JPH0245426A - アミノ安息香酸誘導体を有効成分とする免疫抑制剤の副作用軽減剤 - Google Patents

アミノ安息香酸誘導体を有効成分とする免疫抑制剤の副作用軽減剤

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JPH0245426A
JPH0245426A JP63195332A JP19533288A JPH0245426A JP H0245426 A JPH0245426 A JP H0245426A JP 63195332 A JP63195332 A JP 63195332A JP 19533288 A JP19533288 A JP 19533288A JP H0245426 A JPH0245426 A JP H0245426A
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Masanori Noborikawa
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Minoru Ohara
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Hideyuki Yamato
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Yuji Maeda
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式＜Ｉ） （式中、Ｒは糖を示す） で表わされるアミン安息香酸誘導体又は医薬上許容し得
るその塩を有効成分とする免疫抑制剤の副作用軽減剤に
関する。
［従来の技術］ 近年、注目されている臓器移植等において免疫抑制剤が
必須の薬剤として用いられている。しかし、この免疫抑
制剤を用いると副作用を起こす事大が明らかになり、現
在、この副作用の軽減が非常に重要な問題となっている
（ＩＩ床と研究６０巻、７号３１（２１４９）〜３５（
２１５３）１９８３）。
従来、各種免疫抑制剤の０１作用軽減という問題につい
ては、いくつかの考案がなされている。なかでも、ザイ
クＯスポリンが誘光する毒性に関しては、キノリンの各
種誘導体との併用（特開昭６２１９０１２３＞等が提案
されている。
免疫抑制剤としてアルキル化剤、代討拮抗剤、葉酸拮抗
剤、抗生剤、ステロイド剤等が用いられているが、これ
らの免疫抑制剤は腎臓、膵臓及び肝臓、生殖細胞及び胃
腸に対する副作用、脱毛、感染症、発癌等副作用の問題
がある。０１作用を解決しようとするがそれ自身のｆＦ
Ｊ作用のために十分な解決策が得られないのが現状であ
る。
本発明者等は、アミノ安息香酸誘導体が、医薬として有
用であることを既に提案した（特開昭５４−１３５７３
８．特開昭５４−１５４７２９．特開昭５５−９２３１
９　。
特開昭５５−９２３２０　、特σｉｌ［５６−３４６２
９、特開昭５６−３４６３０　、特開昭５６−５５３６
９　、特開昭５６−５５３９７　。
特開昭５６−８６１９８　、特開昭５６−９５１９７　
、特開昭５７−１６８９８　、特開昭５７−１３６５１
９．特開昭５７−１３６５２０゜特開昭５７−１３６５
２１．特開昭５７−１３６５２２．特ｔｔｉＩ昭５９１
０．１３１６．特開昭５９−１０４３１７＞。
本発明者等の免疫抑制作用を低下させずに副作用を軽減
する方法について鋭意研究の結果、−綴代（■）： （式中、Ｒは糖を承す） で示されるアミノ安息香酸誘導体又は医薬上許容し冑る
その塩が免疫抑制剤の副作用を軽減することを見い出し
、この知見に塁づいて本発明を成りに至った。
［問題点を解決する為の手段１ 上記−綴代（Ｉ＞で示される化合物（以下、“本物質”
と略称する）は簡単な構造でありながら、極めて低毒性
であり且つ抗菌活性がないので腸内菌叢撹乱などの心配
がなく、長期投与が可能である。また変巽原性や細胞性
及び体液性免疫にも影響を与えず、したがってｆｉｌ康
な人に対する催奇形性やアレルギー反応などの危険もな
く、極めて安全な免疫抑制剤の副作用軽減剤である。
本物質のアミン基の位置はｐ−、ｍ−ｏ−と３種類あり
、それぞれ活性に多少の違いがみられることもあるが、
本質的にはいずれも有用である。
本物質は塩の形態であってもよく、その場合医薬上許容
し得る塩であればいずれも包含される。
本物質の糖部分は、アミノ安息香酸のアミノ基と結合す
る糖であればよく、単糖が好ましい。
糖はＤ又は１一体もしくはα−アノマー、β−アノマー
の形またｔよアノマーの混合物の形であってもよい。従
って本物質もα又＄よβもしくはこれらの混合アンマー
であることができる。
次に本物質の物理的特性の例を表１に示す。
次に本物質の毒物学的特性を示す。
１）急性毒性 Ｊｃｌ：ＩｃＲ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性毒性を調べた。本物質は腹腔内投与では生
理食塩水に、経口投与では蒸溜水に溶解し、これを注射
筒または胃ゾンテを用いて所定の吊に調整して与えた。
投与後中毒症状の観察を続け、７８目までの経時的死亡
率からしＤ５ｏ値を求めた。生存例、死亡例とも解剖し
て所見を青た。ＬＤ５ｏ値はリッチフィールド・ウィル
コク’／　ン（Ｌ　１ｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗ　ｉｌｃ。
×Ｏｎ）図計舜法により求めた。結果は表２に示す。
いずれも腹腔内、経口を問わずＬ　Ｄ　５ｏｉｔは６ｇ
／匈以上で、更に１０種類中６秤類の化合物、すなわち
半数以上がＬＤ５ｏ値で１０ｇ／Ｋｇ以上と極めて安全
性の高い薬剤であるといえる。
表　２　　本物質の急性毒性（ＬＤ５（、ｇ／Ｋｙ）２
）抗菌活性 本物質を蒸溜水に溶解して２倍希釈系列を作成し、この
希釈液を９倍量の加温溶解した寒天培地に混和し、ペト
リ皿に注いで平板とした。培地にはハートインヒユージ
ョン寒天（ＩＩ菌）及びサブロー寒天（真菌）を用い、
前培養した試験菌を塗抹接種後細菌は３７℃、２０〜２
４ｈ「、真菌は２５℃、３〜７日間それぞれ培養して生
育の有無を調べた。
被検菌としては次の各菌種を使用した。
緑濃菌（Ｐ　５ｅｕｄｏｎｏｎａｓ　　ａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａ　　Ｉ　Ａ　Ｍ大腸菌（Ｅ　５ｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ　　ｃｏ旦　Ｉ　Ｆ　Ｏ１２７３４）黄色ブドウ球菌
（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ２
０９Ｐ） 枯草菌（３ａｃｉｌｌｕｓ　　５ｕｂｔｉｌｉｓ　　Ｉ
ＡＭ　　１０６９）パン酵母（３ａｃｃｈａｒｏｌｌｙ
ｃｅｓ　　ｃｅｒｅｖ＋ｓ＋ａｅＩＡＭ　　　４２０７
） カンジダ酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　　ａｌｂｉｃａｎｓ　
　Ａ　Ｔ　ＣＣ白癖菌（■ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　　
ｎｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓＩＦＯ６１２４） 黒かび（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｃｒ　Ｉ　Ａ
Ｍ　３００１）その結果、本物質はいずれの菌に対して
も１１１ｇ／ｄの濃度で生育阻止を示さなかった。
３）変異原性 まずＲＱ（−ａｓｓａｙによる検問を行なった。すなわ
ち、組ｊｉｉ！修復欠損株（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　　５ｕ
ｂｔｉｌｉｓ　　Ｍ２Ｓ）と組換修復保持株（旦、５ｕ
ｂｔｉｌｉｓ　　ｔ１１７）の２株をＢ−ＩＩ寒天培地
（肉エキス１０シ、ポリペプトン１０！？　、　Ｎａ　
Ｃｊ！　ｓｇ、寒天１５ｇ、蒸溜水１０００ｍ　。
ｐＨ７，０）上に出発点が互いに接触しないように画線
した。本？！Ｆｌ質を滅菌水に溶解し、その０．０５−
を直径８關の円形濾紙に吸収させた後、直ちに画線の開
始点をおＪ５うように静置し、３７℃で１晩培養して生
育阻止域の長さを測定した。陰性対照としてカナマイシ
ン、陽性対照としてマイトマイシンＣを用いた。
次に復帰変異試験を３　ａｌｎｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈ
ｉＩｌｕｒｉｕｎＴＡ９８とＴＡｌｏｏ　　（いずれも
ヒスチジン要求性）を用いて行なった。０．５ＩＩＭビ
チオンー０．５１Ｍヒスチジン溶液１／１０容を加えた
軟寒天液＜ＮａＣ１６９、寒天６ｇ、蒸溜水１０００ｄ
　）　　２蛇に菌液ｏ、　ｉ、ｆ！。
薬液０．１−を加えてよく混合し、最小寒天培地上にｆ
ｆ！層した。３７℃で２日間培養し復帰変異コロニー数
を計数した。陽性対照としてフリルフラマイド（ＡＦ２
）を使用した。
ＲＱＣ−ａｓｓａＶの結果を表３、復帰変異試験の結果
を表４にそれぞれ示す。Ｒｅｃ　−ａｓｓａｙにおいて
は本物質は変異原性を高濃度まで示さないが、待にｐ−
アミノ安息香酸ナトリウム誘導体が優れていた。また復
帰変異試験では本物質による変異光生率は高濃度を作用
させた場合でも無添加対照と比較して何ら変化はみられ
ず、安全性の高い薬剤であることが証明された。
表３　　Ｒｅｃ−ａｓｓａ 濃　　度　生育阻止域（＃Ｉ）差 入−ｓ　　　＊＊ｉ”ｘ基層 ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ Ｏ−アミン安息香酸ナトリウムーＮ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ Ｏ−７ミノ安唐香酸ナトリウム−Ｎ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ Ｏ−アミン安息香酸ナトリウム−Ｎ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ Ｏ−アミン安息香酸ナトリウム−Ｎ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウムーＮ ｏ−アミン安息香酸ナトリウム−Ｎ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ し−アラピノシト　５０００ し−アラビノシト Ｄ−キシロシド Ｄ−キシロシド Ｄ−グルコシド Ｄ−グルコシド Ｄ−ガラクトシド Ｄ−ガラクトシド Ｌ−ラムノシト Ｌ−ラムノシト Ｄ−マンノシド ４）「延型陵内反応 本物質の細胞性免疫への影響を知るためにＪｃｌ：ＩＣ
Ｒマウスを用いてヒツジ赤血球を抗原とする定数反応（
Ｆｏｏｔ　ｐａｄ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　）を行なった。
ヒツジ赤血球を生理１Ｍ塩水に１０％ｍ懸濁せしめ、こ
の液０．２ｄを尾静脈より注入して１次感作を行ない、
さらに７日後にヒツジ赤血球の４０％間懸濁液０、０５
ｄを足蹴に注射して２次感作を行ない翌日足Ｕ斤の測定
を行なった。本物質は１次感作の日を中心に２５０Ｑ／
Ｋｆｌを腹腔内へ連日５回投与した。
ぞの結果、本物質投与群の足１！厚の増加は対照（非投
与）群と比較して何ら有意差は認めなかった。
５）抗体産生能 本物質の体液性免疫への影響を知るために、Ｊｃｌ：Ｉ
ＣＲマウスに対し、ヒツジ赤血球の１０％吊懸濁液０．
２−を尾静脈より注入して感作し、感作後１０目に裸面
して赤血球凝集反応により抗体産生能を測定した。なお
本物質は感作日を中心にして２５０Ｉ＃ｇ／Ｋｇを連日
５回腹腔内へ投与した。
結果は、本物質投与群と対照群の凝集価に何ら有意差は
みられなかった。
次に本物質の薬理学的特性を述べる。
１）本物質は免疫低下剤の副作用、例えば体重抑制を有
意に改善し、腎機能に対しイヌリン、クリアランスを有
意に上野させ、自消クレアチニンを有意に低下させた。
膵機能に対し糖負荷試験において著明に内申の糖、イン
スリンの反応性が改善され、肝機能に対し、総ビリルビ
ンが低下した。更に本物質は免疫抑制剤の抑制作用に対
してはほとんど影響を与えなかった。
本物質と併用される免疫抑制剤としてはアルキル化剤、
代謝拮抗剤、葉酸拮抗剤、抗生剤、ステロイド剤等があ
げられる。
アルキル化剤としては、シクロホスファミド、クロラム
プシル、代謝拮抗剤としてはアザチオプリン、６−メル
カブトプリン、５−フルオロウラシルシトシン メソトレキセート、抗生剤としてはマイトマイシン、ア
クチノマイシン、プレジニン、サイクロスポリン及びそ
のｍ　１体が例示される。
次に本物質の製剤化について述べる。
本物質は免疫抑制剤の副作用軽減剤として使用する場合
、疾患の種類及び症状に応じて薬効を得るのに都合のよ
い形状で使用でき、そして単独または製薬上許容し得る
希釈剤及び他の薬剤との混合物として使用できる。
本物質は経口的または非経口的に適用される。
したがって経口的または非経口的に投与するための形態
を任意にとり得る。
本物質は任意の投薬単位形で提供することができる。
本物質は免疫抑制剤に加えて用いてもよい。更に本物質
は免疫抑制剤と同時に又は免疫抑制剤の投与の前俊に投
与してもよい。
本物質は人間及び動物に経口的または非経口的に投与さ
れるが経口投与が好ましい。
本物質の投与量は動物か人間かにより、また年齢、個人
差、病状などに影響されるので場合によっては下記範囲
外吊を投与する場合も生ずるが、一般に人間を対象とす
る場合、本物質の経口投与量は体重１に３、１日当り０
．１〜１　０　０　０　１１９、好ましくは１〜５００
ｑ、非経口的投与量は同じく、０．０１〜３００Ｉ＃ｇ
、好ましくは０．１〜１００ＩＲｇを　１回〜４回に分
けて投与する。
［発明の効果］ 本物質は免疫抑制剤の抑制作用を低下させずに各臓器例
えば腎臓、膵臓及び肝臓等、全身性に現われる副作用を
軽減する上に更にそれ自身は極めて副作用の少ない安全
な薬剤である。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１ １群６匹のウィスター系雄性ラットに、吠イクロスボリ
ン（ＣｓＡ）を２５ＩＦＪ／／（！Ｆ体Φ／日　腹腔内
役５を連日３週間連続行ない、同時に各本物質３００１
７ｇ／Ｋｙを経口投与した。対照群には蒸留水をｆｉ１
様に投与した。投与後、体重測定を１回／目行なった。
また投与終了後、各種クリアランス試験、゛帖負６４試
験および屠殺採血後血清生化学試験、設血液検査等を行
なった。
その結果、Ｃ３Ａ単独投与群では名聞な体重抑制がル２
められたが、本物質併用によって、体重の抑制が改善し
た（表５）。また、腎成能に６ける本物質併用の効果と
しては、ＣｓＡ単独投′ゴによって低下したイヌリン・
クリアランスを有意に上がさせると共に、上押した血清
クレアチニン値を低下させた（表６）。また、膵機能に
ついては糖負荷試験を用いて評価したところ、Ｃ３Ａ単
独投与群で糖負荷により上昇した血糖ＩｆｔＧよ、本物
質併用群で著聞な低下が見られ（表７）、またＣｓＡ単
独投与群では糖負荷によるインスリン分泌の反応性がほ
とんど見られなかったが、本物質併用によりｆｉ負荷曲
に比べ有意にインスリンの上背が認められた（表８）、
、さらに、血清生化学検査より肝顆能の指標の一つであ
る総ビリルビンがＣＳＡ単独投与群で上背したが本物質
９１用群ではイＩＱに低下したく表９）。
上記実施例に示す如く、ＣｓＡ投与によって腎、膵およ
び肝機能等に障害を及ぼす毒性が現れることは明らかな
事実であるが、本物質の併用はこのＣｓＡによって発現
する毒性を、著聞に軽減するという今までにない新しい
作用を示すに至った。
このように本物質はＣＳＡ　、１５性軽減作用を右する
安全性の高い薬剤であることが明らかとなった。
表り＝試験終了時体重（Ｋｇ　） 表７二糖負荷試験結果（血糖値） 表８：糖負荷ｗ７Ａ＠果〈インスリン値）表９：而消総
ビリルビン値（ＴＢ　Ｉ　＞表　　　　１０ 実施例２ ヒトリンパ球１．６ｘ　１０６／　ｒｄ、５０μとマイ
トマイシンＣ（ＭＭＣ）処理リンパ球１，７ｘ１０６／
戒５０成を６日間混合培養した後リンパ球増殖の指標で
ある３１１−チミジンの取り込みを測定した。
この系でＣｓ　Ａ　Ｏ，ｌｑ／ｒｄｉｔｔ独および本物
質１００！Ｊ！Ｉ／　ｄとの併用を行ない、その時の３
］１−デミジンの取り込みを測定することにより、リン
パ球増殖に対する抑制率を算出することにより、免疫傾
面に対するこれらの物質の作用を調べた。
表１０に示すように、本物質はＣｓ　Ａのリンパ球増殖
抑制作用には、はとんど影響を与えなかった。
実施例３ 製剤化例 本物質（ｐ−アミン安息香酸ナトリウムＮ−Ｄ−ガラク
トシド） ０．６部 非イオン系界面活性剤 ２．４部 生理食塩水 ９７部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは糖を示す） で示されるアミノ安息香酸誘導体又は医薬上許容し得る
    その塩の少なくとも１種を有効成分として含有する免疫
    抑制剤の副作用軽減剤。
  2. （２）Ｒが単糖である特許請求の範囲第１項に記載の免
    疫抑制剤の副作用軽減剤。
  3. （３）単糖がアラビノシド、キシロシド、グルコシド、
    ガラクトシド、ラムノシド及びマンノシドよりなる群か
    ら選ばれたものであることを特徴とする特許請求の範囲
    第２項に記載の免疫抑制剤の副作用軽減剤。
  4. （４）医薬上許容し得るその塩がナトリウム塩であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の免疫抑制
    剤の副作用軽減剤。
  5. （５）免疫抑制剤がサイクロスポリンである特許請求の
    範囲第１項に記載の免疫抑制剤の副作用軽減剤。
JP63195332A 1988-08-05 1988-08-05 アミノ安息香酸誘導体を有効成分とする免疫抑制剤の副作用軽減剤 Expired - Lifetime JPH0627071B2 (ja)

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