JPH0245496A - 内部スペーサーを備えた新規の少糖類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の糖類、その製造方法及び該糖類を含む薬
剤組成物に係わる。

本発明は、これら新規の糖類の製造における新規の中間
化合物にも係わる。

本発明はより特定的には、下記の式■：で示される糖類
に係わる。

前記式中、 Ｘ及びＹは任意に硫酸化したウロン酸部分（残基）、及
び線状もしくは環状原子鎖からなり且つ少なくとも１つ
の電気的陰性荷電置換基好ましくはカルボキシレート基
を有する非ウロン酸スペーサー（ｎｏｎ−ｕｒｏｎｉｃ
　ａｃｉｄ　５ｐａｃｅｒ）から選択された部分であり
、但しこれらの部分の少なくとも一方Ｘ又はＹは前記非
ウロン酸スペーサを表し、Ｒは水素又は炭素原子数１〜
２０のアルキルであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素又はＳＯ
，一部分を表し、 Ｒ’、Ｒ”、　Ｒ’（［１（，０Ｓ（ｈ−１ＮＨ５Ｏｓ
−又ＥｉＮＨ−７Ｅ／ルを表し、 種々の荷電部分の電荷が適当な（製薬上許容し得る）対
イオンによって相殺される。前記対イオンは水素であっ
てよいが、好ましくはアルカリ金属イオン又はアルカリ
土類金属イオンである。

これら新規の合成少糖類は生物学的半減期は短いが、抗
トロンビン活性を有する。これは成る種の用途、特に腎
臓透析及び血液透析のような体外遁環において、また心
肺バイパスでの抗凝血剤として有利な性質である。これ
らの少糖類は実験用試薬としても使用し得る。

抗凝血薬たるヘパリンの独特な抗トロンビンＩＩＩ（＾
Ｔ−１１１）結合領域は、＾Ｔ−ＩＩＩを媒介とする凝
血因子Ｘａの不活性化を触媒する硫酸化五糖類からなる
。＾Ｔ−Ｉ１１活性化プロセスには前記五糖類中に存在
する荷電基の大部分が関与することが確認されたため、
強力な抗Ｘａ活性を保持するためには、前記五糖類中に
存在するような複合炭水化物ヘキサピラノース構築ブロ
ック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ　ｂｌｏｃｋ）が必要であると
いう考え方が一般的であった。これについては、高活性
の合成五糖類を開示している欧州（公開）特許出願第８
４．９９９号及び同時係属欧州特許出願第８７．２０１
．３８３．４号を参照されたい。

ここに至って、驚くべきことに、本来の五糖類（構築ブ
ロック配列１−２−３−４−５で示される）の構築ブロ
ック２及び／又は４は必ずしも任意に硫酸化したウロン
酸構築ブロックである必要はない、即ち構築ブロック２
の場合は本来の五糖類のようにβＤ−グルクロン酸部分
である必要はなく、構築ブロック４はα−Ｌ−イズロン
酸部分である必要はないことが判明した。これらのウロ
ン酸構築ブロックの代わりに、好ましくは炭素、酸素及
び水素を含み且つ少なくとも１つの電気的陰性荷電置換
基、好ましくはカルボキシレート部分をもつ線状又は環
状原子鎖からなる非つロン酸結合基即ちスペーサーを使
用し得るのである。このスペーサーは、構築ブロック１
のアノマー酸素原子と構築ブロック３の第４位の酸素原
子との間の距離、及び／又は構築ブロック３のアノマー
酸素原子と構築ブロック５の第４位の酸素原子との間の
距離にわたる架橋を構成する。前記距駿は（分子モデル
で）約３〜８オンゲスＩ・ローム単位である。

Ｘ及び／又はＹの定義で説明したスペーサーとして優れ
ているのは、下記の式Ｉ■： ＣＯρ で示される基である。

この式ＩＩのスペーサーはキラル中心を有するなめ、Ｒ
型立体配ｌ　（Ｒ−ｃｏｎｆ　ｉｇｕｒａＬｉｏｎ）又
はＳ型立体配置　（Ｓ−ｃｏｎｆ　１Ｈｕｒａｔ　１ｏ
ｎ）をとることができる。Ｒ型立体配置は構築ブロック
４を置換するのに好ましく、Ｓ型立体配置は構築ブロッ
ク２を置換するのに好ましい。

本発明では、本来の五糖類の構築ブロック２及び４の少
なくとも一方を前述のごときスペーサーＸ及び／又はＹ
で置換しなければならない。前記スペーサーで置換され
ない方の構築ブロック２又は４はウロン酸部分である。

構築ブロック２の場合はβ−〇−グルクロン酸部分が好
ましいウロン酸部分であり、構築ブロック４の場合はα
−Ｌ−イズロン酸が好ましいウロン酸部分である。

−最大Ｉで示される最も好ましい化合物は、Ｘがウロン
酸部分、より好ましくはβ−Ｄ−グルクロン酸部分を表
し、Ｙが式ＩＩのスペーサー、より好ましくはＲ型装置
のスペーサーＩＩを表す場合の化合物である。

本発明の糖類は、多糖類の合成に関して記述され且つ使
用されている公知の方法で製造される。

これらの方法については前出の欧州特許出願を参照され
たい。

一般に、式■で示される最終糖類は、下記の式ＩＩＩ： で示される新規の中間化合物またはその塩を出発物質と
して製造される。

前記式中、 １（１０はヒドロキシル保護基又は炭素原子数１〜２゜
のアルキルを表し、 ＲＩｌ、　Ｒ１２、Ｒ１″　Ｒ１４，１１１５及びＲ１
６は水素又はヒドロキシル保護基、好ましくは水素化分
解によって除去できる基、例えばベンジル基を表し、Ｒ
１７、Ｈ＋ｓ及びＲＩ！はしドロキシル基、保護された
ヒドロキシル基、アジド基（Ｎ３）及び水素化分解によ
って除去できる保護基で保護されたＮＨ−アシル部分も
しくはアミノ部分を表し、 Ｘ゛及びＹｏは任意に保護されたウロン酸部分又はＸ及
びＹの定義で説明したスペーサーを表し、このスペーサ
ーの１つ又は複数の反応基は任意に保護されている。但
し、これらの部分の一方Ｘ′又はＹｏは前記スペーサ一
部分を表す。

式ＩＩＩの中間生成物は、炭水化物化学で良く知られて
おり且つ種々の類似糖類に関して記述されている方法、
例えば下記の連続ステップによって式Ｉの最終糖類に変
換することができる：１〉遊離ヒドロキシル基を硫酸化
し、 ２）ヒドロキシル保護基を好ましくは水素化分解で除去
して遊離ヒドロキシル基を得、且つＮ−保護基例えばア
ジド又はＮ−ベンジルオキシカルボニル基が分子中に存
在すればこれも同時に水素化分解して−ＮＨ２部分を得
、 ３）この−ＮＨ，部分を硫酸化する。

この方法と本質的に類似した変形例として、前記一連の
ステップは下記のように変えることができる： １）アジド部分及び（存在すれば）他の還元し得る基を
遊離アミン基に還元し、 ２）存在する遊離ヒドロキシル基及び遊離Ｎｌ２基を両
方同時に硫酸化し、 ３）ヒドロキシル保護基を水素化分解又は他の方法によ
って除去する。

ヒドロキシル基の硫酸化は当業者には良く知られており
、例えば当該物質をジメチルホルムアミドのような適当
な（不活性）溶媒中に溶解し且つ三酸化硫黄のような適
当な硫酸化剤、好ましくはトリエチル（又はメチル）ア
ミン−三酸化硫黄複合体を加えることによって実施し得
る。

アミン基（ＮＬ基）の硫酸化はこの方法で実施し得るが
、その場合は反応混合物の９Ｈをアルカリ性ｐＨ、好才
しくはｐｌｆ８以上にする必要がある。

ヒドロキシル保護基の水素化分解は化学関係の文献に記
載されている当業者に良く知られた方法で実施する。好
ましい水素化分解の実施法は、反応混合物をプラチナ、
パラジウム又はパラジウム担持木炭のような金属触媒の
存在下で水素と共に撹拌することからなる。

水素化分解によって除去できる好ましいヒドロキシル保
護基はベンジルである。

アジド基は前記方法で水素化分解し得るが、しドロキシ
ル保護基との同時水素化分解が不要であるか又は望まし
くない場合には、他の還元手段例えば水素化アルミニウ
ムリチウム又はホウ水素化ナトリウムのような金属水素
化物によって、又はピリジン中のＨ，Ｓを用いて−ＮＨ
２部分に選択的に変換してもよい。

本発明の化合物は、製薬上許容し得る塩、特にアルカリ
金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、
カリウム塩、リチウム塩又はカルシウム塩の形態で単離
するのが好ましい。

式ＩＩ【で示される新規の中間糖類は、類似の糖類に関
して文献に記載されている公知の方法に従い、必要な構
築ブロック１．２．３．４及び５を正確な順序で縮合す
ることによって製造し得る。但し、公知の方法と異なり
乏構築ブロック２もしくは構築ブロック４、又は構築ブ
ロック２及び４はウロン酸から誘導した構築ブロックで
はなく、前述の非ウロン酸スペーサーをベースとする構
築ブロックである。

前述のごとく、好ましいスペーサーは式ＩＩで示される
基である。この好ましいスペーサーは、下記の式■ｖ： Ｃ０ＯＲ２ で示される適当に保護し且つ活性化したＲ型又はＳ型グ
リセリン酸誘導体から誘導し得る。

前記式中、 １（２１はカルボキシル保護基、好ましくは低級アルキ
ル基、例えばメチルであり、 Ｒ２２は反応性残基、好ましくはイミデート又はハロゲ
ン、例えばフッ素、塩素、臭素、又はトリクロロアセト
イミデートであり、 Ｒ２ｆｆはヒドロキシル保護基、好ましくは加水分解に
よって除去できるタイプの基、例えばアリルである。

式ＩＩＩの中間糖類の好ましい製造方法の１つでは、構
築ブロック配列２−３からなる適当に保護した糖誘導体
を構築ブロック３のアノマー中心で活性化し、次いで構
築ブロック配列４−５からなる適当に保護した糖誘導体
に結合して、構築ブロック配列２−３−４−５からなる
保護された糖誘導体を得る。

次いでこの糖誘導体をウロン酸構築ブロック２の第４位
で選択的に脱保護し、又は構築ブロック２がスペーサー
基を表す場合は保護基Ｒ２３（式■■）を除去し、その
後得られた糖誘導体を適当に保護し且つ活性化した構築
ブロック１に結合して、構築ブロック配列１−２−３−
４−５からなる保護された糖誘導体を形成する。その後
、加水分解又は他の方法で、少なくとも構築ブロック３
の第３位の被保護ヒドロキシル基の脱保護を行うと、式
ＩＩＩの中間糖類が得られる。

構築ブロック配列２−３の前記糖誘導体及び糖誘導体４
−５は、構築ブロック２及び構築ブロック４が前記ウロ
ン酸スペーサーから誘導される限り、新規の中間生成物
である。

新規の中間生成物２−３及び新規の中間生成物４−５並
びにその塩は下記の一最大■： のグリセリン酸誘導体を下記の式■Ｉ：で示されること
を特徴とする。

前記式中、 Ｒ２４及びＲ２５は水素又はヒドロキシル保護基を表し
、 Ｒ２Ｇはヒドロキシル基、保護されたヒドロキシル基、
アジド基、Ｎ１１２基又はＮ−保護アミン基を表し、 Ｒ２７は水素、ヒドロキシル保護基又は炭素原子数１〜
２０のアルキルを表し、 Ｒ２１＋は水素又はカルボキシル保護基を表す。

弐Ｖで示されるこの新規の中間生成物は、式ＩＶ［式中
、Ｒ２４、Ｒ２５，８２ｇ及びＲ２７は前述の意味を表
す］ で示される適当に保護した単糖類と反応させ、得られた
化合物を少なくとも部分的に脱保護して保護基Ｒ２）を
除去することにより製造し得る。

式ＩＩＩの糖類の合成における別の新規中間生成物は、
構築ブロック配列２−３−４−５からなる糖誘導体であ
る。これらの新規中間生成物及びその塩は下記の一最大
Ｖｌｌ＾、Ｖｌｌ　Ｂ及びＶｌｌ　Ｃで示されることを
特徴とする： 前記式中、 Ｒ３１及び８２２は水素又はカルボキシル保護基を表し
、 ［３３、Ｒ３４、Ｉ１３！ｉ、　Ｒ３＠、Ｒ３テ、Ｒコ
８．１３！及びＲ４°は水素又はヒドロキシル保護基を
表し、 １４１は水素、ヒドロキシル保護基又は炭素原子数１〜
２０のアルキル基を表し、 １４２及びＲ４３はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ
ル基、アジド基、アミノ基又はＮ−保護されたアミノ基
を表す。

式Ｖｌｌ＾の新規の中間生成物は、（活性化した）公知
の三糖単位２−３を式Ｖの糖誘導体に結合し、その後少
なくとも末端ヒドロキシル基＜ｔｔｔｔ築ブロツブロッ
ク２位）を脱保護することによって製造し得る。

式ＶＩＩＢ及びＶＩＩＣの中間生成物もほぼ同じ方法で
製造できる。

式ＩＩＩの中間糖の別の合成方法では、活性化したアノ
マー中心をもつ適当に保護した構築ブロック３をグリセ
リン酸誘導体と反応させて、式ｖｒｒｒ：ｓｓ の化合物又はその塩を形成する。

前記式中、 Ｒ５Ｉ、Ｒ５２及びＲ５３は水素又はヒドロキシル保護
基を表し。

Ｒ５４は水素又はカルボキシル保護基を表し、８５％は
ヒドロキシル基、保護されたヒドロキシル基、アジド基
、アミノ基又はＮ−保護されたアミノ基を表し、 Ｒ５°は離脱性残基、例えばイミデート又はハロゲン好
ましくはフッ素、又はトリクロロアセトイミデートを表
す。

式Ｖｌｒｌの物質はジアステレオマーＲ及びＳの混合物
として製造し得、個々のジアステレオマーに分雛するこ
とができる（本はＲ又はＳ）。次いでＲ形態の式ｖｔｒ
ｒの物質を適当に保護した構築ブロック５と反応させて
配列３−４−５の物質を形成し、その後少なくとも構築
ブロック３の第４位のヒドロキシル基を脱保護して、下
記の一最大Ｉｘ： で示される中間生成物又はその塩を形成する。

前記式中、 Ｈｓｚ、Ｒ５３、Ｒ％４及びＨｓｓは前述の意味を表し
、１（５６及びＲ５７は水素又はヒドロキシル保護基を
表し、 Ｒ５１１は水素、ヒドロキシル保護基又は炭素原子数１
〜２０のアルキル基を表し、 ＲｓｔはＲ５Ｓに関して説明した意味を表す。

式ＩＸの中間生成物を次いで式ＶＩ［Ｉの生成物（今度
はＳ形態のものが好ましい）と結合させて、配列１−２
−３−４−５をもつ保護された物買を得る。その後、加
水分解又は他の方法で、少なくとも構築ブロック３の第
３位の被保護ヒドロキシル基を脱保護して、Ｘｏ及びＹ
′の両方が非ウロン酸スペーサーを表す式１Ｎの中間糖
を形成する。

中間生成物ＩＸと三糖構築ブロック１−２とを結合させ
れば、最終的にＹ゛のみが非ウロン酸スペーサーである
式ＩＩＩの中間生成物が得られる。

式■の化合物は種々の結合法によって製造することもで
きる。例えば（添付図面参照）化合物１３ａ／ｂを、臭
素が例えばアセチル基でＷｆＡされ且っレビュリノイル
（ｌｅｖｕｌ　１ｎｏｙｌ）基が水素で置換された化合
物１１の誘導体と結合させてもよい。このようしてアセ
トアミドを用いてアンマー中心で活性化し、１０ｂと結
合させて化合物１４ａ／ｂを得る。この化合物は前記し
た方法で式■の化合物に変換できる。結合は他の組合わ
せ、例えば１−２と３−４−５の組合わせで行ってもよ
く、又は段階的に４−５→３−４−５→２−３−４５→
］２−３−４−５とすることも可能である。

式１で示される好ましい糖類は下記の特徴を組合わせて
又は別個に有する； ａ）Ｙが非ウロン酸スペーサ一部分、好ましくは式［１
のスペーサーである； ｂ）Ｒが炭素原子数１〜４のアルキル基、好ましくはメ
チル基である・ （）少なくともＲ２及びＲ５が硫酸部分である；ｄ　）
　Ｒ’、Ｒ８及びＲ′がアミン硫酸部分又は〇−硫酸部
分である。この糖類はアルカリ金属塩、好ましくはナト
リウム塩の形態で単離される。

本発明の新規の化合物は腸内投与（例えば経口投与又は
直腸投与）及び非経口投与で使用できる。

そのためには通常本発明の化合物を適当な製薬補助剤と
混合し、次いで錠剤、丸薬、糖衣錠、トローチ、粉末剤
、カプセル剤、ミクロカプセル剤、生薬、スプレー（例
えば鼻腔内投与用）、乳濁液、懸濁液又は溶液の形態に
調製する。

これらの薬剤組成物は一般的に知られているガレメス法
によって製造する。

非経口投与は通常、活性化合物を含んだ乳濁液、懸濁液
又は好ましくは溶液を注射器で皮下注射、筒内注射又は
静脈内注射することによって行う。

−ａ的な一日当たり用量は使用する活性化合物に応じて
変化し得、好ましくは腸内投与の場合が体重１ｋｇ当た
り０．０１〜２０Ｂ、非経口投与の場合が０　、０１〜
１０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇである。

種々の投与方法の詳細については欧州特許出願第８４，
９９９号を参照されたい。

以下、図面として添付したフローシートＡ、Ｂ及びＣを
参照しながら実施例を挙げてより詳細な説明を行う。尚
、中間生成物及び最終生成物は、化学名ではなく前記フ
ローシート中の対応化合物の符号で示す。

火、１ＬＬ（フローシートＡ及びＢ参照）Ｌ針１に 化合物１［Ｃ，Ｍ、Ｌｏｋ、　Ｊ、Ｐ、Ｗａｒｄ及びｎ
、＾、ｖａｎ　Ｄｏｒｐ。

Ｃｈｅｍ、Ｐｌ＋ｙｓ、ｏｆ　　Ｌｉｐｉｄｓ　　１６
，１１５（１９７６）コ（４，０５ｇ。

２８１３ｍｍｏｌ）の７０％酢酸（７０ｍ　ｌ　）中溶
液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固さ
せ、乾燥トルエンと共に同時蒸発処理した。残留物をシ
リカカラム（２００ｇ、ジクロロメタン／アセトン、９
８／２−８７２）で溶離処理して化合物２を得た（２．
５５ｇ。

８４％）。Ｒｆ＝０．４５（ジ’）　ｏロス９　ン／７
−ｔ＝　）　ン、９／１ｖ／ｖ）。

化遣」ＬΣ ジメトキシトリチルクロライド（ＤＭＴクロライド）（
３，８８ｇ、１１．４６＋ａｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５
１醜Ｉ）中溶液を、化合物２（１，２５ｇ、１０．４２
ｍｍｏｌ）と乾燥ピリジン（５１醜Ｉ）との混合物に一
１５℃の温度で一滴ずつ加えた。

１６時間後に前記混合物をジクロロメタンで希釈した。

水、飽和水性ＮａＨＣＯｓ及びブラインで洗浄し、Ｗｈ
ａｔｌａｌｌ相分離フィルターにかけ、乾燥させた。

炉液を濃縮乾固させ、乾燥トルエンと共に同時蒸発処理
した。得られた粗生成物をシリカクロマトグラフィー（
６０ｇ、トルエン／アセトン、９５１５→８／２）で精
製すると化合物３が得られた（２．０７ｇ、４７％）。

Ｒｆ＝０．６７（）ルエン／アセトン、９／１）。

似鉦１先 化合物３（２，０７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン（２０醜Ｉ）及びジイソプロピルエチルアミン（８
，５ｍｌ、４．９１１１１Ｉｏｌ）中に溶解し、室温で
５分間撹拌した。次いで、この混合物にメチルオキシメ
チルクロライド（ＭＯＮクロライド）（１，５８ｍ１．
１９．６＋＋ｕｎｏｌ）を−滴ずつ加え、その後４０℃
で４時間還流させた。

この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性ＮａＨ
ＣＯｚ、水及びブラインで洗浄した。　Ｉｌｌｈａｔｍ
ａｎｎ相分離フィルターで有機相をｒ過し、蒸発乾固さ
せた。粗生成物をシリカカラム（６０ｇ、トルエン／ア
セトン、９５１５）で溶離処理すると化合物４が得られ
た（１．９８ｇ、８７％）、　Ｒｆ＝０．４４（トルエ
ン／アセトン、９５１５）　。

此釦１Σ 化合物４（３，５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を８０％酢酸（
５０醜Ｉ）に溶解し、室温で撹拌した。２時間後にこの
混合物を水及びピリジンで希釈し、量が少なくなるまで
蒸発させた。

次いで、前記混合物を再度ピリジンで希釈し、蒸発乾固
させた。シリカカラム（５０ｇ、ジクロロメタン／アセ
トン、９９／１→９／１）で粗生成物を溶離すると化合
物５が得られた（１．１ｇ、８９％）。Ｒｆ＝０．１２
（トルエン／アセトン、９／１）。

化イ１直ｊ− 化合物５（４１５Ｂ、２．５１１＋ｎｏｌ）と乾燥ピリ
ジン（２０ｍ　ｌ　）との混合物に、アリルオキソカル
ボニルクロライド（３２ｈ　Ｉ、３．Ｏｍｍｏｌ）のア
セトニトリル（５ｍｌ）中溶液を一３５℃の温度で約３
０分かけて滴下した。

２時間後に前記混合物をジクロロメタンで希釈し、水性
Ｎａ１ｌＣＯｓ、水及びブラインで洗浄した。有機相を
乾燥させ（ＭＩ？５Ｏ４）、蒸発乾固処理した。シリカ
クロマトグラフィー（１０ｇ、ジクロロメタン／アセト
ン、９９／１→９８／２）で化合物６を単離した（４５
０ｍｇ、７３％）。Ｒｆ＝０．５０（ジグ００メタン／
アセトン、９８／２）。

化イし１１− 化合物６（４５０ｍｇ、１．８＋ｖ＋ｏｌ）をアルゴン
雰囲気下で乾燥ジオキサン（８ｍｌ）中に溶解し、その
後触媒量のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィ
ンを加えた。この混合物を１１０℃の温度で２０分間還
流させた。次いで、前記混合物を室温まで冷却し、蒸発
乾固させた。シリカ（７，５ｇ、ジクロロメタン／アセ
トン、９９／１→９８／２）で精製して化合物７を得り
（３３０ＩＩ１ｇ、８２％）。Ｒｆ＝０．３２（ジクロ
ロメタン／アセトン、９８／２、ｖ／ｖ）　。

似釦１影 化合物７（Ｉｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を酢酸無水物と酢
酸とトリフルオロ酢酸との混合物（２４＋ｍｌ、８０／
１２／８）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。

前記混合物を濃縮し、シリカカラム（２５ｇ、トルエン
／アセトン、９９／１→９５１５）で溶離処理した。

得られた生成物を乾燥トルエンと共に同時蒸発処理し、
ジクロロメタン（１５醜Ｉ）中に溶解した。この溶液に
温度０℃でピリジン中７０％ＩＩＦ（３，５ｍ１）を−
滴ずつ加えた。

０℃で１時間後に、前記反応混合物を水性酢酸ナトリウ
ム及びジクロロメタン中に注入し、５分間撹拌した。有
機相を水性ＮａＨＣＯ＝及びブラインで洗浄し、乾燥さ
せた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をシリカ（２０ｇ、トル
エン／アセトン、９９／１→９５１５）で精製して化合
物８を得た。

化イＬ撹１む。

化合物８（３４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏりと化合物９（
８２０ｍｇ、１．７３１ｏｌ）とジクロロメタン（２８
ｍ　ｌ　＞との混合物を、活性化した４人分子篩の存在
下室温で１時間撹拌した。この反応混合物に、ジクロロ
メタン（１７５ｍｌ）中のＩＭのＢＦ、−エーテレート
（ｅｔｈｅｒａｔｅ）溶液を一２０°Ｃの温度で約５分
かけて滴下した。

１時間後に前記反応混合物をジクロロメタンで希釈し、
沢過し、水性Ｎａ１ｌＣＯ＝及びブラインで洗浄した。

有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸発乾固処理した。

残留物をシリカクロマトグラフィー（３，５ｇ、トルエ
ン／アセトン、９９／１→９／１）で精製して所望の糖
１０ａを得た（９１０ｍｇ、８４％）。Ｒｆ＝０．７３
（トルエン／アＣＩｌ□ＣＩ□）。

化」【１１戸挿−：式Ｖの中間化合物 化合物１０ａ（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を酢酸
（１，４＋＋＋ｌ）及び水（０，０７ｎ＋Ｉ）中に溶解
した。窒素雰囲気下で酢酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１
．６１ｆｆｉｍｏｌ）及び塩化パラジウム（１３３ｍｇ
、　０．７４ｍ＋＊ｏｌ）を加え、得られた混合物を一
晩撹拌した。

前記混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水、水
性ＮａｔｌＣＯ３及びブラインで洗浄し、その後乾燥さ
ぜな（ＭｇＳ０４）。得られた粗生成物をＳＳ１０２（
１５、ジクロロメタン／アセトン、９８／２→９／１）
で精製して化合ｌ吻１０ｂを得た（１１２ｍｇ、３９％
）。ＲＩｏ、２９（ジクロロメタン／アセトン、９／１
）。

ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ−）　：　１．９２（ｓ、　３
ｔｉ、−０ＣＨａ）、　２．８２（ｔ、ＩＨ４，２８（
ｃｌｄ、Ｊ＝３．８及び６．０Ｈｚ、Ｉｌｌ、−ＣＨ）
、　４．６２（◇、２Ｈ１Ｈ６ａ、ｔ１６ｂ）、４．７
５（ｄ、、ｂ４ｔ（ｚ、ＩＨ，Ｉｆ−１）、４．８４（
＾Ｂ、Ｊニア１１ｚ。

２＋１．−０−Ｃ１＋２−０）　、　　５．０９（ΔＢ
、Ｊ１２１ｉｚ、２ｔｌ、−０−ＣＩＩ２−Ｃ５１ｉ６
）。

５．０５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＬＨ，−Ｎｉｌ）、　５
．２３（ｄｄ、Ｊ−９１１ｚ及び１０　ＩＩ　ｚｌｌｌ
、＋＋−３）。

肛ミ詐旦ユＵ工 化合物１０ｂ（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（１６ｍｌ）中溶液に分子篩（４人、１．２
ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を室温で２時
間撹拌した後、臭化水銀（Ｉ　Ｉ）　（１９０ｍｇ、０
．５３ｍｍｏｌ）及びシアン化水銀（ＩＩ）　（１３４
ｍＨ１０，５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を
一２０℃に冷却し、臭化物１１［Ｃ，＾、＾、　ｖａｎ
Ｂｏｅｃｋｅ　ｌイ也　、Ｊ、Ｃａｒｂ、　　Ｃｈｅｍ
、、４．　２９３（１９８５）］（６５０ｎ＋ｇ、０．
８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍ　ｌ　）中溶
液を３０分かけて滴下した。室温で４８時間後に、前記
混合物をＨｙｆｌｏで沢過した。有機溶液を水性Ｋ［１
ｒ（２，ＯＭ）、ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、且つ蒸発乾固処理した。

得られた未精製反応生成物をシリカゲル（５０ｇ）クロ
マトグラフィー（トルエン／アセトン、９５１５→８／
２）で精製して、化合物１２ａを得た（Ｂｏｏｍｙ、６
８％）。Ｒｆ＝０．６０　（）ルエン／アセトン、８／
２）。

肚シ１Ｌ川ユｔリー：式ＶＩＩ＾の中間化合物化合物１
２ａ（４６０Ｂ、０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（
２，０ｍ１）中溶液に４ｍｌのピリジン／酢酸／ヒドラ
ジン水和物（６／４１０．５、ｖ／ｖ）を加えた。この
混合物を室温で６分間撹拌した。ジクロロメタン（５０
ｍ　ｌ　）を加え、この混合物を水、ＮａＨＣＯ３溶液
及びブラインで洗浄した。有機溶液を蒸発乾固させ、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／アセトン、９７／３→９／１）で精製して化合物１２
ｂを得た（３７０Ｂ、８７％＞、　Ｒｆ＝０．４２（ジ
クロロメタン／アセトＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）： 単位２　：　４．３２（ｄ、ＩＨ，Ｊｌ、２＝７．５Ｈ
ｚ、Ｈ−１＞　：　３．７９（ｓ、３ＨＣＯＯＣＩ＋、
） 単位３　：　４．９７（ｄ、ＩＨ，Ｊ９，２・３．６Ｈ
ｚ、Ｈ−１）　；　５．３９（ｄｄ、ｉｌｌ。

Ｊ２．ａ”１０．５Ｈ２，Ｊｚ、、−９，ＯＨ２，ト３
）単位４　：　３．７２（、Ｓ、３８．Ｃ００ＣＨ３）
単位５　：　３．３９（ｓ、３Ｂ、　（Ｚ　−０ＣＨ３
）　；　４．７２（ｄ、１Ｂ、Ｊ＋　、２＝３．０Ｈｚ
、Ｈ−１）；　５．２２（ｄｄ、１８．Ｊ２．ｓ”ｌｏ
、５Ｈｚ。

Ｊ、、、＝９．０Ｈ２，ト３） 」１１克ユＢ亙 アグリコン１２ｂ（１８０ｍｇ、０．１４ｓｎｏｌ）と
、シルパートリフレー）　（ｓｉｌｖｅｒ　ｔｒｉｆｌ
ａｔｅ）（９３Ｂ、０．３６ｓｎｏｌ）と、活性化した
分子篩（４人、６００ｎ＋ｇ）と、２．６−ジｔｅｒｔ
−ブチルピリジン（５５，１，０，３０ｓｎｏｌ）と、
ジクロロメタン（５ｎ＋ｌ）との混合物を窒素雰囲気下
−５０℃で撹拌した。ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解
した臭化グリコピラノシル１３ｂ［Ｃ，＾、＾、ｖａｎ
　Ｂｏｅｃｋｅｌ他。

Ｊ、Ｃａｒｂ、Ｃｈｅｍ、、４，２９３（１９８５）］
（１４０ｍｇ、　０．２９ｓｎｏｌ）を１５分かけて滴
下した。この反応混合物を一５０℃で１時間撹拌し、ジ
クロロメタンで希釈した後、Ｈｙｆ　ｔｏで沢過した。

有機溶液をＮａＨＣＯ１溶液及びブラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ，）、且つ蒸発乾固処理した。得られ
た未精製反応生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタ
ン／アセトン、９８／２→９／１、ｖ／ｖ）で溶離処理
して不純テトラマーを得た。

この単離物質を、ピリジン（６ｍ　ｌ　）と酢酸無水物
（２１）との混合物に触媒量の４−（ジメチルアミノ）
−ピリジンを加えたものに溶解した。室温で１時間後に
ＴＬＣ分析を行ったところ、残留加水分解臭化物１３ｂ
が完全にアセチル化していた。溶媒を蒸発させ、トルエ
ン（３ｘｌＯ輸ｌ）と共に同時蒸発処理した後、得られ
た未精製混合物を前記と同じ溶離剤でシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた。適当なフラクションを蒸発処理
すると純粋な化合物１４ｂが得られた（１３０ｍｇ、４
９％）。

’Ｈ，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） 単位１　：　５．５０（ｄ、ＩＩＩ、Ｊ＋　、２”３．
８Ｈ２，Ｈ−１）　；３．２Ｂ（ａｄ、ＩＨ。

Ｊｚ、＋＝ＩＯ，ＯＨｚ、Ｈ−２） 単位２　：　４．３２（ｄ、ＩＩ（、、Ｌ　、＊□８．
０Ｈｚ、ト１）；３．７５（ｓ、３Ｈ。

Ｃ００ＣＨ，） 単位３　：　５．３７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝、・９．０Ｈ
ｚ、ト３）　；３．１５（ｄｄ、１８゜Ｊ２　、　ｓ”
ｌｌ　、ＯＨｚ　、Ｈ−２）単位４　：　３．７Ｈｓ、
３■、ｃｏｏｃＬ）単位５　：　４．７２（ｄ、１１．
Ｊ＋　、２：３．８Ｈ２，Ｈ−１）　：３．３９（ｓ、
３８゜α−０ＣＨａ） ｒ　　　　１５ｂ（式ｌ１１（７）生成物）化合物１４
ｂ（８０ｍｇ、０．０５０１ｏｌ）のクロロホルム（３
，５ｍ１）中溶液を、クロロホルム（２，５ｍ１）とメ
タノール（１５ｍｌ＞と水酸化ナトリウム水溶液（３，
０ｍｌ、４Ｎ）との混合物中に３０分で滴下した。この
反応混合物を１６時間撹拌し、水性塩酸（６Ｎ）を用い
て０℃でｐＨ１，５まで酸性化した。この反応混合物を
ジクロロメタン（５ｍ１５ｍｌ）で抽出処理し、娶畢−
有機相を岨合わせて氷水（１５＋＋＋１）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ＜）、且つ蒸発乾固処理した。ジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸（８Ｇ／２０／１、ｖ／ｖ
）を溶離剤として用いて、残留物をシリカゲル（３ｇ）
クロマトグラフィーにかけ、純粋な化合物ｔｓｂを得た
（５２ｍｇ、７６％）。

Ｒｆ＝０．７０（ジクロロメタン／メタノール／酢酸、
８０／２０／１）。

」１１Ｕπユ月棟−（遊雛ヒドロキシル基の硫酸化）三
酸化硫黄−トリメチルアミン複合体（１３２ｍｇ、０．
９５ｓｎｏｌ）を、化合物１５ｂ（５２ｍｇ、０．０３
８ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２，５
ｍ１）中溶液に加え、この混合物を窒素雰囲気下５０℃
で２０時間撹拌した。

この反応混合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで平衡
化した５ｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２０カラムに通し、同
じ溶剤で溶離処理した。その結果得られた不完全硫酸化
物質で汚染された生成物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２，５ｍ１）中に溶解し、三酸化硫黄−トリメチル
アミン複合体（１５０ｍｇ、１．０８ｓｎｏｌ）の存在
下５０℃で２０時間にわたり再度撹拌した。この混合物
を冷却し、水（４ＭＩ）中のＮａＨＣＯａ（３００ｍｇ
、３．５７ｓｎｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で
更に２０分間撹拌した。蒸発乾固後に残留物をジクロロ
メタン／メタノール（１／１　、ｖ／ｖ）混合物（８ｍ
ｌ）中で遠心分離にかけ、デカンテーションにより塩結
晶から有機層を分離した。

蒸発乾固後に残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタ
ン／メタノール、９／１→８／２）で溶離処理し、純粋
な物質１６ｂを得た（４２ｍｇ、５８％）。Ｒｆ＝０．
６０（酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水１１／７／１．
６／４）。

」ｌ■ｕＪ旺水素止水素化 分解物１６ｂ（４２ｍｇ、　０．０２２ｍｍｏｌ）を水
（６ｍｌ）とｔｅｒｔブタノール（２ｍ　ｌ　）との混
合液中に溶解した溶液を水素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（
３０＋ｎｇ）の存在下で２０時間撹拌した。この懸濁液
を沢過し、ｒ液を真空で蒸発させた。残留物を水（７ｍ
　ｌ　）に溶解し、新しい触媒（３（Ｌｎｇ）の存在下
で更に２０時間水素化処理した。この懸濁液を濾過し、
且つ濃縮乾固させて化合物１７ｂを得た（２７ｍｇ、９
０％）。

５］零Ｕ旦ユυ油−く式■の化合物） 化合物１７ｂ（２７ｍｇ、０　、０２０ｍｍｏ　Ｉ　）
を水に溶解し、ピリジン−三酸化硫黄複合体（１０ｍｇ
）及びＮａ２ＣＯｚ　（１，０ｍｇ）の存在下で撹拌し
た。夫々撹拌後２時間、４時間及び６時間の時点で前記
分量のピリジン−三酸化硫黄複合体及びＮａ２ＣＯｚを
更に加えた。　２０時間撹拌すると硫酸化が完了した。

この反応混合物を水でＤｏｗｅｘ　ＷＸ−４（Ｈａ”）
カラムから溶離し、蒸発乾固させ、且つ５ｅｐｈａｄｅ
ｘ　Ｇ−１０カラムで脱塩処理して所望の四糖フラクシ
ョンを得た。これらのフラクションを凍結乾燥して非結
晶質の白い粉末［１８ｂを得ＩＩ　ＮＭＲデータ（３６
０ＭＨｚ、Ｄ２０．ｒｅｒ、ＨＯＤ）　：単位５　：　
５．０３（ｄ、ｉｌｌ、Ｉｌｌ　、Ｊ−３，６）１ｚ）
　。

３．４８（ｄｄ、Ｉｌｌ、ト２．Ｊ・３．６ｔｌｚ、に
９．４Ｈｚ、）。

４．４５（ｄｄ、ＬＨ，Ｈ−３，Ｊ・９．４ｔｆｚ、、
Ｊ・９．９１１ｚ）単位４　：　４．９１，５．１１（
ｄ、ｄ、２Ｈ，−０ＣＩＩ□Ｏ−、Ｊ＝７．５１１ｚ）
。

３．８５，４．１２（ｍ、２Ｈ，０ＣＨ２Ｃ）。

４．４１（ｔ、１１１．Ｃ１１ＣＯＯ−、Ｊ＝２．４１
１ｚ）：単位３　：　５．１２（ｄ、ｌｔｌ、Ｉｌｌ、
Ｊ＝３．６Ｈｚ＞。

３．４２（ｄｄ、ＩＨ，ｔｌ−２，Ｊ：３．６１１ｚ、
Ｊ：９．４１１ｚ）。

４．３７（ｄｄ、ＩＨ，ＩＨ３，Ｊ・９．４ｔ（ｚ、Ｊ
・９．９Ｈｚ）；単位２　：　４．６１（ｄ、１１−１
．Ｈ−１，Ｊ＝７．９ｆｌｚ）単位１　：　５．６１（
ｄ、１８．Ｈ−１，Ｊ＝３．６Ｈｚ）３．２５（ｄｄ、
１１１．Ｉｔ−２，Ｊ−３，６１１ｚ、Ｊ：９．４１ｉ
ｚ）。

３．６２（ｔ、ＩＩＩ、ｌｌ−３，Ｊ＝９．９Ｈｚ）。

３．５６（ｔ、１１１，１１４．Ｊ・９．９＋１７．）
３．４２（ｓ、３Ｈ，０Ｃｔｉ＝）。

丸１匠之（フローシートＡ及びＢ参照）俗念北上国 化合物１３ｂの代わりに公知の３．４．６−１−ツー０
−アセチル−２−アジド−２−デオキシグルコピラノシ
ルブロマイド（１３ａ）を用いて、化合７［４ｂの製造
方法と同じ方法で化合物１４ａを製造した。反応温度は
０℃、反応時間は６時間であった。

化」Ｙ土りけり、（式Ｉの化合物） 化学名：メチル４−［０−２−デオキシ−３，４，６−
）ソー０−スルボー２−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル（１→４）−〇−β−Ｄ−グルコピラヌ
ロノシルー（１→４）−０−２デオキシ−３，６−ジー
０−スルホ−２−（スルホアミノ）−αＤ−グルコピラ
ノシルーオキシー（ＩＲ）カルボキシルエトキシ）メチ
ル］−２−デオキシー３．６−ジー０−スルホ２−（ス
ルポアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシドデカキスナト
リウム塩。

化合物１４ａを出発物貰とし、化合物１５ｂ、１６ｂ及
び１７ｂの製造で説明した方法に従い夫々中間化合’Ｍ
１５ａ、１６ａ及び１７ａを介して化合物１．８ａを製
造した。

支Ｉ」と（フローシートＣ参照） 化合３２ムυＵυ法（式ＶＴＩＩ） 炭水化物関係の文献に記載の標準的方法によって製造し
た単Ｎ構築ブロック２０ｄを、文献に記載の標準的方法
に従ってグリセリン酸メチルエステルの第１ヒドロキシ
ル基と選択的にα−結合する。

尚、９考文献としては例えば下記のものが挙げられる： ｔｌ、Ｐａｕｌｓｅｎ及び−、５ｔｅｎｚｅｌ　、Ｃｈ
ｅｍ、Ｂｅｒ、ＩＩ上、２３３４（１９７８）。

Ｈ，Ｐａｕｌｓｅｎ、　　＾ｎｇｅｗ、ｃｈｅａｉｉｅ
　９４，１８４（１９８２）。

ｒ’、Ｆｉｉｇｅｄｉ　、Ｐ、Ｊ、Ｇａｒｅｇｇ　、Ｈ
，Ｌ６ｎｎ及びＴ、ＮｏｒｄｂｅｒｇＧＬｙｃｏｎｊｕ
ｇａｔｅ　Ｊ、４．９７（１９８７）。

Ｒ，Ｒ，Ｓｃｈｍｉｄｔ、＾ｎｇｅｗ、ｃｈｅｍｉｅ　
９８，２１３（１９８６）。

得られる化合物２１はジアステレオアイソマーＲ及びＳ
の混合物であり、カラムクロマトグラフィーによって２
１ａ（２４％）及び２１ｂ（２１％）に分離できる。

これらの化合物２１を両方共、実施例１の化合物４の製
造方法と類似の方法でメトキシメチル化し、次いでアセ
トリシスにかけ且つ実施例１の化合物８の場合と同様に
ＨＦ／ピリジンで処理した。その結果化合物２２ａ及び
２２ｂが３５％の収率で得られた。

化イＸ妙−（式ＩＸ） 化合物２２ａ及び２３を化合物１０ａ（実施例１）の場
合と類似の方法に従いＢＦｉＯＥｔ２の存在下で結合し
た。

得られた化合物２４ａ（収率７１％）を、化合物１２ｂ
の場合と類似の方法によりヒドラジン水和物で処理した
結果、化合物２４ｂが収率９０％で得られた。

化イ１１μ独＝（式ＩＩＩ） 前記方法で得た化合物２４ｂを化合物１０ｍ（実施例１
）の場合と同じ方法で化合物２２ｂ（Ｓ形態）と結合す
ると、保護された化合物２５ａが収率４４％で得られた
。

この化合物を加水分解して化合物２５ｂを得た。

化」１土１表−（式Ｉ） 化合物２５ｂを実施例１及び２で説明した３ステツププ
ロセスに従い化合物２６に変換した。収率は５６％であ
った。

化」１１１ｕ−（式Ｉ） 同様の方法で、前記化合物２４ｂを化合物２２ａと結合
し、更に化合物２７に変換した（この化合物は第２単位
の配置がＳではなくＲであるという点で化合物２６と異
なる）。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は、実施例における合成手順を示すフロ
ーシートである。 図面中の略号は次の通り。 （Ｓ）、（Ｒ）　：　Ｃａｂｎ　Ｉｎｇｏｌｄ　Ｐｒｅ
ｌｏｇ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎで規定された立体配置 ＤＭＴ　：　４．４’−ジメトキシトリチルＭＯＭ　ニ
メチルオキシメチル Ｂｚ：　　ベンゾイル 八Ｃ；　アセチル Ｚ：　ベンジルオキシカルボニル Ｌｅｖ　：　　レビュリノイル Ｂｎ：　　ベンジル ＾１１ｙｌ：アリル ャの ？

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 Ｘ及びＹは任意に硫酸化したウロン酸残基、及び線状も
   しくは環状原子鎖からなり且つ少なくとも１つの負に帯
   電した置換基好ましくはカルボキシレート基を有する非
   ウロン酸スペーサーから選択された残基であり、但しこ
   れらの残基の少なくとも一方Ｘ又はＹは前記非ウロン酸
   スペーサーを表し、 Ｒは水素又は炭素原子数１〜２０のアルキルであり、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は
   水素又はＳＯ＿３＾−基を表し、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾
   ９はＯＨ、ＯＳＯ＿３＾−、ＮＨＳＯ＿３＾−又はＮＨ
   −アシルを表し、 種々の帯電部分の電荷は製薬上許容し得る適当な対イオ
   ンによって相殺される］ で示される糖類。
2. （２）下記の特徴、即ち Ｙ又はＸ及びＹの両方が下記の式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II で示されるスペーサーを表す； Ｒが炭素原子数１〜４のアルキル残基、好ましくはメチ
   ルを表す； Ｒ＾２及びＲ＾５がＳＯ＿３＾−基を表す；Ｒ＾７、Ｒ
   ＾８及びＲ＾９がＮＨＳＯ＿３＾−又はＯＳＯ＿３＾−
   であるという特徴を組合わせて又は別個に有する請求項
   １に記載の糖類。
3. （３）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａは適当な陽イオンであり、 Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１で説明した意味を表し、Ｒ
   ＾ｘ及びＲ＾ｙは水素又はＳＯ＿３＾−基を表す］で示
   される請求項１に記載の糖類。
4. （４）陽イオンがアルカリ金属陽イオン、好ましくはナ
   トリウムイオンである請求項３に記載の糖類。
5. （５）当該糖類を実際に使用されている方法又は文献に
   記述されている方法で製造することを特徴とする請求項
   １に記載の糖類の製造方法。
6. （６）式IIIで示される糖類中間化合物又はその塩。
7. （７）式Ｖで示される糖類中間化合物又はその塩。
8. （８）式VIIＡ、VIIＢ又はVIIＣで示される糖類中間化
   合物又はその塩。
9. （９）式VIIIで示される糖類中間化合物又はその塩。
10. （１０）式IXで示される糖類中間化合物又はその塩。
11. （１１）請求項１に記載の糖類を１種類以上の適当なキ
    ャリヤー又は希釈剤と混合した状態で含む薬剤組成物。