JPH02501047A - ポリマー粒子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリマー粒子 本発明は活性物質の微小封入に関しおよびこうして製造された微小球に関する。

活性物質、すなわち適当な環境において化学的あるいは生物的効果を有する物質 の微小封入は、技術的に周知の方法である。封入された活性物質の典型的例は、 薬剤および殺菌剤である。微小封入の可能な理由は多くあり、例えば別な方法で 投与できない活性物質の投与を可能にし、適当な環境で放出されるまで適当環境 において活性物質を保護し、または活性物質の効果を伸ばすよう活性物質の放出 を伸ばすことである。

このカテゴリーは「制御放出」としばしば記載される。制御放出は、例えばゼラ チンカプセル製で用いられる薬剤のような分野で特に有効な特性である。微小球 、特に溶媒蒸発により製造されたものが最近開発された。この場合、活性物質お よび微小球形成物質を液体、通常は有機液体に溶解あるいは分散させ、次いで有 機液体が不混和性である液体に分散させ（通常水が用いられる）、蒸発によりを 機成体を除去し、微小球を得る。

この方法はＢ１５ｓｅｒｙらのＥｘｐｏｓｉｔｉｏｎ−Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｆ 　ｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｐｈａｒ ａＩａｃｙ　（Ａｓｓｏｃ、Ｐｈａｒｍ。

れている。この論文はポリ（β−ヒドロキシブチレート）を含む多くのポリマー へのこの方法の適用を記載している。このポリマーはＢ１５ｓｅｒｙの出版物（ ｒＭｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ａｎｄ　ＤｒｕｇＴｈｅｒａｐｙの第４章：　Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ’、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄＭｅｄｉ ｃａｌ　Ａｓｐｅｃｔｓ　ＪＤａｖｉｓ、１１１ｕｍ、ＭｃＶｉｅおよびＴｏｏ ＋１ｉｎｓｏｎ版、１９８４．２１７〜２２７頁）に抗癌剤ＣＣＮＵに関して記 載されている。

Ｂ１５ｓｅｒｙはポリ（β−ヒドロキシブチレン）（今後ＰＨＢと呼ぶ）微小球 の表面が多くの巨視的表面細孔を含むことを観察した。これは確実にＰＨＢ微小 球が封入した活性物質をとても速く放出する事実に寄与し、この後に示すＢ１５ ｓｅｒｙの第２の出版物に示された放出速度はとても高い。しかし、この放出速 度は活性物質の全体に適当ではなく、ＰＨＢの有効性を制限する。

放出速度を予言できる方法で変える、ＰＨＢを含んでなる微小球の製造が可能で あることが発見された。本発明により、少なくとも１種の活性物質を含んでなる 制御放出ヒドロキシブチレートポリマー微小球が提供され、このポリマーは３− ヒドロキシ酪酸と３−ヒドロキシ吉草酸のコポリマーを含んでなり、微小球はそ の表面を覆う連続スキンを含んでなる。

時にはポリ（３−ヒドロキシ酪酸）として文献に公知のＰＨＢは多くの生物によ り蓄積される熱可塑性ポリマーである。欧州特許出願１５６６９号および４６３ ４４号はＰＨＢの典型的製造法を記載している。ヒドロキシブチレート／ヒドロ キシバレレートコポリマーの製造は、例えば−ａｌｌｅｎらのｒＥｎｖｉｒｏｎ −ｎ＋ｅｎｔａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｊ　８　 （１９７４）＋５７６〜９に記載されている。

公知技術の微小球と比較して、本発明の微小球の特定の特徴は、それが微小球の 本体と構造的に異なるスキン、すなわち薄表面層を有することである。しかし、 このスキンの表面において開口部を開（細孔を有してもよい、事実、このスキン は本質的に全（細孔を有しないものからかなり多孔度の高いもの（ｉ［ｉ孔は総 スキン表面の約５０％まで覆う）まで様々である。スキンの特性と微小球の内部 の特性の組み合せおよび本発明の微小球を独特のものにする制御可能な改良に対 する許容度は公知技術より有利である。

本発明の微小球の制御放出特性は、スキンの特性を調節することによりまたは微 小球の内部の特性を調節することによるのいずれかによって改良される。スキン の特性はポリマーのヒドロキシバレレート含量を変えることにより変えられる。

これはコポリマー自身のヒドロキシバレレート含量を変えるかまたはコポリマー を一定比のＰＨＢホモポリマーと混合するのいずれかにより行なわれる。バレレ ート含量が増加するとスキンの多孔度が低下することが観察された。高バレレー ト含量において、スキン多孔度は全く存在せず、活性成分は拡散によってのみポ リマーマトリックスを通り放出する。

他の因子、例えば溶媒の蒸発温度、溶媒の種類および有機相中のポリマー濃度は スキン特性および厚さにいくらか影響を与えるが、ヒドロキシバレレート含量の 変化により生ずる影響と（らべるとその影響は比較的小さい。

微小球の内部は多くの方法によって改良されるが、微小球の内部特性を変える通 常の因子をすべて有している。これを行なう１つの方法は、コポリマーに両親媒 性物質を加えることである。純粋なコポリマーから製造された微小球は固体であ り、本質的に非孔質球体であることが観察された。しかし、両親媒性物質、つま り２相油／水システムの両方の相に親和性を有する物質を加えると、多孔度が増 す。両親媒性物質は、例えば市販の界面活性剤または多くの界面活性剤であって よい、ある源からのコポリマーはすでに両親媒性の天然物質を含んでいることが 発見され、その特性は現在未知であるが、両親媒性物質を加えるかわりに用いて もよい。従って、この種のコポリマーの多孔度を低下させるため、必要な程度ま でコポリマーを精製する。

内部を改良する他の方法は、二重乳化法を用いることによる。これは公知の方法 であり、これは第１の液体が相溶性でない第２の液体中での第１の液体の安定乳 化、続いて第２の液体が相溶性でない第３の液体中での得られる乳濁液の安定乳 化を含む。通常、第１および第３の液体は水性であり第２の液体はポリマーある いはポリマー前駆物質であり、結果として内部構造を含んでなるポリマー微小球 の分散体が得られ、この内部構造は通常ポリマーの性質により離散したセルまた は連続多孔性を含んでなる。本発明において、適当な溶媒中のコポリマーの溶液 への水性液体の乳化により、容易に望む程度の多孔度が得られる。内部水相の安 定化が、さらに界面活性剤を加えないでこの方法のみで得られることは、上記の 種類の両親媒性天然物質を含むコポリマーの特性である。

本発明において用いるための活性物質は、どの適当な活性物質でもよい。例えば 、薬剤、除草剤、殺虫剤あるいは殺菌剤であってもよい。表面形態を変える能力 （上記）および本発明に係る微小球の放出特性のため、通常広範囲の活性物質が 用いることができる。それが１個の微小球内に１種以上の活性物質を混入できる 理由である。活性成分を直接コポリマーにまたは溶液あるいは分散液形状で混入 してよい。それはセルあるいは細孔、ポリマーマトリックスまたはその両者内に 存在する。

本発明の微小球は、適当なスキンおよび内部構造を有するば、上記のＢ１５ｓｅ ｒｙの出版物に記載されている溶媒蒸発法によって製造してよい。他の方法は、 上記の二重乳化法である。

第３の方法は、同一出願人の係属オーストラリア特許出願に記載されている方法 であり、コポリマー溶液を活性成分を含む連続相に加える方法である。

本発明をさらに以下の例により説明する。すべての部は重量部である。

■よ 殺虫剤を含む微小球の製造 ヒドロキシブチレート／ヒドロキシバレレートコポリマー（バレレート含量１９ 重量％）１部およびｒ　Ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｆｏｓ　Ｊ（商標）殺虫剤０．２５ 部をクロロホルム３０部に溶解した。この混合物を８２％加水分解グレードのポ リ酢酸ビニル（この４％溶液は２０℃で９．０ｃｐｓの粘度を存する）の撹拌し 、加熱した（５５°Ｃ）水溶液（０，２７％）に加えた。こうして形成した乳濁 液を２５０ｒｐｎ＋で撹拌し、クロロホルムが完全に蒸発するまで５５°Ｃで３ 時間保った。洗浄、濾過および乾燥すると直径１００〜５００−の白い微小球が 得られた。７００倍での走査電子顕微鏡で調べると、木質的に細孔のないスキン が明らかとなり、微小球の断面よりかなり多孔性の内部が示された（約４０体積 ％の細孔、平均細孔直径は約１５趨である）。

Ｘ線螢光によりポリマーマトリックス内に殺虫剤が存在することが明らかとなっ た。

■又 コポリマーのヒドロキシバレレート含量を上げる効果を示す例 ２７重量％のヒドロキシバレレートを含む同量のコポリマーに換え、例１を繰り 返した。このコポリマーより製造した微小球の内部は、約５μの平均細孔サイズ を有する細孔約７０体積％で構成されている。微小球上のスキンは本質的に細孔 を有しない。

皿ｌ 自然に生ずる両親媒性物質の除去の効果を示す例メタノールでクロロホルム溶液 から２回沈殿させることにより微小球を製造する前にコポリマーを精製する工程 を加えて例１を繰り返した。

得られる微小球は滑らかなスキンであり（細孔を有しない）、多孔度は１５％で あり、細孔は球形でその平均サイズは２ｐａであった。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　ＴＯＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＨＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯ ＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＮｏ、４区＝Ｌ Ｌヘリ８８１００１５７［ＮＯＯＦ　ＡＮＮＥＸ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも１種の活性物質を含んでなる制御放出ヒドロキシブチレートポリ マー微小球であって、ヒドロキシブチレートポリマーが３−ヒドロキシ酪酸およ び３−ヒドロキシ吉草酸を含んでなり、微小球がその表面を覆う連続スキンを含 んでなる微小球。
2. ２．スキンが微小球の総表面積のパーセントで表わしたところ、最大５０％の総 表面積の細孔を含んでなる、請求項１記載の制御放出ヒドロキシブチレートポリ マー微小球。
3. ３．スキンの真下の微小球の内部が多孔性を含んでなる、請求項１または２記載 の制御放出ヒドロキシブチレートポリマー微小球。
4. ４．表面多孔度がヒドロキシブチレートポリマーのヒドロキシバレート含量の比 の選択により選ばれる、請求項１〜３のいずれか記載の制御放出ヒドロキシブチ レートポリマー微小球の製造方法。
5. ５．ヒドロキシブチレートポリマー中のヒドロキシバレレートの割合が、ヒドロ キシバレレート／ヒドロキシブチレートコポリマー中のその割合を変えることに より変えられる、請求項４記載の方法。
6. ６．ヒドロキシブチレートポリマー中のヒドロキシバレレートの割合がＰＨＢホ モポリマーを加えることにより変えられる、請求項４記載の方法。
7. ７．微小球の内部の多孔度がポリマー内への両親媒性物質の包含により決定され る、請求項３記載の制御放出ヒドロキシブチレートポリマー微小球の製造方法。
8. ８．両親媒性物質が少なくとも１種の界面活性剤を含んでなる、請求項７記載の 方法。
9. ９．多孔度がポリマー内の自然に生ずる両親媒性物質のレベルを調節することに より決定される、請求項７記載の方法。
10. １０．微小球の内部の多孔度が二重乳化法の使用により決定される、請求項３記 載の制御放出ヒドロキシブチレートポリマー微小球の製造方法。
11. １１．請求項１〜３のいずれか記載の制御放出ヒドロキシブチレートポリマー微 小球により望む位置で活性成分を投与する方法。
12. １２．例に記載したような、制御放出ヒドロキシブチレートポリマー微小球。
13. １３．例に記載したような、制御放出ヒドロキシブチレートポリマー微小球の製 造方法。