JPH02500738A - 抗腫瘍組成物およびその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍組成物およびその使用法 一発」［９う辷屋一 本発明は、有用な抗腫瘍活性を有する新規な環状有機化合物に関する。さらに詳 しくは、本発明は、海綿動物すなわち、−之コ二左」−２」ユｉ−二ｌ」２乳ｊ −（Ｔ　ｅ　ｉ　ｃ　ｈ　ａ　ｘ　ｉ　ｎ　ｅ　ｌ　１　ａｍｏｒｃｈｅｌｌａ ）およびプーイロカウリス・ワルペルシ（Ｐｔｉｌ。

ｃａｕｌｉｓ　ｗａｌｐｅｒｓｉ）から誘導された新規な誘導体の抗腫瘍組成物 に関する。

主ユ立ｌ見 種々のＩｌｌ瘍系の疾患がヒトを苦しめる。かなりの研究が腫瘍学および抗腫瘍 処置にささげられて来た。腫瘍は、種々の哺乳動物に共通しており、哺乳動物の 可重瘍の防止、成長の抑制および退縮はヒトにも重要である。腫瘍という用語は 、発庄部または宿主の身体全体の組織の体系に不調和な新しい組織の成長の異常 な塊をいう。

腫瘍は、種々の形のガンおよびそれによるガン性力へキシ−（ｃａｎｃｅｒｏｕ ｓ　ｃａｃｈｅｘｉａ）を含む種々の障害や異常で、哺乳動物およびヒトを苦し める。ガン性力ヘキシ−とは腫瘍による哺乳動物の苦痛にともなう不快症候をい う、これらの症候には、たとえば体重減少によって証明されるような、罹患した 哺乳動物の体調不良が含まれる。ガンのひどさはよく知ら４てお２つ、たとえば 、ガンは、ヒトの死因としては、心臓および血管の疾患についで二値である。

かなりの研究と資源が、腫瘍学および化学療法を含む抗腫瘍処置に捧げられてき た。腫瘍の成長を阻止し、軽減し、抑制する助けとなる若干の方法および化学組 成物が開発されてきたが、さらに新しい方法および抗腫瘍化学組成物が要望され ている。

海綿動物−イカキシネ−・モノ１カニラーおよびプティロカウテス・ワルベ色之 の抽出物から誘導された若干の有機化合物が、有用な抗腫瘍活性を有することが いまや見出された。

遺し叫ぶと！コケ それ故、本発明の目的は、抗腫瘍剤として有用な新規組成物およびそのような新 規な抗腫瘍組成物を製造する方法を提供することにある。

本発明のその他の目的および長所は、一部後述の説明中に述べるが、一部はこの 説明から明白となるだろうし、また、本発明の実施によって学び得ることもでき る０本発明の目的および長所は、添付された特許請求の範囲に特に指摘された組 成物、工程、方法およびその組み合わせによって実施され、取得される。

本発明の目標に添った目的を達成するためには、ここに実施態様を示し充分に説 明するように、本発明は、−形式■： Ｈ の組成物を含む。ただしｘ＋およびｘ２は同一または異ってもよく、ハロゲンま たは水素であり　ＸＩとＸ２は両方同時に臭素ではないものとする。

本発明は、また、式Ｉの組成物の酸塩である組成物をも含む、これは以下「酸塩 誘導体」と呼ぶことにする。

本発明の好ましい実施態様では、この組成物は実質上純粋であり　ＸＩまたは× ２は臭素または水素である。

ここに、実施態様を示し、充分に説明するように、本発明は、また、抗ｌＩ！瘍 有効量の一種以上の式Ｉの組成物またはその酸塩誘導体を活性成分として含み、 また非毒性の薬理的に許容される担体または稀釈剤を含む抗腫瘍組成物をも含む 。

ここに実施Ｂ様を示し充分に説明するように、本発明は、また、式Ｉの組成物お よびその酸塩誘導体を製造する方法をも含む。この方法は、海綿動物主不互工之 主土−二」ニル２乙ｊ−およびプティロカウリス・ワルベルシを捕集し、この海 綿動物を適当な有機溶剤と接触させ、抽出物と溶剤の混合物を得、その抽出物か ら式Ｉの組成物を単離する各工程を含む。

本発明の好ましい実施態様において、適当な有機溶剤は、メタノール、トルエン 、アセトン、水、エタノール、ｎ−ブタノールおよびその混合物から成る群から 選ばれる。

ここに実施態様を示し、充分に説明するように、本発明は、さらに、腫瘍を抗腫 瘍有効量の一種以上の弐Ｉの組成物およびその酸塩誘導体と接触させることがら 成る宿主のＩ！Ｊ瘍を阻止する方法およびガン性力ヘキシ−を処置する治療法を も含む。

上記の一般的説明および下記の詳細な説明はいずれも例示的かつ説明的なものに すぎず、請求された本発明を限定することを意図するものではないと理解される べき以下、本発明の好ましい実施態様を詳細に説明することとし、その実施例を 、下記の実施例の部に示す。

本発明によれば、本発明の目標に添って目的を達成するために、ここに実施態様 を示し充分に説明するように、新規な組成物が提供される。本発明は一般式Ｉの 組成物を含む： ただし×１および×２は同一または異ってもよく、ハロゲ本発明の好ましい実施 態様においては、この組成物は、実質上純粋であり、×１または×２は臭素また は水素である。

本発明のもっと好ましい実施態様においては、本発明は、式■〜Ｖの抗腫瘍組成 物を含む： 本発明によれば、式ｌの組成物の酸塩誘導体も提供される。これらの塩誘導体は 、有機酸および、無機酸で処置することによって生成する。そのような酸の例に は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸が含まれるがこ れらに限定されない。

本発明によれば、有効成分として、抗腫瘍有効量の一種以上の上記の式Ｉ〜■で 同定される組成物またはそれらの酸塩誘導体および非毒性の薬理的に受容できる 担体または稀釈剤を含む抗腫瘍組成物が提供される。を動量は、抗腫瘍組成物が 使われる条件が変わるに従って変わりうるが、活性のために必要な最低投与量は 、−ｍに、腫瘍細胞１０Ｓ個あたり０．０１ないし１００マイクログラムである 。非毒性の薬理的に受容できる担体または稀釈剤の有用な例には下記が含まれる が、これらに限定されない：エタノール、ジメチルスルホキシド、およびグリセ リ　ン　。

本発明によれば、腫瘍を、抗腫瘍量の一種以上の式Ｉ〜■の組成物またはその酸 塩誘導体と接触させることから成る宿主の腫瘍を阻止する方法が提供される。本 発明の組成物の腫瘍阻止能力は、哺乳動物を含む宿主の腫瘍の抑制およびガン性 力ヘキシ−の処置への有効性を示す。

本発明によれば、式１−Ｖの組成物を製造する方法は、海綿動物−イカキシネ− ・モル　−およびブティロカウ１ス・　ルペルシを捕集し、この海綿動物を適当 な有機溶剤と接触させ、溶剤抽出物と溶剤の混合物を得、式１〜■の組成物を単 離する各工程から成る。

弐１−Ｖの組成物を製造するだめの本発明の方法の好ましい実施態様の詳細な説 明は下記の通りである。：海綿動物−イカキシネ−・モル　−およびプティロヵ ウリス・　ルベルシを、カリブ海で、種々の水深で捕集する。乳鉢または混合機 中で、この海綿動物を、溶剤（第一）容媒）としてのメタノールまたはメタノー ル−トルエン剤）とクロロホルム（第三溶剤）の間に分配して、有機性水相残金 を得る．この水相を濃縮し、得られた水性画分から種々のクロマトグラフィーの 手法を用いて本発明の組成物を単離する。

メタノールまたはメタノール−トルエン；水およびクロロホルムが現在のところ 、第一、第二および第三溶剤としての好ましい選択であるが、それぞれ他の適当 な溶剤で置き換えてもよい。適切な第一溶剤は、式Ｉ−Ｖのどれかの化合物を海 綿動物の他の成分から抽出することができるものでなければならない。メタノー ルまたはメタノール−トルエンの代わりにできる適当な第一溶剤には、下記の有 機溶剤アく含まれるが、これらに限定されない：アセトン、ｎ−ブタノール、メ タノール、エタノールおよび水．適切な第二および第三の溶剤は、第一溶剤抽出 液中に存在しうる他の成分から式Ｉ−Ｖの種々の化合物を抽出して、種々の百分 に分離することのできるものでなければならない．水またはクロロホルムまたは その両方の代わりにしうる適当な第二および第三の溶剤には、下記の有機溶剤が 含まれるが、それらには限定されない：塩化メチレン、ジクロロエタン、ヘキサ ンおよび低級アルカン類．当業者に公知なように、第一、第二および第三の溶剤 および任意の組み合わせの種々の比率を本発明に使用できる。

本発明の方法に従って、どんな適当な分別法および単離法も使用できる。適当な 分別法には、当業者に公知なように適切なカラムによる中圧液体クロマトグラフ ィーのような種々のクロマトグラフィー手法が含まれる（たとえば、バイダック Ｃ−１８蛋白質およびペプチド固定相を、たとえばアセトニトリル１０％−水９ ０％−Ｔ　Ｆ　Ａｏ．１部のような適当な溶剤で溶出する）。

それ故、本発明の組成物、本発明の組成物の製造法および腫瘍の阻止への本発明 の組成物の使用法は、本発明の目的の履行において、腫瘍を阻止し、破壊し、そ れ故にそのような腫瘍によってまたはそれに関連して惹起される疾患を抑制する のに有効であることは明らかである。

１且１ 次に、本発明を実施例によって説明する．この実施例は本発明の範囲を限定する ことを意図したものではない。

この実施例は、前述の詳細な説明および一般的説明と一緒になって、さらに本発 明の理解を助けるものであり、本発明の組成物の製造法を概説する。

下記の実施例は、本発明の表明された目的を満足するための本発明の組成物、工 程および方法の好ましい実施態様を示す。調製法を示していない実施例中の出発 物質および試薬は化学品供給業者のような当業者に公知の供給元から商業的に入 手できる。

ｌＵ上 ↓二■１’ 海綿動物−イカキシネ−・モル　ーおよび／またはエーイロカウ１ス・　ルベル シをカリブ海の種々の水深から捕集した。冷凍した海綿動物２５グラムを２５０ ミリリフドルのメタノールまたはメタノール−トルエン（３　：　１）と混合し た．抽出液を濾過しつぎに、減圧下の蒸留で濃縮して、２．４グラムの残金を得 た．残金を、水とクロロホルムに分配した．水相を濃縮し、バイダックＣ−１８ 蛋白質およびペプチド逆相固定相上で、アセトニトリル１０％−水９０％ートリ フルオロ酢Ｈ　Ｏ　−　１％を溶出剤として中圧条件でクロマトグラフィにかけ 、７０Ｂの純粋な■を得た。

Ｈのスペクトル・データ： ｈｓ：　Ｍ＋）Ｉゴ　Ｃ＋＋Ｈ＋ｏＮ．ＯＢｒｚ　ｍ／ｚ＝３８５．９３４７（ 　＄Ｉ定価）　、３８５．９２５２　（計算値）Ｕ■：２ｍ　ａ　ｘ　＝２０７ （７０００）；２３５（７０８０）メタノ、−ル中。

プロトンＮＭＲ　：　ｄ　４−メタノール２５０ＭＨｚ；　３．５７（ｄ　Ｊ　 ＝７．２　Ｈｚ，　２　Ｈ）；　６．２６　（　ｔ　Ｊ＝７．２　Ｈｚ＋　２　 Ｈ）；　６．８０　（　ｓ　Ｉ　Ｈ）　。

ｄ　６−ＤＭＳｏ　４００ＭＨｚ：　３．４４　（ｔＪ　＝４．８，　２　Ｈ） ；　６．２０（　ｔ　Ｊ　＝６．８）；６、８８（ｓ）；　７．４２（ｓ）；　 ８．１１（　ｔ　Ｊ　＝５．２。

２　Ｈ）　；　１２．１（ｓ）；　１２．３（ｓ）；　１３．３（ｓ）　。

カーボンＮＭＲ　：　ｄ　４−メタノール４００Ｍ　Ｈｚ；　１６７、３ｓ；１ ４８、９ｓ；　１２９．１５；　１２７．６５：　１２６．９ｄ；１２６、７ｓ ；　１２３．４ｓＨ　１１２．７ｄ；　１０９．７ｓ；９９、４ｓ；　３８．８ ｔ　。

Ｊ」１１目【 ■は、テトラヒドロフラン／ジオキサン中で、ヘキサメチルジシラザンで■を処 理して生成したテトラシリル誘導体を接触水素添加して調製する．水性または酸 性の処理乙こよってシリル保護基がはずれて■が得られる。

１．　ヘキサメチルジシラザン ＴＨＦ／ジオキサン ３および４ ■および■のＩＪＬ ■と■の混合物をクロマトグラフィーの手段で分離し、テトラヒドロフラン／ジ オキサン中でヘキサメチルジシラザンでｎを処理して調製した■のテトラシリル 誘導体を、ＭｇまたはＺｎのような活性金属で処理して調製する。水性または酸 性の処理によって保護基がはずれて■と■の混合物が得られ、これはクロマトグ ラフィーの手段によって分離される。

１、　ヘキサメチルジシラザン ＴＨＦ／ジオキサン ３−１夕り影 ＴＶ　Ｘ＝Ｃ１，Ｂｒ、ＯＡｃ、０ＣｚＯＦｚ　Ｎ−Ｘ−実施例１の製品に当た る式■の組成物の抗腫瘍性を示すために下記の試験法を使用した。

Ｌ　１２１０マウス白血病細胞試験 亙ｌ五立ｌ且 Ｌ　１２１０マウス白血病細胞を、１０％の馬血漿、４　ｍ　Ｍのグルタミンお よび２０　ｕ　ｇ／ｍｌのゲンタマイシン（バイオロゴス、インコーポレーショ ン）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ　ＭＥＭ培地中で生長させる。細胞は、１０％ｃｏ ２中で培養し１週間に２回、継代培養する。

土星 １、　化合物を、２４−ウェルのプレートまたはチューブの各ウェルに加え、溶 剤を蒸発乾固させる。

２、　２　ｍｌ（１，２ｘ　１０’個）の細胞を各ウェルまたはチューブに加え て混合する。

３．１０％ＣＯ，中、３７″で４８時間培養する。

４、　倒立顕微鏡で、プレートを読み、活性にＮＤから４＋までの評点を下記の ようにっける： ＮＤ（検出不能）負の調節の成長　＞９０％１↓　負の調節の成長　７５〜９０ ％ ２＋　負の調節の成長　５０〜７４％ ３＋　負の調節の成長　２５〜４９％ ４＋　負の調節の成長　＜２５％ 細胞の計数は各チューブについて実施し、結果を調節のパーセントとして報告す る。負の調節は、溶剤のみである。正の調節は、０．００１．０．０１．０．１ 　および１．０　μｇ／ｍ１の最終濃度における水溶液中のビンブラスチンおよ びビンクリスチンである。

式■の組成物は、Ｌ−１２１０ネズミ白血病細胞（こ対し、ｉｌ　ｖｉｔｒｏで 細胞毒性を有し、ＩＣ５ｏは、約１０　ｐ　ｇ／ｍｌである。このように示され たｉｎ　ｖｉｔｒｏの活性は抗腫瘍剤としての本発明の組成物の有効性を暗示す る。

本発明の詳細な説明、実施例およびここに示唆された用途に限定されず、本発明 の精神から離れることなしに改変を行なうことができる。たとえば、部系化誘導 体のような実施例１の組成物の他の誘導体が、上記の好ましい実施態様と同様の 抗腫瘍性を有しうろことに注意すべきである。さらに、ここに述べる組成物はた とえば鎮痛剤のような他の有用な用途を有しうる０本発明の組成物の応用は、現 在または将来当業者に公知のどんな適当な治療法および技法によっても達成でき る。すなわち、添付の特許請求の範囲およびそれらの等個物の範囲内にあれ；ご 、本発明は本発明の改変および変態をもカバーすることが意図されるものである 。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＸ１およびＸ２は同一または異ってもよく、ハロゲンまたは水素であり 、Ｘ１とＸ２は両方とも同時に臭素ではない）およびその酸塩誘導体からなる組 成物。 ２．Ｘ１およびＸ２の少くとも一つがＢｒまたはＨである請求項（１）の組成物 。 ３． ▲数式、化学式、表等があります▼：▲数式、化学式、表等があります▼：およ び▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から選ばれた請求項（１）の組 成物４．上記組成物が実質上純粋である請求項（１）の組成物。 ５．酸塩誘導体が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、酢酸およびトリフルオロ酢 酸から成る群から選ばれる請求項（１）の組成物。 ６．活性成分として、抗腫瘍有効量の一種以上の請求項（１）の組成物および非 毒性の薬理的に受容できる担体または稀釈剤を含む抗腫瘍組成物。 ７．活性成分として抗腫瘍有効量の一種以上の請求項（３）の組成物および非毒 性の薬理的に受容できる担体または稀釈性を含む抗腫瘍組成物。 ８．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＸ１およびｘ２は同一または異ってもよく、ハロゲン、水酸基又は水素 である）の組成物の有効量に腫瘍を接触させることを特徴とする宿主の腫瘍を阻 止する方法。 ９．抗腫瘍有効量の一種以上の請求項（１）の組成物に腫瘍を接触させることを 特徴とする宿主の腫瘍を阻止する方法。 １０．抗腫瘍有効量の一種以上の請求項（１）の組成物に腫瘍を接触させること を特徴とする宿主の腫瘍を阻止する方法。 １１．抗腫瘍有効量の一種以上の請求項（１）の組成物に腫を接触させることを 特徴とする哺乳動物の宿主の腫瘍を阻止する方法。 １２．抗腫瘍有効量の一種以上の請求項（３）の組成物に腫瘍を接触させること から成る哺乳動物の宿主の腫瘍を阻止する方法。 １３．宿主が、哺乳動物の宿主であることを特徴とする請求項．（８）の方法。 １４．海綿動物テイカキシネラ・モルケラおよびプティロカウリス・ワルペルシ を捕集し、その海綿動物を適当な有機溶剤と接触させ、海綿動物の抽出物と溶剤 の混合物を得、抽出液から請求項（１）の組成物を単離するという工程を含むこ とを特徴とする請求項（１）の組成物の製造法。 １５．化合物を単離する前に、その組成物が少くとも一回の追加の合成工程を必 要とする請求項（１４）の方法。 １６．海綿動物テイカキシネラ・モルケラおよびプティロカウリス・ワルベルシ を捕集し、その海綿動物を適当な有機溶剤と接触させ、海綿動物の抽出物と溶剤 の混合物を得、その抽出液から請求項（８）の組成物を単離する各工程を含む請 求項（８）の組成物の製造法。 １７．酸塩誘導体が、無機酸または有機酸による処理によって生成されることを 特徴とする請求項０４）の方法。 １８．その腫瘍の細胞を、抗腫瘍有効量の請求項（１）の組成物と接触させるこ とから成る、宿主の腫瘍の存在によって起こされるガン性カヘキシーの処置のた めの治療法。 １９．その腫瘍の細胞を、抗腫瘍有効量の請求項（３）の組成物と接触させるこ とから成る、宿主の腫瘍の存在によって起こされるガン性カヘキシーの処置のた めの治療法。 ２０．その腫瘍の細胞を、抗腫瘍有効量の請求項（８）の組成物と接触させるこ とから成る、宿主の腫瘍の存在によって起こされるガン性カヘキシーの処置のた めの治療法。