JPH0245604B2 - - Google Patents
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- JPH0245604B2 JPH0245604B2 JP56502354A JP50235481A JPH0245604B2 JP H0245604 B2 JPH0245604 B2 JP H0245604B2 JP 56502354 A JP56502354 A JP 56502354A JP 50235481 A JP50235481 A JP 50235481A JP H0245604 B2 JPH0245604 B2 JP H0245604B2
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Description
請求の範囲
１ 眼房水の形成を減じかつ眼内圧を低下させる
のに十分な量の炭酸脱水酵素抑制剤を含有する水
性溶液からなり、かつ 該炭酸脱水酵素抑制剤が以下のような特性： ａ 水に十分溶解して１〜５重量％濃度の溶液を
形成するか、またはpkaが、7.0以下； ｂ エーテル分配係数が、少なくとも1.0； ｃ クロロホルム分配係数が、少なくとも0.01； ｄ 炭酸脱水酵素に対する解離定数（KI）が、
３×10-8モル以下； ｅ 兎の角膜を、スルホンアミドが透過する一次
速度定数が少なくとも0.002hr-1； ｆ 角膜に対して無害である；および ｇ 溶液中に於て、及び角膜と接触した際に於
て、安定である； を有する、 製薬上許されるスルホンアミドを含む、単位投
与形式で目に局部的に適用するために使用する組
成物。 ２ 水性溶液が１〜５重量％の炭酸脱水酵素抑制
剤を含有する、請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ スルホンアミドが複素環式スルホンアミドで
ある、請求の範囲第１項記載の組成物。 ４ スルホンアミドがチアジアゾリンスルホンア
ミドである、請求の範囲第３項記載の組成物。 ５ スルホンアミドが２―ブロモアセチルアミノ
―１，３，４―チアジアゾール―５―スルホンア
ミドである、請求の範囲第３項記載の組成物。 ６ スルホンアミドが２―トリフルオロアセチル
イミノ―３―メチル―Δ2―１，３，４―チアジ
アゾリン―５―スルホンアミドである、請求の範
囲第４項記載の組成物。 ７ スルホンアミドが２―トリクロロアセチルイ
ミノ―３―メチル―Δ2―１，２，４―チアジア
ゾリン―５―スルホンアミドである、請求の範囲
第３項記載の組成物。 技術分野 本発明は局所的に、角膜に炭酸脱水酵素抑制剤
の水溶液の有効量を適用することによつて、眼房
水形成を減じかつ眼内圧を減らすための方法並び
に組成物を目的とする。 発明の背景 緑内障は、目の中の内部圧が視神経に損傷を与
え、しかも最終的には失明に至らしめるまでに増
大した状態として良く知られている。この状態
は、第１に目から適宜排出される眼房水の不足に
起因するものであり、これはまた高い内部圧、即
ち眼内圧をもたらす。眼房水の形成は炭酸脱水酵
素の活性の結果であり、該酵素は二酸化炭素の水
和を可逆的に触媒するために人体により利用され
ていることは認識されていた。化合物、主として
複素環式スルホンアミド類は炭酸脱水酵素の活性
を抑制し、その結果眼房水の生成を調節し、かつ
眼房水の生成に起因する眼内圧を調節するもので
あることが知られている。 〔Havener，Ocular Pharmacology，第４版，
（1978，Ｃ，V.Moseby）；Maren，lnvestigative
Ophthalmology，13，479―484（1974）；Becker，
Am.J.ofOphthaimology，39，177（1955）〕。眼内
圧の低減を達成するためには、前記物質を非経口
投与する必要がある。非経口投与は比較的多量の
投薬量を必要とし、そのためしばしば患者は疲
労、抑うつ症、食欲不良、昏恍、並びに打診痛感
をおぼえることになる。 ところで、ある種の炭酸脱水酵素抑制剤は局所
的に、即ち角膜に直接適用することにより投与で
き、かつこれら化合物は角膜を透過し、炭酸脱水
酵素の活性の抑制においてしかも、眼内圧および
前記活性に起因する房水流を減ずる上で即座に効
果を示すことが見出された。 眼内圧抑制剤の局所適用性は、非経口投与を必
要とする薬剤に勝るいくつかの主な利点を与えて
くれる。このような局所適用性により、炭酸脱水
酵素抑制剤の系統的適用から生ずる上述の如き不
快な副作用を避けることができる。その上、局所
的適用により、薬剤の作用を必要とする位置にお
いて一層速かな、かつ局在的薬剤濃度を達成する
ことが可能となる。 発明の要約 本発明は、特に眼内圧を減じ、かつ眼房水形成
を抑制するために採用される方法並びに組成物を
提供する。ある種の脱水酵素抑制剤を角膜に局部
的に適用することにより、眼房水形成の抑制並び
に眼内圧の低下が起こることがわかつている。こ
れらの炭酸脱水酵素抑制剤はは製薬上許されるス
ルホンアミド類と含み、以下の如き特性を有して
いる： ａ 水に十分に溶けて１〜５重量％濃度の、即ち
7.0以下のpka値を有する溶液を形成する； ｂ エーテル分配係数は少なくとも1.0である； ｃ クロロホルム分配係数は少なくとも0.01であ
る； ｄ 炭酸脱水酵素に対する解離定数は３×10-8モ
ル（molar）以下である； ｅ 前記スルホンアミドが単離された兎の角膜を
透過する一次速度定数は少なくとも0.0002hr-1
である； ｆ 角膜に対して無害である； ｇ 溶液内および角膜と接触した状態において安
定である。
のに十分な量の炭酸脱水酵素抑制剤を含有する水
性溶液からなり、かつ 該炭酸脱水酵素抑制剤が以下のような特性： ａ 水に十分溶解して１〜５重量％濃度の溶液を
形成するか、またはpkaが、7.0以下； ｂ エーテル分配係数が、少なくとも1.0； ｃ クロロホルム分配係数が、少なくとも0.01； ｄ 炭酸脱水酵素に対する解離定数（KI）が、
３×10-8モル以下； ｅ 兎の角膜を、スルホンアミドが透過する一次
速度定数が少なくとも0.002hr-1； ｆ 角膜に対して無害である；および ｇ 溶液中に於て、及び角膜と接触した際に於
て、安定である； を有する、 製薬上許されるスルホンアミドを含む、単位投
与形式で目に局部的に適用するために使用する組
成物。 ２ 水性溶液が１〜５重量％の炭酸脱水酵素抑制
剤を含有する、請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ スルホンアミドが複素環式スルホンアミドで
ある、請求の範囲第１項記載の組成物。 ４ スルホンアミドがチアジアゾリンスルホンア
ミドである、請求の範囲第３項記載の組成物。 ５ スルホンアミドが２―ブロモアセチルアミノ
―１，３，４―チアジアゾール―５―スルホンア
ミドである、請求の範囲第３項記載の組成物。 ６ スルホンアミドが２―トリフルオロアセチル
イミノ―３―メチル―Δ2―１，３，４―チアジ
アゾリン―５―スルホンアミドである、請求の範
囲第４項記載の組成物。 ７ スルホンアミドが２―トリクロロアセチルイ
ミノ―３―メチル―Δ2―１，２，４―チアジア
ゾリン―５―スルホンアミドである、請求の範囲
第３項記載の組成物。 技術分野 本発明は局所的に、角膜に炭酸脱水酵素抑制剤
の水溶液の有効量を適用することによつて、眼房
水形成を減じかつ眼内圧を減らすための方法並び
に組成物を目的とする。 発明の背景 緑内障は、目の中の内部圧が視神経に損傷を与
え、しかも最終的には失明に至らしめるまでに増
大した状態として良く知られている。この状態
は、第１に目から適宜排出される眼房水の不足に
起因するものであり、これはまた高い内部圧、即
ち眼内圧をもたらす。眼房水の形成は炭酸脱水酵
素の活性の結果であり、該酵素は二酸化炭素の水
和を可逆的に触媒するために人体により利用され
ていることは認識されていた。化合物、主として
複素環式スルホンアミド類は炭酸脱水酵素の活性
を抑制し、その結果眼房水の生成を調節し、かつ
眼房水の生成に起因する眼内圧を調節するもので
あることが知られている。 〔Havener，Ocular Pharmacology，第４版，
（1978，Ｃ，V.Moseby）；Maren，lnvestigative
Ophthalmology，13，479―484（1974）；Becker，
Am.J.ofOphthaimology，39，177（1955）〕。眼内
圧の低減を達成するためには、前記物質を非経口
投与する必要がある。非経口投与は比較的多量の
投薬量を必要とし、そのためしばしば患者は疲
労、抑うつ症、食欲不良、昏恍、並びに打診痛感
をおぼえることになる。 ところで、ある種の炭酸脱水酵素抑制剤は局所
的に、即ち角膜に直接適用することにより投与で
き、かつこれら化合物は角膜を透過し、炭酸脱水
酵素の活性の抑制においてしかも、眼内圧および
前記活性に起因する房水流を減ずる上で即座に効
果を示すことが見出された。 眼内圧抑制剤の局所適用性は、非経口投与を必
要とする薬剤に勝るいくつかの主な利点を与えて
くれる。このような局所適用性により、炭酸脱水
酵素抑制剤の系統的適用から生ずる上述の如き不
快な副作用を避けることができる。その上、局所
的適用により、薬剤の作用を必要とする位置にお
いて一層速かな、かつ局在的薬剤濃度を達成する
ことが可能となる。 発明の要約 本発明は、特に眼内圧を減じ、かつ眼房水形成
を抑制するために採用される方法並びに組成物を
提供する。ある種の脱水酵素抑制剤を角膜に局部
的に適用することにより、眼房水形成の抑制並び
に眼内圧の低下が起こることがわかつている。こ
れらの炭酸脱水酵素抑制剤はは製薬上許されるス
ルホンアミド類と含み、以下の如き特性を有して
いる： ａ 水に十分に溶けて１〜５重量％濃度の、即ち
7.0以下のpka値を有する溶液を形成する； ｂ エーテル分配係数は少なくとも1.0である； ｃ クロロホルム分配係数は少なくとも0.01であ
る； ｄ 炭酸脱水酵素に対する解離定数は３×10-8モ
ル（molar）以下である； ｅ 前記スルホンアミドが単離された兎の角膜を
透過する一次速度定数は少なくとも0.0002hr-1
である； ｆ 角膜に対して無害である； ｇ 溶液内および角膜と接触した状態において安
定である。
本発明によれば、ある種の炭酸脱水酵素抑制剤
を、水性溶液の滴として角膜に直接、安全かつ有
利に適用することができることがわかつた。これ
らの抑制剤は前記の様式で効果的に機能するため
にはいくつかの特性を持つていなければならな
い。第１に、該抑制剤はその酸型において7.0以
下のpka値を持つべきであり、もしくは該酸型の
抑制剤は水に十分に溶解して１〜５％濃度の溶液
を生成するものであるべきである。この性質は前
記化合物を８以下のPHにて１〜５％濃度の水性溶
液として使用することを可能とし、その結果比較
的中性PH領域にて目に適用することができるとい
う意味で重要である。pka値は該化合物をNaOH
により滴定し、該化合物の半分が中和される点を
見出すことによつて測定することができる。この
点におけるPHがpkaである。 これら化合物に必要とされる他の特性は、少な
くとも1.0というエーテル分配係数を持つていな
ければらないことである。クロロホルム分配係数
と共に、この性質は前記化合物の脂質溶解度の尺
度である。これは臨界的特徴である。というの
は、該化合物が目の中の脂質物質によつてたやす
く吸収され、かつ炭酸水酵素の活性を調節し得る
ように、該酵素と密に接触し得るものでなければ
らないからである。この性質は該化合物の水性溶
液をPH７にて調製し、該溶液を等容量のエーテル
と共に該系内で平衡が達成されるまで振盪するこ
とによつて測定することができる。エーテル相と
水性相とを形成し、分離し、かつ夫々を該化合物
の含有量について分析する。この係数はエーテル
相中の化合物の量と水性相中の化合物の量との比
である。各相中の化合物の分析法については、例
えばMaren，J.pharm.Expt.Therap.，130，26
（1960）を参照のこと。 本発明において使用する抑制剤に必要とされる
他の重要な特性はクロロホルム分配係数であり、
これは少なくとも0.01でなければらない。この特
性も使用する化合物の脂質溶解度に関係し、エー
テルに関して上述したようにして測定される。こ
の手続きは、エーテルの代りにクロロホルムを使
用する他は前記手続きと同じである。 本発明において使用する抑制剤に必要とされる
他の特性は、このものの炭酸脱水酵素に対する解
離定数が３×10-8モル（moola）以下でなければ
ならないことである。この特性は、前記化合物が
目の毛様体反応において炭酸脱水酵素に対する高
い活性を示し、これが少なくとも部分的に眼房水
の分泌に関与していることを表すものである。こ
の解離定数はテスト系における炭酸脱水酵素の半
分を抑制する化合物の濃度であつて、該テスト系
においては該化合物が炭酸脱水酵素よりも過剰に
存在するように条件が選ばれている。このテスト
系はMarenの上記における論文およびMarenに
よる同巻389頁の該論文の次の論文に記載されて
いる。 本発明において使用する抑制剤化合物の更に別
の重要な性質は、単離された兎の角膜を該化合物
が透過する一次速度定数が少なくとも0.0002hr-1
でなければならないことである。この性質は、抑
制剤が角膜を透過して目の内部に達し、この部分
における炭酸脱水酵素の活性を抑制し得る速度の
基準を決定するという意味で重要である。この速
度定数は、動物から切取られた角膜を使用して測
定され、該角膜はこれによつて２種の異る溶液を
相互に分離するように実験装置に設置され、分析
は１つの溶液中に溶解された化合物が第２の溶液
中に現れる割合を測定するように時間調節された
間隔で該溶液について行われる。溶液の分析は前
記のMafenの論文における方法により行うことが
できる。動物角膜を使用した透過系はHull et
al.，lnvest.Ophthal.，13，457（1974）に記載さ
れている。 本発明において使用する化合物の更に他の重要
な性質は、これらが製薬上許されるものであり、
かつ治療すべき角膜に対して無害のものであるこ
とである。 本発明において使用する化合物に要求される最
後の性質は、このものが溶液中において、かつ角
膜との接触中において分解に対して安定であるこ
とである。この性質は、該化合物をを水性溶液お
よび角膜組織を含む溶液中に溶解し、該化合物が
安定に保たれるかもしくは他の物質に分解するか
を調べることにより試験することができる。 非経口投与により以前使用されていた炭酸脱水
酵素抑制剤のいずれも、本発明の方法においては
無効である。なんとなれば、これらは前記の基準
のすべてを満足せず、そのために局所的に使用す
ることができないからである。当分野において最
も良く知られた抑制剤はアセタゾールアミド（２
―アセチルアミノ―１，３，４―チアジアゾール
―５―スルホンアミド）であると思われるが、こ
れを0.05％以上の濃度にてPH８以下の水溶液とす
ることはできない。またpka値は7.4であり、エー
テル分配係数は0.14かつクロロホルム分配係数は
0.001である。この物質は局所投与による眼内圧
の低減においてはまつたく不適当であることがわ
かつている。〔Foss，Am.J.Ophthalmology，39，
336（1955）〕。メタゾールアミド（２―アセチルイ
ミノ―３―メチル―Δ2―１，３，４―チアジア
ゾリン―５―スルホンアミド）はもう一つの公知
の炭酸脱水酵素抑制剤である本発明の方法におい
ては不適当である。この化合物はpka値7.4を有
し、約0.2％より高い濃度の中性溶液とすること
ができない。一連のテストにおいて、眼内圧は減
じられず、一連のテステの１例において極わずか
に低下したことを除けば眼房水生成も減衰される
ことはなかつた。更に別の公知の抑制剤はエトキ
シゾールアミド（６―エトキシ―ベンゾチアゾー
ル―２―スルホンアミド）で、メタゾールアミド
と幾分似た性質を有している。この物質はpka値
8.1を有し、約0.004％以上の濃度において水性溶
液とすることができない。この薬剤は目を局部的
に処置して、眼内圧を減じるためには無効であ
る。 本発明の方法において有用な他の化合物は２―
トリフルオロアセチルイミノ―３―メチル―Δ2
―１，３，４―チアジアゾリン―５―スルホンア
ミドであり、その慣用名はトリフルオロメタゾー
ルアミドである。この化合物は、本発明の方法に
対して前記した適正要件のすべてを満たす。しか
しながら、ブロモアセタゾールアミドほど溶液中
で安定ではない。この化合物はpka値6.4；エーテ
ル分配係数6.0；クロロホルム分配係数0.3；解離
定数３×10-8モル（molar）；兎角膜透過速度定
数0.003hr-1を有し；２〜５％溶液として適用し
た場合に角膜を損傷せずかつ曇りを生じさせず；
かつ溶液中で２時間に亘り安定に保たれる。 本発明において有用な更に別の化合物は２―ト
リクロロアセチルアミノ―３―メチル―Δ2―１，
３，４―チアジアゾリン―５―スルホンアミドで
あり、その慣用名はトリクロロメタゾールアミド
である。これはpka6.8；エーテル分配係数21；ク
ロロホルム分配係数3.0；解離定数２×10-8モル
（molar）；兎角膜透過速度定数0.001hr-1以上を有
し；２〜５％溶液で角膜を損傷せずかつ曇りを生
じさせず；しかも溶液中で少なくとも６時間に亘
り安定に保たれる。 上記の３種の化合物すべて、即ちブロモアセタ
ゾールアミド、トリフルオロメタゾールアミドお
よびトリクロロメタゾールアミド並びに前記の基
準を満足する他の化合物は、本発明に従つて、目
の局部的治療により眼内圧を低下させ、かつ眼房
水の生成を減衰させる上で有用かつ利用可能であ
る。 水に十分に溶解して１〜５重量％濃度の溶液を
形成するスルホンアミド類は酸型で使用される。
水に十分溶解しないスルホンアミド類は製薬上許
される水溶性の塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、トリエタノールアミンなどの塩として使用さ
れる。このスルホンアミド溶液は、眼房水の形成
並びに眼内圧を低下させるのに十分な炭酸脱水酵
素抑制剤の量を目の中に透過させるのに十分な時
間、全角膜を該溶液にさらすことにより、目に局
部的に適用される。一般に、１〜５重量％のスル
ホンアミドを含む溶液を使用する場合、スルホン
アミドの効果的な透過を可能とするには角膜を約
10〜30分間さらせば十分である。曝露すべき正確
な時間はスルホンアミドの性質に依存して変化す
る。 第１図〜第３図は、本発明によるスルホンアミ
ド溶液に曝露された兎の目の眼内圧における作用
を示すものである。図の影を付した部分は活性溶
液に目を曝した時間を表す。他の兎の目を対照と
して用いた。眼内圧はQuigly et al.（Amer.J.
Cphtal.，80，266（1975）の方法に従つて、空気
造影トモグラフイーを用いて測定した。要約すれ
ば、電子的に制御されているプローブが角膜上に
静かに置かれる。このプローブは、圧を記録する
グラフ用紙の移動の際に、目の圧が電子的に翻訳
されて記録手段にいくように配列されている膜、
ピストンおよびガス室からなつている。 眼房水の体積および流動性はOppelt，lnvest.
Ophthal.，６，76（1967）に記載の方法に従つて
測定される。 比較例 次の13種の化合物についてテストを行つた。
を、水性溶液の滴として角膜に直接、安全かつ有
利に適用することができることがわかつた。これ
らの抑制剤は前記の様式で効果的に機能するため
にはいくつかの特性を持つていなければならな
い。第１に、該抑制剤はその酸型において7.0以
下のpka値を持つべきであり、もしくは該酸型の
抑制剤は水に十分に溶解して１〜５％濃度の溶液
を生成するものであるべきである。この性質は前
記化合物を８以下のPHにて１〜５％濃度の水性溶
液として使用することを可能とし、その結果比較
的中性PH領域にて目に適用することができるとい
う意味で重要である。pka値は該化合物をNaOH
により滴定し、該化合物の半分が中和される点を
見出すことによつて測定することができる。この
点におけるPHがpkaである。 これら化合物に必要とされる他の特性は、少な
くとも1.0というエーテル分配係数を持つていな
ければらないことである。クロロホルム分配係数
と共に、この性質は前記化合物の脂質溶解度の尺
度である。これは臨界的特徴である。というの
は、該化合物が目の中の脂質物質によつてたやす
く吸収され、かつ炭酸水酵素の活性を調節し得る
ように、該酵素と密に接触し得るものでなければ
らないからである。この性質は該化合物の水性溶
液をPH７にて調製し、該溶液を等容量のエーテル
と共に該系内で平衡が達成されるまで振盪するこ
とによつて測定することができる。エーテル相と
水性相とを形成し、分離し、かつ夫々を該化合物
の含有量について分析する。この係数はエーテル
相中の化合物の量と水性相中の化合物の量との比
である。各相中の化合物の分析法については、例
えばMaren，J.pharm.Expt.Therap.，130，26
（1960）を参照のこと。 本発明において使用する抑制剤に必要とされる
他の重要な特性はクロロホルム分配係数であり、
これは少なくとも0.01でなければらない。この特
性も使用する化合物の脂質溶解度に関係し、エー
テルに関して上述したようにして測定される。こ
の手続きは、エーテルの代りにクロロホルムを使
用する他は前記手続きと同じである。 本発明において使用する抑制剤に必要とされる
他の特性は、このものの炭酸脱水酵素に対する解
離定数が３×10-8モル（moola）以下でなければ
ならないことである。この特性は、前記化合物が
目の毛様体反応において炭酸脱水酵素に対する高
い活性を示し、これが少なくとも部分的に眼房水
の分泌に関与していることを表すものである。こ
の解離定数はテスト系における炭酸脱水酵素の半
分を抑制する化合物の濃度であつて、該テスト系
においては該化合物が炭酸脱水酵素よりも過剰に
存在するように条件が選ばれている。このテスト
系はMarenの上記における論文およびMarenに
よる同巻389頁の該論文の次の論文に記載されて
いる。 本発明において使用する抑制剤化合物の更に別
の重要な性質は、単離された兎の角膜を該化合物
が透過する一次速度定数が少なくとも0.0002hr-1
でなければならないことである。この性質は、抑
制剤が角膜を透過して目の内部に達し、この部分
における炭酸脱水酵素の活性を抑制し得る速度の
基準を決定するという意味で重要である。この速
度定数は、動物から切取られた角膜を使用して測
定され、該角膜はこれによつて２種の異る溶液を
相互に分離するように実験装置に設置され、分析
は１つの溶液中に溶解された化合物が第２の溶液
中に現れる割合を測定するように時間調節された
間隔で該溶液について行われる。溶液の分析は前
記のMafenの論文における方法により行うことが
できる。動物角膜を使用した透過系はHull et
al.，lnvest.Ophthal.，13，457（1974）に記載さ
れている。 本発明において使用する化合物の更に他の重要
な性質は、これらが製薬上許されるものであり、
かつ治療すべき角膜に対して無害のものであるこ
とである。 本発明において使用する化合物に要求される最
後の性質は、このものが溶液中において、かつ角
膜との接触中において分解に対して安定であるこ
とである。この性質は、該化合物をを水性溶液お
よび角膜組織を含む溶液中に溶解し、該化合物が
安定に保たれるかもしくは他の物質に分解するか
を調べることにより試験することができる。 非経口投与により以前使用されていた炭酸脱水
酵素抑制剤のいずれも、本発明の方法においては
無効である。なんとなれば、これらは前記の基準
のすべてを満足せず、そのために局所的に使用す
ることができないからである。当分野において最
も良く知られた抑制剤はアセタゾールアミド（２
―アセチルアミノ―１，３，４―チアジアゾール
―５―スルホンアミド）であると思われるが、こ
れを0.05％以上の濃度にてPH８以下の水溶液とす
ることはできない。またpka値は7.4であり、エー
テル分配係数は0.14かつクロロホルム分配係数は
0.001である。この物質は局所投与による眼内圧
の低減においてはまつたく不適当であることがわ
かつている。〔Foss，Am.J.Ophthalmology，39，
336（1955）〕。メタゾールアミド（２―アセチルイ
ミノ―３―メチル―Δ2―１，３，４―チアジア
ゾリン―５―スルホンアミド）はもう一つの公知
の炭酸脱水酵素抑制剤である本発明の方法におい
ては不適当である。この化合物はpka値7.4を有
し、約0.2％より高い濃度の中性溶液とすること
ができない。一連のテストにおいて、眼内圧は減
じられず、一連のテステの１例において極わずか
に低下したことを除けば眼房水生成も減衰される
ことはなかつた。更に別の公知の抑制剤はエトキ
シゾールアミド（６―エトキシ―ベンゾチアゾー
ル―２―スルホンアミド）で、メタゾールアミド
と幾分似た性質を有している。この物質はpka値
8.1を有し、約0.004％以上の濃度において水性溶
液とすることができない。この薬剤は目を局部的
に処置して、眼内圧を減じるためには無効であ
る。 本発明の方法において有用な他の化合物は２―
トリフルオロアセチルイミノ―３―メチル―Δ2
―１，３，４―チアジアゾリン―５―スルホンア
ミドであり、その慣用名はトリフルオロメタゾー
ルアミドである。この化合物は、本発明の方法に
対して前記した適正要件のすべてを満たす。しか
しながら、ブロモアセタゾールアミドほど溶液中
で安定ではない。この化合物はpka値6.4；エーテ
ル分配係数6.0；クロロホルム分配係数0.3；解離
定数３×10-8モル（molar）；兎角膜透過速度定
数0.003hr-1を有し；２〜５％溶液として適用し
た場合に角膜を損傷せずかつ曇りを生じさせず；
かつ溶液中で２時間に亘り安定に保たれる。 本発明において有用な更に別の化合物は２―ト
リクロロアセチルアミノ―３―メチル―Δ2―１，
３，４―チアジアゾリン―５―スルホンアミドで
あり、その慣用名はトリクロロメタゾールアミド
である。これはpka6.8；エーテル分配係数21；ク
ロロホルム分配係数3.0；解離定数２×10-8モル
（molar）；兎角膜透過速度定数0.001hr-1以上を有
し；２〜５％溶液で角膜を損傷せずかつ曇りを生
じさせず；しかも溶液中で少なくとも６時間に亘
り安定に保たれる。 上記の３種の化合物すべて、即ちブロモアセタ
ゾールアミド、トリフルオロメタゾールアミドお
よびトリクロロメタゾールアミド並びに前記の基
準を満足する他の化合物は、本発明に従つて、目
の局部的治療により眼内圧を低下させ、かつ眼房
水の生成を減衰させる上で有用かつ利用可能であ
る。 水に十分に溶解して１〜５重量％濃度の溶液を
形成するスルホンアミド類は酸型で使用される。
水に十分溶解しないスルホンアミド類は製薬上許
される水溶性の塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、トリエタノールアミンなどの塩として使用さ
れる。このスルホンアミド溶液は、眼房水の形成
並びに眼内圧を低下させるのに十分な炭酸脱水酵
素抑制剤の量を目の中に透過させるのに十分な時
間、全角膜を該溶液にさらすことにより、目に局
部的に適用される。一般に、１〜５重量％のスル
ホンアミドを含む溶液を使用する場合、スルホン
アミドの効果的な透過を可能とするには角膜を約
10〜30分間さらせば十分である。曝露すべき正確
な時間はスルホンアミドの性質に依存して変化す
る。 第１図〜第３図は、本発明によるスルホンアミ
ド溶液に曝露された兎の目の眼内圧における作用
を示すものである。図の影を付した部分は活性溶
液に目を曝した時間を表す。他の兎の目を対照と
して用いた。眼内圧はQuigly et al.（Amer.J.
Cphtal.，80，266（1975）の方法に従つて、空気
造影トモグラフイーを用いて測定した。要約すれ
ば、電子的に制御されているプローブが角膜上に
静かに置かれる。このプローブは、圧を記録する
グラフ用紙の移動の際に、目の圧が電子的に翻訳
されて記録手段にいくように配列されている膜、
ピストンおよびガス室からなつている。 眼房水の体積および流動性はOppelt，lnvest.
Ophthal.，６，76（1967）に記載の方法に従つて
測定される。 比較例 次の13種の化合物についてテストを行つた。
【表】
【表】
【表】
さらに、これらの化合物について（公知の処方
に従い、）角膜に局部的に適用し、「眼内圧を低下
する作用」に関するテストを行つた。 僅かに効果を示すものもあつたが、実質的に全
部だめであつた。 本発明をいくつかの特定の具体例に従つて記載
してきたが、本発明の精神かららはずれることな
く当業者は多くの改良並びに変更を行いうるもの
と理解すべきである。従つて、添付した請求の範
囲により、本発明の真の精神並びに範囲にはい
る、このようなすべての改良並びに変更を包含す
ることを意図するものである。
に従い、）角膜に局部的に適用し、「眼内圧を低下
する作用」に関するテストを行つた。 僅かに効果を示すものもあつたが、実質的に全
部だめであつた。 本発明をいくつかの特定の具体例に従つて記載
してきたが、本発明の精神かららはずれることな
く当業者は多くの改良並びに変更を行いうるもの
と理解すべきである。従つて、添付した請求の範
囲により、本発明の真の精神並びに範囲にはい
る、このようなすべての改良並びに変更を包含す
ることを意図するものである。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16722080A | 1980-07-09 | 1980-07-09 |
Publications (2)
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (15)
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| JP (1) | JPH0245604B2 (ja) |
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| DE (2) | DE3170818D1 (ja) |
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| US4873239A (en) * | 1987-01-29 | 1989-10-10 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylthiadiazolylsulfonamides and derivatives |
| US5494901A (en) * | 1993-01-05 | 1996-02-27 | Javitt; Jonathan C. | Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent |
| US5573007A (en) * | 1994-08-08 | 1996-11-12 | Innerspace, Inc. | Gas column pressure monitoring catheters |
| FR2734581B1 (fr) | 1995-05-24 | 1997-08-14 | Europ Propulsion | Fil hybride pour la fabrication de preformes fibreuses de pieces en materiau composite et procede pour sa preparation |
| US6337340B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
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Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
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| JPH0245604B2 (ja) * | 1980-07-09 | 1990-10-11 | Yunibaashitei Obu Furorida Za | |
| DE3102593A1 (de) * | 1981-01-27 | 1982-09-02 | Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach | Arzneimittelzubereitung zur anwendung am auge |
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1981
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- 1981-06-08 PT PT73152A patent/PT73152B/pt unknown
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