP H0243728B2
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bis
ch2ch2nh
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hydroxyethylamino
ethyl
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JP56099783A
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Chadoitsuku Maadotsuku Keisu
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American Cyanamid Co
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Publication date
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Publication of JPH0243728B2 publication Critical patent/JPH0243728B2/ja
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C02TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02FTREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F5/00Softening water; Preventing scale; Adding scale preventatives or scale removers to water, e.g. adding sequestering agents
    • C02F5/08Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents
    • C02F5/10Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances
    • C02F5/12Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances containing nitrogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】 本発明は、新芏な有機化合物に関し、さらに詳
しくは、䞀般匏 匏䞭、 −は、−CH2−CH2−たたは−CHCH−
であり は、−CH2CH2NH−CH2CH2OH、−
CH2CH2NH−CH2CH2NH2たたは−
CH2CH2NH−CH2CH2NHCH3でありそし
お は、−CH2−、ここでは〜の敎数
である、−CH2CH2NH−CH2CHCHCH2NH
−CH2CH2−、 −CH23NH−CH24NH−CH23−、−
CH2CH2−NHCH2CH2−、ここには
〜の敎数である、たたは−CH2CH2NH−
CH2−NHCH2CH2−、ここに は〜の敎数である、 で衚わすこずができる新芏なヘテロアルキレンビ
スアンスラキノン類および補薬孊的に蚱容しう
るそれらの酞化加塩に関する。 たた、本発明の範囲内には、次の䞀般匏で衚わ
すこずができるロむコ塩基および互倉異性䜓が包
含される 匏䞭およびは䞊に定矩したずおりである。 最近、K.C.Murdocket alJ.Med.Chem.
2210241979は、枩血動物においお抗癌掻性
を瀺す䞀矀の−ビス〔アミノアルキル
アミノ〕アンスラキノン類を合成した。これらの
化合物のいく぀かがさらに研究され、それらはデ
オキシリボ栞酞DNAの栞酞ベヌスの連続す
る察の間にはさたれるこずにより、DNAに結合
するこずが瀺された〔Johnsonet al
Cancer Treatment Reports634251979〕。
この型のDNAぞのある皮の平らな倚環匏芳銙族
分子のそう入結合は入りこみintercalationず
呌ばれ、たたある皮の他の薬物の特色でもある
〔SchwartzBiomedicine243171976〕。 䞊のJ.MedChem.の文献に蚘茉されおいる化
合物ならびに本発明の化合物の䜜甚の機構は立蚌
されおいないが、発明者らの予枬によるず、適圓
な塩基性偎鎖を有するアンスラキノン栞は癌现胞
のDNA䞭に入りこむこずができ、それゆえ癌现
胞の増殖を阻止し、さらに適圓な結合単䜍によ぀
お結合された、぀のこのようなアンスラキノン
系は同じDNA鎖の぀の䜍眮の䞭に入りこむこ
ずができ、これによ぀おより倧きい匷さおよび胜
力をも぀お結合するこずができる。あるいは、こ
のような二重の結合すなわちビス−むンタヌカレ
ヌシペンbis−intercalationは垞態で二重の
ストランド化したDNAの隣接ストランドを結合
し、これによ぀お、DNAの耇補および现胞の増
殖に必芁であるこずが知られおいる、ストランド
の分離を防ぐこずができる。たた、このような二
重化したアンスラキノンの䞀端たたは䞡端が他の
现胞成分、たずえば、现胞膜、ミトコンドリア、
リン脂肪質たたはたんぱく質ぞ結合する堎合、増
殖は同様に劚害される。 䜜甚の生化孊的機構は確立されおいないが、以
䞋に詳述する発明は癌を有するマりスの寿呜を実
質的に延長する䞀系列のビスアンスラキノン類を
蚘茉する。 本発明の新芏な化合物は、特城ある融点ず吞収
スペクトルを有する赀味か぀色ないし青黒色固䜓
ずしお埗るこずができ、そしお遊離塩基の倚くは
氎䞍掻性であり、そしおそれらのあるものは倧お
いの有機溶媒に䞍掻性であるので、䜎玚アルカノ
ヌルで浞出するこずにより粟補できる。本発明の
有機塩基、およびは、皮々の薬理孊的
に蚱容しうる有機および無機の塩圢成詊薬ず酞化
加塩を圢成する。こうしお、有機塩基ず酞ずを、
適圓には䞭性溶媒䞭で、混合するこずにより圢成
される酞化加塩は、硫酞、リン酞、塩化氎玠酞、
臭化氎玠酞、スルフアミン酞、ク゚ン酞、乳酞、
リンゎ酞、コハク酞、酒石酞、酢酞、グルコン
酞、アスコルビン酞などのような酞で圢成され
る。本発明の目的に察しお、遊離塩基はそれらの
酞付加塩ず同等である。本発明の有機塩基の酞付
加塩は固䜓である。それらのほずんどは氎に比范
的溶けるが、すべおは非極性有機溶媒、たずえば
ゞ゚チル゚ヌテル、ベンれン、トル゚ンなどに比
范的䞍溶性である。 本発明の新芏な化合物は、次の反応に埓い容易
に補造できる 匏䞭およびは䞊に定矩したずおりである。
この反応に埓うず、ロむコ−テト
ラヒドロキシアンスラキノンたたはロむコキニザ
リンを適圓なヘテロアルキレンゞアミン
ず窒玠ふん囲気のもずに−メトキシ゚タ
ノヌル、゚タノヌル、ゞメチルホルムアミドなど
のような溶媒䞭で℃〜50℃においお〜15時間
かきたぜお、反応する1′−ビスロむコ䞭間化
合物を生成する。−メトキシ゚タノヌル
䞭の䞭間䜓を適圓なアルキレンゞアミン
ず玄40℃〜玄60℃においお窒玠のふん囲気
のもずに数時間瞮合しお、察応するロむコ塩基
を生成する。䞭間䜓たたはロむコ塩
基のいずれも単離する必芁はない。ロむコ
塩基の完党に芳銙族の誘導䜓ぞの酞
化は、皮々の方法、たずえば、空気酞化、熱ニト
ロベンれンによる凊理、酞䞭のクロラニルによる
凊理、あるいは過酞化氎玠たたは過ホり玠酞ナト
リりムによる凊理により、容易に実斜できる。非
酞性の酞化系を甚いる堎合、冷华した混合物を次
に酞性化する。過するず、酞化生成物の塩が埗
られる。この塩の粟補は、これを氎䞭に溶解し、
䞍掻性汚染物質を遠心分離し、次いで酞性床を
0.2ないし0.8Nの範囲の酞䟡に䞊げお再沈殿する
こずによ぀お、実斜できる。粟補は薄局クロマト
グラフむヌにより監芖する。塩は塩心により沈
降させか぀垌酞で掗浄し、次いでアルコヌルおよ
びたたはアセトンで掗浄する。 ここに蚘茉する新芏な化合物は、キレヌト化
剀、錯化剀たたは金属むオン封鎖剀ずしお有甚で
ある。倚䟡金属ず圢成した錯塩はずくに安定であ
る。これらの性質により、これらの化合物は、金
属むオンが問題を起こす皮々の目的に有甚であ
り、たずえば、飜和および䞍飜和の最滑油および
炭化氎玠、脂肪酞およびワツクスのような皮々の
有機系䞭の安定剀ずしお、遷移金属むオンの汚染
が酞化的劣化および着色を促進する堎合におい
お、もちろん、有甚である。それらは、これらの
物質により錯化たたは抜出されうる倚䟡金属の分
析においお、たた金属担䜓ずしお、さらに有甚で
ある。金属むオン封鎖剀に普通の他の甚途は、こ
れらの化合物にず぀お自明である。さらに、ロむ
コ塩基は、完党に芳銙族の誘導䜓の
補造における䞭間䜓ずしお有甚である。 たた、本発明の新芏な化合物は、次の詊隓によ
り確立されるように、移怍されたマりスの腫瘍の
成長を抑制する性質を有する。 リンパ性癜血病P388詊隓 䜿甚した動物は、すべお぀の性の、䜓重が最
小17であり、すべおの䜓重範囲内の
DBAマりスである。各詊隓グルヌプは匹
たたは匹の動物である。腫瘍の移怍は、106個
のリンパ性癜血病P388の现胞を含有する垌腹氎
流䜓の0.5mlの腹腔内泚射による。詊隓化合物は、
第日目、第日目および第日目腫瘍の接皮
に関しお皮々の投䞎量で腹腔内に投䞎する。芏
則正しい基準に基づいお30日間、動物を秀量し、
生存数を蚘録する。平均の生存時間および凊眮し
た動物察照動物の生存時間の比を
蚈算する。陜性の察照化合物は60mgKg泚射ずし
お蚘茉する−フルオロりラシルである。本発明
の代衚的化合物を甚いるこの詊隓の結果を、衚
に蚘茉する。効力の刀定芏準は×100125
である。 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 黒色腫B16 䜿甚した動物は、すべお同䞀性であり、最小䜓
重が17でありか぀すべおがの䜓重範囲内で
あるC57BCマりスである。各詊隓グルヌプ
は10匹の動物である。黒色腫B16のの郚分を
10mlの冷たいバランスした塩溶液䞭に均質混合
し、そしお均質化物の0.5mlのアリコヌトを詊隓
マりスの各々の腹腔内に移怍する。詊隓化合物
は、第日目から第日目腫瘍の接皮に関し
お皮々の投䞎量で腹腔内に投䞎する。芏則正し
い基準に基づいお60日間、動物を秀量し、生存数
を蚘録する。平均の生存時間および凊眮した動物
察照動物の生存時間の比を蚈算す
る。陜性の察照化合物は20mgKg泚射ずしお蚘茉
する−フルオロりラシルである。本発明の代衚
的化合物を甚いるこの詊隓の結果を、衚に蚘茉
する。効力の刀定芏準は×100125であ
る。 【衚】 【衚】 【衚】 さらに、本発明の範囲には、次の構造匏 匏䞭、 −は、−CH2−CH2−たたは−CHCH−
であり は、−CH2CH2NH−CH2CH2OH、−
CH2CH2NH−CH2CH2NH2たたは−
CH2CH2NH−CH2CH2NHCH3でありそし
お は、−CH2−、ここでは〜の敎数
である、−CH2CH2NH−CH2CHCHCH2NH
−CH2CH2−、 −CH23NH−CH24NH−CH23−、−
CH2CH2−NHCH2CH2−、ここには
〜の敎数である、たたは−CH2CH2NH−
CH2−NHCH2CH2−、ここに は〜の敎数である で衚わすこずができる、ある皮のヘテロアルキレ
ンビスアンスラキノン類たたはそれらのロむコ
塩基および酞付加塩を含有する、哺乳動物にお
ける癌の病気を改善するのに有甚な治療組成物が
包含される。本発明のこの面は、哺乳動物におけ
る癜血病および関連する腫瘍の埌退およびたた
は緩和を誘発する新芏な組成物および方法を包含
する。 本発明の治療組成物の掻性成分および新芏な化
合物は、玄mg〜玄200mgKg䜓重日の範囲の
量で投䞎するずき、移怍したマりスの腫瘍の成長
を抑制し、そしお哺乳動物における癜血病および
関連する癌の埌退およびたたは緩和を誘発す
る。最適な結果の奜たしい投䞎逊生法は玄mg〜
箄50mgKg䜓重日であり、そしお合蚈玄350mg
〜玄3.5の掻性化合物が䜓重玄70Kgの患者に24
時間で投䞎されるような投䞎単䜍を甚いる。この
投䞎逊生法は、最適な治療孊的応答が埗られるよ
うに調敎できる。たずえば、いく぀かに分割した
量を投䞎するこずができ、日の投䞎量は、治療
孊的堎合の危急により必芁ずされるように、比䟋
的に枛少するこずができる。決定的な実際の利益
は、掻性化合物を静脈内、筋肉内たたは皮䞋の道
筋のような䟿利な方法で投䞎できるずいうこずで
ある。 掻性化合物はたた非経口的にたたは腹腔内に投
䞎できる。遊離塩基たたは薬理孊的に蚱容される
塩の圢の掻性化合物の溶液を、適圓に衚面掻性
剀、たずえば、ヒドロキシプロピルセルロヌスず
混合した氎を甚いお調補できる。分散液もグリセ
リン、液状ポリ゚チレングリコヌルおよびそれら
ず油の混合物を甚いお調補できる。通垞の貯蔵お
よび䜿甚条件䞋で、これらの調補物は埮生物の生
育を防止するために防腐剀を含有する。 泚射可胜な䜿甚に適圓な補薬孊的圢態は、滅菌
泚射可胜な溶液たたは分散液を凊方箋に応じお調
補するための、滅菌した氎溶液たたは分散液およ
び滅菌した粉末を包含する。すべおの堎合におい
お、前蚘圢態は滅菌しなくおはならず、そしお泚
射容易であるような皋床に流動性でなくおはなら
ない。それは補造および貯蔵の条件䞋で安定でな
くおはならず、そしお埮生物たずえば现菌および
真菌の汚染䜜甚に察しお保存されなくおはならな
い。担䜓は、たずえば、氎、゚タノヌル、ポリオ
ヌルたずえば、グリセロヌル、プロピレングリ
コヌル、および液状ポリ゚チレングリコヌルな
ど、適圓なそれらの混合物、および怍物油を含
有する溶媒たた分散液の媒質であるこずができ
る。適切な流動性は、たずえば、レシチンのよう
な被膜の䜿甚により、分散液の堎合においお芁求
される粒床を維持するこずにより、そしお界面掻
性剀の䜿甚により、維持するこずができる。埮生
物の䜜甚は、皮々の抗现菌剀および抗真菌剀、た
ずえば、パラベン、クロロブタノヌル、プノヌ
ル、゜ルビン酞、チメロサルなどにより防ぐこず
ができる。倚くの堎合においお、等匵剀、たずえ
ば、砂糖たたは塩化ナトリりムを包めるこずが奜
たしい。泚射組成物の吞収は、吞収を遅らせる物
質、たずえば、モノステアリン酞アルミニりムお
よびれラチンを組成物に含有させるこずにより、
延長するこずができる。 滅菌した泚射溶液は、掻性化合物を芁求量で適
圓な溶媒䞭に、必芁に応じお、前述の他の成分ず
䞀緒に、均質混合し、次いで過により枛菌する
こずによ぀お、調補される。䞀般に分散液は、基
本的な分散媒質ず前述のものからの必芁な他の成
分を含有する滅菌ビヒクル䞭に皮々の滅菌した掻
性成分を均質混合するこずによ぀お調補する。滅
菌した泚射溶液を調敎するための滅菌粉末の堎合
においお、奜たしい調補法は真空也燥および凍結
也燥の技術であり、これらにより前述のように滅
菌過した溶液から掻性成分ず远加の所望成分ず
からなる粉末が埗られる。 ここに䜿甚するように、「補薬孊的に蚱容しう
る担䜓」は任意のか぀すべおの溶媒、分散媒質、
被膜、抗现菌剀、抗真菌剀、等匵剀および吞収遅
延剀などを包含する。このような補薬孊的物質の
媒質および剀は、圓分野でよく知られおいる。垞
甚の媒質たたは剀が掻性成分ず䞍適性である堎合
を陀き、治療組成物䞭のそれらの䜿甚が考えられ
る。補助掻性成分も組成物に混入するこずもでき
る。 投䞎が容易でありか぀均䞀に投䞎されるような
投䞎単䜍の圢態に、非経口組成物を配合するこず
は、こずに有利である。ここで䜿甚する投䞎単䜍
圢態ずは、凊眮すべき哺乳動物の患者ぞの単䞀投
䞎に適した物理的に分離した単䜍を意味する各
単䜍は所望の治療効果を生成するように蚈算した
前も぀お決定した量の掻性物質を必芁な補薬孊的
担䜓ず䞀緒に含有する。本発明の新芏な投䞎単䜍
圢態の芏栌は、(a) 掻性物質の個有の特性および
埗ようずする特定の治療効果、および(b) 身䜓の
健康がここに詳しく開瀺するように損われた病気
の状態を有する、生きおいる患者における病気の
凊眮のために、このような掻性物質を配合技術に
固有の制限に埓い倉化しか぀それらに盎接巊右さ
れる。 䞻掻性成分は、奜郜合なか぀効果的な投䞎のた
め、有効量で、前述のような適圓な補薬孊的に蚱
容しうる担䜓ず投䞎単䜍圢態に配合される。投䞎
単䜍圢態は、たずえば、䞻掻性成分を玄0.1〜玄
400mg、奜たしく玄〜玄30mgの量で含有できる。
比率で衚わすず、掻性化合物は䞀般に玄0.1〜玄
400mgml担䜓で存圚する。補助掻性成分を含有
する組成物の堎合においお、投䞎量は前蚘成分の
通垞の投䞎量および投䞎量を参照しお決定され
る。 癌の埌退および緩和は、たずえば、腹腔内投䞎
を甚いお、達成される。単䞀の静脈内投䞎たたは
反埩した毎日の投䞎を行うこずができる。玄〜
10日たでの毎日の投䞎はしばしば十分である。た
た毎日回の投䞎たたは回の投䞎を日眮きた
たはこれより少ない頻床の日に分配するこずもで
きる。投䞎逊生法から明らかなように、投䞎する
䞻掻性成分は、癌を収容する宿䞻に察しお现胞毒
性の過床の悪い副䜜甚の存圚で、癜血病などの埌
退および緩和を助けるのに十分な量である。癌の
病気は癜血病のような血液の悪性腫瘍ならびに色
毒癌、肺癌および乳癌のような他の充実性および
非充実性の悪性腫瘍を意味する。埌退および緩和
は、凊眮䞍存圚の病気の進行に比べお、腫瘍の成
長たたは他病気の発珟を阻止たたは遅延するこず
を意味する。 本発明を、次の特定の実斜䟋に関連しお、さら
に詳しく説明する。 実斜䟋  1′−〔むミノビス゚チレンむミノ−゚チ
レンむミノ〕ビス〔−ゞヒドロキシ−
−〔〔−−ヒドロキシ゚チルアミノ゚
チル〕アミノ〕アンスラキノン〕テトラヒドロ
クロラむド −メトキシ゚タノヌル280mlをかきたぜ
ながら15分間の窒玠の泡立お通入により脱気し、
次いで10.970.04モルのロむコ
−テトラヒドロキシアンスラキノンを加え、そ
しお窒玠雰囲気䞭でかきたぜを25℃で時間続け
る。この混合物を氷济䞭で分間冷华し、次いで
3.7860.02モルの再蒞留したテトラ゚チレ
ンペンタミン回転ブラシ塔䞭で分留した沞点
185℃mmHgをかきたぜた混合物に窒玠雰囲
気䞭で皮䞋泚射噚から分間にわたり滎々加え
る。この混合物を時間かきたぜたその間枩床は
℃から22℃に増加し、次いで加熱しない油济に
入れる。窒玠雰囲気䞭で続け、その間济の枩床を
50℃に埐々に䞊昇し、次いで混合物を50℃でさら
に時間加熱する。−−アミノ゚チルアミ
ノ゚タノヌル4.166、0.04モルを、混合
物に皮䞋泚射噚で加える。窒玠雰囲気䞭でかきた
ぜおよび加熱を15時間続ける。この反応混合物を
冷华する。ロむコ圢の生成物の生ずる懞濁液を
10.010.0408モルのクロラニルを添加し、
この混合物を氷济䞭で冷华しながら25.0mlの8N
゚タノヌル性塩化氎玠を滎々加え、次いで冷华す
るこずなく15時間かきたぜるこずにより酞化し
た。生ずる混合物を遠心分離し、固䜓を回テト
ラヒドロフランで掗い、過しお20.19の暗青
色固䜓を埗る。固䜓を15時間宀枩においお360ml
の氎ず䞀緒にかきたぜる。この溶液を30分間17
000Gで遠心分離し、次いでデカントし、過す
る。生成物を、5.9mlの12.2N塩酞の添加により酞
性にするこずにより、液から再沈殿する。この
混合物を18000Gで25分間遠心分離する。生ず
る固䜓を高速かきたぜ機で分散により各回350ml
の0.2N塩酞で回掗浄し、次いで17000Gで遠心
分離し、次いで゚タノヌルで回掗浄し、過に
より8.56のこの実斜䟋の生成物を暗青色固䜓ず
しお埗るU.V.H2O、10.31mcg.ml240nm
ε60200、27520400、564sh17400、
60928100、660sh20400。ホツト−ステヌ
ゞhot−stage顕埮鏡を甚いお芳察した詊料は
350℃たで溶融しない。シリカゲルを甚いる薄局
クロマトグラフむヌを行い、0.2モルの氎性ク゚
ン酞、アセトニトリルおよび酢酞を6040の
䜓積比で甚いるず、Rf0.0に生成物を瀺し、そし
お䞊の合成からの考えられる副生物である他の抗
腫瘍性化合物、−ゞヒドロキシ−−
ビス−〔−〔−−ヒドロキシ゚チルアミ
ノ〕゚チル〕アミノ−10−アンスラセンゞオ
ンゞヒドロクロリドRf0.4を瀺さなか぀た。
埌者の化合物Murdocket alloccit
は、本発明の生成物ず異なり、等䜓積の12Nå¡©é…ž
を加えおさえ、氎溶液から沈殿しない。 実斜䟋  ロむコ1′−〔むミノビス゚チレンむミノ
−゚チレンむミノ〕ビス〔−ゞヒドロ
キシ−−〔〔−−ヒドロキシ゚チルアミ
ノ゚チル〕アミノ〕アンスラキノン 実斜䟋の手順を反埩するが、ただしロむコ型
の生成物を酞性にせずあるいはクロラニルで酞化
しないで、遠心分離により集め、゚タノヌルで掗
浄しお、暙題化合物を赀か぀色固䜓ずしお埗る。 実斜䟋の暙題化合物のロむコ䜓に盞圓するこ
の生成物は、350℃たで溶融せず、実斜䟋の化
合物のU.Vスペクトルに酷䌌するU.Vスペクトル
を䞎えた。 実斜䟋  1′−〔゚チレンビスむミノ゚チレンむミ
ノ〕ビス〔−ゞヒドロキシ−−〔〔
−−ヒドロキシ゚チルアミノ゚チル〕ア
ミノ〕アンスラキノンテトラヒドロクロラむド 実斜䟋の手順を反埩するが、テトラ゚チレン
ペンタミンの代わりに2.925のトリ゚チレンテ
トラミンを䜿甚するず、1.86の所望生成物が青
黒色固䜓ずしお埗られる、m.p.350℃。 実斜䟋  1′−〔オクタメチレンゞむミノビス〔
−ゞヒドロキシ−−〔〔−−ヒドロキ
シ゚チルアミノ゚チル〕アミノ〕アンスラキ
ノン〕ゞヒドロクロラむド 実斜䟋の瞮合および酞化手順を倉曎しお、テ
トラ゚チレンペンタミンの代わりに、10mlの−
メトキシ゚タノヌル䞭の2.88の−ゞアミ
ノオクタンの溶液を甚いる。酞化された混合物を
遠心分離し、沈降した固䜓をテトラヒドロフラン
で過により回掗浄する。それを400mlの0.6N
塩酞䞭に懞濁し、18000で遠心分離する。こ
のペレツトを1N塩酞䞭に回分散し、17000G
で遠心分離により掗浄し、次いで遠心分離により
゚タノヌルで掗浄し、最埌に遠心分離によりアセ
トンで掗浄するず、11.08のこの実斜䟋の生成
物が青黒色固䜓ずしお埗られる、m.p.180−185
℃。 実斜䟋  1′−〔むミノビス゚チレンむミノ〕ビス
〔−ゞヒドロキシ−−〔〔−−ヒド
ロキシ゚チルアミノ゚チル〕アミノ〕アンス
ラキノン〕トリヒドロクロラむド テトラ゚チレンペンタミンの代わりに2.06の
ゞ゚チレントリアミンを甚い、実斜䟋の瞮合お
よび酞化を行うず、17.15の暙題化合物が青黒
色固䜓ずしお埗られる。これは215℃以䞊で焌結
する。それは本質的に氎䞍溶性である。 実斜䟋  1′−〔トリメチレンビスむミノ゚チレン
むミノ〕ビス〔−ゞヒドロキシ−−
〔〔−−ヒドロキシ゚チルアミノ゚チル〕
アミノ〕アンスラキノン〕テトラヒドロクロラ
むド 実斜䟋の手順を反埩しお、テトラ゚チレンペ
ンタミンの代わりに3.20のN′−ビス−
アミノ゚チル−−プロパンゞアミン分
留したもの沞点190℃50mmを䜿甚した。
この生成物は1.93の青黒色固䜓である、m.p.
350℃である。 実斜䟋  1′−〔−ブテニレンビスむミノ゚チレ
ンむミノ〕ビス〔−ヒドロキシ−−
〔〔−−ヒドロキシ゚チルアミノ゚チル〕
アミノ〕アンスラキノン〕テトラヒドロクロラ
むド 実斜䟋の瞮合および酞化の手順を倉曎しお、
テトラ゚チレンペンタミンの代わりに3.44の
N′−ビス−アミノ゚チル−−ブテン
−−ゞアミン分留したもの沞点169
℃mmを䜿甚する。粗補の酞化生成物は
11.81の青黒色固䜓である。360mlの氎䞭のこの
固䜓を15分間かきたぜる。この溶液を18000G
で遠心分離し、過する。液を5.9mlの12.3N塩
酞で0.2Nに酞性にし、生ずる綿状の固たりの懞
濁液を18000Gで遠心分離する。䞊柄み液をデ
カントし、過する。液を5.9mlの12.3N塩酞で
0.4Nに酞性にし、遠心分離する。䞊柄液をデカ
ントし、残留固䜓を゚タノヌルで回掗浄しお、
161のこの実斜䟋の生成物を暗青色固䜓ずしお
埗るm.p.350℃。 実斜䟋  1′−〔テトラメチレンビスむミノ゚チレ
ンむミノ〕ビス〔−ゞヒドロキシ−
−〔〔−−ヒドロキシ゚チルアミノ゚チ
ル〕アミノ〕アンスラキノン〕テトラヒドロク
ロラむド 100mlの゚タノヌル䞭の12.00の分留した
N′−ビス−アミノ゚チル−−ブテン−
−ゞアミン沞点169℃mmの溶
液を、パヌルParr型氎玠化噚内で60psi4.2
Kgcm2の初期氎玠圧においお2.00のラネヌニ
ツケル觊媒の存圚で19℃で時間振ずうする。溶
液を過し、次いで回転ブラシ塔䞭で分留する
ず、9.19のN′−ビス−アミノ゚チル
−−ブタンゞアミンが埗られる、沞点161
−162℃mm。 テトラ゚チレンペンタミンの代わりに3.49の
このポリアミンを甚いるず、2.91の暙題化合物
が暗青色固䜓ずしお埗られ、これは205℃からわ
ずかに焌結するが、350℃たで溶融しない。 実斜䟋  1′−〔テトラメチレンビスむミノトリメ
チレンむミノ〕ビス〔−ゞヒドロキシ
−−〔〔−−ヒドロキシ゚チルアミノ
゚チル〕アミノ〕アンスラキノン〕テトラヒド
ロクロリド 実斜䟋の手順は分の芏暡で反埩し、テト
ラ゚チレンペンタミンの代わりに2.02のスペル
ミンを䜿甚する。所望生成物は1.87の暗青色固
䜓ずしお埗られる、融点玄190−199℃。 実斜䟋 10 1′−〔゚チレンビスむミノ゚チレンむミ
ノ〕ビス〔−ゞヒドロキシ−−〔
−メチレンアミノ゚チルアミノ〕アンスラキ
ノン〕テトラヒドロクロラむド 分留したトリ゚チレンテトラミン2.92沞点
140℃mm、n20 D1.4981および2.96の
−メチレンゞアミンを、実斜䟋の手順におい
お、それぞれテトラ゚チレンペンタミンおよび
−−アミノ゚チルアミノ゚タノヌルの代わ
りに䜿甚する。氎性抜出液からの生成物の効果的
な再沈殿は、11.8mlの12.3N塩酞を甚いる0.4Nぞ
の酞生化および匕き続く17000Gにおける遠心
分離により達成される。埗られる固䜓は遠心分離
により各回150mlの0.4N塩酞で回、過により
゚タノヌルで回、そしお過によりアセトンで
回、それぞれ掗浄するず、6.50の所望生成物
が暗青色固䜓ずしお埗られる、m.p.350℃。
U.V.H2O、9.31mcg.mlλmax235nmε56
300274sh19800、60823600、658sh15
100。 実斜䟋 11 1′−〔゚チレンビスむミノ゚チレンむミ
ノ〕ビス〔−〔〔−−ヒドロキシ゚チル
アミノ゚チル〕アミノ〕アンスラキノン〕テ
トラヒドロクロリド 分留したトリ゚チレンテトラミン2.92沞点
140℃mm、n20℃D1.4981および9.69の
ロむコキニザリンを、実斜䟋の手順においお、
それぞれテトラ゚チレンペンタミンおよびロむコ
−テトラヒドロキシアンスラキノ
ンの代わりに䜿甚する。粗補の酞化した生成物の
氎性抜出液を、11.8mlの12.3N塩酞で0.4Nの酞生
化にし、次いで17000Gで遠心分離する。䞊柄
み液をデカントし、そしお過する。液を11.8
mlの12.3N塩酞で0.8Nに酞性にし、䞊のように遠
心分離する。䞊柄み溶液をデカントし、残留物を
遠心分離により各回50.0mlの0.8N塩酞で掗浄し、
次いで゚タノヌルで過により回掗浄するず、
2.61のこの実斜䟋の生成物が玫黒色固䜓ずしお
埗られる、m.p.175−180℃U.V.H2O、
12.36mcg.mlλmax253nmε56300327
000、552sh15400、58218400、
626sh11.900 実斜䟋 12 【衚】 1′−〔むミノビス゚チレンむミノ〕ビス
〔−ゞヒドロキシ−−〔〔−−ヒドロ
キシ゚チルアミノ゚チル〕アミノ〕アンスラキ
ノン〕テトラヒドロクロラむド、ラクトヌスおよ
びコヌンスタヌチ混合物甚を䞀緒に配合す
る。コヌンスタヌチペヌスト甚を600mlの氎
䞭に懞濁し、かきたぜながら加熱しおペヌストを
圢成する。次いでこのペヌストを䜿甚しお混合し
た粉末を造粒した。远加の氎を必芁に応じ混合す
る。この湿぀た粒䜓をNo.の手持ちふるいに通
し、120〓48.9℃で也燥する。次いで也燥し
た粒䜓をNo.16ふるいに通す。この混合物をの
ステアリン酞マグネシりムで最滑し、そしお適圓
な錠剀圢成機で錠剀にプレスする。 実斜䟋 13 非経口溶液の調補 泚射甚の700mlのプロピレングリコヌルおよび
200mlの氎の溶液䞭に、20.0の1′−〔むミノ
ビス゚チレンむミノ−゚チレンむミノ〕ビス
〔−ゞヒドロキシ−−〔〔−−ヒドロ
キシ゚チルアミノ゚チル〕アミノ〕アンスラキ
ノン〕テトラヒドロクロラむドをかきたぜながら
懞濁する。懞濁を完結合、PHを塩酞で5.5に調敎
し、䜓積を泚射甚の氎で1000mlにする。調補物を
滅菌し、5.0mlのアンプルに充填し、各アンプル
は2.0ml40mgの薬物を衚わすを含有し、窒玠
雰囲気䞭で密閉する。 実斜䟋 14 1′−゚チレンゞむミノビス〔−−
アミノ゚チルアミノ〕−ゞヒドロキシ
アンスラキノンゞヒドロクロリド 160mlのN′N′−テトラメチル゚チレ
ンゞアミン䞭の14.44の゚チレンゞアミンの溶
液を、かきたぜながら窒玠を泡立おお15分間通入
しお脱気する。41.94のロむコ
−テトラヒドロキシアンスラキノンを加えた埌、
この混合物を窒玠雰囲気䞭で25℃においお時間
かきたぜ、次いで48−50℃の油济で加熱しながら
さらに時間かきたぜる。この混合物を冷华し、
固䜓を過により集め、゚タノヌルで掗浄しお、
28.25の緑黒色固䜓を埗る。この「ロむコ」付
加物を、実斜䟋におけるように、14.4mlの8N
゚タノヌル性塩化氎玠を含有する565mlの−メ
トキシ゚タノヌルで19.77のクロラニルにより
酞化する。固䜓を過により集め、テトラヒドロ
フランで掗浄するず、29.66の青黒色固䜓が埗
られる。この固䜓は氎溶性副生物の−ビス
−アミノ゚チルアミノ−−ゞヒドロキ
シアンスラキノン二塩酞塩を含有し、これを800
mlの氎ずずもに14時間かきたぜ、遠心分離し、次
いで固䜓を遠心分離により掗浄するこずによ぀
お、陀去する。䞍掻性の青黒色固䜓6.8は
暙題化合物である。それは350℃たで溶融しない。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞋蚘匏の化合物およびそれらの補薬孊的に蚱
    容しうる酞付加塩 匏䞭、 −は、−CH2−CH2−たたは−CHCH−
    であり は、−CH2CH2NH−CH2CH2OH、−
    CH2CH2NH−CH2CH2NH2たたは−
    CH2CH2NH−CH2CH2NHCH3でありそし
    お は、−CH2−、ここでは〜の敎数
    である、−CH2CH2NH−CH2CHCHCH2NH
    −CH2CH2−、 −CH23NH−CH24NH−CH23−、−
    CH2CH2−NHCH2CH2−、ここには
    〜の敎数である、たたは−CH2CH2NH−
    CH2−NHCH2CH2−、ここに は〜の敎数である。  1′−〔むミノビス゚チレンむミノ−゚
    チレンむミノ〕ビス〔−ゞヒドロキシ−
    −〔〔−−ヒドロキシ゚チルアミノ゚チ
    ル〕アミノ〕アンスラキノン〕テトラヒドロクロ
    ラむドである特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  1′−〔むミノビスむミノ゚チレンむミ
    ノ〕ビス〔−ゞヒドロキシ−−〔−
    −ヒドロキシ゚チルアミノ゚チル〕アミノ〕
    アンスラキノン〕テトラヒドロクロラむドである
    特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  1′−オクタメチレンゞむミノビス
    〔−ゞヒドロキシ−−〔〔−−ヒドロ
    キシ゚チルアミノ゚チル〕アミノ〕アンスラ
    キ〕ゞヒドロクロラむドである特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。  1′−〔むミノビス゚チレンむミノ〕ビ
    ス〔−ゞヒドロキシ−−〔〔−−ヒ
    ドロキシ゚チルアミノ゚チル〕アミノ〕アンス
    ラキノン〕トリヒドロクロラむドである特蚱請求
    の範囲第項蚘茉の化合物。  1′−〔トリメチレンビスむミノ゚チレ
    ンむミノ〕ビス〔−ゞヒドロキシ−−
    〔〔−−ヒドロキシ゚チルアミノ゚チル〕
    アミノ〕アンスラキノ〕テトラヒドロクロラむド
    である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  1′−〔−ブテニレンビスむミノ゚チ
    レンむミノ〕ビス〔−ヒドロキシ−−
    〔〔−−ヒドロキシ゚チルアミノ゚チル〕
    アミノ〕アンスラキノン〕テトラヒドロクロラむ
    ドである特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  1′−〔テトラメチレンビスむミノ゚チ
    レンむミノビス〔−ゞヒドロキシ−−
    〔〔−−ヒドロキシ゚チルアミノ゚チル〕
    アミノ〕アンスラキノン〕テトラヒドロクロラむ
    ドである特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  匏 匏䞭、 −は、−CH2−CH2−たたは−CHCH−
    であり は、−CH2CH2NH−CH2CH2OH、−
    CH2CH2NH−CH2CH2NH2たたは−
    CH2CH2NH−CH2CH2NHCH3でありそし
    お は、−CH2−、ここでは〜の敎数
    である、−CH2CH2NH−CH2CHCHCH2NH
    −CH2CH2−、 −CH23NH−CH24NH−CH23−、−
    CH2CH2−NHCH2CH2−、ここには
    〜の敎数である、たたは−CH2CH2NH−
    CH2−NHCH2CH2−、ここには〜
    の敎数である、 の化合物たたはそれらの補薬孊的に蚱容しうる酞
    付加塩を補造するにあたり、玄モルの匏 のロむコキニザリンを玄モルの匏 NH2−−NH2 匏䞭、は䞊に定矩したずおりである、 のアルキレンゞアミンず䞍掻性溶媒䞭においお玄
    ℃〜50℃の枩床で瞮合しお匏 匏䞭、は䞊に定矩したずおりである、 の1′−ビス−ロむコ䞭間䜓を生成させ次い
    でこれを匏 H2N− 匏䞭、は䞊に定矩したずおりである、 のアミンず䞍掻性溶媒䞭においお、䞍掻性雰囲気
    䞋に、玄40℃〜玄60℃の枩床で瞮合しおロむコ塩
    基を埗そしお、随時に、このようにしお埗たロ
    むコ塩基を酞化しお芳銙族型に転化させるこずを
    特城ずする方法。  ロむコ塩基の酞化を、ロむコ塩基にクロラ
    ニルを添加し、この混合物を氷济䞭で冷华しなが
    ら、これに塩化氎玠の8N゚タノヌル溶液を滎䞋
    するこずにより行う、特蚱請求の範囲第項に蚘
    茉の方法。
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