JPH0249313B2

JPH0249313B2 -

Info

Publication number: JPH0249313B2
Application number: JP57041910A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Nomura; Hiroshi Akimoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-03-16
Filing date: 1982-03-16
Publication date: 1990-10-29
Also published as: JPS58157790A; EP0089055B1; DE3371906D1; EP0089055A3; EP0089055A2; US4571423A; CA1202626A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗腫瘍剤または生物学的試薬等の製造
中間体として有用な新規７−デアザプリン誘導体
およびその製造法に関する。本発明の化合物と同一の骨格を有し、それから
容易に誘導合成出来る超修飾塩基Ｑ塩基
（queuine）並びにその類縁体は、特定のtRNA
（tRNA^Tyr、tRNA^His、tRNA_AspおよびtRNA^Asn）
の構成成分等として広く自然界に分布している。
tRNAは一般にmRNAのコドンを認識すること
によつて、遺伝子情報に指定されたアミノ酸化列
をもつ蛋白質合成に関与している。Ｑ関連塩基は
上記４種類のアミノ酸に対応するtRNAに於て、
アンチコドン第１字目に位置しているため、遺伝
子情報の正確な伝達（翻訳過程）に重要な影響を
持つている。最近の研究の進歩により、全てのガ
ン細胞には正常細胞と異りＱ塩基欠損tRNAが存
在し、外からＱ塩基を投与することにより正常細
胞のtRNAに戻る事が明らかになつている⁽¹⁾。 (1) 西村〓、代謝、vol.17、臨時増刊号「癌′
80」、p127−136（1980）また、この事実を基礎とし、ある種の実験腫瘍
に対し治療効果を示したとの報告もある⁽²⁾。 (2) J.R.Katze et al.、Biochem.Biophys.Res.
Comm.、96、313（1980）しかしながら、この様な医療学並びに生物学上
極めて興味があると考えられるＱ塩基類は、天然
の素材中には超極微量しか存在せず、その大量確
保は事実上不可能であつた。また、近年、後藤等
^（３）により、Ｑ塩基類の化学的全合成が報告されて
いるが、長い工程を要し、工業的には必ずしも満
足すべきものとは言えなかつた。 (3) N.Okada et al.、J.Biol.Chem.、2543067
（1979）本発明者等は、鋭意研究の結果、新規中間体を
経由する全く新しいＱ塩基類の合成経路を開拓し
た。この中間体を利用することにより、安価な原
料から出発でき、反応工程数が短かく、高い反応
収率が得られ、反応操作、作業性が簡便容易であ
るなど、Ｑ塩基類の大規模工業生産に適合する多
くの利点があることを見い出し、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は式〔式中、R¹はアシル基を、R²およびR³はα位が
メチレン基で、α位以外の任意の位置にアルキル
基、アルコキシ基、アルカノイル基、水酸基、ニ
トロ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロ
メチル基、ジアルキルアミノ基およびアルカノイ
ルアミド基から選ばれる置換基を有していてもよ
いアルキル基、アルケニル基またはアラルキシ基
を示し、R²とR³が隣接する窒素原子とともに他
の窒素原子又は酸素原子を介し又は介することな
く５員又は６員の飽和ヘテロ環を形成していても
よい〕で表わされる新規７−デアザプリン誘導体
およびその塩に関する。上記（）に関し、R¹で示されるアシル基と
しては、たとえばC_1-18アルカノイル基（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイ
ル、２−エチルヘキサノイル、ノナノイル、デカ
ノイル、ウンデカノイル、トリデカノイル、テト
ラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノ
イル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル）、
C_7-12アロイル基（例、ベンゾイル、トルオイル、
ナフトイル）、フエニルアセチル基、シンナモイ
ル基などがあげられ、なかでもC_1-10アルカノイ
ル基、ベンゾイル基などが好都合に用いられる。 R²およびR³で示される各基は同一もしくは異
なつていてもよく、α位がメチレン基であるアル
キル基としては、炭素数１−10程度の、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシルなどがあげられ、なか
でも炭素数１−６程度のアルキル基が好都合に用
いられる。α位がメチレン基であるアルケニル基
としては、炭素数３−13程度の、たとえばアリル
（２−プロペニル）、２−ブテニル、２−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル、４−プロピル−２−ペンテ
ニル、シンナミル、２−ノニル−２−ブテニル基
などがあげられ、なかでも炭素数３−９程度のア
ルケニル基が好都合に用いられる。これらのアル
キル基およびアルケニル基はα位以外の任意の位
置に置換基を有していてもよく、かかる置換基と
しては、炭素数１〜４程度のアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル）、
炭素数１〜４程度のアルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、iso−プロポキシ−、
ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、
tert−ブトキシ基）、炭素数１〜４程度のアルカ
ノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリル基）、水酸基、
ニトロ基、ハロゲン原子（例、フツ素、塩素、臭
素、沃素）、シアノ基、トリフルオロメチル基、
ジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチル
アミノ基）、アルカノイルアミド基（例、ホルム
アミド、アセタミド、プロピオニルアミド、ブチ
リルアミド、イソブチリルアミド基）などがあげ
られる。 R²およびR³で示されるα位がメチレン基であ
るアラルキル基としては、たとえば炭素数７−12
程度のベンジル、フエネチル、３−フエニルプロ
ピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基などが
あげられ、なかでもベンジル基が好都合に用いら
れる。これらのアラルキル基もα位以外のアルキ
レン鎖部分および／またはアリール（フエニル）
環部分に置換基を有していてもよく、かかる置換
基としては、上記アルキル基およびアルケニル基
について例示した各基があげられる。 R²とR³が隣接する窒素原子とともに他の窒素
原子又は酸素原子を介し又は介することなく形成
する５員又は６員の飽和ヘテロ環としては、たと
えば１−ピロリジニル、１−ピロリニル、１−イ
ミダゾリジニル、１−イミダゾリニル、１−ピラ
ゾリジニル、１−ピラゾリニル、モルホリノ、ピ
ペリジノ、１−ピペラジニル基などがあげられ、
これらの環状アミノ基は窒素原子に隣接する位置
（α位）を除いて置換基を有していてもよく、か
かる置換基としては、前記アルキル基およびアル
ケニル基について例示した各基があげられる。化合物（）の塩としては、たとえば塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シユ
ウ酸、酒石酸、酢酸、トリフロオロ酢酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、カンフアースルホン酸などとの有機
酸塩、臭化メチル、ヨウ化メチル、メタンスルホ
ン酸メチルエステル、ベンゼンスルホン酸メチル
エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなど
との四塩酸があげられる。本発明の目的化合物（）は、式（）〔式中、R¹は前記と同意義〕で表わされる化合
物と式（）〔式中、R²およびR³は前記と同意義〕で表わさ
れる化合物とをホルムアルデヒド類の存在下マン
ニツヒ（Mannich）反応⁽⁴⁾で縮合させることによ
り製造し得る。 (4) F.F.Blicke、Organic Reactions １、303
（1942）；H.Hellmann et al.、Angew.Chem.
68、265（1956）化合物（）は塩の形で使用してもよく、かか
る塩としては、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、炭酸、シユウ酸、酒
石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンフアースルホン酸などとの有機酸塩があ
げられる。ホルムアルデヒド類としては、マンニツヒ
（Mannich）反応時にホルムアルデヒドと等価の
作用を有する試薬、たとえばホルムアルデヒド、
パラホルムアルデヒド、ホルマリン、メチラー
ル、エチラール、ピペリジノメチルフタルイミ
ド、ヘキサメチレンテトラミンなどがあげられ
る。本マンニツヒ（Mannich）反応は、化合物
（）と化合物（）とをモル比（）／（）＝
１〜50程度でそれら自体又は適当な反応溶媒を用
いて０℃からその反応溶媒の沸点、好ましくは20
〜100℃の範囲の反応温度で10分間から48時間程
度反応させた後、酸で処理することにより、目的
とする化合物（）を得ることができる。なお、反応溶媒としては、水、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン又はそれらの適
宜の混合物が使用される。反応溶液のPHを酸
（例、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、シユ
ウ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンフア−スルホン酸）、塩基（例、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化バリウム、アンモニア、トリエチルア
ミン）或いは塩（例、塩化ナトリウム、塩化カル
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、塩化アンモニウム）で至適PH（通
常、PH２〜10）に調整することにより反応速度並
びに収率を向上させることができる。また最後の
酸処理で使用される酸は、たとえば塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、シユウ酸、酒石
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが
あげられる。上記方法によつて製造される化合物
（）は、反応混合物から通常の分離精製手段、
たとえば濃縮、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラ
フイーなどを適宜使用して単離する事ができる。なお、本発明方法に使用する原料化合物（）
は公知化合物（：R¹＝CH₃CO）⁽⁵⁾や、それに準
じた方法、たとえば下式〔式中、R¹は前記と同意義〕で示される方法に
より容易に製造できる。この化合物（）のなか
でも、R¹がC_4-10のアルカノイル、アロイルの化
合物が本発明の目的上とりわけ好都合に用いられ
る。 (5) L.B.Townsend et al.、J.Heterocycl.Chem.
76、13（1976）もう一方の原料化合物（）も公知化合物やそ
れらに準じて製造された化合物が用いられる。本発明化合物（）は、たとえば次の反応に付
すことにより、生体成分として、また抗腫瘍剤な
どの医薬や生物学的試薬として重要な前述のＱ塩
基類を工業的に高収率で製造することができる。〔式中、R⁴は水素または【式】を示す〕上記(a)のグラミン（Glamine）分解⁽⁶⁾反応は化
合物（）中の−Ｎ＜R² R³基を−NHR⁴に変換し、
(b)の加水分解は（）中のR¹で示されるアシル
基を除去する反応である。これらの反応はいずれ
を先に実施してもよく、またグラミン分解の反応
条件を調節することにより、アシル基R¹を同時
に離脱させ、一挙に目的物のPreQ₁塩基やＱ塩基
を得ることもできる。 (6) W.J.Houliham、Heterocyclic Compounds、
Indoles、Part、Wiley−Interscience、New
York（1972）グラミン分解は本発明化合物（）もしくはそ
の塩またはそれらの脱アシル体と化合物（）と
をそれ自体又は適当な反応溶媒を用いて０℃から
その反応溶媒の沸点、好ましくは約20〜80℃の範
囲の温度で10分間から48時間程度反応させること
により実施される。また、化合物（）を四級
塩、たとえば臭化メチル、ヨウ化メチル、メタン
スルホン酸メチルエステル、ベンゼンスルホン酸
メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステ
ルなどの塩にするとさらに緩和な反応条件で進行
させることもできる。また、グラミン分解後、反
応液が約50〜100℃の温度を保つように加熱を続
けることによつて、R¹の脱アシル化も併せて行
うことができる。加水分解反応は通常の酸（たとえば、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、などの鉱酸）、塩基（たとえ
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド
などの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム
などの金属水酸化物；アンモニア）または塩
（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ヨウ化リ
チウム）などの触媒を添加して、適当な溶媒中０
℃からその溶媒の沸点、好ましくは10〜80℃の範
囲で行なわれる。反応溶媒としては、たとえば
水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピ
リジン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、又
はそれらの適宜の混合物が使用される。なお、本
発明化合物（）の製造工程に於る最後の酸処理
でこの酸加水分解反応を併せて行なうこともでき
る。上記から明らかなように、本発明の新規７−デ
アザプリン誘導体（）またはその塩を用いるこ
とにより、従来工業的な製造が困難であつたＱ塩
基やPreQ₁塩基などを安価な原料から短かい工程
数でしかも高収率で得ることができる。以下に参考例および実施例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの範囲
に限定されるものではない。なお、実施例および
参考例中におけるRf値はシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（メルク社製、シリカゲル
HPTLC）による値を示す。参考例１２−アセタミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オンの製造２−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（3.0ｇ）と無水酢酸（10ｇ）とをピリ
ジン（50ml）に懸濁し、24時間還流下に反応す
る。溶媒及び過剰の試薬を減圧で留去し、得られ
た残渣に氷浴上５％アルコール性アンモニア（20
ml）を加え、２時間撹拌放置する。析出した結晶
を取し、稀塩酸、ついで水で洗浄すると目的物
（2.5ｇ）が得られる。 NMR（DMSO−d₆／CDCl₃、60MHz）δ 2.07
（ｓ、3H）、6.33（ｄ、1H）、6.73（ｄ、1H）。 IR（KBr）ν 1670cm^-1 参考例２２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造２−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（6.0ｇ）をピリジン（80ml）に懸濁し、
氷浴上で撹拌下、ｎ−オクタノイルクロリド
（22.8ｇ）を加える。反応混合物を85℃で30分間
加温反応した後、溶媒を減圧で留去、残渣に稀塩
酸を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を合
して、濃縮乾固し、得られた残渣を８％アルコー
ル性アンモニア（50ml）に溶解し、室温に放置す
ると目的物（8.9ｇ）が結晶として析出する。 NMR（DMSO−d₆／D₂O、60MHz）δ 0.87（1t、
3H）、1.30（ｓ、10H）、2.47（ｔ、2H）、6.47
（ｄ、1H）、6.80（ｄ、1H）。 IR（KBr）ν 1640cm^-1 参考例３２−（２−エチルヘキサノイル）アミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリジミン−４−オンの製造参考例２と同様にして、２−アミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンと２−エチ
ルヘキサノイルクロリドより目的物が得られる。 IR（KBr）ν 1655、1605cm^-1 参考例４２−ウンデカノイルアミノピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造参考例２と同様にして、２−アミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンとウンデカ
ノイルクロリドより目的物が得られる。 IR（KBr）ν 1645cm^-1 参考例５２−オクタデカノイルアミノピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造参考例２と同様にして、２−アミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンとオクタデ
カノイルクロリドより目的物が得られる。 IR（KBr）ν 1645cm^-1 参考例６２−ベンゾイルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オンの製造参考例２と同様にして、２−アミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンとベンゾイ
ルクロリドより目的物が得られる。 IR（KBr） 1635cm^-1 参考例７２−シンナモイルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−４−オンの製造参考例２と同様にして、２−アミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンとシンナモ
イルクロリドより目的物が得られる。 IR（KBr）ν 1645cm^-1 参考例８２−（２−ナフトイル）アミノピロロ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造参考例２と同様にして、２−アミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンと２−ナフ
トイルクロリドより目的物が得られる。 IR（KBr）ν 1640cm^-1 実施例１５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル−２−ｎ
−オクタノイルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オンの製造参考例２で得られる２−ｎ−オクタノイルアミ
ノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
（1.67ｇ）、ジベンジルアミン（3.6ｇ）及び30％
ホルマリン（1.72ｇ）を80％水性酢酸（60ml）に
溶解、懸濁し60℃で20時間反応後、溶媒および過
剰の試薬を減圧で留去する。得られた残渣にメタ
ノール（60ml）とＮ−塩酸（60ml）を加えて溶解
し、80℃で１時間処理した後、アンモニア性アル
カリとなし、濃縮乾固する。残渣に水を加え、ク
ロロホルムで抽出し、抽出液を合して留去すると
粗生成物が得られる。このものをエーテルから再
結晶すると純品の目的物（2.43ｇ）が得られる。 NMR（CDCl₃／D₂O／DMSO−d₆、60MHz）δ
0.90（1t、3H）、1.30（bs、10H）、2.47（ｔ、2H）
3.80（ｓ、4H）、4.00（ｓ、2H）、6.93（ｓ、1H）、
7.33（bs、10H）。 IR（KBr）ν 1645、1615cm^-1 Rf＝0.17（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝７：１）。実施例２５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル−２−
（２−エチルヘキサノイル）アミノピロロ〔２，
３−ｄ〕−ピリミジン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−（２−エチルヘキ
サノイル）アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オンとジベンジルアミンより目的物が得
られる。 NMR（CDCl₃、60MHz）δ 0.90（1t、6H）、1.30
（bs、8H）、2.57（bs、1H）、3.77（bm、4H）、
4.00（bs、2H）、6.90（bs、1H）、7.30（ｍ、
10H）。 IR（KBr）ν 1650、1615cm^-1 Rf＝0.15（展開溶媒、クロロホルム：エーテル：
メタノール＝12：４：１）実施例３２−アセタミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４
−オンの製造実施例１と同様にして、２−アセタミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンとジベンジ
ルアミンより目的物が得られる。 Rf＝0.22（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝４：１）。実施例４５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−ｎ−
オクタノイルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンとジベンジルアミンより目的物が得られる。 Rf＝0.13（展開溶媒、クロロホルム：5.8％
NH₃／エタノール＝４：１）実施例５５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−ｎ−
オクタノイルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンとジエチルアミンより目的物が得られる。シリ
カゲル薄層クロマトグラフイー（メルク社製
HPTLC）：Rf＝0.35（展開溶媒、クロロホルム：
メタノール＝４：１）。実施例６２−ｎ−オクタノイルアミノ−５−（１−ピロ
リジニル）メチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンとピロリジンより目的物が得られる。 Rf＝0.24（展開溶媒、クロロホルム：6.5％
NH₃／エタノール＝４：１）。実施例７５−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル−
２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ン（1.38ｇ）とベンジルメチルアミン（1.82ｇ）
より目的物（105mg）が得られる。 Rf＝0.38（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝４：１）。実施例８５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル−２−ベ
ンゾイルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−ベンゾイルアミノ
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンとジ
ベンジルアミンより目的物が得られる。 Rf＝0.35（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝４：１）。実施例９２−ｎ−オクタノイルアミノ−５−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）メチルピロロ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンとメチルピペラジンより目的物が得られる。 Rf＝0.30（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝４：１）。実施例 10 ５−Ｎ，Ｎ−ジ（ｍ−メチルベンジル）アミノ
メチル−２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンとジ（ｍ−メチルベンジル）アミンより目的化
合物が得られる。 Rf＝0.40（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝４：１）。実施例 11 ５−Ｎ，Ｎ−ジ（ｐ−メトキシベンジル）アミ
ノメチル−２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンとジ（ｐ−メトキシベンジル）アミンより目的
化合物が得られる。 Rf＝0.38（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝４：１）。実施例 12 ５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノメチル−２−ｎ−
オクタノイルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンとジアリルアミンより目的化合物が得られる。 Rf＝0.12（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝７：１）。実施例 13 ５−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノメチル−２−
ｎ−オクタノイルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−４−オンの製造実施例１と同様にして、２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンとジイソブチルアミンより目的化合物が得られ
る。 Rf＝0.23（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝７：１）。参考例９２−アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメ
チルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンの製造実施例１で得られる５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノメチル−２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（971mg）を
メタノール／テトラヒドロフラン（１：１、60
ml）に溶解し、5N−KOH（2.5ml）を加えて室温
で60時間撹拌放置する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲル及びイオン交換樹脂の
カラムクロマトグラフイーで精製すると目的物
（601mg）が得られる。 NMR（CDCl₃／DMSO−d₆・60MHz）δ 3.63
（ｓ、4H）、3.83（ｓ、2H）、5.87（bs、2H）、
6.60（bs、1H）、7.20（ｍ、10H）。 IR（KBr）ν 1665、1625、1600cm^-1 Rf＝0.35（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝４：１）。参考例 10 参考例９と同様にして、実施例２および実施例
８の化合物より、参考例９の目的物が得られる。参考例 11 参考例９と同様にして下記の化合物を得る。２−アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチ
ルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン：
Rf＝0.20。２−アミノ−５−ピロリジノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン：Rf＝0.21。２−アミノ−５−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４
−オン：Rf＝0.19。２−アミノ−５−Ｎ−メチルピペラジノメチル
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン：
Rf＝0.17。２−アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジ（ｍ−メチルベン
ジル）アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−４−オン：Rf＝0.38。２−アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジ（ｐ−メトキシベ
ンジル）アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オン：Rf＝0.36。展開溶媒は全てクロロホルム：メタノール＝
４：１である。参考例 12 ２−アミノ−５−〔（3S，4R，5S）−４，５−ジ
ヒドロキシシクロペント−１−エン−３−イル
−アミノメチル〕ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−４−オン（Ｑ塩基）の製造参考例９で得られる２−アミノ−５−Ｎ，Ｎ−
ジベンジルアミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（359mg）と（3S，4R，5S）
−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−４，５−ジヒ
ドロキシシクロベント−１−エン−３−イルアミ
ン（310mg）とをメタノールに溶解し、封管中60
℃で24時間反応する。これに等量の1N−塩酸を
加えて、再び70℃で１時間加温後、溶媒を減圧で
留去し、残渣をセルロースパウダー及びイオン交
換樹脂のカラムクロマトグラフイーで精製すると
目的物（65mg）が得られる。理化学データはメタ
ノール性塩酸で塩酸塩に変換した後測定する。 NMR（D₂O、60MHz）δ 4.28〜4.60（ｍ、2H）、
4.50（bs、2H）、6.13（dd、1H）、6.35（ｍ、
1H）、7.12（ｓ、1H）。 mp 230〜235℃（decomp.） IR（KBr）ν 3300、3100、2950、2770、1675、
1610cm^-1 参考例 13 ２−アミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−オン（PreQ₁塩基）の
製造参考例９で得られる２−アミノ−５−Ｎ，Ｎ−
ジベンジルアミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（320mg）を５％アルコール
性アンモニア（15ml）とアンモニア水（15ml）の
混液に溶解し封管中45℃で17時間加温反応する。
冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣をセルロースパ
ウダー及びイオン交換樹脂のカラムクロマトグラ
フイーで精製すると目的物（120mg）が得られる。理化学データはメタノール性塩酸で塩酸塩に変
換した後測定する。 NMR（CD₃OD／D₂O、60MHz）δ 4.32（ｓ、
2H）、7.12（ｓ、1H） IR（KBr）ν 3100、1670、1605、1050cm^-1 mp 220〜225℃（decomp.） UV λ^MeOH _nax 217、260、281nｍ参考例 14 参考例12または13と同様にして、２−アミノ−
５−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルピロロ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−４−オン、２−アミノ−５
−（１−ピロリジニル）メチルピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オン、２−アミノ−５−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン、２−アミ
ノ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチ
ルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン、
２−アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジ（ｍ−メチルベンジ
ル）アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オンおよび２−アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジ
（ｐ−メトキシベンジル）アミノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンのいずれか
らも目的物（Ｑ塩基またはPreQ₁塩基）が得られ
る。参考例 15 ２−アミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−オン（PreQ₁塩基）の
製造実施例４で得られる５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル−２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（157mg）を
アルコール（25ml）とアンモニア水（８ml）の混
液に溶解し、封管中75℃で15時間加温反応する。
冷後、少量の不溶物を去し、液を濃縮乾固す
ると粗生成物が得られる。このものをセルロース
パウダー及びイオン交換樹脂（IRA−68）のカラ
ムクロマトグラフイーで精製すると目的物（56
mg）が得られる。理化学データは参考例13で得られるものと完全
に一致する。参考例 16 参考例15と同様にして、２−アセタミノ−５−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチルピロロ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−オン、５−Ｎ，Ｎ−ジア
リルアミノメチル−２−ｎ−オクタノイルアミノ
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンおよ
び５−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノメチル−２−
ｎ−オクタノイルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オンのいずれからも目的物
（PreQ₁塩基）が得られる。実施例 14 ２−ｎ−オクタノイルアミノ−５−モルホリノ
メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
オンの製造２−オクタノイルアミノピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−オン（0.1モル）、37％ホルマリ
ン（0.2モル）およびモルホリン（0.2モル）を80
％水性酢酸（60ml）に懸濁し、60℃で20時間反応
した。冷後、反応液に0.5規定塩酸（500ml）を加
えて、室温で30分間撹拌放置した。これにアンモ
ニア水を加えて中和し、クロロホルムで３回抽
出、抽出液を合わせて減圧下に濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー［担体；
1.0Kg、展開溶媒；メタノール：クロロホルム＝
１：19→１：９］で精製すると表題化合物（収率
21％）が得られた。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ：0.85（3H、ｔ）、
1.27（8H、brs）、1.30−1.75（2H、ｍ）、2.25−
2.60（6H、ｍ）、3.10−3.50（4H、ｍ）、3.65
（2H、ｓ）、6.37（1H、ｄ）実施例 15−24 実施例14と同様にして、２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オ
ンとHNR¹R²で表されるアミンとを、ホルマリ
ンの存在下に反応させて実施例15−24の目的化合
物（）を得た。各々目的化合物の構造式、収率
および ¹H−NMR（DMSO−d₆、δ値）データを
次に記載する。実施例15 ［式（）中（以下同様）R²＝R³＝−CH₂C
（CH₃）＝CH₂］収率65％ δ値：0.87（3H、ｔ）、1.27−1.75（8H、brs＆2H、
ｍ）、1.82（6H、ｓ）、2.45（2H、ｔ）、3.26（4H、
ｍ）、3.72（2H、ｓ）、4.95−5.30（4H、ｍ）、
6.73（1H、bs）実施例16［R²＝CH₃、
【式】］収率36％ δ値：0.86（3H、ｔ）、1.27−1.68（8H、brs＆2H、
ｍ）、2.17（3H、ｓ）、2.40（2H、ｔ）、3.62（2H、
ｓ）、3.77（2H、ｓ）、6.78（1H、bs）、7.50（2H、
ｄ）、8.05（2H、ｄ）実施例17［R²＝−CH₂CH₃、R³＝−CH₂CH₂−
NHCOCH₃］収率34％ δ値：0.85（3H、ｔ）、1.02（3H、ｔ）、1.27−1.73
（8H、brs＆2H、ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.10−
2.75（6H、ｍ）、3.55（2H、ｔ）、3.70（2H、ｓ）、
6.67（1H、bs）実施例18［R²＝CH₃、
【式】］収率41％ δ値：0.87（3H、ｔ）、1.27−1.73（8H、brs＆2H、
ｍ）、2.18（3H、ｓ）、2.42（2H、ｔ）、3.62（2H、
ｓ）、3.76（2H、ｓ）、6.73（1H、bs）、7.15−
7.45（4H、ｍ）実施例19［R²＝R³＝−CH₂CH₂−OH］収率31％ δ値：0.85（3H、ｔ）、1.27−1.90（8H、brs＆2H、
ｍ）、2.38（2H、ｔ）、2.40−2.90（4H、ｍ）、
3.40−3.90（4H、ｍ＆2H、ｓ）、6.70（1H、bs）実施例20［R²＝CH₃、R³＝−CH₂CN］収率28％ δ値：0.87（3H、ｔ）、1.27−1.73（8H、brs＆2H、
ｍ）、2.23（3H、ｓ）、2.43（2H、ｔ）、3.75（2H、
ｓ）、3.85（2H、ｓ）、6.72（1H、bs）実施例21［R²＝CH₃、
【式】］収率38％ δ値：0.86（3H、ｔ）、1.24−1.76（8H、brs＆2H、
ｍ）、2.21（3H、ｓ）、2.41（2H、ｔ）、3.60（2H、
ｓ）、3.75（2H、ｓ）、6.74（1H、bs）、7.00−
7.45（4H、ｍ）実施例22［R²＝R³＝−CH₂CH（OCH₂CH₃）₂］収率62％ δ値：0.85（3H、ｔ）、1.26−1.82（16H、ｍ）、
2.42（2H、ｔ）、2.76（4H、ｄ）、3.33−3.85
（6H、ｍ）、4.38（2H、ｔ）、6.73（1H、bs）実施例23［R²＝CH₃、R³＝−CH₂CH₂N
（CH₃）₂］収率30％ δ値：0.85（3H、ｔ）、1.27−1.75（8H、brs＆2H、
ｍ）、2.29（6H、ｓ）、2.30−2.85（3H、ｓ；2H、
ｔ；4H、ｍ）、3.70（2H、ｓ）、6.73（1H、bs）実施例24［R²＝CH₃、
【式】］収率34％ δ値：0.88（3H、ｔ）、1.27−1.65（8H、brs＆2H、
ｍ）、2.17（3H、ｓ）、2.42（2H、ｔ）、2.58（3H、
ｓ）、3.63（2H、ｓ）、3.78（2H、ｓ）、6.75（1H、
bs）、7.25（2H、ｄ）、7.65（2H、ｄ）。

Claims

【特許請求の範囲】１式［式中、R¹はアシル基を、R²およびR³はα位が
メチレン基で、α位以外の任意の位置にアルキル
基、アルコキシ基、アルカノイル基、水酸基、ニ
トロ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロ
メチル基、ジアルキルアミノ基およびアルカノイ
ルアミド基から選ばれる置換基を有していてもよ
いアルキル基、アルケニル基またはアラルキル基
を示し、R²とR³が隣接する窒素原子とともに他
の窒素原子又は酸素原子を介し又は介することな
く５員又は６員の飽和ヘテロ環を形成していても
よい］で表わされる７−デアザプリン誘導体また
はその塩。２式［式中、R¹はアシル基を示す］で表わされる化
合物と式［式中、R²およびR³はα位がメチレン基で、α
位以外の任意の位置にアルキル基、アルコキシ
基、アルカノイル基、水酸基、ニトロ基、ハロゲ
ン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ジア
ルキルアミノ基およびアルカノイルアミド基から
選ばれる置換基を有していてもよいアルキル基、
アルケニル基またはアラルキル基を示し、R²と
R³が隣接する窒素原子とともに他の窒素原子又
は酸素原子を介し又は介することなく５員又は６
員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい］で表わ
される化合物とをホルムアルデヒド類の存在下マ
ンニツヒ（Mannich）反応により縮合させるこ
とを特徴とする式［式中、各記号は上記と同意義］で表わされる７
−デアザプリン誘導体の製造法。