JPH024789A - ３‐非置換セファロスポリンおよび１‐カルバ（デチア）セファロスポリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、β−ラクタム抗生物質の製造方法に関するも
のである。具体的には、本発明は、７βアシルアミノ（
または７β−保護アミン）−３−Ｈセファロスポリンお
よび対応するｌ−カルバ（デチア）セファロスポリンの
製造方法に関するものである。

ハマシマ（Ｈａｍａｓｈ　ｉｍａ）は、ヨーロッパ特許
出願第８４１１１９１６．７号で、３−水素セファロス
ポリンはヒトおよび動物の感染症の治療における抗生物
質薬物として有用であると教示している。

更に、現在評価されているより新規なβ−ラクタム抗生
物質の中には、■−カルバ（ｌ−デチア）３−セフェム
−４−カルボン酸がある。これらの化合物の製造には、
多くの製造上の問題がある。

ｌ−カルバ（１−デチア）セファロスポリンの製造のた
めのアプローチには、エバンス等（Ｅ　ＶａｎＳ＋ｅｔ
ａ１．、）の米国特許筒４．６６５．１７１号に記載の
不斉法がある。感染症の治療のためのβ−ラクタム抗生
物質を継続して開発することが重要であるため、この様
な抗生物質の製造方法は非常に重要である。

７β−アシルアミノ（および７β−保護アミノ）３−水
素−１−カルバ（１−デチア）セファロスポリンおよび
対応するセファロスポリンは、３−メシレート、トシレ
ートま゛たはトリフレートセファロスポリンを包含する
、３位がハロゲンまたはスルホニルオキシエステル基で
置換されている７β−アシルアミノ（および７β−保護
アミ／）−１−カルバ（１−デチア）セフ１０スポリン
または対応するセファロスポリンを、アルカリ金属ハラ
イドの存在下、テトラ−アルキル錫でＰｄ（Ｏ）触媒還
元することからなる方法で製造される。反応の生成物は
、それ自体、β−ラクタム抗生物質として有用であるか
、またはその他のβ−ラクタム抗生物質の製造における
中間体として有用となり得る。

本発明は、式（Ｉ）： Ｃ０ＯＲ’ （式中、Ａは保護アミノ基またはアシルアミノ基：Ｒ（
Ｃ○）ＮＨ−であり；ＸはイオウまたはＣＨ，−であり
、Ｒ１はカルボキシ保護基である）で示される化合物の
製造方法であって、式（■）：（式中、Ａ、ＸおよびＲ
１は上記と同意義であり；Ｌはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ、クロロ、ブロモまたはヨードである
）で示される化合物を不活性溶媒中、パラジウム（○）
の存在下、テトラ−Ｃ７〜Ｃ６アルキル錫と、Ｌがトリ
フルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである時には
アルカリ金属ハライドの存在下で反応させることからな
る製造方法を提供するものである。

この方法は、約−５℃〜約８０°Ｃ１好ましくは約６０
°Ｃ〜約７０℃の温度で行われる。

使用し得る不活性溶媒は、実質上全ての試薬および反応
体を溶液に維持するのに十分な極性を有する極性有機溶
媒である。使用し得る溶媒は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の中性有機溶
媒である。

この方法で使用されるパラジウム触媒は、不活性溶媒に
可溶であるかまたは一部可溶であり、系中で生成され得
るかまたはテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（Ｏ）の様なＰ　ｄ（Ｏ’）化合物の形態で与
えられ得るＰ　ｄ（Ｏ）である。Ｐ　ｄ（Ｏ）の供給源
として使用し得る試薬は例えば、二酢酸パラジウム−ト
リフェニルホスフィン、およびトリエチルアミンまたは
Ｎ−メチルモルホリンの様な３級アミンの組み合わせ；
パラジウムジクロリドジアセトニトリレート；およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）
である。

Ｐｄ（Ｏ）に還元され得るその他のパラジウム化合物は
知られており、反応体と両立する限り、この方法におい
て使用することができる。少量（はぼ触媒量）のテトラ
ビニル錫またはヘキサメチルニ錫を使用して系中でＰ　
ｄ（Ｏ）を生成させるのが有効であることがしばしばあ
る。

この方法は、実質上無水条件下、実質上乾燥した反応容
器、溶媒、出発物質および試薬を用いて行われる。

通常、パラジウム（Ｏ）化合物またはＰｄ（○）生成試
薬約Ｏ５１〜０．２当量を、式（ＩＩ）で示される化合
物の不活性溶媒中溶液に加え、次いでテトラ−アルキル
錫を加えることによってこの方法を行う。出発物質（Ｉ
Ｉ）が３−スルホニルオキシ誘導体、即ちＬがトリフル
オロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ
またはｐ−トルエンスルホニルオキシである時、混合物
に更に約２当量のアルカリ金属ハライドを加える。次い
で、反応が終了するまで、反応混合物を撹拌下で加熱す
る。

大気中の水分および酸素を除外するために、本方法を行
う間、反応混合物を乾燥窒素でおおうのが好ましい。前
記の様に、式（Ｉｌ）においてＬがクロロ、ブロモまた
はヨードである場合、ノ飄ライドの供給は必要ではない
。

使用し得るアルカリ金属７％ライドは、臭化リチウム、
塩化リチウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化
カリウム等である。当然、当業者にはその他のハライド
供給源、例えばテトラメチルアンモニウムクロリドの様
なテトラアルキルアンモニウムハライドも有効であるこ
とが理解されるであろう。

本発明方法において使用し得るテトラ−アルキル錫化合
物には、例えば、テトラ−エチル錫、テトラ−ｎ−プロ
ピル錫、テトラ−ｎ−ブチル錫、テトラ−ｎ−ペンチル
錫、テトラ−ｎ−ヘキシル錫、テトラ−イソブチル錫、
テトラ−インペンチル錫、テトラ−インヘキシル錫等の
テトラ−０２−Ｃ６アル牛ル錫化合物がある。試薬のア
ルキル部分における唯一の制限は、錫に結合している炭
素が１級炭素でなければならないことである。

好ましい不活性溶媒は、ジメチルホルムアミドおよびジ
メチルアセトアミドである。リチウムハライドが好まし
く、とりわけ塩化リチウムが好ましい。好ましいＣ１〜
Ｃｓアルキル錫は、テトラ−ｎ−ブチル錫である。

反応混合物中、遊離基捕捉剤、例えば２，６−ジーｔ−
ブチル−４−メチルフェノールの使用がしばしば望まし
い。使用し得るその他の捕捉剤には例えば、ブチル化ヒ
ドロキシアニソールがある。

この方法の例では、ヘンズヒドリル７β−フ二ノキシア
セチルアミノ〜３−トリフルオロメチルスルボニルオキ
シ− −セフェム−４−カルボキシレートをジメチルホルムア
ミドに溶解し、０，■当量のパラジウムジクロリドジア
セトニトリレートを２．０当量のＬｉＣＱと一緒に加え
る。反応混合物に繰り返しＮ，をｍＬ、次いで１．３当
量のテトラ−ｎ−ブチル錫および０．１当量の２，６−
ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノールで処理し、約７
０°Ｃに加熱する。

この時点で、Ｐｄ（ｎ）をＰ　ｄ（Ｏ　）に還元するた
めに、触媒量のテトラビニル錫を加える。反応は通常、
１時間以内に終了する。

時々少量の反応混合物を薄層クロマトグラフィーにかけ
、反応の進行を追跡することができる。

通常の単離法によって、反応混合物から式（Ｉ［）で示
される３−Ｈ−３−セフェム化合物を回収することがで
きる。例えば、反応混合物を、酢酸エチルの様な水非混
和性有機溶媒で希釈し、溶液を希酸および重炭酸塩で洗
浄し、乾燥後、蒸発させて、粗製形態の反応生成物を得
ることができる。生成物は、例えばシリカを用いるクロ
マトグラフィーによって精製することができる。

本発明を使用して製造し得る式（１）で示されるｓ−Ｈ
ｕ物の例には、ｐ−ニトロベンジル７β−フェノキシア
セチルアミノ−３−Ｈ−１−カルバ（Ｌ−デチア）−３
−セフェム−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベン
ジル７β−フェニルアセチルアミノ−３−Ｈ−１−カル
バ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト、ジフェニルメチル７β−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−Ｈ−　１−カルバ（１−デチア）３−セ
フェム−４−カルボキシレート；ｔ−７’チル７β−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ３−Ｈ−１−カルバ（ｌ
−デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベ
ンジル７β−ホルムアミド−３−Ｈ−１−カルバ（１−
デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレート；ベン
ズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミノ−３−Ｈ−
１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４カルボキ
シレート、ｐ−ニトロベンジル７βフエノキシアセチル
アミノ−３−Ｈ−３−セフェム−４−カルボキシレート
；ｐ−ニトロベンジル７β−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３〜Ｈ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト；およびｔ−ブチル７β−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−Ｈ−３−セフェム−４−カルボキシレー
トがある。

本方法における出発物質の１つとして使用し得る式（Ｉ
Ｉ）の１−カルバー３−トリフレートは、エバンス等の
米国特許第４，６７３，７３７号に記載の方法によって
製造される。式（ＩＩ）で示されるトシレートおよびメ
シレートエステルは、３−○Ｈ化合物を用いて容易に得
られる既知の化合物である。

本発明の方法が進行するメカニズムはわかっていないが
、パラジウム触媒還元であると言うことができる。この
方法の性質は、パラジウムの挿入、次いで水素の転移、
および還元的除去を示唆している。

式（Ｉ）において、Ａがアシルアミノ基：Ｒ（ＣＯ）Ｎ
Ｈ−である時、Ｒは水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、シアノ
、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルコキ
シ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオまたはトリフルオロメチル
チオで置換されているＣＩ−Ｃ，アルキル；フェニルま
たは式： （式中、ａおよびａ“は個別に水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ４アルカノイル
オキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ
、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ，−Ｃ。

アルキル）アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルアミノ、Ｃ
，−Ｃ，アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、カル
バモイル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはカル
ボキシメチルである） で示される置換フェニル基；式二 で示されるヘテロアリールメチル基；式：％式％ （式中、Ｒ１はシクロヘキサ−１，４−ジェニル、また
はフェニル基、または式： （式中、ａおよびａｏは上記と同意義を有し、２は０ま
たはＳであり、ｍはＯまたはｌである）で示される基；
式： ％式％ （式中、Ｒ１はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ，−
Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＣＩ−〇４アル
キルスルホニルアミ／で置換されていることもあるチエ
ニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インド
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、チ
アゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等のへテ
ロアリール基である） （ここにａおよびａｏは前記と同意義を有する）で示さ
れる置換フェニル基であるがまたはＲ″は前記のＲ１で
あり、Ｑはヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルオキシ
、カルボキシ、スルホまたはアミノである） で示される置換メチル基であるか；またはＲは式：（式
中、Ｒ３は前記のＲ１またはＲｆであり、Ｒ４は水素、
Ｃｌ−Ｃ４アルキル、または式：−Ｃ−（ＣＨ，）ｎ−
ＣＯＲ’ ｂ。

（ここに、ｂおよびｂｏは個別に水素またはＣＩ−Ｃ，
アルキルであるか、またはｂおよびｂｏはこれらが結合
している炭素原子と一緒になって３から６員炭素環式環
を構成しており、Ｒ５はヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルコ
キシ、アミノ、Ｃ，−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ
，−Ｃ，アルキル）アミノである） で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基である） で示されるケト基またはオキシイミノ−置換基である。

式（１）で示される化合物の上の定義において、Ｃ，−
Ｃ，アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−７’口ピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチル等のアルキル基の
様な直鎖状および分枝鎖状アルキル基を意味しニジアノ
で置換されているＣ１−Ｃ，アルキルとは、シアノメチ
ル、シアノエチル、４−シア／ブチル等を意味し；カル
ボキシで置換されているｃ、−Ｃ，アルキルとは、カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−カルホキ／
プロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペン
チル等の様な基を意味し；ノーロゲンで置換されている
Ｃ−Ｃｅアルキルとは、クロロメチル、ブロモメチル、
２−クロロエチル、１−フロモエチル、４−クロロブチ
ル、４−ブロモペンチル、６−クロロヘキシル、４−フ
ルオロブチル、３−フルオロプロピル、フルオロメチル
等ヲ意味しニアミノで置換されているＣ、−Ｃ，アルキ
ルとｆ；Ｅ、２−７ミ／エチル、アミノメチル、３−ア
ミノプロピルおよび４−アミノブチルの様な基を意味し
：Ｃ，−Ｃ，ＣルーＣ。で置換されているＣ７−Ｃ８ア
ルキルとは、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２
−エトキシエチル、エトキシメチル、３−プロポキシプ
ロピル、３−エトキシブチル、４−ｔ−プチルオ牛ジブ
チル、３−メト牛シペンチル、６−メドキシヘキシル等
の基を意味し、Ｃ，−Ｃ，−アルキルチオで置換されて
いるＣ３−Ｃ６アルキルとは、例えばメチルチオメチル
、２−メチルチオエチル、２−エチルチオプロピル、４
−メチルチオブチル、５−エチルチオへ牛シル、３−ｔ
−ブチルチオプロピル等の様な基を意味し；トリフルオ
ロメチルで置換されているＣ、−Ｃ。

アルキルは、２，２．２−トリフルオロエチル、３゜３
．３−トリフルオロプロピル、４，４．４−トリフルオ
ロブチル等で例示され；トリフルオロメチルチオで置換
されているＣ、−Ｃ，アルキルとは、例えばトリフルオ
ロメチルチオメチル、２−トリフルオロメチルチオエチ
ル、２−トリフルオロメチルチオプロピル、４−トリフ
ルオロメチルチオブチル、５−トリフルオロメチルチオ
ヘキシル等のＣ，−Ｃ，アルキル置換基を意味する。

式（１）において、Ｒが、置換置がａおよびａで示され
る置換フェニル基である場合、この様な基の例は、４−
クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロフ
ェニル、２．４−ジクロロフェニルおよび３，５−ジク
ロロフェニルの様なハロフェニル；２−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、２゜４−ジヒドロ牛ジフェニルおよび３，４−ジヒ
ドロ牛ジフェニルの様なヒドロキシフェニル；２゜６−
ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ごト
キシフェニル、３．４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−
ブチルオキシフェニル、４−メトキシ−３−メトキシフ
ェニルおよび４−ｎ−プロポ牛ジフェニルの様なアルコ
牛ジフェニル；２−アセトキシフェニル、４−プロビオ
ンオ牛ジフェニル、４−ホルミルオキシフェニル、４−
アセトキンフェニル、３−ブチリルオキシフェニルおよ
び３−アセトキシフェニルの様なアルカノイルオキシフ
ェニル；４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２
．４−ジメチルフェニル、３−ｔブチルフェニル、４−
エチルフェニル、４−エチル−３−メチルフェニルおよ
び３，５−ジメチルフェニルの様なアルキルフェニル；
４−メチルチオフェニル、３−ｎ−ブチルチオフェニル
、２−エチルチオフェニル、３．４−ジメチルチオフェ
ニルおよび３−ｎ−プロピルチオフェニルの様なアルキ
ルチオフェニル；２−アミノフェニル、４−アミノフェ
ニル、３，５−ジアミノフェニルおよび３−アミノフェ
ニルの様なアミノフェニル；２−アセチルアミノ、４−
アセチルアミノ、３−プロピオニルアミノおよび゛４−
ブチリルアミノの様なアルカノイルアミノ；３−メチル
スルホニルアミ八４−メチルスルホニルアミノ、３．５
−（ジメチルスルホニルアミノ）フェニル、４−ｎ　−
ブチルスルホニルアミノフェニルおよび３−エチルスル
ホニルアミノフェニルの様なアルキルスルホニルアミノ
；２−１３−または４−カルボキシフェニル、３，４−
ジカルボキシフェニルおよび２，４−ジカルボキシフェ
ニルの様なカルボキシフェニル；２−カルバモイルフェ
ニル、２．４−ジカルバモイルフェニルおよび４−カル
バモイルフェニルの様なカルバモイルフェニル；４−ヒ
ドロキシメチルフェニルおよび２−ヒドロキシメチルフ
ェニルの様なヒドロキシメチルフェニル；２−アミノメ
チルフェニルおよび３−アミノメチルフェニルの様なア
ミノメチルフェニル；および２−カルボキシメチルフェ
ニル、４−カルボキシメチルフェニルおよび３．４−ジ
カルボキシメチルフェニルの様なカルボキシフェニル；
および４−クロロ３−メチルフェニル、４−フルオロ−
３−ヒドロキシフェニル、３．５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−クロロフェニル
、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−エチル−
３−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−３−ヒドロキ
シフェニル、４−ｔ−ブチルオキシ−２−ヒドロキシフ
ェニル、４−アセチルアミノ−３−メトキシフェニル、
３−アミノ−４−エチルフェニル、２−アミノメチル−
４−クロロフェニル、２−ヒドロキシメチル−３−メト
キシフェニル、２−ヒドロキシメチル−４−フルオロフ
ェニル、２−アセトキシ−４−アミノフェニル、４−ア
セトキシ−３−メトキシフェニル、３−イソプロピルチ
オ−４−クロロフェニル、２−メチルチオ−４−ヒドロ
キシメチルフェニル、４−カルボキシ−３−ヒドロキシ
フェニル、４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル、４
−メチルスルホニルアミノ−２−カルボキシフェニル、
４−アミ／−３−クロロフェニルおよび２−カルボキシ
メチル−４−ヒドロキシフェニルの様な異なる置換分を
有する置換フェニル基である。

Ｒが、式； で示される基である式（１）のＲＣ〇−基の例は、ｍ＝
０の場合、フェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニル
アセチル、４−クロロフェニルアセチル、３．４−ジク
ロロフェニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチル
、３−エトキシフェニルアセチル、２−アミンメチルフ
ェニルアセチル、３−カルボキシフェニルアセチル、４
−アセトキシフェニルアセチル、３−アミノフェニルア
セチルおよび４−アセチルアミノフェニルアセチルｍ＝
ｌおよびＺ＝ｏの場合、フェノキンアセチル、ツキジア
セチル、３−アミノフェノキシアセチル、３−ヒドロキ
シフェノキシアセチル、２−メトキシフェノキシアセチ
ル、２−メチルチオフェノキシアセチル、４−アセチル
アミノフェノキシアセチル、３．４−ジメチルフェノキ
シアセチルおよび３−ヒドロキシメチルフェノキシアセ
チル；ｍ＝１およびｚ＝Ｓの場合、フェニルチオアセチ
ル、４−クロロフェニルチオアセチル、３１４−ジクロ
ロフェニルチオアセチル、２−フルオロフェニルチオア
セチル、３−ヒドロキシフェニルチオアセチルおよび４
−エトキシフェニルチオアセチルである。

Ｒ１がヘテロアリール基である式（１）のＲｌＣＨ，Ｃ
ｏ基の例は、２−チエニルアセチル、３−チエニルアセ
チル、２−フリルアセチル、２ベンゾチエニルアセチル
、２−ベンゾフリルアセチル、インドール−２−イルア
セチル、ＩＨ−テトラゾール−１−イルアセチル、オキ
サゾール２−イルアセチル、オキサゾール−４−イルア
セフチアゾール−４−イルアセチル、１，３．４−オキ
サジアゾール−２−イルアセチル、１，３．４チアジア
ゾール−２−イルアセチル、５−エチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イルアセチル、およびアミノ、Ｃ
，−Ｃ４アルキルスルホニルアミン、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ，−アルコキ
シ基で置換されていることもある同様のへテロアリール
基である。

Ｒが式：Ｒ”−ＣＨ（Ｑ）で表わされる置換メチル基で
あり、Ｑがアミン、カルボキシ、ヒドロキシまたはスル
ホである式（Ｉ）の化合物のＲＣＯ−基の例は、２−カ
ルボキシ−２−フェニルアセチル、２−カルボキシ−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ−
２−フェニルアセチル、２−アミノ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセチル、２−アミノ−２−（３−クロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ２
〜（シクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）アセチ
ル、２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル、２−ホル
ミルオキシ、−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２
−フェニルアセチル、２−スルホ−２−（４−メチルフ
ェニル）アセチル、およヒ２−アセトキシ−２−（３−
ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ−２−（２
−チエニル）アセチル、２−アミノ−２−（３−ベンゾ
チエニル）アセチル、２−アミノ−２−（ＩＨ−テトラ
ゾール１−イル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（１
３，４−チアジアゾール−２−イル）アセチル、２−ア
ミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチ
ル、２−カルボキシ−２−＜２−チエニル）アセチル、
２−カルボキシ−２−（ペンブチエン−２−イル）アセ
チルおよび２−ヒドロキシ２−（ベンゾフラン−２−イ
ル）アセチルである。

Ｒが式： ％式％ で示されるケト基またはオ牛ジイミノー置換基である式
（１）で表わされる化合物のＲＣ○ＣＯル基の例は、ケ
ト基である２−オキソ−２−フェニルアセチル、２−オ
キソ−２−（２−チエニル）アセチル、２−オキソ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル；およ
びオキシイミノ−置換基である２−フェニル−２−メト
キシイミノアセチル、２−（２−チエニル）−２−エト
キシイミノアセチル、２−（２−フリル）−２−メトキ
シイミノアセチル、２−（２−ベンゾチエニル）−２カ
ルボキシメトキシイミノアセチル、２−（２チエニル）
−２−（２−カルボキシ官能基７）イミノアセチル、２
−（２−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イルシン−２−メトキシイミノアセチ
ル、２−（２−クロロチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボ牛シブロバー２−イル）
オキシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルバモイルプロパー２−イル
）オキシイミノアセチルおよび２−（５−アミノ−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチルである。

出発物質（ＩＩ）は、例えば以下に定義される様なＲ１
保護基または保護アミノ基で保護され、Ｒ（ＣＯ）基中
に保護された形態で存在し得る遊離のアミンまたはカル
ボキシ官能基を有することが望ましい。

カルボキシ保護基Ｒ１は、β−ラクタム抗生物質技術分
野で使用される通常のカルボキシ保護基であって、分子
のその他の部位で反応が行われる間、酸性カルボキシ基
を保護する機能を提供する。

この様な基は、カルボキシ基の一時的保護のために使用
される。この様な基の例は、ｔ−ブチル、例えば２，２
．２−）リクロロエチルまたは２−ヨード；チルである
ハロアルキル基；ベンジル、および例えば４−ニトロベ
ンジルおよび４−メトキシベンジルである置換ベンジル
、ジフェニルメチル、例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリルであるトリアルキ
ルシリルまたは混合アルキルアリールシリル基、β−ト
リメチルシリルエチル、およびβ−メチルスルホニルエ
チルである。

式（１）および（ＩＩ）においてＡで示される保護アミ
ノ基は、分子のその他の部位で反応が行われる間、アミ
ノ基機能の一時的保護のためにβ−ラクタム抗生物質技
術分野で使用される通常の保護基である。好適な保護基
の例は、ホルミル、トリクロロアセチル、トリブロモア
セチル、トリチノベ例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル
、シクロペンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび
ジフェニルメトキシカルボニルの様なアルキル、シクロ
アルキルまたはアリールオキシカルボニル基；アリルオ
キシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルまたは
ビシクロへブチルオキシカルボニルの様などシクロオキ
ジカルボニル基；例えばメチルアセトアセテートまたは
エチルアセトアセテートから生成される基であるエナミ
ン基；またはその他の通常のアミノ保護基である。

好ましいアミノ保護基Ａは、式： ％式％ （式中、ＲＯＩはＣ，−Ｃ，−アルキル、Ｃｓ　　Ｃ７
シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、）＼ロベ
ンジルまたはメトキシベンジルである）で表わされる。

好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオ、キシカルボニルおよびｔ−ブチ
ルオキシカルボニルである。

本発明の好ましい方法では、Ａはアシルアミノ基：　Ｒ
（Ｃｏ）ＮＨ−である。とりわけ好ましいアシルアミノ
基は、フェノキシアセチルおよびフェニルアセチルであ
る。Ａが保護アミン基、とりわけｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノで
ある、３−トリフレートおよび３−ハロゲン（■）、お
よび３−水素化合物（Ｉ）であるのが更に好ましい。

以下に実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、
これらは本発明を限定する意図のものではない。

衷廊ｊＦＩＪ１　　ヘンｘヒドリル７β−フェノキシア
セチルアミノ７３−水素−１−カルバ（デチア）３−セ
フェム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミノー３−
トリフルオロメチルスルホニルオキシ１−カルバ（デチ
ア）−３°−セフェム−４−カルボキシレート２００ｎ
（Ｏ，３１７ミリモル）をジメチルホルムアミド０．６
３１１ρに溶解した。次いで、出発物質の溶液を塩化リ
チウム２７ｘｙ（Ｏ，６３４ミリモル；２．０当量）お
よびパラジウムジクロリドジアセトニトリレート８ｍｇ
（Ｏ，１当量）で処理した。次に、反応容器に繰り返し
Ｎ、を流した。最後に、反応混合物を２，６−ジーｔ−
ブチｋ　　４　１　ｆ　ルアｚ／−ルア＋９（Ｏ，０３
１７ミリモル；０．１当量）およびテトラ−ｎ−ブチル
錫１４３巧（１３５μρ；０．４１２ミリモル；１．３
当量）で処理し、溶液を約７０°Ｃに加熱し、この時点
でテトラビニル＃！５μａ試料を加えた。

１．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル
で希釈し、セライトで濾過した。得られた溶液を更にエ
ーテルで希釈し、次いで、水洗（３回）した。有機相を
無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この
粗生成物をＣＨ，ＣＮに溶解し、ヘキサンで５回洗浄し
た。ＣＨ，ＣＮ溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘ
キサン）に付し、表題の化合物１３９ｉｙ（９１％収率
）を得た。

ＮＭＲ（３００ｍｈｚ）　：　（ＣＤＣＲ３）　１．３
０−１゜５０（ｌＨ，ｍ）、１．８３−１．９７（ＬＨ
，ｍ）、２゜１７−２．４３（２Ｈ，ｍ）、３．７７−
３．８７（ＩＨ，ｍ）、４．５７＜２Ｈ，Ｓ）、５．４
７（ＩＨ，二重のｄ）、６．５０−６．５５（ＩＨ，ｍ
）、６．８３−７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．２０−７．
５３（１４Ｈ，ｍ）。

寒Ｌａｊ＠Ｉ　２　　ｐ−二トロベンジル７β−フェノ
キシアセチルアミノ−３−Ｈ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ｐ−二トロベンジル７β−フェ／キシアセチルアミ／−
３−フロモー３−セフェム−４−カルボキシレート１０
０ズ９試料（Ｏ，１８ミリモル；ｌ。

０当量）を無水ジメチルホルムアミド０．４ｘσに溶解
し、テトラ−ｎ−ブチル錫６９巧（６５μａ：０゜１９
８ミリモル；１．１当量）、次いでパラジウムジクロリ
ドジアセトニトリレート５ｕ（Ｏ，０１８ミリモル；０
．１当量）および触媒量のテトラビニル錫で処理した。

室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物を約６０℃で
一夜加熱した。

粗反応混合物をＩ／Ｉ酢酸エチル／ジエチルエーテル混
液で希釈し、水洗（３Ｘ）した。次に、有機溶液を無水
Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた
残留物をヘキサンでトリチュレートしく３Ｘ）、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶離剤として、５５％へ牛サ
ン／４５％酢酸エチルを使用）に付し、表題の化合物３
３ｘＬＩＩ（４４％収率）を得た。

ＮＭＲ（３００ｍｈｚ）：（ＣＤＣＮ３）３．３３−３
６３（２Ｈ，ｍ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．９３（
ＬＨ，ｄ）、５．２３（ＩＨ，ｄ）、５．４０（ＩＨ，
ｄ）。

５．９５−６．０（ＬＨ，ｍ）、６．５３−６．６３（
ＩＨ，ｍ）、６．８３（２Ｈ，ｄ）、６．９３（ＩＨ，
ｔ’）。

７．１７−７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ
）。

８．１７（２Ｈ，ｄ）。

害ｍＦ１３　　ｔ−ブチル７β−フェノキシアセチルア
ミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−Ｈ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 実施例１の方法と同様の方法で、ｔ−ブチル７β−フェ
ノキシアセチルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３
−ヨード−３−セフェム−４−カルボキシレートを表題
の化合物に変換する。

害廊ｐ１４　　ｔ−ブチル７β−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミ／−１−カルバ（１−デチア）−３−Ｈ−３
−セフェム−４−カルボキシレート実施例１の方法と同
様の方法で、ｔ−ブチル７β−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−Ｉカルバ（１−デチア）−３−ブロモ−３
−セフェム−４−カルボキシレートを表題の化合物に変
換する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは保護アミノ基またはアシルアミノ基：Ｒ（
   ＣＯ）ＮＨ−であり；Ｘはイオウまたは−ＣＨ＿２−で
   あり；Ｒ＾１はカルボキシ保護基である）で示される化
   合物の製造方法であって、式（II）：▲数式、化学式、
   表等があります▼（II） （式中、Ａ、ＸおよびＲ＾１は上記と同意義であり；Ｌ
   はトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホ
   ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、クロロ、
   ブロモまたはヨードである）で示される３−セフェムエ
   ステルを不活性溶媒中、パラジウム（Ｏ）の存在下、テ
   トラ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキル）錫と、Ｌがトリフル
   オロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ
   またはｐ−トルエンスルホニルオキシである時にはアル
   カリ金属ハライドの存在下で反応させることからなる製
   造方法。 ２、アシルアミノ基Ａにおいて、Ｒが水素；Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６アルキル、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   チオまたはトリフルオロメチルチオで置換されているＣ
   ＿１−Ｃ＿６アルキル；フェニルまたは式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は個別に水素、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   カノイルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル）アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイル
   アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノ、カ
   ルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノメ
   チルまたはカルボキシメチルである） で示される置換フェニル基：式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は上記と同意義を有し、ＺはＯま
   たはＳであり、ｍは０または１である）で示される基；
   式： Ｒ＾１−ＣＨ＿２− （式中、Ｒ＾１はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノで置換されている
   こともあるチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾ
   フリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
   キサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
   ゾリル等のヘテロアリール基である） で示されるヘテロアリールメチル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はシクロヘキサ−１，４−ジエニル、ま
   たはフェニル基、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにａおよびａ’は前記と同意義を有する）で示さ
   れる置換フェニル基であるかまたはＲ＾２は前記のＲ＾
   １であり、Ｑはヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイ
   ルオキシ、カルボキシ、スルホまたはアミノである） で示される置換メチル基であるか；またはＲが式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は前記のＲ＾１またはＲ＾２であり、Ｒ
   ＾４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、または式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ （ここに、ｂおよびｂ’は個別に水素またはＣ＿１−Ｃ
   ＿３アルキルであるか、またはｂおよびｂ’はこれらが
   結合している炭素原子と一緒になって３から６員炭素環
   式環を構成しており、Ｒ＾５はヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルコキシ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミ
   ノまたはジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノである） で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
   ル基である） で示されるケト基またはオキシイミノ−置換基である請
   求項１に記載の方法。 ３、Ａが保護アミノ基である請求項１に記載の方法。 ４、Ａがｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオ
   キシカルボニルである請求項１または３に記載の方法。 ５、Ｌがクロロ、ブロモまたはヨードである請求項１か
   ら４のいずれかに記載の方法。 ６、Ｌがトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタン
   スルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ
   である請求項１から４のいずれかに記載の方法。 ７、アルカリ金属ハライドが塩化リチウムである請求項
   １から４または６のいずれかに記載の方法。 ８、Ｐｄ（Ｏ）が系中でパラジウムジクロリドジアセト
   ニトリレートおよびテトラ−ｎ−ブチル錫から生成され
   る請求項１から７のいずれかに記載の方法。 ９、Ａがｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ＾１がベン
   ズヒドリルである請求項１から４のいずれかに記載の方
   法。 １０、Ｘが−ＣＨ＿２−である請求項１から９のいずれ
   かに記載の方法。