JPH0247996B2 - - Google Patents

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JPH0247996B2
JPH0247996B2 JP57215539A JP21553982A JPH0247996B2 JP H0247996 B2 JPH0247996 B2 JP H0247996B2 JP 57215539 A JP57215539 A JP 57215539A JP 21553982 A JP21553982 A JP 21553982A JP H0247996 B2 JPH0247996 B2 JP H0247996B2
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ene
azabicyclo
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Takeo Yoshioka
Kenichi Yamamoto
Yasuo Fukagawa
Yasutaka Shimauchi
Tomoyuki Ishikura
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SANRAKU CO Ltd
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SANRAKU CO Ltd
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Publication of JPH0247996B2 publication Critical patent/JPH0247996B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸骨格
を有する新規化合物に関し、さらに詳しくは式 式中、R1は水素原子又はヒドロキシル基を表
わし；R2は式−CH2NO2、−CN→Ｏ又は
【式】の基を表わし、ここでＡは式
【式】 【式】
【式】 又は
【式】の基を表わし、R4は水素原子 又はアルコキシカルボニル基を表わし、R5はフ
エニル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノ
イルオキシメチル基を表わし、R6はアルキル基
を表わし、R7はフエニル基、ナフチル基、ピリ
ジル基、フリル基又はチエニル基を表わし；R3
は水素原子又は置換もしくは未置換の炭化水素基
を表わす、 で示される化合物及びその製造方法に関する。 上記式（）の化合物は従来の文献に未載の新
規な化合物であり、殊にR2が−CH2NO2又は
【式】を表わす場合の式（）の化合物 はそれ自体各種病原菌に対する優れた抗菌活性を
示すと共に、β−ラクタマーゼ生産性耐性菌に対
する既知のβ−ラクタム系抗生物質の抗菌力を増
進する能力を有し、抗菌剤又は抗菌力増進剤の有
効成分として、細菌感染症の予防、治療及び／ま
たは処置のために使用することができる。 また、R2が−CN→Ｏを表わす場合の式（）
の化合物は反応性に富み、R2が
【式】 を表わす場合の式（）の化合物又はこの他のさ
らに抗菌活性に優れた有用性の高いカルバペネム
誘導体を合成する際の中間体としても使用するこ
とが可能である。 上記式（）において「アルキル基」並びに
「アルコキシカルボニル基」及び「アルカノイル
オキシメチル基」におけるアルキル部分としては
直鎖状又は分岐鎖状のいずれのタイプのものであ
つてもよく、一般に低級のもの、すなわち炭素原
子数が６個以下、好ましくは４個以下のものが適
している。しかして「アルキル基」としては例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等が挙げられ、「アル
コキシカルボニル基」としては例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル基等が包含され、また、「アルカノ
イルオキシメチル基」としては、アセチルオキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、イソバレリ
ルオキシメチル基等が挙げられる。 他方、前記式（）の化合物の２−位のカルボ
キシ側鎖におけるR3は水素原子又はエステル残
基であり、このエステル残基としては具体的には
以下に述べる置換もしくは未置換の炭化水素基が
包含される。 (1) 置換又は未置換のアルキル、アルケニル又は
アルキニル基； (2) シクロアルキル基； (3) シクロアルキル−アルキル基； (4) 置換又は未置換のアリール基； (5) 置換又は未置換のアラルキル基； (6) 複素環式−アルキル基。 これらのエステル残基のうち、特に(5)の「置換
又は未置換のアラルキル基」が好適であり、この
アラルキル基におけるアリール部分はフエニルの
如き単環、及びナフチルの如き多環のいずれのタ
イプのものであつてもよく、また、アルキル部分
は低級のものが好ましい。該該アラルキル基は通
常７〜25個、好ましくは７〜22個、さらに好まし
くは７〜19個の炭素原子を有することができる。
しかして未置換のアラルキル基としては、例えば
ベンジル、ｐ−tert−ブチルベンジル、ｐ−メチ
ルベンジル、２，４−ジメチルベンジル、２，
４，６−トリメチルベンジル、ベンズヒドリル、
１，１−ジフエニルエチル、１，１−ジフエニル
プロピル、１，１−ジフエニルブチル、トリチ
ル、ｐ−メチルトリチル等が挙げられる。一方、
置換アラルキル基における芳香核上の置換基とし
ては、中でも、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、アリ−ロキシ基、低級ハロアルキル基、アシ
ルオキシ基、アシルアミノ基、カルボキシル基又
はその塩、低級アルコキシカルボニル基、水酸基
及びニトロ基が好適であり、これら基で置換され
たアラルキル基の代表例には、ｐ−クロロベンジ
ル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−tert−ブトキシベンジル、３，５−ビス
−tert−ブトキシ−４−ヒドロキシベンジル、ｍ
−フエノキシベンジル、ｐ−トリフルオロメチル
ベンジル、ｏ−もしくはｐ−ピパロイルオキシベ
ンジル、ｐ−アセトキシベンジル、ｐ−ベンゾイ
ルオキシベンジル、ｐ−２−エチルヘキサノイル
ベンジル、ｐ−ベンズアミドベンジル、ｐ−カル
ボキシベンジル（該カルボキシル基のアルカリ金
属塩の基も含む）、ｐ−メトキシカルボニルベン
ジル、ｐ−エトキシカルボニルベンジル、ｐ−ブ
トキシカルボニルベンジル、ｐ−ヒドロキシベン
ジル、ｏ−もしくはｐ−ニトロベンジル、ｐ−ク
ロロベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンズヒドリ
ル、ｐ−アセトキシベンズヒドリル、ｐ−ニトロ
ベンズヒドリル、ｍ−もしくはｐ−クロロトリチ
ル、ｐ−ブロモトリチル、ｐ−メトキシトリチ
ル、ｐ−エトキシトリチル、ｐ−ニトロトリル等
が挙げられる。 本発明により提供される前記式（）の化合物
の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他
に以下のものを挙げることができる。 ６−エチル−３−ニトロメチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸、 ６−エチル−３−ニトロメチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ベンジルエステル、 ６−エチル−３−ニトロメチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル、 ６−エチル−３−ニトロメチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｏ−ニトロベンジルエステル、 ６−エチル−３−ニトロメチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−クロロベンズヒドリルエステ
ル、 ６−エチル−３−ニトロメチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−クロロベンジルエステル、 ６−エチル−３−ニトロメチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸o.p−ジニトロベンジルエステル、 ６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ニトロメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、 ６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ニトロメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル、 ６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ニトロメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル、 ６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ニトロメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ｏ−ニトロベン
ジルエステル、 ６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ニトロメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−クロロベン
ジルエステル、 ６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ニトロメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−クロロベン
ズヒドリルエステル、 ６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ニトロメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸o.p−ジニトロ
ベンジルエステル、 ３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸・ニトリルオキシド、 ３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ベンジルエステル・ニトリルオキシド、 ３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル・ニトリルオキ
シド、 ３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ｏ−ニトロベンジルエステル・ニトリル
オキシド、 ３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ｐ−クロロベンズヒドリルエステル・ニ
トリルオキシド、 ３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ｐ−クロロベンジルエステル・ニトリル
オキシド、 ３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸o.p−ジニトロベンジルエステル・ニト
リルオキシド、 ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ニトリルオキシド、 ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ベンジルエステルニト
リルオキシド、 ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキシ−１−アザビシクロ〔3.2−０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル・ニトリルオキシド、 ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｏ−ニトロベンジルエ
ステル・ニトリルオキシド、 ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビクロ〔3.2.0〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸ｐ−クロロベンジルエス
テル・ニトリルオキシド、 ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−クロロベンズヒド
リルエステル・ニトリルオキシド、 ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸o.p−ジニトロベンジ
ルエステル・ニトリルオキシド、 ６−ヒドロキシエチル−３−〔４，５−ビス
（メトキシカルボニル）イソキサゾリン−３−イ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、 ６−エチル−３−（５−エトキシカルボニルイ
ソキサゾリン−３−イル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ６−ヒドロキシエチル−３−〔４，５−ビス
（エトキシカルボニル）イソキサゾリン−３−イ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル、 ６−ヒドロキシエチル−３−（５−イソプロピ
ルオキシカルボニルイソキサゾリン−３−イル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸、 ６−エチル−３−（５−アセチルオキシメチル
イソキサゾリン−３−イル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸、 ６−ヒドロキシエチル−３−（５−イソバレリ
ルオキシメチルイソキサゾリン−３−イル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、 ６−エチル−３−（５−フエニルイソキサゾリ
ン−３−イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル、 ６−ヒドロキシエチル−３−〔４，５−ビス
（メトキシカルボニル）イソキサゾール−３−イ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、 ６−エチル−３−（５−エトキシカルボニルイ
ソキサゾール−３−イル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ６−ヒドロキシエチル−３−〔４，５−ビス
（エトキシカルボニル）イソキサゾール−３−イ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル、 ６−ヒドロキシエチル−３−（５−イソプロピ
ルオキシカルボニルイソキサゾール−３−イル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸、 ６−エチル−３−（５−アセチルオキシメチル
イソキサゾール−３−イル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸、 ６−ヒドロキシエチル）−３−（５−イソバレリ
ルオキシメチルイソキサゾール−３−イル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、 ６−エチル−３−（５−フエニルイソキサゾー
ル−３−イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル、 ６−ヒドロキシエチル−３−（４−メチル−５
−フエニルイソキサジアゾリン−３−イル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、 ６−エチル−３−〔４−エチル−５−（２−ピリ
ジル）イソキサゾリン−３−イル〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸、 ６−ヒドロキシエチル−３−〔４−プロピル−
５−（４−ピリジル）イソキサジアゾリン−３−
イル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル、 ６−エチル−３−〔４−イソプロピル−５−（２
−フリル）イソキサジアゾリン−３−イル〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、 ６−ヒドロキシエチル−３−〔４−メチル−５
−（２−チエニル）イソキサジアゾリン−３−イ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、 ６−エチル−３−（５−フエニルイソキサジア
ゾール−３−イル）−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ６−ヒドロキシエチル−３−〔５−（３−ピリジ
ル）イソキサゾール−３−イル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエステル、 ６−エチル−３−〔５−（２−ナフチル）イソキ
サジアゾール−３−イル〕−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸など。 R3が水素原子を表わす場合の式（）の化合
物はまた塩の形で存在することができ、かかる塩
の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチ
ウム塩の如きアルカリ金属塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩；アルミ
ニウム塩の如きその他の金属塩；アンモニウム
塩；モノエチルアミン、ジメチルアミン、トリメ
チルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン等の如き第一級、第二級または第三級ア
ミンによる塩；ベンザチン塩、プロカイン塩等の
他の有機塩基による塩、などが包含され、中でも
製薬学的に許容しうる塩が好ましく、就中、ナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩が好
適である。 本発明に従えば、R2が−CH2NO2を表わす場
合の前記式（）の化合物、すなわち、下記式 式中、R3′は置換もしくは未置換の炭化水素基
を表わし；R1は前記の意味を有する、 で示される化合物は式 式中、Ｚは式−CH2CH2NHCOH3又は の基を表わし；R1及びR3′は上記の意味を有す
る、 で示される化合物を塩基の存在下にニトロメタン
と反応させることにより製造することができる。 式（）の化合物とニトロメタンとの反応は、
通常溶媒の不在下にニトロメタンを大過剰に用い
て行なうことができるが、必要により、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフ
ラン（THF）、ジオキサン、ヘキサメチルホスホ
ルアミド（HMPA）、グライム等の極性溶媒中で
行なつていてもよい。後者の場合ニトロメタンは
式（）の化合物１モル当り少なくとも１モル、
好ましくは10〜100モルの割合で使用するのが望
ましい。 また、上記の反応は一般に約−50℃〜約80℃、
好ましくは約−30℃〜室温の範囲内の温度におい
て、本体15分〜３時間程度で終らせることができ
る。 上記の反応は塩基の存在下に行なわれ、使用可
能な塩基としては、例えば、テトラメチルグアニ
ジン、２−ジメチルアミノ−１−ピロリン、１，
４−ジアザビシクロ〔2.2.〕オクタン、１，５−
ジアザビシクロ〔3.4.0〕ノネン−５（DBN）、１，
５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５
（DBU）、トリエチルアミン等の有機塩基が包含
され、中でも、テトラメチルグアニジン、DBN
及びDBUが有利に用いられる。これら塩基の使
用量は特に制限されるものではないが、一般には
式（）の化合物１モル当り少なくとも1/2モル、
好ましくは１〜５モルの割合で使用するのが好適
である。 上記の反応において出発原料として用いられる
式（）の化合物のうち、Ｚが−
CH2CH2NHCOCH3を表わす場合の化合物は例
えば特開昭55−62088号公報に記載された既知の
化合物である。他方、Ｚが を表わす場合の式（）の化合物は新規な化合物
であるが、この化合物は例えばヨーロツパ特許出
願公開第48999A1号公報に記載された既知の抗性
物質OA−6129A、OA−6129B1又はOA−
6129B2のパントイル基のα−及びγ−位の水酸
基をそれ自体公知の方法によりケタール化した
後、上記特開昭55−62088号公報に記載されてい
る如く酸化することにより容易に製造することが
できる。 かくして式（−１）の化合物が好収率で生成
し、このものはそれ自体公知の方法、例えば有機
溶媒による抽出、又はシリカゲル、バイオビーズ
（バイオラツト社製）、セフアデツクスLH−20
（フアルマシア社製）等を用いるカラムクロマト
グラフイー等により反応混合物から単離すること
ができるが、場合によつては単離せずそのままで
以下に述べる反応に供することができる。 上記の如くして得られる式（−１）は次いで
脱水することにより、R2が−CN→Ｏを表わす場
合の式（）の化合物、すなわち、下記式 式中、R1及びR3′は上記の意味を有する、 で示される化合物に導くことができる。 式（−１）の化合物の脱水は、通常前述した
如き極性溶媒中で脱水剤で処理することにより行
なうことができる。使用しうる脱水剤としては、
例えば、クロル炭酸メチル、塩化アセチル、オキ
シ塩化リン、塩化チオニル等の酸塩物、フエニル
イソシアネート、等のイソシアネート類が挙げら
れる。これら脱水剤の使用量は特に制限されるも
のではないが、一般には式（−１）の化合物１
モル当り少なくとも１当量、好ましくは1.2〜２
当量の割合で用いるのが好適である。 反応温度は一般に約−50℃〜室温、好ましくは
約−20℃〜約０℃の範囲内とすることができ、か
かる条件下に約15分〜第３時間程度で終らせるこ
とができる。 かくして、上記式（−１）の化合物が好収率
で得られ、このものは前述の如き方法で単離する
ことができ、或いは単離することなくそのまま次
の反応に供することができる。 式（−２）の化合物はさらに、下記 R4−CH＝CH−R5 （） R4−Ｃ≡Ｃ−R5 （） R6−Ｎ＝CH−R7 （） 又は R7−Ｃ≡Ｎ （） 式中R4、R5、R6及びR7は前記の意味を有す
る、 で示される化合物と反応させることにより、R2
が式
【式】の基を表わす式（）の化合 物、すなわち、下記式 式中、R1、R3′及びＡは前述の意味を有する、 で示される化合物に変えることができる。 式（−２）の化合物と式（）、（）、（）
又は（）の化合物の反応は、通常、前述した如
き非プロトン性極性溶媒中にて、約−20℃〜約80
℃、好ましくは約０℃〜室温の範囲内の温度でほ
ぼ定量的に進行する。 式（）、（）、（）又は（）の化合物の使
用量も特に制限されないが、一般には式（）の
化合物１モル当り少なくとも１モル、好ましくは
1.5〜10.0モルの割合で使用するのが有利である。 かくして得られる式（１−３）の化合物はそれ
自体公知の方法、例えば、反応液をベンゼン、ト
ルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル等の如き
有機溶媒で希釈した後、水又はリン酸バツフアー
などで洗浄、必要により濃縮し、更にカラムクロ
マトグラフイー、例えばシリカゲル、アルミナ、
バイオビーズ、セフアデツクスLH−20など、又
はそれらを組合わせを用いるカラムクロマトグラ
フイーによつて精製することにより反応混合物か
ら単離することができる。 なお、上記の反応において式（−２）の化合
物と反応せしめられる化合物は、いわゆるダイポ
ーラロフアイルに属するものであれば何んでも用
いることができるがその代表的な式（）、（）、
（）又は（）の化合物は一般に公知のもので
あり、或いは新規なものであつても既知化合物と
同様の方法で合成することができる。上記の反応
で使用しうる式（）、（）、（）又は（）の
化合物の代表例を示せば以下のとおりである。 式（）の化合物： アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、
フマル酸エステル、ケイ皮酸エステル等の各種エ
ステル化合物を挙げることができる。 式（）の化合物： アセチレンジカルボン酸エステル、アセチレン
モノカルボン酸エステル、プロパギルアルコール
のエステル等の各種エステル化合物、及びフエニ
ルアセチレンを挙げることができる。 式（）の化合物： アルキリデンアルキルアミン、ベンジリデンア
ルキルアミン、ピリジルメチリデンアルキルアミ
ン、フリルメチリデンアルキルアミン、チエニル
メチリデンアルキルアミンのようなシツフ塩基を
あげることができる。 式（）の化合物： ベンゾニトリル、ナフチルニトリル、ピリジル
ニトリルのような芳香族ニトリル誘導体をあげる
ことができる。 以上に述べた如くして製造されるR3が置換も
しくは未置換の炭化水素基を表わす場合の式
（）の化合物は、例えば、馬血と接触させるこ
と又は水素添加分解に付すことにより対応する
R3が水素原子を表わす場合の対応する式（）
の化合物に変えることができ、これはさらに常法
により前述した如き塩に変えることができる。 前述したように、本発明により提供される式
（）の化合物、特に前記式（−１）又は（
−３）の化合物は、優れた抗菌活性を有してお
り、この抗菌活性はそれ自体公知の寒天平板を用
いた抗菌活性測定法によつて確認することができ
る。なお、上記化合物のエステル体は寒天平板を
作成する際に、培地組成として10％馬血を混入せ
しめることによりエステル体のまま、抗菌活性を
知ることができる。 以下実施例及び参考例（原料化合物の製造例）
を掲げて本発明をさらに詳しく説明する。なお、
以下の実施例及び参考例において、PS−５、OA
−6129A、OA−6129B2は下記の化合物を意味す
る。 PS−５＝３−（２−アセタミドエチル）チオ−６
−エチル−７−オキソ−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸 OA−6129A＝６−エチル−３−パンテテイニル
−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸 OA−6129B2＝５，６−トランス−３−パンテテ
イニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
７−オキソ−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸 実施例 １ ６−エチル−３−ニトロメチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
の製造 pS−5.pニトロベンジルＳ−オキシド100mg
（0.22mmole）をニトロメタン10mlに溶解後−25
℃に冷却し、テトラメチルグアニジン140μ
（1.1mmoles）を加え、同温度で30分間反応させ
た後酢酸132μ（2.2mmoles）を加える。反応液
を酢酸エチル70mlに注ぎ、水洗を３回行ない、有
機層を芒硝で乾燥した。過後溶媒を２mlで減圧
濃縮し、直ちにバイオビーズ（1.2cm×90cm）の
カラムに付し、ベンゼンにて展開させた。溶出部
でベンゼン：酢酸（３：１）展開のシリカゲル
TLCにてRf値0.42にUV吸収を有する区分を集め
て減圧乾固すると、表題化合物が48mg（58％）得
られた。このものの理化学的性状を以下に示す。 IR νCHCl3 naxcm-1；1780（β−ラクタム）1725（エス
テ
ル）1555、1520、1350（ニトロ） UVλCH2Cl2 naxnm（ε）；268（12100）NMR（CDCl3、
TMS） δ；1.07（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、ＣＨ 3−CH2） 1.65−2.00（2H、ｍ、CH3−ＣＨ 2） 3.02（2H、ｄ、like、Ｊ＝9.0Hz、Ｃ−
4Hz） 3.22（1H、ｍ、Ｃ−6H） 4.02（1H、dt、Ｊ＝3.0Hz、Ｊ＝9.0Hz、Ｃ
−5H） 5.22（1H、ｄ、Ｊ＝14.0Hz ＣＨＨ−Ar） 5.31（1H、ｄ、Ｊ＝15.5Hz、ＣＨＨ−
NO2） 5.49（1H、ｄ、Ｊ＝14.0Hz、ＣＨ−Ar） 5.78（1H、ｄ、Ｊ＝15.5Hz、CHＨ−NO2） 7.64（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、Ar.Ｈ） 8.20（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、Ar・Ｈ） この化合物へOA−6129A、ｐ−ニトロベンジ
ルエステル．Ｓ−オキシドを原料に用いて前記条
件で処理することによつても得られる。 実施例 ２ ６−エチル−３−ニトロメチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸ベンジルエステルの製造 PS−５・ベンジルエステル・Ｓ−オキシド５
mgをニトロメタン２mlに溶解後、−25℃でテトラ
メチルグアニジン7μを加え、同温度で30分間
反応させた後、実施例１と同様に後処理及び精製
を行ない、溶出部でベンゼン：アセトン（３：
２）展開のシリカゲルTLCにてRf値0.78にUV吸
収を有する区分を集めて減圧乾固すると、表題化
合物が2.5mg得られた。 IR νCHCl3 naxcm-1；1785（β−ラクタム）1728（エス
テ
ル）1560、1340（ニトロ） 実施例 ３ ６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ニトロメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの製造 イソプロピリデンOA−6129B2.p−ニトロベン
ジルエステル・−オキシド44.6mg（0.07mmole）
をニトロメタン４mlに溶解後、テトラメチルグア
ニジン44μ（0.36mmole）を−25℃にて加え、
同温度で30分反応させた。反応液をシユウ酸45mg
を含む酢酸エチル50mlに注ぎ、水洗を３回行な
い、有機層を芒硝で乾燥後減圧乾固した。残渣は
少量の塩化メチレンに溶解後、LH−20（1.2cm×
90cm）のカラムに付し、アセトンにて展開し、溶
出区分でベンゼン：アセトン（１：１）展開のシ
リカゲルTLCにてRf値0.59にUV吸収を有する区
分を集めて減圧乾固すると、表題化合物が15mg
（54％）得られた。この化合物の理化学的性状を
以下に示す。 IR νCHCl3 naxcm-1；1780（β−ラクタム）1720（エス
テ
ル）1555、1520、1350（ニトロ） UV λCH2Cl2 nax（ε）；268（13100） NMR（CDCl3、TMS） δ：1.37（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、ＣＨ 3−CH） 2.98（2H、ｄ、like、Ｊ＝9.0Hz、Ｃ−
4Hz） 3.30（1H、ｍ、Ｃ−6H） 3.85−4.35（2H、ｍ、Ｃ−5H、CH3−ＣＨ 5.14（1H、ｄ、Ｊ＝14.0Hz、ＣＨＨ−Ar） 5.29（1H、ｄ、Ｊ＝15.0Hz、ＣＨＨ−
NO2） 5.40（1H、ｄ、Ｊ＝14.0Hz、CHＨＨ−
Ar） 5.66（1H、ｄ、Ｊ＝15.0Hz、CHＨ−NO2） 7.50（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、Ar.Ｈ） 8.09（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、Ar.Ｈ） 実施例 ４ ３−シアノ−６−エチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルニト
リルオキシドの製造 実施例１の方法により得られた６−エチル−３
−ニトロメチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル41mg（0.11mmole）を
DMF5mlに溶解した後、０℃に冷却し、トリエチ
ルアミン38μ（0.22mmole）及びクロル酸メチ
ル20μ〔0.22mole）を加え、同温度で30分間反
応させた後、酢酸エチル50mlに反応液を注ぐ、水
洗後有機層を芒硝で乾燥し、減圧乾固した後残渣
を少量のメチレンクロリドに溶解し、シリカゲル
5gのカラムに吸着させ、ベンゼン：アセトン
（20：１）及び（10：１）にて溶出させた。溶出
区分でベンゼン：アセトン（10：１）展開のシリ
カゲルTLCにてRf値0.40にUV吸収を有する区分
を集めて減圧乾固すると、20mgの表題化合物が得
られた。 この化合物の理化学的性状を以下に示す。 IR νCHCl3 naxcm-1；2295（ニトリル）1792（β−ラク
タ
ム）1730（エステル）1525、1355（ニトロ） UV λCH2Cl2 naxnm（ε）；324（10600）、267（12000） NMR（CDCl3、TMS） δ；1.02（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ 3−CH2） 1.87（2H、ｍ、CH3−ＣＨ 2） 2.98（1H、dd、Ｊ＝10.0Hz、Ｊ＝19.0Hz、
Ｃ−4HＨ） 3.17（1H、dd、Ｊ＝10.0Hz、Ｊ＝19.0Hz、
Ｃ−4HＨ） 3.28（1H、ｍ、Ｃ−6H） 4.08（1H、dt、Ｊ＝3.0Hz、Ｊ＝10Hz、Ｃ
−5H） 5.32（1H、ｄ、Ｊ＝10.0Hz、ＣＨＨ−Ar） 5.51（1H、ｄ、Ｊ＝14.0Hz、CHＨ−Ar） 7.63（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、Ar.Ｈ） 8.24（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、Ar.Ｈ） 実施例 ５ ６−エチル−３〔４，５−ビス（メトキシカル
ボニル）イソキサゾール−３−イル〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジジル
エステルの合成 PS−5.p−ニトロベンジルエステル・ｓ−オキ
サイド50mg（0.111mmol）を９mlのニトロメタン
にとかし、−30℃でテトラメチルグアニジン63.9
mg（0.55mmol）を加え、30分間反応させた。反
応液をシユウ酸100mgを含む100mlの酢酸エチルで
希釈し、飽和食塩水で洗浄（50ml×３）し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）10mlに溶解し、氷冷した後、トリエチル
アミン42μ（0.3mmol）、クロル炭酸メチル
15.4μ（0.2mmol）を加え30分間反応させた。
同温度で19.5μ（0.159mmole）のアセチレンジ
カルボン酸メチルエステルを加え、反応温度を室
温にあげて４時間反応させた。反応液をベンゼン
50mlで希釈し、飽和食塩水で洗浄（20ml×３）し
た。ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、残留物をベンゼン−アセ
トン混合液（50：１ ν／ν）を展開溶媒とする
シリカゲルカラムで分離精製し、20mgの表題化合
物を得た。その理化学的性状を下記に示す。 IR νCHCl3 naxcm-1；1790（β−ラクタム）1740（エス
テ
ル）、1525、1350（ニトロ） UV λTHF naxnm（ε）；268（13400）、260（12900）、2
53
（12000）、248（11300） NMR（CDCl3） ε；1.07（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz、CH2CＨ 3、1.80
（2H、ｍ、ＣＨ 2CH3）、3.27（3H、ｍ、Ｃ−
4H2、Ｃ−6H）、3.73（3H、Ｓ、OCH3）、3.97
（3H、Ｓ、OCH3）、4.10（1H、dt、Ｊ＝３、
9Hz、Ｃ−5H）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、
CHHAr）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、CHＨ
Ar）、7.43（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz、ArH）、8.13
（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz、ArH） MaSS（ｍ／ｚ）；499（M+）、429（M+−EtCH＝Ｃ
＝Ｏ） 実施例 ６ ６−エチル−３−（５−メトキシカルボニルイ
ソキサゾリン−３−イル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの合
成 PS−5.p−ニトロベンジルエステル・ｓ・オキ
サイド50mgを用い、実施例１と同様にして合成し
た３−ニトロメチル誘導体を５mlのDMFに溶解
し、氷冷下でクロル炭酸メチル15.4μ
（0.2mmol）とトリエチルアミン42μを加え３分
間反応させた。同温度でアクリル酸メチル25.8mg
（0.3mmol）を加え、室温で４時間反応させた。
反応液を30mlのベンゼンで希釈し、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた油状物をベンゼン−ア
セトン混合液（25：1ν／ν）を展開溶媒としてシ
リカゲルカラムで分離精製し、25mgの表題化合物
を得た。その理化学的性状を下記に示す。 IR νCHCl3 naxcm-1；1785（β−ラクタム）、1740（エ
ス
テル）、1525、1350（ニトロ）、 UV λTHF naxnm（ε）；325（12300）、269（12000）、
262.5（14200）、257.5（13600）、251（12200）、 NMR（CDCl3） δ；1.05（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz、CH2CH3）、1.85
（2H、ｍ、ＣＨ 2CH3）、3.00〜3.80（5H、ｍ、
Ｃ−4H2、Ｃ−6H、Ｃ−4′H2）、3.75（3H、
ｓ、OCH3）、3.93（1H、dt、Ｊ＝３、9Hz、
Ｃ−5H）、5.10（1H、ｍ、Ｃ−5′H）、5.20
（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ＣＨHAr）、5.45
（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、CHHAr）、7.60（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz、ArH）、8.20（2H、ｄ、Ｊ＝
9Hz、ArH）。 Mass（ｍ／ｚ）；443（M+）、374、314。 実施例 ７ ６−エチル−３−（４−メチル−５−フエニル
イソキサジアゾリン−３−イル）−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエス
テルの合成 PS−５・ｐ−ニトロベンジルエステル−ｓ−
オキサイド50mgを用い、実施例１と同様にして合
成した３−ニトロメチル誘導体を５mlのDMFに
とかし、氷冷下でトリエチルアミン42μとクロ
ル炭酸メチル15.4μを加え、30分間反応させた。
同温度でベンジリデンメチルアミン47.6mg
（0.4mmol）を加え、室温で４時間反応させた。
反応液を20mlのベンゼンで希釈し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。得られた油状物をベンゼン−アセト
ンの混合液（50：1ν／ν）を展開溶媒としたシリ
カゲル（マリンクロツトCC−７）カラムで精製
し、18mgの表題化合物を得た。その理化学的性状
を下記に示す。 IR νCHCl3 naxcm-1；1790（β−ラクタム）、1735（エ
ス
テル）、1525、1350（ニトロ） UV λTHF naxnm（ε）；270（11000）、264（10700）、2
61
（10000）、255（8800）。 NMR（CDCl3 δ；1.03（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz、CH2CＨ 3）、1.80
（2H、ｍ、ＣＨ 2CH3）、2.50（3H、ｓ、Ｎ−
CH3）、3.16（3H、ｍ、Ｃ−4Hz、Ｃ−6H）、
4.06（1H、ｍ、Ｃ−5H）、5.26（1H、ｄ、Ｊ
＝14Hz、ＣＨHAr）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝
14Hz、CHＨAr）、5.83、5.90（1H、ｓ、Ｃ
−5′H）、7.33（5H、ｍ、ArH）、7.63（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz、ArH）、8.13（2H、ｄ、Ｊ＝
9Hz、ArH） Mass（ｍ／ｚ）；476（M+）、406（M+−EtCH＝Ｃ
＝Ｏ） 参考例 １ 抗生物質OA−6129B2.p−ニトロベンジルエス
テルのイソプロピリデン化法 前記ヨーロツパ特許出願公開第48999A1号公報
の実施例５の方法によつて得られる抗生物質OA
−6129B2.p−ニトロベンジルエステル20mgをアセ
トン5.0ml、2.2−ジメトキシプロパン2.0ml、硫酸
ナトリウム（無水）100mgの混合溶媒に溶解させ、
室通で撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸0.5
mgを加える。30分間反応させた後、反応液にトリ
エチルアミンμを加え、５分間撹拌した。反応
液を減圧留去し、残渣に30mlのメチレンクロライ
ドを加え、0.1Mリン酸緩衝液（PH8.4）20mlで
洗浄後、抽出層を硫酸ナトリウム（無水）で脱水
し、減圧留去した。残渣を少量のメチレンクロラ
イドに溶解し、ベンゼン／アセトン（２／１）で
充填したシリカゲル2gのカラムに吸着させた。
ベンゼン／アセトン（２／１）、（１／１）、（１／
２）の混合溶媒で順次展開し、ベンゼン／アセト
ン（１／１）から（１／２）で液出する区分を集
めて、濃縮すると、ベンゼン／アセトン（１／
４）の混合溶媒展開のシリカゲルTLCにて、Rf
値（0.64）を示す標題のイソ・プロピリデン化物
（抗生物質OA−6129B2・ｐ−ニトロベンジルエ
ステル・9′，11′−ｏ−イソプロピリデン）6.6mg
が得られた。 この化合物の理化学的性状を以下に示す。 (1) 比旋光度 〔α〕24 D 55.1゜（ｃ＝0.5、CH2Cl2） (2) UVスペクトル λCH2Cl2 naxnm（ε）：319（9700）、270（11900） (3) IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1778（β−ラクタム）1700（エス
テル）1668（アミド） 参考例 ２ 抗生物質OA−6129B2.p−ニトロベンジルエス
テル・9′，11′−ｏ−イソプロピリデンのＳ−
酸化法 抗生物質OA−6129B2・ｐ−ニトロベンジルエ
ステル・9′，11′−ｏ−イソプロピリデン110mgを
メチレンクロライド7.7mlに溶解後、−30℃に冷却
し、ｍ−クロロ過安息香酸42.9mgを含むメチレン
クロライド溶液を滴下し、同温度で30分間反応さ
せた。この反応液をメチレンクロライド20ml中に
注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、
さらにリン酸緩衝液（pH6.80）にて洗浄し、有
機層を硫酸ナトリウム（無水）で脱水し、減圧濃
縮した。この残渣をベンゼン／アセトン（２／
１）で充填したシリカゲル５ｇに吸着させ、ベン
ゼン／アセトン（１／１）、（１／３）、（１／10）
にて溶出し、ベンゼン／アセトン（１／３）のシ
リカゲルTLCにて、Rf値0.24にUV吸収（波長
2537Å）を示す区分を減圧濃縮し乾固すると、Ｓ
−酸化物81.8mgが得られた。該化合物の理化学的
性状は以下の通りである。 (1) 比旋光度 〔α〕23.5 D 18.5゜（ｃ＝1.0、CHCl3） (2) UVスペクトル λCHCl3 naxnm（ε）：314（7400）、268（12100） (3) NMRスペクトル（CDCl3、δ（ppm）） 0.97（3H、ｓ、
【式】） 1.04（3H、ｓ、
【式】） 1.37（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、CH3−CH−） 1.43（6H、ｍ、
【式】） 2.41（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、CO−ＣＨ 2−
CH2−NH） 2.80〜3.80（11H、ｍ、Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−
NH、CO−CH2−ＣＨ 2−NH、Ｃ−4H2、Ｃ
−６Ｈ、Ｃ−CH2−Ｏ） 4.03（1H、ｓ、Ｏ−CH−CO） 4.00〜4.50（2H、ｍ、Ｃ−5H、Ｃ−8H） 5.19（1H、ｄ、Ｊ＝14.5Hz）、
【式】） 5.46（1H、ｄ、Ｊ＝14.5Hz）、
【式】） 6.17（1H、ｍ、ＮＨ） 6.95（1H、ｍ、NH） 7.67（2H、ｍ、Ar・Ｈ） 8.17（2H、ｄ、Ar・Ｈ） ΓMS（FD） ｍ／ｚ 687（Ｍ＋Na）、665（Ｍ＋１）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 式中、R1は水素原子又はヒドロキシル基を表
    わし；R2は式−CH2NO2、−CN→Ｏ又は
    【式】の基を表わし、ここでＡは式 【式】【式】【式】 又は【式】の基を表わし、R4は水素原子又 はアルコキシカルボニル基を表わし、R5はフエ
    ニル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイ
    ルオキシメチル基を表わし、R6はアルキル基を
    表わし、R7はフエニル基、ナフチル基、ピリジ
    ル基、フリル基又はチエニル基を表わし；R3は
    水素原子又は置換もしくは未置換の炭化水素基を
    表わす、 で示される化合物。 ２ 式 式中、R1は水素原子又はヒドロキシル基を表
    わし；R3′は置換もしくは未置換の炭化水素を表
    わし；Ｚは式−CH2CH2NHCOCH3又は の基を表わす、 で示される化合物を塩基の存在下にニトロメタン
    と反応させることを特徴とする式 式中、R1及びR3′は上記の意味を有する、 で示される化合物の製造方法。 ３ 式、 式中、R1は水素原子又はヒドロキシル基を表
    わし；R3′は置換もしくは未置換の炭化水素基を
    表わす、 で示される化合物を脱水することを特徴とする式 式中、R1及びR3′は上記の意味を有する、 で示される化合物の製造方法。 ４ 式 式中、R1は水素原子又はヒドロキシル基を表
    わし；R3′は置換もしくは未置換の炭化水素基を
    表わす、 で示される化合物を式 R4−CH＝CH−R5 （） R4−Ｃ≡Ｃ−R5 （） R6−Ｎ＝CH−R7 （） 又は R7−Ｃ≡Ｎ （） 式中、R4は水素原子又はアルコキシカルボニ
    ル基を表わし、R5はフエニル、アルコキシカル
    ボニル基又はアルカノイルオキシメチル基を表わ
    し、R6はアルキル基を表わし、R7はフエニル基、
    ナフチル基、ピリジル基、フリル基又はチエニル
    基を表わす、 で示される化合物と反応させることを特徴とする
    式 式中、Ａは式【式】【式】 【式】又は【式】の基を表わし； R1、R3′、R4、R5、R6及びR7は上記の意味を
    有する、 で示される化合物の製造方法。
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