JPH02501931A - 新規１９‐ノルプロゲステロンの誘導体、それらの取得方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規１９−ノルプロゲステロンの誘導体、それらの取得方法およびそれらを含む 医薬組成物 本発明は、１７位の炭素原子が３個の炭素原子を含んでいる側鎖を持っている新 規な１９−°ノルプロゲステロンの誘導体に関する。

もっと詳しくは、本発明はその主題として、ステロイド環上に６位にメチル基を 、１７位の炭素上に遊離もしくはエステル化されたヒドロキシル基を有し、そし て１７β位の炭化水素側鎖がプロパノン−３１！である１９−ノルプロゲステロ ンの誘導体を持っている。

特に、本発明は主題として下記一般式Ｉを有する１９−ノルプロゲステロンの新 規誘導体を有する。

ＣＨ。

式中、Ｒ３は水素、低級アルキル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル 基、または炭素原子工ないし１０個を有する脂肪族もしくは芳香族有機カルボン 酸のアシル残基である。

特に、本発明は現在好ましい以下の化合物に関する。

１７α−ヒドロキシ−６，２１−ジメチル−３，２ｏ−ジオキソ−１９−ノルプ レグナ−４，６−ジエン；１７α−アセトキシ−６，２１−ジメチル−３，２０ −ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン；１７α−ブチリルオキシ− ６，２１−ジメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエ ン；１７α−テトラヒドロピラニルオキシ−６，２１−ジメチル−３゜２０−ジ オキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン；１７α−カプロイルオキシ−６ ，２１−ジメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプグナー４．６−ジエン； １７α−ヘプタノイルオキシ−６，２１−ジメチル−３，２０−ジオキソ−１９ −ノルプレグナ−４，６−ジエン純粋な黄体ホルモン性質を持つ強力な黄体ホル モン剤であるツメゲストロールのような、６位にメチル置換基を有する１９−ノ ルプレグステロンの誘導体は既に開示されている。

フランス特許第２，０７７．８７７号において、１７位の側鎖が３個の炭素原子 を有する１９−ノルプロゲステロン、すなわち３．２０−ジオキソ−１７α、２ １−ジメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエンも既に知られている。この 種の化合物はそれらの低級同族体゛と比較して緩和な黄体ホルモン様作用を有す るのみである。

今や一般式Ｉの化合物は、主として経口ルートにより非常に興味ある黄体ホルモ ン様作用を示し、そしてそれらのプロゲステロン受容体への強力な結合は強力な 黄体ホルモン活性を意味することが判明した。

これら新規化合物の有効性は、６位のメチルおよび２１位のメチルの２個のバル キーな置換基を有するステロイド環構造に帰すことができ、これが受容体部位へ の結合能力を変化させることなく体内において還元もしくは水素化酵素による化 合物の代謝を妨害もしくは抑制する。

式Ｉにおいて、Ｒは例えばメチル、エチルまたはイソプロピルのような低級アル キルであり得る。それはまた、アルキルもしくは了り−ルカルボキシル酸のアシ ル残基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ ル、ベンゾイルまたはナフトイル基でもよい、それはさらにクロトン酸、セネチ オ酸または２−メチルペンテン酸のような不飽和酸から、またはシクロヘキシル もしくはシクロペンチルカルボン酸のようなシクロアルキルカルボン酸から誘導 することができる。

本発明はまた、式ｌの化合物の製造方法に関し、該方法は、一般式■ａ： （式中、Ｒ，は炭素数１ないし６のアルキル基）の３−アルコキシエストラ−１ ，３，５−）ジエン類、および一般式■ｂ：（式中、Ｒ８は前記に同じ）の３− アルコキシエストラ−３，５−ジエン類よりなる群から選ばれた１７−ケドー１ ８−メチルゴナジエンを（トリアリールプロピル）ホスホニウムハライドまたは そのイリド、一般式 （式中、Ａｒは未置換または置換フェニル基であり、Ｈａｌはフッ素以外のハロ ゲンである。）と反応せしめ、一般式■ａ： （ＥまたはＺ異性体） （式中、Ｒ＋　は前記に同じ）のエストラ−１，３，５−トリエン誘導体、およ び一般式■ｂ＝ （ＥまたはＺ異性体） （式中、Ｒ３は前記に同じ）のエストラ−３，５−ジエン誘導体よりなる群から 選ばれたプロピリデン誘導体を製造し、そして一般式ｍａの化合物はバーチ法に 従って水素化反応に付して３−オキソ−エストラ−４−エンとし、それを酸性媒 体中でアルキル化剤と反応させることによって一般式ｍｂの化合物へ変換し、そ して一般式ｍｂの化合物をビルスマイヤーハック型のホルミル（ＥまたはＺ異性 体） （式中、Ｒ１は前記同じ）を有する対応する６−ホルミル誘導体を製造し、 次にこの６−ホルミル誘導体を混合アルカリ金属水素化物で還元し、そして次に 生成した６−ヒドロキシメチル化誘導体を酸性媒体中で脱水し、弐■： （ＥまたはＺ異性体） の３−オキソ−６−メチレン誘導体を製造し、次に該化合物を異性化触媒と反応 させることにより、式■：の３−オキソ−６−メチルエストラ−４，６−ジエン 誘導体とし、次に該化合物を不活性媒体中門酸化オスミウムおよびＮ−オキシド のハイドロパーオキシドよりつくったビスヒドロキシル化剤を用の対応する１７ α−ヒドロキシ−２０−オン誘導体を製造する。この化合物は塩基性媒体中でア ルキル化し、または酸性媒体中ジヒドロピランを使用してテトラヒドロピラニル 化し、または酸性試薬の存在下カルボン酸の官能性誘導体を使用してアシル化す ることができる。

式ｎａもしくはｎｂの化合物のトリアリールプロピルホスホニウムハライドもし くはそのイリドとの反応は、主として１７位のＺ異性体へ導り、シかしながら限 られた割合でのみ生成するＥ異性体は物理的方法を使用して単離することができ 、そしてこの合成における以後のステップはＺ異性体またはＥ異性体であるかに よって著しい差なしでよ〈実施することができる。

本発明に従った方法は、現在好ましい以下の特徴によっても規定することができ る。

１、式Ｕａまたはｎｂの１７−オキツゴナンのトリアリールプロピルホスホニウ ムハライドとの反応は極性溶媒中の塩基性媒体中で実施される。

λ　塩基性試薬は水素化ナトリウム、リチウムイソプロピルアミド、カリウムｔ −ブチレートまたはナトリウムアミドである。

３、極性溶媒はジメチルホルムアミドまたはへキサメチルホスホロトリアミドで ある。

４、　バーチ法による式■ａの化合物の還元は液体アンモニア中の還元、続いて 塩酸のような強酸による処理によって実施される。

５、　ビルスマイヤーハック試薬は、オキシ塩化リンとジメチルアニリンのよう な第３級アミン、またはジメチルホルムアミドのようなジ置換アミドとの反応に よって製造される。

６．６−ホルミル化合物の還元は、環状エーテルまたはアルカノールのような非 反応性溶媒中、水素化アルカリ金属アルミニウムまたは水素化ホウ素アルカリ金 属を使用して実施される。

７．６−ヒドロキシメチル誘導体の６−メチレン誘導体への脱水は、・　塩酸、 過塩素酸または硫酸のような強酸によって処理することによって実施される。

８、異性化剤は、不活性担体上に吸着した白金族金属、例えば炭未上のパラジウ ム、炭未上の白金または炭酸カルシウム上のパラジウムである。

９、　ビスヒドロキシル化反応は、トリメチルアミンのＮ−オキシド、トリエチ ルアミンのＮ−オキシド、またはモルホリンのＮ−オキシドのような３級または ２級アミンのＮ−オキシドのバイトロバ、−オキシドと四酸化オスミウムを使用 して実施される。

１０．１７α−ヒドロキシ誘導体のアシル化は、塩酸もしくは硫酸のような強酸 、または三フッ素化ホウ素のようなルイス酸の存在下酸ハライドもしくは無水物 によって実施される。

１１．１７α−ヒドロキシ誘導体のアルキル化は、不活性溶媒中Ｐ−トルエンス ルホン酸の存在下、メトキシメタノールまたはジヒドロビランによって実施され る。

本発明はまた、不活性非毒性の薬剤学的に許容し得る担体もしくはビヒクルと混 合した少な（とも１種の一般式■の化合物を活性成分として含有する医Ｎｍ成物 を含んでいる。

これら医薬組成物は非経口、経口、経直腸、経粘膜、経皮または経鼻投与を意図 する。

非経口投与のためには、一般式Ｉの化合物はアンプル、多投４量フラスコまたは 自動注射筒に包装された注射溶液または懸濁液の形で与えられる。

経口投与のためには、一般式ｌの化合物は被覆または未被覆錠剤、丸剤、軟ゼラ チンカプセル、カプセル、糖衣錠、粉末または顆粒の形で提供される。

経直腸投与のためには、一般式Ｉの化合物は肛門生薬もしくはカプセルの形であ る。

経粘膜投与のためには、一般式■の化合物は油性溶液、クリーム、ゲルまたはカ プセルとして処方される。一般式Ｉの化合物はスプレーまたはゲルの形で膣粘膜 または鼻粘膜から投与することができる。

経皮投与のためには、一般式Ｉの化合物はベンジルアルコール、ジメチルスルホ キシドまたはアゾンのような浸透溶媒中の溶液またはクリームとして処方される 。

これら医薬組成物は月経困難症、月経前症候群および閉経障害のような黄体不全 症に関連した婦人科障害の治療のための治療用途を有する。

通常の投与量は０．０５ないし２５■／単位であり、１日投与量は連続もしくは 間歇投与において０．１ないし５０ｍｇである。

本発明はなお合成途上で得られる以下の中間体をも含む。

一般式■を有する、６−ホルミル−３−アルコキシ−１７（２０）−プロピリデ ン−１９−ノルエストラ−３，５−ジエン（ＥまたはＺ異性体）； 一般式Ｖを有する、６−メチレン−３−オキソ−１７（２０）−プロピリデン− １９゛−ノルエストラ−４−エン（ＥまたはＺ異性体）；一般式■を有する、６ −メチル−３−オキソ−１７（２０）−プロピリデン−１９−ノルエストラ−４ ，６−ジエン（ＥまたはＺ異性体） 以下の実施例は本発明を例証することだけを意図する。

実施例１ ６．２１−ジメチル−１７α−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプ レグナ−４，６−ジニン ステツプＡ：３−アルコキシ−２−メチル−１９−ノルプレグ−３５１７２０− １エン Ａ、Ｍ、Ｋｒｕｂｉｎｅｒおよび協力者によってＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３３（ １９６８）１７１３に開示された方法を用い、３−メトキシ−１７−ケドーエス トラー１゜３．５　（１０）　−）ジエン（ｒＶ）から出発し、次々に３−メト キシ−２１−メチル−エストラ−１，３，５（１０）、１７　（２０）−テトラ エン（Ｖ）（ＭＰ−７６°、〔α〕。＝＋５９°）を得、次にバーチーネルソン の方法に従って麦わら黄色油の形の３−ケト−２１−メチル−１９−ノルプレグ ナ−４，１７（２０）−ジエン（■）〔〔α）Ｄ−＋４７°〕を得た。この化合 物をエタノール媒体中微量のｐ−）ルエンスルホン酸の存在下オルトギ酸トリエ チルの作用によって３−エトキシ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−３，５ ，１７（２０）−）ジエン（ｍ）へ変換した。

同じ方法で、３−ケト−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−４゜１７（２０） −ジエン（Ｖｒ）をｐ−）ルエンスルホン酸の微量の存在下メタノール中オルト ギ酸トリメチルを使用して３−メトキシ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ− ３，５，１７（２０）−）ジエン（■）へ変換した。

収率７９％、ＭＰ＝１１８°Ｃ ３−エトキシ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−３，５，１７（２０）−ト リエン（異性体Ｚ）（ＩＩＩ）３０ｇと、ジメチルホルムアミド３００ｄへ、オ キシ塩化リン１５．５　ｄとジメチルホルムアミド１２４−からつくったビルス マイヤーハック試薬を＋５°Ｃにおいて加えた。反応混合物を７５分間かきまぜ 、飽和酢酸ナトリウム水溶液１４０ｄを加えた。結晶性黄色沈澱が出現する。１ ５分間放置した後、混合物を口過し、水で洗った０口過水洗後、３−エトキシ− ６−ホルミル−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−１，５゜１７　（２０）） ジエン（異性体Ｚ）　（■）２０．２ｇが黄色結晶として得られた。

収率６２％、純粋化合物のＭＰは９９°Ｃ１比旋光度〔α〕カ＝２１．５°Ｃ（ Ｃ＝１％、ジオキサン） ６−ホルミル−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−１，５，１７（２０）　− ）ジエン（異性体Ｚ）（■）１４．３ｇとメタノール１４０ｄを水素化ホウ素ナ トリウム９６０■と０゛Ｃにおいて８０分間かきまぜ、次に２Ｎ塩酸１５Ｈ１を ゆっくり加えた。混合物を結晶が得られるまでかきまぜた。６−メチレン−３− オキソ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン（異性 体２）（ＩＸ）８．７ｇが得られた。

収率７１％、ＭＰ＝１１０〜１１４℃、比旋光度〔α）１＋＝＋２１８°　（Ｃ −１％、ジオキサン） ＵＶスペクトル：λｍａｘ２６１ｎｍ、ｔ−１０，６００ステッ７”Ｄ：６２ユ ニヱｌ」ソ辷二り二り土ツニ」」ニーυと乙区外−４６７２０−１エン　ＺＸ ６−メチレン−３−オキソ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−４，１７（２ ０）−ジエン（異性体Ｚ）３．５ｇ、酢酸ナトリウム３５ｇおよび５％パラジウ ム炭１．４ｇをエタノール３５０ｄ中にて９０分間還流した０反応媒体を口過し 、クロロホルムで抽出し、水洗した。有機相をシリカ上でクロマトグラフし、溶 出物中に微黄色オイルとして６．２１−ジメチル−３−オキソ−１９−ノルプレ グナ−４，６，１７（２０）−）ジエン（異性体Ｚ）（Ｘ）３．１ｇを得た。収 率８８％ 比旋光度〔α〕。＝−３１”　（Ｃ＝１％、ジオキサン）ＵＶスペクトル：λｍ ａｘ＝２８８ｎｍ、ε＝２２，０００ステップＥ：６　２１−ジメチル−７α− ヒドロキシ−３２０−ジオキソ−１９−ノルプレグ　−４６−ジエンｔ−ブタノ ール２９ｄ中の６．２１−ジメチル−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，６ ，１７（２０）　トリエン（Ｘ）２．９ｇと、ｔ−ブタノール中の２．５％四酸 化オスニウム溶液０．５８−と、トリエチルアミンＮ−オキシドハイドロパーオ キシドコンプレックス４゜０６ｇとを室温で２４時間かきまぜた。セライト３ｇ と、次に亜硫酸ナトリウム２ｇの水溶液を加え、さらに２時間かきまぜた。

全体の混合物をトルエンで抽出し、有機相をクロマトグラフィーのためシリカベ ッドへ注いだ、溶出液を蒸発し、乾固した残渣を熱メタノールに取った。結晶化 後、６，２１−ジメチル−１７α−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１９−ノ ルプレグナ−４，６−ジエン１．６６　ｇが得られた。収率５２％、ＭＰ−２０ ４℃実施例２ 上ＩＬ二乙１Ｌ虹辷二６　２１づシ」ゾニづ−」」ニヱユまヱ二１９−ノルプレ グ　−４６−ジエン ６．２１−ジメチル−１７α−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプ レグナ−４，６−ジエンＩｇ、クロロホルム１０ｄ。

無水酢酸０．８７およびＰ−）ルエンスルホン酸０．１５　ｇを還流温度へ５０ 分間加熱した。メタノール２ｄおよび濃塩酸０．１　ｍを加え、還流温度へさら に１時間加熱した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム溶液を水 洗し、溶液を減圧上蒸発した。残渣を結晶化のためにメタノールへ取った。１７ α−アセトキシ−６，２１−ジメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグ ナ−４，６−ジエン７８０Ｋが結晶として得られた。収率６９％ＵＶスペクトル ：λｍａｘ２８８ｎｍ、ｔ−２３．４００ＭＰ＝２０３°Ｃ 比旋光度〔α〕。−一３４°　（Ｃ＝１％、ジオキサン）ＮＭＲスペクトル：Ｃ ＤＣｌ３中 ０．６８Ｈｚ　３Ｈ（ｓ）Ｃ＋ｓ １．０５Ｈｚ　３Ｈ（ｔ） Ｊ　＝　７　Ｈｚ　Ｃｚ□ １．８６Ｈｚ　３Ｈ（Ｓ）Ｃｂメチル ２．０８　Ｈｚ　３　Ｈ（ｓ　）　ＣＨｓ　Ｃ０５，９５Ｈｚ　３Ｈ（Ｓ）Ｃ？ 　Ｈ ６，０５Ｈｚ　３Ｈ（ｓ）Ｃ，Ｈ 同じ方法により、プロピオニルクロライドを使用して、６．２１−ジメチル−１ ７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンが得られた。

同じ方法を使用し、カプロイルクロライドにより、６．２１−ジメチル−１７α −カプロイルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンが得られる。

同じ方法を使用し、トリメチルアセチルクロライドにより、６゜２１−ジメチル −１７α−トリメチルアセチルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−）ジエン が得られる。

同じ方法を使用し、ベンゾイルクロライドにより、６，２１−ジメチル−１７α −ベンゾイルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンが得られる。

同じ方法を使用し、モノクロロアセチルクロライドにより、６゜４−ジメチル− １７α−クロロアセチルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエ、ンが得ら れる。

実施例３ １理ヱ煎五究 子宮受容体対標識プロゲステロンで測定したプロゲステロンの受容体への結合は 、本発明による化合物について、プロゲステロンの′２．．５倍の比親和性を示 す。

実施例４ １７α−アセ　キシ−３２０−ジオキソ−１−ノルプレグ　−４６−ジエン２． ５　の 活性成分　２．５ｇ 乳ＩＩ　１１０　ｇ メーズデンブン　７．５ｇ トウモロコシデンプン　８．１ｇ ステアリン酸マグネシウム　１２．４ｇ１０００錠あたり１５５ｇの平均重量に おいて仕上げた。

国際調査報告 国際調査報告 ＦＲ８８００５２７ ＳＡ　２５２７６

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒは水素、低級アルキル基、 メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、または炭素数１ないし１０個の有 機カルボン酸のアシル残基である。）の６，２１−ジメチル−１９−ノルプレグ ナジエン。
2. ２．１７α−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−６，２１−ジメチル−１９−ノ ルプレグナ−４，６−ジエンである第１項の化合物。
3. ３．１７α−アセトキシ−３，２０−ジオキソ−６，２１−ジメチル−１９−ノ ルプレグナ−４，６−ジエンである第１項の化合物。
4. ４．１７α−テトラヒドロピラニルオキシ−６，２１−ジメチル−３，２０−ジ オキソ−１９−ノルブレグナ−４，６−ジエンである第１項の化合物。
5. ５．一般式ＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）（式中、Ｒ１は炭素数１ないし６ の低級アルキル基である。）の３−アルコキシエストラ−１，３，５−トリエン ，および一般式ＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）（式中、Ｒ１は前記に同じ。）の ３−アルコキシエストラ−３，５−ジエンよりなる群から選ばれた１７−ケト− １８−メチルゴナジエン（ＩＩ）を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するトリアリールプロピルホスホニウムハライド、または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する対応するイリド（式中、Ａｒはフェニルまたは置換フェニルであり、Ｈ ａｌはフッ素以外のハロゲン原子である。）と反応させ、一般式ＩＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ）（ＥまたはＺ異性体） （式中、Ｒ１は前記に同じ。）のエストラ−１，３，５−トリエン誘導体、およ び一般式ＩＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｂ）（ＥまたはＺ異性体） （式中、Ｒ１は前記に同じ。）のエストラ−３，５−ジエン誘導体よりなる群か ら選ばれたプロピリデン誘導体を製造し、一般式ＩＩＩａの化合物はバーチ法に 従って水素化して３−オキソエストラ−４−エン化合物を製造し、該化合物を酸 性媒体中アルキル化剤を使用して一般式ＩＩＩｂの化合物へ変換し、一般式ＩＩ Ｉｂの化合物をビルスマイヤーハックタイプのホルミル化試薬と反応させること によって一般式１Ｖ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ＥまたはＺ 異性体） （式中、Ｒ１は前記に同じ。）の対応する６−ホルミル誘導体を製造し、 前記６−ホルミル誘導体をアルカリ金属混合水素化物によって還元し、生成する ６−ヒドロキシメチル誘導体を酸性媒体中で処理することによって一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（ＥまたはＺ異性体） の３−ケト−６−メチレン誘導体を製造し、前記化合物を異性化触媒によって異 性化することによって一般式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（ＥまたはＺ異性体） の３−オキソ−６−メチルエストラ−４，６−ジエン誘導体を製造し、 前記化合物を四酸化オスミウムおよびハイドロパーオキシドからつくったビスヒ ドロキシル化剤を使用して不活性媒体中でビスヒドロキシル化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の対応する１７α−ヒドロキシ−２０−ケト誘導体を製造し、場合により、該１ ７α−ヒドロキシ化合物をアルカリ媒体中アルキル化剤によってアルキル化する か、酸性媒体中ジヒドロピランによってテトラヒドロピラニル化するか、または 酸性媒体の存在下カルボキシル酸もしくはカルボン酸の官能性誘導体によってア シル化することを特徴とする一般式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ ）（式中、Ｒは前記に同じ。）の化合物の製造方法。
6. ６．トリアリールプロピルホスホニウムハライドがトリフェニルプロピルホスホ ニウムプロマイドである第５項の方法。
7. ７．ビスヒドロキシル化剤は四酸化オスミウムとトリエチルアミンＮ−オキシド ハイドロパ−オキシドからつくられる第５項の方法。
8. ８．不活性な非毒性薬剤学的に許容し得る担体もしくはビヒクルと混合した少な くとも１種の第１項の一般式Ｉの化合物を活性成分として含んでいる医薬組成物 。
9. ９．活性成分の量が単位投与量あたり０．５０ないし２５ｍｇの範囲である第８ 項の医薬組成物。
10. １０．担体もしくはビヒクルは非経口、経口、直腸、経粘膜、経皮投与に適した ものである第８項または第９項の医薬組成物。
11. １１．第１項ないし第４項のいずれかの化合物製造のための中間体である、一般 式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１は前記に同じ。）を有 するＥもしくはＺ異性体の形の６−ホルミル−３−アルコキシ−１７（２０）− プロピリデン−エストラ−３，５−ジエン。
12. １２．第１項ないし第４項のいずれかの化合物製造のための中間体である、式Ｖ ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の６−メチレン−３−オキソ−１７（ ２０）プロピリデン−エストラ−４−エン。
13. １３．第１項ないし第４項のいずれかの化合物製造のための中間体である、式Ｖ Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の６−メチル−３−オキソ−１７（ ２０）−プロピリデン−エストラ−４，６−ジエン。