JPH0243741B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、鎮痛剤としての薬理作用および抗う
つ病剤としての中枢神経系の抑御作用の故に有用
である４−アリールオキシ−および４−アリール
チオ−３−フエニルピペリジン類およびそれらの
生理学的に許容しうる塩類ならびにそれらの中間
体に関する。 米国特許第3542794号明細書には筋肉弛緩、抗
痙攣および精神安定の各性質を有する１−カルバ
モイル−ベンゾイルアルキルピペリジン類、フエ
ノキシアルキルピペリジン類およびエトキシカル
ボニル−４−フエノキシピペリジン類が記載され
ている。別の４−フエノキシピペリジン類はR.F.
Boswell氏等による「Journal of Medicinal
Chemistry」第17巻第９号第1000頁（1974年）に
記載されている。本発明の化合物またはかかる化
合物が薬学上の有用性を有しうることは全く開示
されていない。 本発明化合物は式 ｛式中Ａは酸素または硫黄であり、Ｒは、Ｘお
よびＹのうちの一方もしくは両方が低級アルカノ
イルオキシまたはベンジルオキシでありうる場合
には水素、低級アルキル、シクロアルキル低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級
アルカノイル、シクロアルキル低級アルカノイ
ル、−COOR₁（式中R₁は低級アルキル、低級アル
ケニルまたは−CH₂CCl₃である）、または−
R₂PhZ（式中R₂は低級アルキレン〔−（CH₂）_o−〕、
オキシ低級アルキレン〔−（CH₂）_o−Ｏ−〕、低級
アルキレンカルボニル〔−（CH₂）_oCo−〕、カル
ボニル低級アルキレン〔−CO（CH₂）_o−〕または
アルキレンエチレンケタール
〔

【式】〕であり、Phはフエニル またはフエニレンであり、Ｚは水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニ
トロまたはアミノであり、ｎは１，２または３で
ある）であるか、またはＲは低級シクロアルキル
カルボニル、シアノ低級アルキルまたは〔３−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール
−３−イル）プロピル〕で、ＸおよびＹが同じで
あるかまたは異なつていて各々が水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、アセトアミド、トリフルオロメ
チルまたはシアノである｝を有する。上記定義に
おいて低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル
は６個までの炭素原子を有する基を意味する。上
記定義においてシクロアルキルは３〜６個の炭素
原子を有する基を意味する。 本発明範囲内の化合物のいくつかは他のものよ
りも一層大きな薬学的活性を有する。たとえばＲ
が−COOR₁である化合物またはR₂が低級アルキ
レンカルボニルである化合物のような後者のうち
のいくつかはより活性な化合物の製造のための中
間体として望ましい。 さらにまた本発明の目的でもあり、しかも４−
アリールオキシ−３−フエニルピペリジン類の製
造に有用である他の中間体化合物は式 （式中ＲおよびＹは前述の定義を有する）で表
わされる。 本発明の化合物は下記式（ａ） で示されるシス構造異性体および下記式（ｂ） で示されるトランス構造異性体を包含する。これ
らの異性体は当業者に周知の方法およびたとえば
JackmanおよびSternnell両氏著「Applications
of NMR Spectroscopy」（Pergamon Press社
1969年発行）に記載の方法を使用して容易に同定
される。 生理学的に許容しうる塩として本発明の目的内
に入るものの例としてはたとえば薬学的に許容し
うる酸付加塩があげられる。これらの酸付加塩の
調製に有用な酸の例としてはとりわけたとえばハ
ロゲン化水素酸（たとえば塩酸および臭化水素
酸）、硫酸、硝酸および過塩素酸のような無機酸
およびたとえば蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、
安息香酸、サリチル酸などのような有機酸をあげ
ることができる。 本発明の化合物は特にことわらない限りＲ、
Ｘ、Ｚ、PhおよびＹが前述の定義を有する下記
の各反応順序にしたがつて製造されうる。 ａ １ 式 のエチルβ−置換アミノプロピオネートは任意の
慣用手段により製造される。代表的には置換アミ
ン（たとえばメチルアミン）のアルコール溶液を
０℃〜25℃で30〜90時間エチルアクリレートと反
応させる。 ２ 式 のジエチル−２−オキソ−３−フエニルスクシネ
ートナトリウム塩はキシレン中における水素化ナ
トリウムの懸濁液にエタノールを加え、その間生
成する混合物を30℃以下に維持してナトリウムエ
トキシドの溶液を生成させることにより製造され
る。ついでこの溶液にジエチルオキザレートを加
え、さらにこれに芳香族置換アセテートエステル
（たとえばエチルフエニルアセテート）を加える。
生成する反応混合物を窒素雰囲気下に10〜25℃の
温度で６〜20時間維持する。 ３ 式の化合物を代表的には16〜60分の間25℃
以下の温度において水性媒体中のホルムアルデ
ヒドと一緒にして反応させる。ついで生成する
反応混合物の温度を25℃以下に維持しながら、
これに炭酸カリウムを少しずつ加える。ついで
反応混合物を窒素雰囲気下にたとえば0.5〜３
時間激しく撹拌して式 のエチルアトロペートを生成させる。 ４ 式の化合物を式の化合物と一緒にしてた
とえば15〜24時間周囲温度で撹拌し、ミシエル
縮合により式 のエチルＮ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−３−アミノ−２−フエニルプロピオネートを
生成させる。 ５ 式の化合物を触媒量のエタノールと共にト
ルエン中における水素化ナトリウムの懸濁液に
加えそして代表的には10〜60分間還流加熱す
る。反応混合物を室温に冷却しそしてこれに鉱
酸（たとえば6N塩酸）を加えついでそれの酸
性化された部分を代表的には１〜３時間還流し
て式 の３−フエニル−４−ピペリドンを生成させ
る。前記の反応手順はPatchettおよび
Giarrusso両氏による「Journal of Medicinal
and Pharmaceutical Chemistry」第４巻第
385頁（1961年）に記載の方法の一変法である。 ６ 式の化合物を任意の常套手段を使用して式 の３−フエニル−４−ピペリジノールに還元す
る。式の化合物はシスまたはトランスのいず
れかでありうる。 上記の一方法において式の化合物はそれの無
水エタノール溶液に水素化硼素ナトリウムからな
る還元剤を加えることにより還元される。反応混
合物を代表的には０〜25℃で１〜18時間保持して
式 を有するシスおよびトランスの異性体混合物を生
成させる。これらの異性体はたとえばカラムクロ
マトグラフイーおよび分別晶出法のような当業者
に既知の常套手段を使用して分離されうる。 前記の別法では式の化合物を、これのテトラ
ヒドロフラン溶液にリチウムトリ第２級ブチルボ
ロヒドリドからなる還元剤を加えることにより還
元する。反応混合物は代表的には０〜25℃で３〜
18時間保持する。ついで生成する反応混合物にた
とえばNaOH水溶液および過酸化水溶液のよう
な塩基性溶液を加え、これを30゜〜40℃に保持し
ついで室温で撹拌し、その後１〜３時間還流して
前記式ａに記載のシス異性体のみを生成させ
る。 ７ 式の化合物（シス、トランスまたはそれら
の混合物）をたとえばジメチルホルムアミドの
ような適当な溶媒中で水素化ナトリウムと一緒
にしそして水素発生が止むまで代表的には１〜
1.5時間窒素雰囲気下において60〜90℃に加熱
する。反応混合物を室温に冷却しそしてこれに
置換または未置換のフルオロベンゼンを加え
る。ついで生成する反応混合物を窒素雰囲気気
下たとえば18〜72時間撹拌しながら室温に維持
してシス異性体またはトランス異性体のいずれ
かである式 で示される４−アリ−ルオキシ−３−フエニル
ピペリジンを生成する。 ＸまたはＹまたは両者がニトロである場合に
はアミノ基生成のための任意の在来の還元法を
実施しうる。Ｒが水素でない場合式の得られ
る生成物は、たとえばエチルクロロホルメー
ト、ビニルクロロホルメートまたは２，２，２
−トリクロロエチルクロロホルメートと反応さ
せついで生成する反応生成物を加水分解してＲ
が水素である式の化合物を生成させるような
任意の標準的手段を使用して脱アルキル化によ
り除去されるＲ基を有することができる。 ＸまたはＹまたは両者が低級アルコキシであ
る場合これらはたとえば三臭化硼素またはピリ
ジン塩酸塩での処理によるような常套手段によ
りヒドロキシに変換されうる。 ＸまたはＹまたは両者がベンジルオキシであ
る場合これらはたとえば貴金属または他の適当
な触媒（たとえばロジウムまたはルテニウム）
の存在下での水素化によるような常套手段によ
りヒドロキシに変換されうる。 ａ 式ａの化合物を置換フエノール（たとえ
ばクレゾール）または未置換フエノール、トリ
フエニルホスフインおよび溶媒（たとえばベン
ゼン）と一緒にする。ついで得られる溶液にジ
エチルアゾジルカルボキシレートを加える。つ
いで生成する反応混合物を代表的には６〜30時
間窒素雰囲気下で室温に維持してトランス異性
体形態の式の生成物を得る。あるいはまた、
式ｂにおいてＲが−COOR₁またはCORであ
る化合物を上記のように反応させてＲが上記の
ように限定されているシス異性体形態の式の
生成物を生成させる。 ｂ 式 の化合物（シスまたはトランス）は以下のように
製造される。式中Ｘがヒドロキシまたはアミノの
いずれでもない式 のＮ−フエニルチオフタルイミドを代表的には室
温で15分間窒素下においてトリ−ｎ−ブチルホス
フインと一緒にする。生成する混合物に式の化
合物（シスまたはトランス）を加え、ついでこれ
を代表的には24時間室温に維持して式のアリー
ルチオフエニルピペリジン化合物をうる。 ｃ ＸまたはＹまたは両者がニトロである場合そ
れの任意の既知を還元法を実施してアミノ基を
生成させうる。 ｄ Ｒが水素でない場合式の得られる生成物
は、たとえばエチルクロロホルメート、ビニル
クロロホルメートまたは２，２，２−トリクロ
ロエチルクロロホルメートと反応させついで得
られる反応生成物を加水分解してＲが水素であ
る式の化合物を生成させるような任意の標準
的手段を使用して脱アルキル化により除去され
るＲ基を有することができる。 ｅ ＸまたはＹまたは両者が低級アルコキシであ
る場合これらはたとえば三臭化硼素またはピリ
ジン塩酸塩での処理によるような常套手段によ
りヒドロキシに変換されうる。 ｆ 〔式中Ｒは低級アルカノイル、シクロアルキル
低級アシルまたは−CO（CH₂）_o−PhZである〕の
化合物は以下のようにして製造される。式にお
いてＲが水素である化合物または式においてＲ
が水素である化合物をたとえば室温で２時間低級
アルカノイルハライドから選択されるアシルハラ
イド〔たとえばPh（CH₂）COCl〕と反応させて
所望の化合物をうる。 ｇ Ｒが低級アルカノイル、低級アルコキシカル
ボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、シ
クロアルキル低級アルカノイルまたはフエニル
低級アルカノイルである場合における式のお
よびの化合物あるいは式XIの化合物は還元さ
れて式中Ｒが低級アルキル、シクロアルキル低
級アルキルまたはフエナルキルである化合物に
なる。任意の適当な慣用の還元剤が用いられう
る。たとえば所望の還元を行なうには選択され
た化合物たとえば式XIの化合物を代表的にはボ
ランと反応させる。 ｈ Ｒが水素である場合式および式の化合物
はアルキル化されてＲが低級アルキル、低級ア
ルキニル、低級アルケニル、シクロアルキル低
級アルキル、フエニル低級アルキル、シアノ低
級アルキル、〔３−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−プロピル〕
または

【式】である対 応する化合物を生成しうる。選択された化合物
（Ｒが水素である場合のまたは）を塩基性
条件たとえばKIのような無機ハライドの存在
下においてＲ−Z¹（式中Ｒは低級アルキル、低
級アルキニル、低級アルケニル、シクロアルキ
ル低級アルキル、フエニル低級アルキル、シア
ノ低級アルキルまたは〔３−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）プ
ロピル〕または

【式】 でありそしてZ¹はハロゲンである）により示さ
れるハライドと反応させる。代表的には反応は
高められた温度たとえば90℃で長時間たとえば
18時間実施されて所望のアルキル化化合物が得
られる。 ｉ Ｒが

【式】である場 合その化合物は酸たとえば塩酸で処理されてＲ
が−（CH₂）_oCOPhZである化合物を生成しう
る。 ｋ Ｒが水素である場合の式および式の化合
物は周知の還元アルキル化法によりアルキル化
されてＲが低級アルキルである対応する化合物
を生成しうる。たとえば選択された化合物（Ｒ
が水素の場合のまたは）をエシユワイラー
−クラーク（Eschweiler−Clarke）反応条件
下においてぎ酸−ホルムアルデヒドの組み合わ
せで処理してＲがメチルである式および式
の化合物を得る。 ｌ またＲが水素である式および式の化合物
も周知の共役付加方法によりアルキル化されて
Ｒが偶数個のアルキル基を有するシアノ低級ア
ルキルである対応する化合物を生成しうる。た
とえば選択された化合物（Ｒが水素である場合
のまたは）を在来のミシエル反応条件下に
おいてアクリロニトリルで処理してＲがシアノ
エチルである式または式の化合物をうる。 ｍ ＸまたはＹまたは両者がアミノである場合式
および式の化合物はＸまたはＹまたは両者
がアセトアミドである対応する化合物に変換さ
れうる。任意の適当なアセチルハライドを用い
ることができ、たとえば選択された化合物
（、）を代表的にはアセチルクロライドと
反応させて対応するアセトアミド化合物をう
る。 前記反応工程の各々においては最適条件は後記
の実施例でより明白になるように出発物質、溶
媒、触媒およびその他の反応成分に左右される。 哺乳類のうつ病の治療における本発明の化合物
の有用性は有用な抗うつ病性のための標準試験で
ある、マウスにおいてテトラベナジンで生起され
たうつ病を抑制する能力により示されうる
〔「International Journal of
Neuropharmacology」第８巻第73頁（1969）参
照〕。 本発明の化合物は１日につき体重１Kg当たり
0.1〜100mgの量で投与すると哺乳類の抗うつ病剤
として有用である。 本発明の化合物は、哺乳類における苦痛を軽減
させうる能力のために鎮痛剤として有用である。
この化合物の活性は無痛覚症のための標準試験で
ある、マウスにおける２−フエニル−１，４−ベ
ンゾキノンで生起された苦悩試験において示され
る〔「Proc.Soc.Exptl，Biol.Med.」第95巻第729
頁（1975）参照〕。 本発明の化合物は１日につき体重１Kg当たり
0.1〜100mgの投与量で哺乳類に投与すると鎮痛剤
として有用である。 有効量の本発明の化合物はたとえばカプセルま
たは錠剤で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液
の形態で非経口的にそしてある場合には滅菌溶液
の形態で静脈投与するような種々の方法のうちの
いずれかにより患者に投与されうる。それ自体有
効ではあるけれども遊離塩基の最終生成物は安定
性、晶出の容易さ、溶解度の増加などのためにそ
れらの薬学的に許容しうる付加塩の形態に調製さ
れそして投与されうる。 本発明の活性化合物はたとえば不活性希釈剤ま
たは食用担体と共に経口投与されうるか、あるい
はゼラチンカプセル中に包まれるかあるいは錠剤
に圧縮されうる。経口治療投与のために本発明の
活性化合物は補助剤と一緒にされて、錠剤、トロ
ーチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロツ
プ、オブラート、チユーインガムなどの形態で使
用されうる。これらの製剤は少くとも0.5％の活
性化合物を含有すべきであるが、しかし特定の形
態により変化してもよく、単位重量の４％〜約70
％を含有するのが都合よい。本発明によるかかる
組成物および製剤中における活性化合物の量は経
口投与量単位剤形が1.0〜3000mgの活性化合物を
含有するような量である。 また錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは以
下の成分、すなわちたとえば微晶質セルロース、
トラガカントガムまたはゼラチンのような結合
剤、たとえば澱粉またはラクトースのような賦形
剤、たとえばアルギニン酸、プリモゲル、コーン
スターチなどのような崩壊剤、たとえばステアリ
ン酸マグネシウムまたはステロテツクスのような
滑沢剤、たとえばコロイド性二酸化珪素のような
潤滑剤、たとえばスクロースまたはサツカリンの
ような甘味剤またはたとえばペパーミント、サリ
チル酸メチルまたはオレンジ香料のような香味剤
を含有しうる。投与量単位剤形がカプセルである
場合それは前記の物質の外にたとえば脂肪油のよ
うな液体担体を含有することができる。他の投与
量単位剤形はたとえば剤皮として投与量単位の物
理学的形態を変える他の種々の物質を含有しう
る。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シエラツク
または他の腸溶コーテイング剤で被覆されうる。
シロツプは活性化合物の外に甘味剤としてのスク
ロース、およびある種の保存剤、染料ないし着色
剤および香料を含有しうる。これら種々の組成物
の調製に使用される物質はその使用量において薬
学的に純粋でしかも無毒性であるべきである。 非経口治養投与のためには本発明の活性化合物
は懸濁液中に混入されうる。これらの製剤は少く
とも0.1％の活性化合物を含有すべきであるが、
しかしそれの重量の0.5〜約50％に変化しうる。
かかる組成物中における活性化合物の量は適当な
投与量が得られるような量である。本発明による
より好ましい組成物および製剤は非経口投与量単
位が0.5〜100mgの活性化合物を含有するように調
製される。 またこれらの溶液または懸濁液は以下の成分、
たとえば注射用水、塩溶液、不揮発油、ポリエチ
レングリコール類、グリセリン、プロピレングリ
コールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤、
たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ンのような殺菌剤、たとえばアスコルビン酸また
は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、たとえ
ばエチレンジアミン四酢酸のようなキレート化
剤、たとえばアセテート、シトレートまたはホス
フエートのような緩衝剤およびたとえば塩化ナト
リウムまたはデキストロースのような等張剤をも
含有しうる。非経口製剤はガラスまたはプラスチ
ツクスで製造されたアンプル、使い捨て注射器ま
たは多数回投与用バイアル中に包含されうる。 実施例 １ ａ エチル３−アミノ−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−２−フエニルプロピオネート
しゆう酸塩 8.14ｇのエチルアトロペートを窒素雰囲気下で
撹拌しながら5.95ｇの粗エチルβ−アラネートに
滴加する。室温で18時間撹拌後混合物をエーテル
中に入れそして2N HCl溶液で抽出させる。酸抽
出物を一緒にし、これを10％NaOH水溶液で塩
基性にしついでエーテルで抽出する。エーテル抽
出物を一緒にし、これを真空中で乾燥させそして
濃縮させて油状物（遊離塩基）を得る。この物質
をエーテル中に入れて、エーテル中におけるしゅ
う酸の溶液で処理する。生成する沈澱を過し、
エーテルで洗浄しついで乾燥させて固体のエチル
３−アミノ−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−２−フエニルプロピオネートしゆう酸塩
〔融点165゜、166.5〜167℃（分解）〕を得る。
C₁₆H₂₃NO₄・（CO₂H）₂としての元素分析値は次
のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：53.39％ 6.57％ 3.65％ 実測値：56.40％ 6.48％ 3.67％ ｂ エチル３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−フエニルプロピオネート 59.89ｇのエチルアトロペートを窒素雰囲気下
で撹拌しながら38.55ｇのメチルβ−アラネート
に滴加する。室温で18時間撹拌後に混合物をエー
テル中に入れついで2N HCl溶液で抽出する。酸
抽出物を一緒にし、これを10％NaOH水溶液で
塩基性にしついでエーテルで抽出する。エーテル
抽出物を一緒にし、これをNaCl水溶液で洗浄し、
無水Na₂SO₄上で乾燥させついで真空中で濃縮さ
せてエチル３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−フエニルプロピオネートを
粗生成物として得る。 ｃ ３−フエニル−４−ピペリドンヘミオキサレ
ート 100mlの無水エターノルおよび350mlのベンゼン
の混合物中における72.18ｇのエチル３−アミノ
−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−フ
エニルプロピオネートの溶液を窒素下で20分かけ
て100mlの無水ベンゼン中23.62ｇの水素化ナトリ
ウムの懸濁液（50％分散液として）に滴加する。
添加終了後、混合物を45分間還流する。ついで混
合物を冷却しそして250mlの6N HCl溶液で処理
する。真空中でベンゼンを除去後水性残留物を別
の850mlの6N HCl溶液で処理しそしてこの混合
物を窒素下で165分間還流する。混合物を冷却し、
約320mlの50％NaOH水溶液で塩基性にしついで
ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を一緒に
し、これを飽和NaCl溶液で洗浄し、無水
Na₂SO₄上で乾燥させついで真空中で濃縮して粗
製の固体を得る。この物質をエーテルで磨砕して
淡橙色の粗生成物（融点92゜、94〜97℃）をうる。
この物質の一部をジクロロメタン中に溶解しそし
てエーテル中におけを蓚酸の溶媒を撹拌しながら
滴加する。生成する固体を過し、エーテルで洗
浄し、ついで15mlの沸騰メタノール中で10分間磨
砕する。室温に冷却して１時間放置後生成する無
色固体分を過し、メタノールついでエーテルで
洗浄して生成物の３−フエニル−４−ピペリドン
ヘミオキサレート〔融点185.5〜186℃（分解）〕
を得る。C₁₁H₁₃NO.1/2（CO₂H）₂としての元素
分析値は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：65.44％ 6.41％ 6.36％ 実測値：65.08％ 6.30％ 6.17％ ｄ シス−３−フエニル−４−ピペリジノール 10mlの乾燥THF中における1.75ｇの３−フエ
ニル−４−ピペリドン遊離塩基の溶液を５℃に冷
却し、これを窒素下で10分かかつてTHF中にお
ける15mlのリチウムトリ第２級ブチルボロヒドリ
ドで少しずつ処理する。添加後、混合物を室温で
18時間撹拌し、ついで10mlの10％NaOH水溶液
を滴加しながら０〜10℃に冷却する。ついでこれ
にポツト温度を30〜40℃に保つに充分な速度で７
mlの30％過酸化水素水溶液を加える。ついで混合
物を室温で18時間撹拌し、続いて１時間還流す
る。混合物を冷却しそして各相を分離させる。水
性相をクロロホルムで抽出する。有機相を一緒に
し、これを真空中で濃縮して油状物を得、これを
50mlのシクロヘキサンで処理しそして再濃縮させ
て油状物をうる。この物質をクロロホルム中に入
れ、その溶液を飽和NaCl水溶液で洗浄しついで
無水Na₂SO₄上で乾燥させる。真空中で濃縮させ
て油状物を得、これをエーテルでの磨砕により固
化させる。ついで固体（融点111゜、114〜117℃）
が得られる。ベンゼンから再結晶させてシス−３
−フエニル−４−ピペリジノール（融点115゜、
117〜119℃）をうる。C₁₁H₁₅NOとしての元素分
析値は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：74.54％ 8.53％ 7.90％ 実測値：74.20％ 8.51％ 7.62％ 実施例 ２ トランス−３−フエニル−４−ピペリジノール
0.9ｇの３−フエニル−４−ピペリドン遊離 塩基0.19ｇの水素化硼素ナトリウムおよび15ml
の無水エタノールの混合物を窒素雰囲気下で６時
間室温において撹拌する。ついで混合物を25mlの
飽和NaCl水溶液で処理しそしてジクロロメタン
で抽出する。有機抽出物を一緒にし、これを飽和
NaCl水溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥さ
せそして真空中で濃縮してガムをうる。これは
TLCによりトランス異性体を主とするシス異性
体とトランス異性体との混合物であることが示さ
れる。この混合物を18時間放置後この物質をベン
ゼンで磨砕して充分に固体を生成させ、これを
取する。この固体をベンゼンついでヘキサンで洗
浄しそして真空中で乾燥させて固体物質（融点
99゜、115〜127℃）をうるが、これはTLCにより
単に少量のシス異性体のみを含有していることが
示された。この物質を10mlの沸騰ベンゼン中に入
れ、過しそして約５ml容量の溶液に煮つめて固
体状のトランス−３−フエニル−４−ピペリジノ
ール（融点125.5゜、127〜128.5゜）を得、これは
TLCにより純粋なトランス異性体であることが
示された。C₁₁H₁₅NOとしての元素分析値は次の
とおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：74.54％ 8.53％ 7.90％ 実測値：75.02％ 8.30％ 7.68％ 実施例 ３ ａ エチルβ−メチルアミノプロピオネート 気体メチルアミンを2.5の無水アルコール中
に泡立たせ、80分間０℃に維持する。窒素雰囲気
下で撹拌しながらこの溶液に500mlの無水アルコ
ール中における200.24ｇのエチルアクリレートの
溶液を滴加する。生成する溶液を室温で46時間撹
拌する。溶媒を真空中で除去してほぼ無色の液体
をうる。真空蒸留して無色液体生成物である、23
mmHgにおいて74〜76℃（32mmHgにおいて82〜85
℃）の沸点を有するエチル−β−メチルアミノプ
ロピオネートをうる。 ｂ ジエチル２−オキソ−３−フエニルスクシネ
ートナトリウム塩 1.34mlのキシレン中における67.2ｇの水素化ナ
トリウムの懸濁液に170mlの無水エタノールを加
える。生成する混合物の温度を30℃以下に維持
し、これに339mlのジエチルオキサレートを加え
る。水素発生が遅くなつてきたら397mlのエチル
フエニルアセテートを加える。固体が沈澱しそし
て生成する混合物を窒素雰囲気下で18時間撹拌す
る。固体生成物を過し、エーテルで洗浄しつい
でKOH上で60℃において真空中に18時間乾燥さ
せる。ジエチル２−オキソ−３−フエニルスクシ
ネートナトリウム塩が固体生成物として得られ
る。 ｃ エチルアトロペート 316ｇのジエチル２−オキソ−３−フエニルス
クシネートナトリウム塩および560mlの水の溶液
に225mlの37重量％ホルムアルデヒド水溶液を撹
拌しながら滴加する。添加中に混合物を25℃以下
の温度に維持する。混合物を室温で１時間撹拌し
ついで温度を25℃以下に維持してこれに152ｇの
無水K₂CO₃を少しずつ10分かかつて加える。生
成する混合物を窒素雰囲気下に室温で1.5時間激
しく撹拌する。反応混合物を1500mlの水で希釈し
そして2.5のエーテルで１回、ついでそれぞれ
1.25のエーテルで２回抽出する。このエーテル
を除去してエチルアトロペートの油状物からなる
生成物をうる。 ｄ エチルＮ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−３−メチルアミノ−２−フエニルプロピオネ
ート 132.16ｇのエチルβ−メチルアミノプロピオネ
ート（実施例1a）に20分かかつて184.47ｇのエチ
ルアトロペート（実施例1c）を滴加する。この混
合物を窒素雰囲気下で室温において18時間撹拌す
る。この混合物を1.8のエーテルと１緒にし、
ついで生成する混合物を800mlの2N塩酸で２回抽
出する。この酸溶液を各150mlのエーテルで２回
抽出する。これらの水性抽出物を50重量％の
NaOH水溶液で塩基性にしついで各900mlのエー
テルで３回抽出する。エーテル抽出物を一緒にし
てMgSO₄上で18時間乾燥させる。エーテル部分
を一緒にし、これを過しそして真空中で濃縮し
てエチルＮ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
３−メチルアミノ−２−フエニルプロピオネート
を得る。 ｅ １−メチル−３−フエニル−４−ピペリドン 65.28ｇの水素化ナトリウムおよび3.0のトル
エンの懸濁液に208.78ｇのエチルＮ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−３−メチルアミノ−２
−フエニルプロピオネート、10mlの無水アルコー
ルおよび500mlのトルエンを加える。水素発生が
遅くなつたら（約0.5時間）混合物を30分間還流
加熱する。反応混合物を冷却しついで6N塩酸で
抽出する。生成する酸抽出物を500mlヘキサンで
洗浄しそして窒素下で２時間還流加熱する。つい
で混合物を冷却し、50重量％のNaOH水溶液
（1.6）で塩基性にしそしてエーテルで抽出す
る。エーテル抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させつい
で過する。液を真空中で濃縮して油状生成物
たる１−メチル−３−フエニル−４−ピペリドン
をうる。 ｆ トランス−１−メチル−３−フエニル−４−
ピペリジノールオキサレート 200mlの無水エタノール中における13.25ｇの１
−メチル−３−フエニル−４−ピペリドンの溶液
に2.66ｇの水素化硼素ナトリウムを数回に分けて
加える。周囲温度で３時間撹拌後、混合物を800
mlの水で希釈しついでクロロホルムで抽出する。
クロロホム抽出物を無水MgSO₄上で乾燥させ、
過しそして真空中で濃縮して半固体をうるが、
これはTLCによれば異性体の混合物であること
が示される。生成する物質をエーテルおよびヘキ
サンの混合物で磨砕しそして固体を取する。
TLCはこの粗固体が大部分は少量の還元生成物
（シス）であり、他方液が主成分として他の異
性体（トランス）を含有していることを示す。
液を240ｇのシリカゲル上でクロマトグラフイー
にかける。生成物は25％メタノール／アセトン混
合物で溶離させる。TLCにより主生成物のトラ
ンス異性体（遊離塩基）のみを含有していること
が示される油状物を15mlの無水エタノール中に入
れそしてこれを15mlエタノール中における0.98ｇ
のしゆう酸の温溶液に加える。エタノールのいく
らかを煮沸除去して溶媒の容量を約20mlに減少さ
せついで溶液を冷却させそして数時間放置する。
晶出する物質を過し、冷エタノールついでエー
テルで洗浄しそして乾燥させて融点が158.5〜161
℃（分解）である結晶状のトランス−１−メチル
−３−フエニル−４−ピペリジノールオキサレー
トをうる。このトランス異性体はエクアトリアル
OH、または異性体のシクロヘキサノール類中の
OHに対するプロトンの化学シフトに基づくトラ
ンス配置を有している（Jackmanおよび
Sternnell両氏著「Applicants of NMR
Spectroscopy」第239頁（1969年）参照）。
C₁₄H₁₉NO₅としての元素分析値は次のとおりで
ある。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：59.78％ 6.81％ 4.98％ 実測値：59.53％ 6.83％ 4.84％ ｇ シス−１−メチル−３−フエニル−４−ピペ
リジノール 前記実施例1fの粗固体をベンゼンから再結晶さ
せて結晶固体（融点が127゜、130.5〜132.5℃）を
うるが、これはNMRおよびTLCにより本質的に
は１種の異性体すなわちシス−１−メチル−３−
フエニル−４−ピペリジノールであることが示さ
れた。この異性体にはアキシアルOH、または異
性体のシクロヘキサノール類中におけるOH基に
対するプロトンの化学シフトに基づくシス配置が
割り当てられる（前掲「Applications of NMR
Spectroscopy」第239頁（1969年）参照）。
C₁₂H₁₇NOとしての元素分析値は次のとおりであ
る。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：75.35％ 8.96％ 7.32％ 実測値：75.24％ 8.96％ 7.39％ 実施例 ４ １−シクロプロピルカルボニル−３−フエニル
−４−ピペリドン 窒素下に100mlのクロロホルム中における3.72
mlのシクロプロパンカルボニルクロライドの溶液
を30分かかつて6.46ｇの３−フエニル−４−ピペ
リドン、5.7mlのトリエチルアミンおよび200mlの
クロロホルムの混合物に滴加する。30分後に混合
物を分液斗中に注ぎそして150mlの10％水酸化
ナトリウム溶液、150mlの水、150mlの飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させついで真空濃縮して黄橙色の油状物をう
る。溶媒としてジクロロメタン／エーテル（１：
１）を使用して油状物を50ｇのシリカゲル上でク
ロマトグラフイーにかけて生成物を淡黄色ガム状
物として得た。C₁₅H₁₇NO₂としての元素分析値
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：74.04％ 7.04％ 5.76％ 実測値：73.71％ 6.97％ 5.57％ 実施例 ５ トランス−１−シクロプロピルカルボニル−３
−フエニル−４−ピペリジノル 50mlの無水エタノール中における4.77ｇの１−
シクロプロピルカルボニル−３−フエニル−４−
ピペリドンの溶液を４℃に冷却しついでこれを窒
素下においてポツト温度を10℃以下に保ちながら
10分かかつて50mlの無水エタノール中における
0.74ｇの水素化硼素ナトリウムの溶液で少しずつ
処理する。添加完了後浴を除去する。100mlの飽
和塩化ナトリウム溶液で希釈しながらこの混合物
を冷却しそして数分間撹拌後エタノールを真空中
で除去しついで水性残留物をジクロロメタン（１
×50ml、２×100ml）で抽出する。ジクロロメタ
ン抽出物を一緒にし、これを150mlの飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、過しついで真空中で濃縮して黄色油
状物をうる。この油状物を溶媒としてのエーテ
ル、ついで５％、10％そして最後に50％のアセト
ン／エーテル混合物を使用して190ｇのシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーにかける。シス異性体
は最初に無色固体として溶解されついでトランス
異性体が得られる。５mlの酢酸エチルから再結晶
により生成物は融点125〜127.5℃の無色結晶固体
として得られる。C₁₅H₁₉NO₂としての元素分析
値は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値：73.44％ 7.81％ 5.71％ 13.04％ 実測値：73.27％ 7.82％ 5.60％ 実施例 ６ シス−１−シクロプロピルカルボニル−３−フ
エニル−４−ピペリジノール 50mlの無水エタノール中における4.77ｇの１−
シクロプロピルカルボニル−３−フエニル−４−
ピペリドンの溶液を４℃に冷却し、これを窒素下
でポツト温度を10℃以下に保ちながら10分かかつ
て50mlの無水エタノール中における0.74ｇの水素
化硼素ナトリウムの溶液で処理する。添加終了後
に浴を除去する。混合物を冷却しそして100mlの
飽和塩化ナトリウム溶液で希釈する。数分間撹拌
後エタノールを真空中で除去しそして水性残留物
をジクロロメタン（１×150ml、２×100ml）で抽
出する。ジクロロメタン抽出物を一緒にし、これ
を150mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過しついで真
空中で濃縮して黄色油状物をうる。この油状物を
溶媒としてエーテル、ついで５％、10％そして最
後に50％のアセトン／エーテル混合物を使用して
190ｇのシリカゲル上でクロマトグラフイーにか
ける。シス異性体は無色結晶固体として最初に溶
離される。これを25mlのシクロヘキサンと８mlの
ベンゼンの沸騰混合物から再結晶させて生成物を
無色結晶（融点137〜138℃）としてうる。
C₁₅H₁₉NO₂としての元素分析値は次のとおりで
ある。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：73.44％ 7.81％ 5.71％ 実測値：73.49％ 7.84％ 5.61％ 実施例 ７ （シス−１−シクロプロピルカルボニル）−４
−（４−フルオロフエノキシ）−３−フエニルピ
ペリジン半水化物 窒素下に４℃において1.1ｇのトランス−１−
シクロプロピルカルボニル−３−フエニル−４−
ピペリジノール、1.3ｇのトリフエニルホスフイ
ン、0.55ｇのｐ−フルオロフエノールおよび23ml
の乾燥ベンゼンの撹拌混合物に23mlのベンゼン中
における0.86ｇのジエチルアゾジカルボキシレー
トの溶液を滴加する。室温で一夜撹拌後、固体を
別し、ベンゼンで充分に洗浄しそして液を真
空中で濃縮してガム状物をうる。このガム状物を
約25mlのエーテル中に入れそしてこの溶液を密栓
フラスコ中に一夜保つ。生成する無色結晶を過
し、エーテルで充分に洗浄しそして液をエーテ
ルで希釈して50mlの容量にする。この溶液を10％
水酸化ナトリウム溶液（２×10ml）および20mlの
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、過しついで真空中で濃縮
して2.27ｇの油状物をうる。この物質を溶媒とし
てエーテルを使用して115ｇのシリカゲル上でク
ロマトグラフイーにかける。高真空下で部分的に
晶出する無色油状物として生成物が得られる。こ
の油状物質を約20mlの沸騰シクロヘキサン中に溶
解しそして熱いうちに過する。液を冷却させ
しめそして３日間室温に放置しついで過して生
成物を融点84〜87℃（82℃で軟化する）の無色固
体としてうる。C₂₁H₂₂FNO₂・1/2H₂Oとしての
元素分析値は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：72.39％ 6.65％ 4.02％ 実測値：72.74％ 6.42％ 3.88％ 実施例 ８ トランス−４−（４−ベンジルオキシフエノキ
シ）−１−メチル−３−フエニルピペリジン塩
酸塩 窒素下に５℃において14.2ｇのシス−１−メチ
ル−３−フエニル−４−ピペリジノール、21.4ｇ
のトリフエニルホスフイン、16.3ｇのヒドロキノ
ンモノベンジルエーテルおよび375mlの無水ベン
ゼンの懸濁液に375mlのベンゼン中における14ｇ
のジエチルアゾジカルボキシレートの溶液を滴加
する。添加完了後、この混合物を室温で一夜撹拌
しそして沈澱した固体を過しついでベンゼンで
洗浄する。液を真空中で濃縮して濃茶色油状物
を得、これを栓をしたフラスコ中において500ml
のヘキサンで一夜磨砕する。ヘキサンを傾瀉しそ
してガム状固体を少量のエーテルで磨砕する。生
成する固体を過しそしてエーテルで充分に洗浄
する。液を一緒にし、これを真空中で濃縮しそ
して残留物を750mlのエーテル中に溶解しついで
2N塩酸（１×300ml、１×150ml）で抽出する。
酸洗液をジクロロメタン（１×30ml、１×150ml）
で抽出する。ジクロロメタン抽出物を10％水酸化
ナトリウム溶液（300ml）、水（300ml）および塩
化ナトリウム溶液（300ml）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させついで真空中で濃縮して
茶色のガム状物をうる。このガム状物をヘキサン
ついでエーテルで磨砕し、過し、エーテルで洗
浄しそして液を真空中で濃縮して固体をうる。
この固体を500mlのエーテル中に溶解しそして20
mlの飽和されたエーテル性塩化水素で少しずつ処
理する。沈澱を過し、エーテルで洗浄し、乾燥
させそして75mlの無水エタノールから再結晶させ
て生成物を融点が213.5〜214.5℃であるほぼ無色
の結晶としてうる。C₂₅H₂₇NO₂・EClとしての元
素分析値は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：73.24％ 6.88％ 3.42％ 8.65％ 実測値：73.23％ 6.84％ 3.34％ Ｏ 計算値：7.81％ 実測値： 実施例 ９ トランス−１−シクロプロピルカルボニル−４
−（４−フルオロフエノキシ）−３−フエニルピ
ペリジン 窒素下に室温において5.42ｇのトランス−４−
（４−フルオロフエノキシ）−３−フエニルピペリ
ジン、3.06mlのトリエチルアミンおよび150mlの
クロロホルムの混合物に20分かかつて100mlのク
ロロホルム中における2.0mlのシクロプロピルカ
ルボニルクロライドの溶液を滴加する。この添加
中は温度を30℃以下に保つために冷水浴を使用す
る。105分後に反応混合物を150mlの水で処理す
る。数分間激しく撹拌した後各相を分離しそして
そのクロロホルム相を2N塩酸（100ml）、飽和塩
化ナトリウム溶液（150ml）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で一夜乾燥させ、過しついで真空
中で濃縮して黄色油状物をうる。これはヘキサン
での磨砕により固化する。75mlの沸騰シクロヘキ
サンから再結晶させて生成物を融点が113〜115℃
であるほぼ無色の結晶としてうる。C₂₁H₂₂FNO₂
としての元素分析値は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：74.31％ 6.54％ 4.13％ 実測値：74.38％ 6.44％ 3.95％ 実施例 10 トランス−１−（２−シアノエチル）−４−（４
−フルオロフエノキシ）−３−フエニルピペリ
ジン塩酸塩 窒素下に室温において2.82ｇのトランス−４−
（４−フルオロフエノキシ）−３−フエニルピペリ
ジンおよび５mlのアクリロニトリルの混合物を２
時間撹拌する。この混合物をエーテル（50ml）で
希釈しそして20mlの飽和エーテル性塩化水素溶液
で少しずつ処理する。数分間撹拌した後固体を
過し、エーテルで洗浄しついで乾燥させて無色固
体をうる。これをイソプロパノール（80ml）から
再結晶させて生成物を融点が212〜214℃である無
色の結晶としてうる。C₂₀H₂₁FN₂O・HClとして
の元素分析値は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：66.57％ 6.15％ 7.76％ 実測値：66.86％ 6.09％ 7.80％ 実施例 11 トランス−４−（４−アセトキシフエノキシ）−
１−メチル−３−フエニルピペリジン 1.72mlのトリエチルアミンを含有する150mlの
乾燥クロロホルム中における3.21ｇのトランス−
４−（４−ヒドロキシフエノキシ）−１−メチル−
３−フエニルピペリジンの懸濁液を窒素下に冷水
浴中で冷却し、その間0.88mlのアセチルクロライ
ドを注射器により加える。室温で3.5時間経過後
さらに別の0.43mlのトリエチルアミンおよび0.22
mlのアセチルクロライドを加える。さらに30分撹
拌後に溶媒を真空中で除去しそして残留物をエー
テル（150ml）とヘキサン（100ml）の混合物を磨
砕する。ついで混合物を過しそして固体をエー
テルで１回洗浄する。液を真空濃縮して油状物
を得、これを放置して晶出させて淡黄色油状固体
をうる。この油状物を50mlの沸騰ヘキサン中に溶
解しついで過する。液を真空中で濃縮して油
状物を得、これを高真空下で晶出させてほぼ無色
の結晶固体をうる。この固体を25mlの沸騰ヘキサ
ン中に溶解させそしてその溶液を冷却せしめる。
室温で一夜放置後混合物を過し、その固体をヘ
キサンで洗浄しついで乾燥させて融点が79.5〜82
℃である無色結晶をうる。C₂₀H₂₃NO₃としての
元素分析値は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値：73.82％ 7.12％ 4.31％ 14.75％ 実測値：73.72％ 7.13％ 4.28％ 実施例 12 トランス−４−（３−アセトキシフエノキシ）−
１−メチル−３−フエニルピペリジン 窒素下に40℃において9.96ｇのシス−１−メチ
ル−３−フエニル−４−ピペリジノール、14.4ｇ
のトリフエニルホスフイン、8.37ｇのレゾルシノ
ールモノアセテートおよび250mlのベンゼンの撹
拌混合物に250mlのベンゼン中における9.98ｇの
ジエチルアゾジカルボキシレートの溶液を滴加す
る。添加完了後、混合物を室温で一夜撹拌する。 沈澱した固体を過し、ベンゼンで充分に洗浄
しそして液を真空中で濃縮する。生成する物質
を500mlのヘキサンと共に栓をしたフラスコ中で
一夜撹拌し、ヘキサンを傾瀉しそしてガム状残留
物を少量のエーテルで磨砕して固体を得る。この
固体を過し、エーテルで充分に洗浄しそして
液を一緒にし、これを真空中で濃縮して油状物を
うる。この油状物を500mlのエーテル中に溶解し
そして2N塩酸溶液（１×200ml、２×100ml）で
抽出する。酸抽出物をエーテル（100ml）で洗浄
しそしてジクロロメタン（１×200ml、１×100
ml）で抽出する。ジクロロメタン抽出物を10％水
酸化ナトリウム溶液（200ml）、塩化ナトリウム溶
液（200ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、過しついで真空中で濃縮して濃茶色
油状物をうる。この茶色油状物を溶媒としてアセ
トンを使用して340ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフイーにかけて黄色ガム状物をうる。この水
酸化ナトリウム洗浄液を飽和塩化アンモニウム溶
液でPH７に中和しそしてジクロロメタン（３×
100ml）で抽出して粗フエノキシ化合物をうる。
クロマトグラフイーにかけて得られたこの物質を
約200mlのエーテル中に溶解しそしてその溶液を
125mlのエーテルと75mlの無水エタノールとの混
合物中における1.88ｇのぎ酸の溶液で処理してさ
らに精製する。溶媒を真空中で除去し、そして残
留物を少量のアセトンおよび少量の酢酸エチルを
含有するエーテルで磨砕する。この固体を過
し、エーテルで洗浄しついて乾燥させる。この固
体の遊離塩基は飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共
に撹拌しそしてジクロロメタンで抽出することに
より再生される。フエノキシ化合物を一緒にし、
これを36mlの乾燥メタノール中に溶解しそして
3.1ｇの無水炭酸カリウムを加える。窒素下に室
温で２時間保持した後これに別の1.55ｇの炭酸カ
リウムを加える。室温で約８時間経過後混合物を
冷水中で冷却しそして125mlの塩化ナトリウム溶
液で処理して約６のPHにする。混合物をジクロロ
メタン（１×100ml、１×50ml）で抽出する。こ
のジクロロメタン抽出物を塩化ナトリウム溶液
（２×50ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、過しついで真空中で濃縮して黄色フ
オームをうる。このフオームを150mlのエーテル
中に溶解し、過しそして液を100mlのエーテ
ル中における1.01ｇのぎ酸の溶液で処理する。粗
塩を過し、エーテルで洗浄し、乾燥させついで
イソプロパノールから再結晶させてフマール酸塩
（融点132〜133℃）をうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中Ａは酸素または硫黄であり、ＸおよびＹ
   のうちの一方もしくは両方が低級アルカノイルオ
   キシまたはベンジルオキシである場合にはＲは水
   素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキ
   ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル
   カノイル、シクロアルキル低級アルカノイル、−
   COOR₁（式中R₁は低級アルキル、低級アルケニル
   または−CH₂CCl₃である）またはR₂PhZ（式中R₂
   は低級アルキレン〔−（CH₂）_o−〕、オキシ低級ア
   ルキレン〔−（CH₂）_o−Ｏ−〕、低級アルキレンカ
   ルボニル〔−（CH₂）_oCO−〕、カルボニル低級ア
   ルキレン〔−CO（CH₂）_o−〕またはアルキレンエ
   チレンケタール〔【式】〕であ り、Phはフエニルまたはフエニレンであり、Ｚ
   は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノであり、ｎ
   は１，２または３である）であるか、あるいはＸ
   およびＹが同一であるかまたは異なつていて各各
   が水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
   ン、ニトロ、アミノ、アセトアミド、トリフルオ
   ロメチル、ヒドロキシまたはシアノである場合に
   はＲは低級シクロアルキルカルボニル、シアノ低
   級アルキルまたは〔３−（６−フルオロ−１，２
   −ベンズイソキサゾール−３−イル）プロピル〕
   である｝の化合物またはそれの生理学的に許容し
   うる塩または立体異性体。 ２ 前記特許請求の範囲第１項に定義した化合物
   のシス異性体。 ３ 前記特許請求の範囲第１項に定義した化合物
   のトランス異性体。 ４ 式中Ａが酸素である前記特許請求の範囲第１
   項に定義した化合物。