JPH0245466A - 賢臓病および賢臓機能障害におけるトロンボキサン受容体拮抗剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、［１Ｒ−１：１ａ（Ｚｌ、　　２Ｌ３ｉ３．
５ａｌｌ−（＋１−７−［５−［［（４，ｘ　　′−ビ
フェニル）−４−イルｊメトキシｊ−３−ヒドロキシ−
２−（ｌ−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘプ
テン酸（以下、化合物へという）、またはその生理学的
に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキス
トリン複合体の新規な医療上の用途に関する。特に本発
明は、ある種の腎臓病および腎臓機能障害における化合
物Ａまたはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和
物もしくはシクロデキストリン複合体の使用に関する。

発明者らの英国特許明細書第２０９７３９７号は、化合
物へが有効なトロンボキサン受容体遮断薬（ｂｌｏｃｋ
ｅｒ）であると特記している。その中で我々は、こうし
た化合物がトロンボキサンＡ２およびエンドペルオキシ
ドにより媒介される血小板凝集並びに血管平滑筋の収縮
を阻害するもので、抗血栓剤として特に興味を惹くと述
べている。

我々は新たに、化合物Ａまたはその生理学的に受容可能
な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合
体が、ある種の腎臓病および腎臓機能障害の治療もしく
は予防に有用であることを見出した。より特定すれば、
化合物Ａまたはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶
媒和物もしくは、糸球体腎炎、腎炎性狼癒（ｌｕｐｕｓ
　ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）および播種性紅斑性狼瘉を含む
慢性糸球体疾患、腎不全、腎性高血圧症、肝腎症候群（
ｈｅａｔｏｒｅｎａｌｓｙｎｄｒｏｍｅ）　、たんばく
尿症（たとえば、アルブミン尿症、ミクロアルブミン尿
症）溶血性尿毒症候群（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ　ｕｒａ
ｅｍｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）および細尿管閉塞に引
き続いて起こる腎臓の欠陥の治療もしくは予防に有用で
ある。ここで、「腎臓病」というとき、それは上記の特
定の疾病状態を指し、またそれだけを指すものと理解さ
れるべきである。

［発明の構成］ このようにして１本発明の一態様によれば、ヒトまたは
動物対象における腎臓病の治療もしくは予防のための医
薬品の製造に用いるための、化合物Ａまたはその生理的
に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキス
トリン複合体が提供される。

化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒
和物もしくはシクロデキストリン複合体とを使用するに
あたっては、それらを薬用処方物のかたちで使用するこ
とが好ましい。したがって本発明は、腎臓病に対処する
のに有用な、化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩
もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体な
らびに望ましくは一種またはそれ以上の薬用担体もしく
は賦形剤からなる薬用処方物を提供する。

さらに本発明の一態様によれば、腎臓病に対処するため
の、有効量の化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩
もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体を
投与することからなる、ヒトまたは動物対象の治療方法
が提供される。

化合物Ａまたはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶
媒和物もしくはシクロデキストリン複合体は、本発明に
従い、経口用または非経口用の様々の処方物として用い
ることができる。本発明に従って用いるのに適当な処方
物は英国特許公告公報ＧＢ−Ｂ−２０９７３９７、ＧＢ
−８−２１２７４０６および英国特許出願第８８２９７
９３号に記載されている。

化合物Ａの適当な塩としては、無機および有機酸の添加
によって得られる塩、たとえば、塩化物、臭化物、硫酸
塩、燐酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩クエン酸塩、安息香
酸塩、２−クロロ安息香酸塩Ｐ−トルエンスルホン酸塩
、メタンスルホン酸塩サリチル酸塩、フマル酸塩、乳酸
塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩（たとえば、１
−ヒドロキシまたは３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカ
ルボン酸塩）もしくはフラン酸塩または適当な塩基たと
えば、アルカリ金属（たとえば、ナトリウムやカリウム
）、アルカリ土類金属（たとえば、カルシウムやマグネ
シウム）、アンモニウムおよび置換アンモニウム（たと
えば、ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム
、２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム、ピペラ
ジニウム、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジニウム、ピペリジ
ニウム、エチレンジアミニウムやコリン）との組み合わ
せによる塩がある。好ましい化合物への塩は塩酸塩であ
る。化合物Ａおよびその生理的に受容可能な塩ならびに
これらを含む薬用処方物は、英国特許公告第２０９７３
９７号および英国特許公告第２１２７４０６号に記載さ
れている。

化合物Ａを本発明に従いシクロデキストリン複合体のか
たちで用いる場合には、複合体は便宜には、化合物Ａと
シクロデキストリンをｌ＝１ないしｌ：３のモル比で含
む。

「シクロデキストリン」という語は、ここでは非置換の
もしくは置換α−１β−１γ−シクロデキストリン（も
しくはその水和物）もしくはこれらのうちの王者もしく
は王者の混合物を意味する適当な置換シクロデキストリ
ンの例には、含イオウシクロデキストリン、含窒素シク
ロデキストリン、アルキル化（たとえば、メチル化）シ
クロデキストリン、たとえば、シクロデキストリン（た
とえばβ−シクロデキストリン）のモノ、ジもしくはト
リメチル誘導体およびヒドロキシアルキル（たとえば、
ヒドロキシプロピル）シクロデキストリン、たとえば、
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがある。

ヒドロキシアルキル（たとえば、ヒドロキシプロピル）
シクロデキストリン、たとえばヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリンが特に適することが見出されてい
る。

特に好ましい化合物Ａのシクロデキストリン複合体は、
化合物Ａとβ−シクロデキストリンとがｌ：ｌのモル比
であるβ−シクロデキストリン複合体である。

化合物Ａのシクロデキストリン複合体およびこれを含む
薬用処方物は、英国特許出願第８８２９７９３号に記載
されている。シクロデキストリン複合体は、化合物Ａま
たはその塩酸塩をシクロデキストノンと水もしくは水と
混和可能な有機溶媒（たとえば、メタノールのようなア
ルコール）のような適当な溶媒中で混合することにより
製造することができる。反応は、０℃ないし８０℃の範
囲のいずれの温度でも起こるが、好ましくは、混合物を
室温に保ち、この混合物を減圧下に濃縮するか冷却する
ことによって、目的とする複合体を得る。有機溶媒の水
との混合比は、出発原料および生成物の溶解度に従い適
宜変化させる。好ましくは、化合物Ａまたはその塩酸塩
のモルあたり１ないし４モルのシクロデキストリンを用
いる。

化合物Ａのシクロデキストリン複合体を含む薬用処方物
は従来法に従い、複合体を一種またはそれ以上の薬用担
体または附形剤と混合するによって製造できる。このよ
うな一般法は、たとえば、英国特許公告第２０９７３９
７号や同第２１２７４０６号に記載されている。

化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒
和物もしくはシクロデキストリン複合体が、水性処方物
として、特に非消化管経路（たとえば、血管内）に用い
られる場合には、組成物は英国特許公告第２０９７３９
７号や同第２１２７４０６号に記載の一般法に従い製造
することができる。あるいは、水性処方物は、化合物Ａ
、より好ましくは、その塩酸塩をシクロデキストリンお
よび一種またはそれ以上の薬用担体もしくは附形剤と後
述する実施例に記載のように混合することにより製造で
きる。好ましくは、化合物Ａまたはその塩酸塩を水に溶
解し、これに残りの成分を加える。

水性組成物における化合物Ａまたはその塩酸塩のシクロ
デキストリンとのモル比は、便宜には、ｌ：１ないし１
：３の範囲である。

好ましくは、水性処方物は、化合物Ａの塩酸塩とβ−シ
クロデキストリン（またはその水和物）からなり、処方
物は、化合物Ａの塩酸塩１モルあたり少なくとも約１．
２モル（たとえば、１．２ないし２モル）のβ−シクロ
デキストリンを含む。ｐＨはおよそ生理的ｐＨの範囲で
ある。好ましくは、モル比は、約１：１．４　　（たと
えば、ｌ：１．２８）　とする。

化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒
和物もしくはシクロデキストリン複合体の正確な投与量
は、もちろん、患者または被治療動物の年令や体重、治
療を必要とする具体的な状況や症状および投与の経路の
ような多（の要因によって決まる。しかし、化合物Ａま
たはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしく
はシクロデキストリン複合体の場合、効果的な経口投与
量は一日当たり患者の体重を基準として、０．０５ない
し２０ｍｇ／ｋｇ好ましくは、同０．０５ないし５ｍｇ
／ｋｇの範囲であろう。

非消化管経路、特に注射（たとえば血管内に）により投
与するのに適した上記水性処方物における化合物Ａまた
はその塩酸塩の濃度は、便宜には遊離塩基換算で０．１
　”＝　ＬＯ＋＋＋ｇ／ｍｌたとえば、ｏ、ｉ〜５　ｍ
ｇ／ｍｌの範囲である。水性処方物が血管内に注射によ
って投与される場合、その濃度は、好ましくは、遊離塩
基換算で、１ｍｇ／ｍｌである。必要ならば、濃度をよ
り高くし、使用に先立って、たとえば等張食塩水やデキ
ストロースもしくはマンニトール溶液で希釈してもよい
。便宜には、注射用溶液は、適量の投与ｔ（たとえばｌ
ないし１０１０１）　）にして供与する。連続注入に適
した希釈液は、遊離塩基換算で０．０１〜０．２ｍｇ／
ｍｌの濃度の化合物Ａまたはその塩酸塩を含有する。連
続注入用溶液は、このままのかたちで、たとえば、５０
〜１００ｍ１の包装物で供与してもよいし、使用する前
に、たとえば、等張食塩水やデキストロースもしくはマ
ンニトール溶液で希釈することとして、より濃縮したか
たちで供与してもよい。あるいは、少量の濃縮溶液（た
とえば０．１〜５ｍｇ／ｍｌ　）を便宜には０．５ない
し９．９ｍｌ／時間の割合の連続注入に用いてもよい。

上記の水性処方物はまた、経口投与（たとえばカプセル
、シロップまたは溶液として）にも用いることができる
。経口使用に適した処方物の製造法は当業者の知るとこ
ろであり、英国特許公告第２０９７３９７号や同第２１
２７４０６号および後述の実施例に記載の方法におおむ
ね従えばよい。

［発明の具体的開示１　以下の実施例は本発明を例示す
るためのものであって、いかなる意味でも本発明をこれ
に限定するものではない。

（ｉ）　５０ｍｇの塩基に相当する 化合物Ａの塩酸塩 β−シクａｆ〜ストリン水和物　　　　　１４３ｏ＋ｇ
　　１６６ｍｇ　　２３８ｍｇ水酸化ナトリウム溶液で
　　　ｐＨ７にｐＨ７にｐＨ７に注射適合水で　　　　
　５０ｍ１に５０ｍＩＣ：　５０ｍ１に化合物Ａの塩酸
塩を３５ｍ１の注射適合水に溶解しβ−シクロデキスト
リンを加えた。この溶液を、０．０２Ｍの水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ７に滴定調整し、次いで注射適合水で全
量を整えた。

溶液は、濾過により滅菌し、バイアルまたはアンプルに
充填することもできる。

（ｉｉ）　　５０＋ａｇの塩基に相当する化合物Ａの塩
酸塩 β−シクロダキストリン水和ｅｌ　　　　　　１６６ｎ
ｇ塩化ナトリウム　　　　４５０ｍｇ ｐＨ７リン酸塩緩衝液　　２．５ｍｌ 水酸化す）ＩＪウム溶液で　　　ｐＨ７に注射適合水で
　　　　　５０ｍ１に 化合物Ａの塩酸塩をおよそ２５ｍ１の注射適合水に溶解
した。これにβ−シクロデキストリンを溶解し、できた
溶液を、０．０２Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に
滴定調整し、リン酸塩緩衝液を加えた。

この溶液に塩化ナトリウムを加え、水酸化ナトリウムで
適合水でｐＨ７に滴定調整した。注射適合水で全量を整
えた。この溶液の試料をガラスパイアールに充填し、ゴ
ム栓および金属製オーバーシールで密封した。次いでこ
れをオートクレーブ滅菌した。

（ｉｉｉ）　５０ｍｇの塩基に相当する化合物Ａの塩酸
塩 ヒドロキシプロピル−β 一シクロデキストリン　１７０ｍｇ マンニトール　　　　　２．５ｇ ｐＨ６，０リン酸塩緩衝液　５．０ｍｌ水酸化ナトリウ
ム溶液で　　　ｐＨ６に注射適合水で　　　　　５０ｍ
１に 化合物への塩酸塩をおよそ２５ｍ１の注射適合水に溶解
し、ヒドロキシプロピル−〇−シクロデキストリンを加
えた。次いでマンニトールを加え、溶液を、０．０２Ｉ
Ａの水酸化ナトリウム溶液でｐｌ（６に滴定調整した。

リン酸塩緩衝液を加え、注射適合水で全量を整えた。こ
の溶液を濾過し、ガラスバイアルに充填し、ゴム栓およ
び金属製オーバーシールで密封した。次いでこれをオー
トクレーブ滅菌した。

（ｉｖ） ５０ｍｇの塩基に相当する 化合物Ａの塩酸塩 β−シクロデ１ストリン水和物 マンニトール リン酸二水素ナトリウム （ｓｏｄｉｕｍ　ａｃｉｄ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）リン
酸−水素二ナトリウム無水物 水酸化す）ＩＪウム溶液で ６６ｍｇ ２．５ｇ ６Ｂ ５１１１ｇ ｐＨ６に 注射適合水で　　　　　　　　５０ｍ１に化合物Ａの塩
酸塩をおよそ２５ｍ１の注射適合水に溶解した。β−シ
クロデキストリンおよびマンニトールをこれに溶解し、
溶液を、０．０２Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に
滴定調整した。リン酸二水素ナトリウムおよび無水リン
酸二ナトリウム塩を注射適合水に溶解した。この溶液を
原液（ｂｕｌｋｓｏｌｕｔｉｏｎ）に加え、注射適合水
で全量を整えた。

この溶液を濾過し、ガラスアンプルに充填し、密封し、
次いでこれをオートクレーブ滅菌した。

（ｖ）　５０ｍｇの塩基に相当する 化合物Ａの塩酸塩 シフロブえストリン　　　　　　　旦　　　　工　　　
　−−ＪＬ−−：ヒー−二Ｌ１４３ｍｇ　　　１９０ｍ
ｇ　　　１１９ｍｇ　　　１３６ｍｇ２・５ｇ　　　２
．５ｇ　　　　　　　　　２．５ｇマンニトール ｐＨ６，０リン酸 塩緩衝液 水酸化ナト１功ム 溶液で　　　　　　　　ｐＨ６に　ｐＨ６に　　　　　
　　　ｐＨ６に注射適合水で　５０ｍ１に　５０ｍ１に
５０ｍ１に ５．０ｍｌ　　５．０ｍｌ　　　　　　　５．（１ｍｌ
化合物への塩酸塩をおよそ２５ｍ１の注射適合水に溶解
し、シクロデキストリンを加えた。次いでマンニトール
を加え、溶液を、０．０２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨ６に滴定調整した。リン酸塩緩衝液を加え、注射適
合水で全量を整えた。次いで、この溶液を濾過し、ガラ
スバイアルに充填し、密封した。

（ｉ）　５０ｍｇの塩基に相当する 化合物への塩酸塩 β−シクロデえストリン水和物　　　　　　　　　　９
ｍｇクエン酸で　　　　　　　　ｐＨ４，５にメチル・
ヒドロキシベンゾエート・ソディウム　　　　　　　５
ｍｇプロピル・ヒドロキシベンゾエート・ソｉイウム　
　　　　　２ｍｇ液体オレンジ香料　　　　　必要量 ショ糖　　　　　　　　　　　　３．２！ｌｒｇ純水で
　　　　　　　　　　５．０ｍｌにショ糖を必要最低限
の水に溶かす。化合物Ａの塩酸塩、次いで、β−シクロ
デキストリンを撹拌しながら加え、クエン酸でｐＨ４，
５に調整する。撹拌を続けながら、ヒドロキシベンゾエ
ート類の溶液を、最後に香料を加える。水でほぼ全量に
整えて撹拌する。ｐＨを調べ、必要ならばクエン酸でｐ
Ｈ４，５に調整する。水で全量を整える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、腎臓病に対処するための、［１￥Ｒ￥−［１α（￥
   Ｚ￥），２β，３β，５α］］−（＋）−７−［５−［
   ［（１，１′−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−
   ３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペン
   チル］−４−ヘプテン酸（以下、化合物Ａという）また
   はその生理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしく
   はシクロデキストリン複合体および好ましくは一種また
   はそれ以上の薬用担体もしくは賦形剤からなる薬用組成
   物。 ２、請求項第１項の組成物であって、慢性糸球体疾患、
   腎不全、腎性高血圧症、肝腎症候群、たんぱく尿症、溶
   血性尿毒症候群および細尿管閉塞に引き続いて起こる腎
   臓の欠陥の治療または予防のためのもの。 ３、請求項第１項または第２項の組成物であって化合物
   Ａが塩酸塩のかたちであるもの。４、先行するいずれか
   の請求項の組成物であって経口または非消化管経路での
   投与に適するかたちであるもの。 ５、請求項第４項の組成物であって、該ヒトまたは動物
   雌対象に対し、一日当たり０．０５ないし２０ｍｇ／ｋ
   ｇを投与するに十分な量の化合物Ａまたはその生理学的
   に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキス
   トリン複合体からなるもの。