JPH0248574A - ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、２．３．２’、３’−ビス（メチレンジオキ
シ）ビフェニル化合物、その製法及びそれを含有する肝
疾患治療剤に関する。

［従来の技術］ 従来、本発明化合物に近縁の化合物として、ジアルキル
　４．４′−ジアルコキシ−５，６，５’、６’−ジメ
チレンジオキシビフェニル−２，２′−ジカルボキシレ
ートがあり、それらが慢性肝炎、それに由来する肝硬変
の治療薬として有用であることが知られている（特開昭
６０−２０９５８２号公報）。

し力）しながら、その６位にアルコキシカルボニル基又
はカルボキシル基、６′位にヒドロキシメチル基を有す
る２、３．２’、３’−ビス（メチレンジオキシ）ビフ
ェニル化合物は、従来知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、新規なビフェニル化合物を提供するとともに
、慢性肝炎、肝硬変等の治療薬として、副作用のない好
ましい作用を有する化合物、例えば肝臓における薬物代
謝酵素を活性化し、しかも肝毒性に対して強力な保護作
用を有する化合物を提供することを目的とする。

［課題を解決するための手段］ 本発明者は、優れた肝疾患治療剤を開発することを目的
として鋭意研究した結果、下記に示きれるビフェニル化
合物が、四塩化炭素、チオアセトアミド、アセトアミノ
フェン等による肝毒性に対して強力な保護作用を有し、
他方、薬物代謝酵素を活性化する作用を有し、肝疾患治
療剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は、式Ｉ るビス（メチレンジオキシ）ビフェニル化合物である。

また、他の本発明は、式Ｉ （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフェ
ニル基を示し、Ｒｏは水素原そ又は炭素原子数１〜６個
のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジオ
キシ）ビフェニル化合物を製造するに当り、式 （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフェ
ニル基を示し、Ｒｏは水素原子又は炭素原子数１〜６個
のアルキル基を示す。）で表され（式中、Ｒは前記のも
のと同意義である）にて表される化合物をＲ“−０Ｈ（
Ｒ”は水素原子以外のＲ′である）で示されるアルコー
ルを反応させるか、または更に、得られた化合物を加水
分解することからなるビス（メチレンジオキシ）ビフェ
ニル化合物の製造方法である。

さらに、他の本発明は、弐■ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基などの直鎖状又は分校状のアルキル
基であり、好ましくは、それぞれ炭素原子数１〜４個の
アルキル基である。

本発明の化合物は、下記反応式で示される方法によって
製造することができる（反応式中、Ｒは前記と同意義で
あり：Ｒ“はＲ゛で示される炭素原子数１〜６個のアル
キル基を示す）。

（式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフェ
ニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６個
のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジオ
キシ）ビフェニル化合物を有効成分とする肝疾患治療剤
である。

本発明において、Ｒ又はＲ′で示きれる炭素原子数１〜
６個のアルキル基とは、メチル、エチすなわち、公知の
式■の化合物（特開昭６０−２０９５８２号公報に記載
の方法又はそれに準する方法で製造）を、水酸化アルカ
リ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を用いて
エステルを加水分解する通常の方法で加水分解して式■
のカルボン酸を得る。次いで、これを無水酢酸と加熱す
ることにより弐■の無水物とし、さらに水素化ホウ素ナ
トリウムで還元し、引き続き、パラトルエンスルホン酸
とともに加熱することにより式Ｖのラクトンを得ること
ができる。式■のラクトンは、カルボン酸塩の存在下、
式■のアルコールと反応きせることにより式Ｉ′の本発
明化合物とすることができる。ここで用いるカルボン酸
塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオ
ン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、吉草酸ナトリ
ウム、吉草酸カリウムなどの炭素原子数２〜７個の詣肪
族飽和モノカルボン酸のナトリウム又はカリウム塩が好
ましい。式■のアルコールとしては、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブ
タノール、イソブタノール、ペンタノール、ヘキサノー
ルなどの炭素原子数１〜６個のアルコールが挙げられる
。カルボン酸塩、アルコールの使用量は、式Ｖのラクト
ンに対し化学量論的には等モルであり、反応温度は５０
〜２００℃が好ましい。反応は通常１〜１５時間で終了
し、公知の単離精製手段により目的とする式Ｉ゛の化合
物（Ｒ”＝炭素原子数１〜６個のアルキル基）を得るこ
とができる。

また、式ＩにおいてＲ゛が水素原子である本発明の化合
物は、上記で得られた化合物を、エステルを加水分解す
る通常の方法（たとえは、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどを用いる方法）で加水分解することにより容
易に得ることができる。

本発明の化合物は、従来の化合物に比し、四塩化炭素、
チオアセトアミド等による肝毒性に対して強力な保護作
用を有し、慢性肝炎、肝硬変等の治療薬として極めて有
用である。この目的のためには、経口的、又は静注、筋
注、皮下、経皮などの非経口的な投与経路により投与す
ることができる。経口投与の場合には、錠剤、大薊、顆
粒剤等の剤形にすることができ、これらは公知の方法に
より製剤化することができる。例えば、ポリエチレング
リコールと界面活性剤を用いて大薊とすることができる
。またポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、
レモン油等を用いて大薊することもできる。非経口投与
の場合には、注射剤、軟膏などの剤形とすることができ
、これらは通常の方法により製剤化することができる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は、化合物の種
類、投与経路、病気の状栃等により変動し得る力釈通常
０．５〜５　ｍｇ／　ｋｇ７日の範囲が好ましい。

［発明の効果コ 本発明により提供される式Ｉの化合物は、肝毒性に対す
る強力な保護作用を有し、他方、薬物代謝酵素を活性化
するという好ましい薬理作用を有する。従って式Ｉの化
合物は、肝硬変、慢性肝炎等の肝疾患治療剤として極め
て有効である。

［実施例］ 以下、本発明を実施例及び試験例により更に詳細に説明
する。

（１）５．６．５′、６’−ビス（メチレンジオキシ）
−４，４’−シメ）・キシビフェニル−２，２゛−ジカ
ルボン酸（ｍ　：　Ｒ−ＣＨａ）の製造ジメチル　４．
４′−ジメトキシ−５，６，５’、６−シメチレンジオ
キシビフエニルー２，２′−ジカルボキシレート（以下
、ＤＤＥと称する。）８ｇ及び水酸化カリウム４ｇを、
アセトン１０５ｍＱ及び水７０ｍ１！の混合溶液に懸濁
せしめ、還流下に４時間攪拌した。アセトンを留去後、
得られるアルカリ性溶液を濃塩酸で酸性にし、生成する
白色固体の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、目的とする表
記のジカルボン酸７．２８　ｇを得た。

収率：９８％　　融点：２６０℃ ＜２）　５．６．５　’、６　’−ビス（メチレンジオ
キシン−４，４’−ジメトキシビフェニル−２，２゛−
ジカルボン酸無水物（ＩＶ：Ｒ＝ＣＨ，）の製造上記（
１）で得た５、６．５’、６’−ビス（メチレンジオキ
シ）−４，４′−ジメトキシビフェニル−２゜２゛−ジ
カルボン酸５ｇを無水酢酸３５ｍ１に懸濁せしめ、還流
下に４時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣にベンゼン３
０ｒｒｌｆｌを加え、黄色固体を濾過して、目的とする
表記の化合物４．４ｇを得た。

収率：９２％　　　融点＝２６６℃ （３）　　１．２，１０．１１−ビス（メチレンジオキ
シ）−５，７−シヒドロー３．９−ジメトキシ−５−オ
キソジベンゾ［ｃ、ｅ］オキセピン（Ｖ：Ｒ＝ＣＨａ）
の製造 上記（２）で得た５、６．５’、６’−ビス（メチレン
ジオキシ）−４，４’−ジメトキシビフェニル−２゜２
゛−ジカルボン酸無水物５ｇ及び水素化ホウ素ナトリウ
ム２ｇを、テトラヒドロフラン１５０＋ｎｆ！に懸濁せ
しめ、水浴中で冷却し、１０分間攪拌し、さらに反応混
合物を４時間還流した。反応液に６規定塩酸を滴下した
後、反応混合物を濾過し、次いで、溶媒を留去後、残渣
にクロロホルムを加えた。クロロホルム溶液を４回水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固形物５ｇ
を得た。

この固形物２ｇとパラトルエンスルホン酸１ｇの混合物
をベンゼン１００ｍ１に溶解し、３時間還流した。反応
液を２回水洗し、有Ｊａ届を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して、目的とする表記の化合物１．１６ｇを白
色固体として得た。

収率：６３％　　　融点＝２２３〜２２５℃（４）　６
−メドキシカルボニルー６′−ヒドロキシメチル−２，
３，２’、３’−ビス（メチレンジオキシ）−４，４’
−ジメトキシビフェニル（■：Ｒ−ＣＨ，）の製造 上記（３）で得た１　、　２．１０．１１−ビス（メチ
レンジオキシ）−５，７−シヒドロー３．９−ジメトキ
シ−５−オキソジベンゾ［ｃ、　ｅ］オキセピン０．５
ｇ及び無水酢酸ナトリウム０．８ｇをメタノール５０ｍ
１に加え、７時間還流した。冷却後、結晶沈殿物（未反
応原料０．２４ｇ）を除き、濾液を濃縮して、白色固体
を得た。これに水を加え、クロロボルムで抽出した。有
機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、目的とする表記の化合物０゜２ｇを白色結晶とし
て得た。

融点二１３７〜１４０℃ ＩＲ（にＢｒ）　ａｍ−’ ３４６０　、２９５０　、１７１０　、１６４０　、９
３０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ）３＞　ｐｐｍ２、１５（
ｓ、ＬＨ）　、　３．７９（ｓ、３Ｈ）　、　４．００
（ｓ、３Ｈ）　。

４．０２（ｓ、３）１）　、　４．４２（ｓ、２Ｈ）　
、　６．００（ｓ、２Ｈ）　。

６、１２（ｓ、　２Ｈ）　、　６．８４＜ｓ、　ＬＨ）
　、　７．４２（ｓ、　ＩＨ）実施例１と同様にして、
下記の化合物を得た。

６−ニトキシカルポニルー６′−ヒドロキシメチル−２
，３，２’、３’−ビス（メチレンジオキシ）−４，４
’−ジメトキシビフェニル 融点８４〜８６℃ ６−ツルマルブトキシカルボニルー６ ロキシメチル−２．３．２’．３’−ビス（メチレンジ
オキシ）−４．４’−ジメトキシビフェニル融点８０〜
８３℃ ６−メドキシカルポニルー６゛−ヒドロキシメチル−２
．３．２’．３’−ビス（メチレンジオキシ）−４．４
’−ジプロポキシビフェニル 融点１１５〜１２０℃ 実施例２ ポリエチレングリコール（分子量４．０００〜６．００
０）を加熱溶解し、６−メドキシカルポニルー６ヒドロ
キシメチルー２．３．２’．３’−ビス（メチレンジオ
キシ）−４．４’−ジメトキシビフェニル及びツイーン
８０を加えて攪拌した後、乳剤製造機により先割を得た
。先割を流動パラフィンにより完全固化し、次いで糖衣
大苗とした。

試験例 実施例１で得た６−メドキシカルポニルー６ヒドロキシ
メチルー２．３．２’．３’−ビス（メチレンジオキシ
）−４．４’−ジメトキシビフェニル２、０ｚ及び水酸
化カリウム０．　６６　ｇをアセトン２０ｍｌ及び水２
０ｍｌの混液に溶解し、３時間還流した。冷後、反応液
よりアセトンを留去後、濃塩酸で酸性にして析出した白
色沈殿物を濾取し、水で洗浄して表記の化合物１．　８
６　ｇを得た。

融点１９２〜１９５℃ 実施例３ 先割の製造 以下の試験においては、体重１８〜２２ｇの雄性マウス
を用い、化合物１及びＤＤＢは断わりのない限り２％ツ
イーン８０に懸濁して用いた。

・−群９匹のマウスを用いて実験を行った。処置群マウ
スには、第１口重に、８時間間隔で２回、３種類の投与
量で化合物１を投与した。１つの群には、コントロール
として、２％ツイーン８０をそれぞれ対応する量で投与
した。第２８目の午後４時に、全マウスに対して、四塩
化炭素を溶解した落花生油（０，１％）を１０ｍ１／ｋ
ｇの投与量でｉ、　ｐ、投与した。１６時間絶食放置後
、すべてのマウスを、首を切断して殺し、血清中のトラ
ンスアミナーゼ（５ＧＰＴ、５ＧＯＴ）レベルを測定し
た。

結果を第１表に示した。

第１表 群　　　　　　５ＧＦｒ（ｕ／ｄｉ±ＳＤ）　　５ＧＯ
Ｔ（ｕ／ｄｉ±ＳＤ）コントロール Ｄ　Ｄ　Ｂ　　　５０ｍｇ／ｋｇ １００ｍｇＡｇ ２００ｍｇ／ｋｇ 化合物１　５０ｍｇ／ｋｇ ｔｏＯｍｇＡｇ ２００ｍｇ／ｋｇ ３１１０±　５０　　　　２０８７±１３１２７０１±
２４３　　　　１９２２±１７４２９６５±２２１　　
　　２０１９±１３０２３０３±３１８”　　　　１７
００±１８５２５２３±２７３　　　　１８２６±２０
３２１２６±３７１”　　　１７３９±１９２９４７±
２３６””　　　１３６２±１４８１第１表から明らか
なように、化合物１は四塩化炭素計毒性に対する保護作
用を示した。化合物１２００ｍｇ／　ｋｇの投与量で投
与したマウスの５ＧＰＴ及び５ＧＯＴレベルは、コント
ロールに比べて有意に低かった。化合物１１００ｍｇ／
ｋｇの投与量で投与したマウスの５ＧＰＴレベルは、低
下しなかった。

対する効果 ３６匹のマウスを、平等に４群に分けた。第１白目に１
つの群に対して、コントロールとして２％ツイーン８０
を投与し、他の群に対しては、８時間間隔で２８類の投
与量で化合物１を投与した。化合物１を投与後１６時間
後に、アセトアミノフェン１１０ｍｇ／ｋｇをｉ、　ｐ
、投与した。−晩絶食後、ずへ七のマウスの首を切断し
て殺し、５ＧＰＴ、５ＧＯＴ及び肝トリグリセライドレ
ベルをΔ！１定した。

結果を第２表に示した。

第２表 コントロール　　　１５４０±３３０　　１６９５±３
９０　　５７．４±１８．３Ｄ　Ｄ　Ｂ　　　２００ｍ
ｇ穐１１００±６６０　　１１３０±６５１”　　５６
．２±２７．６化合物１１００ｍｇ／ｋｇ　９３５±６
６０１１０００±６５１”　　５２．０±１３．８”：
　Ｐ＜０．０５　　　　””、　Ｐ＜０．００１第２表
から明らかなように、２００ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍ
ｇ／ｋｇの投与量で化合物１を投与した場合には、アセ
トアミノフェンによって上昇した５ＧＰＴ、５ＧＯＴレ
ベルが低下した。また、アセトアミノフェンによって上
昇した肝のトリグリセライドの量は、低下傾向を示した
。

一群１４匹のマウスで実験を行った。処置方法は上記（
Ｂ）と同じようにして行った。化合物１の２回目投与２
４時間後に、アセトアミノフェン４００ｍｇ／ｋｇをｉ
、　ｐ、投与し、５日間の生存マウス数を記録した。

結果を第３表に示した。

第３表 群　　　　　数　　　　生存数　　死亡率（％）コント
ロール　　　１４　　　　３　　　　７８化合物１　　
　　　１４　　　１１　　　　　２１（２００ｍｇ／ｋ
ｇ） 第３表から明らかなように、２００ｍｇ／ｋｇの投与量
で化合物１を投与した場合には、アセトアミノフェンに
よるマウス死亡率が有意に低下した。

する効果 一群９匹のマウスで実験を行った。四塩化炭素を用いる
代わりに、チオアセトアミド！５０ｍｇ／　ｋｇを用い
る以外は、上記（Ａ）の方法と同様に実験を行った。

結果を第４表に示した。

第４表 コントロール　　　２３６５±１０４５　１１７４±４
３５　　１０４±３５Ｄ　Ｄ　Ｅ　　２００ｍｇ／ｋｇ
　２０３５±７７０　１２１７±２６１　　１３５±４
６化合物１２００ｍｇ／ｋｇ　１４３０±５５０”　　
５６５±１３０””　　１１５±３１第４表から明らか
なように、２００ｍｑ／　ｋｇの投与量で化合物１を投
与した場合には、チオアセトアミドによって高められた
５ＧＰＴ及び５ＧＯＴレヘルが低下した。

一群１０匹のマウスで、三つの群を用いて実験を行った
。ベントパルビタールナトリウムを５０ｍｇ／ｋｇの投
与量でｉ、　ｐ、投与する１時間、あるいは２４時間前
に、化合物１を、２００ｍｇ／　ｋｇの投与量で経口投
与した。コントロールとして、生理食塩水を同様に投与
した。それぞれのマウスについて、正向反射の消失時間
を睡眠時間として記録した。

結果を第５表に示した。

第５表 群　　　　　　　睡眠時間（ｍｉｎｆｓＤ）　　　Ｐ値
コントロール　　　　　　　４９土２２ＤＤＥ　　　　
　（２４時間）　　２３±１０　　　＜０．０１（２０
０ｍｇ／ｋｇ）　　（１時間）°　　９１±５７　　　
＜０．０５化合物１　　　（２４時間＞　　　２０±　
８　　　＜　０．００１第５表からも明らかなように、
ベンドパルビタール投与１時間前に化合物１　２００ｍ
ｇ／　ｋｇを投与した場合には、睡眠時間が延長された
。

ベンドパルビタール投与２４時間前に、化合物１を投与
した場合には、睡眠時間が顕著に短くなる。このことか
ら、化合物１は、薬物代謝酵素を誘導する作用を有する
ことが判った。

以上の各試験より、化合物１は、マウスにおいて、四塩
化炭素、チオアセタミド及びアセトアミノフェンによっ
て誘発された肝毒性に対して保護護作用を示した。また
、化合物１は、薬物代謝酵素の活性を増大させた。

なお、以上の各試験中、炎症、壊死等の肝病変は、化合
物１投与により改善された。

（Ｆ）急性毒性 １０匹の昆明（ｋｕｎｍｉｎｇ　）系雄性マウス（体重
１８〜２０ｇ）を−夜絶食させて用いた。

化合物１を０．２％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムに懸濁し、５匹のマウスには３ｇ／２゜ｍＱ　／　
ｋｇの投与量で、他の５匹には６　ｇ　／　２０ｍｕ　
／　ｋｇの投与量で、それぞれ経口投与した。

その結果、４８時間以内ではマウスの行動に目立った変
化は見られず、２週間以内で死亡例は無かった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフェ
   ニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６個
   のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジオ
   キシ）ビフェニル化合物。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフェ
   ニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６個
   のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジオ
   キシ）ビフェニル化合物を製造するに当り、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記のものと同意義である）にて表される
   化合物をＲ″−ＯＨ（Ｒ″は水素原子以外のＲ′である
   ）で示されるアルコールと反応させるか、または更に、
   得られた化合物を加水分解することからなるビス（メチ
   レンジオキシ）ビフェニル化合物の製造方法。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフェ
   ニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６個
   のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジオ
   キシ）ビフェニル化合物を有効成分として含有する肝疾
   患治療剤。