JPH02502020A - メラトニン又はその同族体を含有する代謝老化防止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 老化の調整及び遅延ならびに老化に関連する疾病の処置及び予防において用いる ためのメラトニン又はその同　族体を含む組成物の製造 本発明は、老化を遅延させ、老化に関連する衰弱、疾病及び美容的な衰えを、防 止、逆転又は遅延させるための方法、及び、経口用又は全身処置用の組成物に関 する。更に詳しくは、本発明は、老化に関連する機能の低下が起こる人間及び動 物における機能状態を臨床的に向上又は維持するために、メラトニン化合物又は その同族体を含む組成物を投与することによって、人間及び他の哺乳動物におけ る老衰及び老化性疾病の生理学的変化を臨床的に処置するための方法及び組成物 を提供するものである。

更に詳しくは１本発明は、年令による衰えを示す生体的な兆候を、生理学的、生 化学的、免疫学的及び美容的に改良するための組成物を提供するものである。

メラトニンを用いると、免疫学的応答の刺激及び機構の修復を介して、感染及び 老化によって進行する老化性疾病に対する耐性を向上させるように機能する。

老化は自然な現象であり、これによって体力の衰え、美容的変化、衰弱及び死を 導くものであるが、老化に関連する症状を導く生理学的変化の速度は、環境及び 栄養の調節によって遅延させることができる。無を推動物及び冷血を推動物（変 温動物）においては。

温度又は活動を減少させて代謝減少を遅延させることによって老化が遅延される 。１１！乳動物においては、ラットにおいて、食餌制限によって中間生存及び絶 対生存の両方が延び、蛋白合成及び免疫学的機能がより若い範囲に修復される０ 機能衰退の回復に関する同様の結果が、チロイド及びコルチコステロイドによっ て与えられたホルモン維持と共に下垂体切除を受けたより高齢のラット及びマウ スにおいて得られている。

老化に関連する生理学的プロセス及び生化学的プロセスが最近の文献において報 告されている［Ｒ，Ｒｏｚｅｎｃ−ｖａｉｇ、Ｂ、Ｒ，Ｇｒａｄ及びＪ、０ｃｈ ｏａ、　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ（１９８７１，２３，３３７− ３５２，Ｌｏｎｇｍａｎ　Ｇｒｏｕｐ　ＵＫ　Ｌｔｄ、編１゜彼らは、この時点 で、はぼ５０種類の酵素誘導損傷が老化の過程で起こったことを再度記載してい る（Ａｄｅｌｍａｎ、　Ｒ，Ｃ，、Ａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｅｆｆｅｃｔ ｓ　ｉｎ　ｅｎｚｙｍｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎ−Ａ　ｂｉｏｃｈｅｓｉｃａｌ　ｅ ｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａｇｉｎｇ、　Ｅｘｐ。

Ｇｅｒｏｎｔ、　６：７５．１９７１）、これらのプロセスは種々の生理学的及 び栄養学的変化に応答性のものである（ＡｄｅｌｍａｎＲ，Ｃ，、Ｆｒｅｅｗ＋ ｅｎ、　Ｃ，及びＣｏｈｅｎ、　Ｂ、Ｓ＋、　Ｅｎｚｙｍｅ　ａｄａｐｔａ−ｔ ｉｏｎ　ａｓ　ａ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｂｅ　ｏｆ　Ｄｅｖｅｌｏ ｐｍｅｎｔａｎｄＡｇｉｎｇ、Ｉｎ：　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｅ 　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ、１ｌｅｂｅｒ。

Ｇ、Ｅｄ、ｖｏｌ、１０．０ｘｆｏｒｄ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｐｅｒｇ ａｍｏｎＰｒｅｓｓ、　３６５．１９７２１．メラトニンの低下を引き起す松果 体酵素、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（ＮＡＴ）の老衰の間の直線的な低下 は、老化プロセスに関するもので特に重要である（Ｒｅｉｔｅｒ、Ｒ，Ｊ、、　 Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ。

Ｂ、Ａ、、　Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｌ−Ｙ−、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、　Ｂ、Ｎ、、Ｄ ｉｎｈ、　Ｄ、Ｔ、。

Ｐｉｎｅａｌ　Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　Ｒｈｙｔｈｍ：　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉ ｎ　ＡｇｉｎｇＳｙｒｉａｎ　Ｈａｍｓｔｅｒｓ、　５ｃｉｅｎｃｅ　２１０： １３７２．１９８０）。

老化に関連する病態生理学的変化は、松果体の活性、特に松果体メラトニンの衰 退に関係しているという考えが、上記の著者及び他の先駆者によって示されてい た。したがって、松果体線自体の老化によって老化現象に関して応答しつる予知 できる一連の症状が導かれる。松果体の律動は時間のディメンションに同期した 唯一の生体時計であり、生物を修復し若返らせる潜在能力を有していること、並 びに、松果体線が成長を遅らせる作用は公知であるので、これが成長老衰変化を 遅延させ、寿命を伸ばすようにも作用することは驚くべきことではない、彼らは 、老衰を逆転させることを可能にするためには診査が必要であり、これは、より 若い内分泌バランス及び恒常性を得、したがって全体として生体の可能な修復を 得るために、他のホルモンと共にメラトニンを置換する必要があると結論してい る。

本発明は、老化プロセスを遅延又は逆転させる処置において用いるために製造さ れる化合物に関するものである。これは、老化を、衰弱、機能の潜在能力の低下 、外観の変化並びに依存状態及び死に至らしめる老衰疾病の開始をプログラムし ている青春期及び性的成熟以後の神経内分泌時計によって制御される明瞭な症状 であるとみれば理解することができる。

本発明は、メラトニン及び関連する化合物を用いて、老化を制御する神経内分泌 時計をリセットするものである。メラトニンは、適当な日周期性の態様で単独に 、消化管外又は好ましくは経口もしくは直腸投与しても、生体の生理的保全を伸 ばす、恒常性及びニースタティックな修復機構に含まれている免疫性及び細胞性 応答を刺激する。以下に記載するようなメラトニンの関連同族体は同一の特性を 有すると考えられる。

したがって、メラトニン及び関連する同族体は、神経内分泌、神経下垂体（下垂 体）機能を変化させ、生理的に若い状態を伸ばし、若い機能及び中間期以降の活 力又は機能及び生存における通常のパターンの老化に関連する低下を保持する生 物学的トランスデユーサ−であると思われる。その結果を以下に示す生理学的試 験により、上記に示す条件下で、特に日没から被検体が眠りに付くまでの間にそ れを外部投与することによって生体内でのメラトニンレベルをその日周期値へ復 元することによって、有効な生殖成熟期間を延長し、したがって、衰弱、美容的 変化、老衰及び死を遅延させることが伴われるという結果が得られた。更に、メ ラトニン及び関連する同族体は、免疫応答性及び疾病に対する耐性を刺激し、急 性及び慢性感染の侵入並びに年令の増加と共に発生する関連する老化性疾病をブ ロックすることによって、老衰の開始を遅延させ、若い生存期間を延長するため の有効な生成物であると考えられる。

したがって、本発明は、年令の増加に関連する機能の損傷又は美容的な変化を、 遅延させ、減少させ、減退させるメラトニン及び関連する同族体を用いる全身処 置において用いるための、メラトニン及び関連する同族体を含む医薬組成物の製 造に関する。

メラトニンは、全ての老化関連疾病、特に、例えば、甲状腺機能不全症、高コレ ステロール症、老人性糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、性機能不全症、副腎皮質 機能不全症、パーキンソン病、閉経後又は老人性オステオポローシス症、貧血症 、バクテリア性又はウィルス性病原体に対する免疫不全症のような、中枢もしく は末梢神経内分泌の年令に依存する変化の結果として起こる症状及び障害におけ る予防薬及び治療薬の主活性成分として特に好適である。これらの症状の殆どは 、いわゆる「代謝老化」として示されており、外因性メラトニンを投与して、処 置した被検体中の夜におけるメラトニンレベルを向上させることによって遅延さ せることができる。

したがって、本発明は、その活性成分がメラトニン自体からなる、老化防止剤と して用いるための医薬組成物の製造に関するものである０本発明は、また、化学 的同族体を同一の目的で用いることを意図するものである。これらは、より詳し くは、一般式：［式中、ｎは１又は２であり：Ｒ，及びＲ３は、互いに同一であ るか又は異なっており、Ｈ，ＮＨａ。

Ｃ００Ｈ１ＯＨ、アシル、ＮＨ−７シル又はアルコキシ（ここで、アシル又はア ルコキシは１〜４個の炭素原子を有する）であり：ＸはＯＨ又は１〜４個の炭素 原子を有するアルコキシであり：ＹはＨｌＯＨ又はＮＨ３である］ によって表すことのできる種類の化合物である。

本発明の組成物において用いるのに好適な化合物は、Ｙが水素でありＸがメトキ シであるものである。

最も好ましい化合物はメラトニン自身であり、その構造は、式： ％式％ 本発明の組成物において用いるのに好ましい他の化合物は、５−メトキシトリプ タミン、５−メトキシトリプトファン、５−メトキシトリプトフォール、５−メ トキシインドール−２−酢酸、６−ヒドロキシメラトニンである。

これらの化合物は、概要方法がＪ、　Ｓｕｐｎｉｅｗｓｋｉらの５ｙｓｔｈｅｓ ｉｓ　ｏｆ　Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　５−ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌｔｒ ｉｐｔａ−ｍｉｎｅ、　Ｂｕｌｌ、　Ａｃａｄ、　Ｐｏ１ｏｎ、　Ｓｃｉ、　Ｂ ｉｏｌ、　８．　ｐ、４７９−４８１゜１９６０又はＭａｓｈｋｏｖｓｋらのＦ ａｒｍａｋｏｌ、　Ｔｏｋｓｉｋｏｌ、、　２６゜Ｎｏ、１．１０．１９６３に 記載されているものから誘導することのできる合成方法によって得ることができ 、かかる方法は、もちろん、それぞれの場合において請求める特定の化合物に適 合させることができる。

更なる詳細は以下の実施例の記載から明らかとなろう、かかる実施例においては 、以下の記載されている条件下でマウスの老化における寿命が延びることによっ て明らかとなるように、メラトニン及び関連する同族体の、老化効果に対する被 処置体の耐性を有効に向上させる能力が示されている。

実験は１９８５年に開始し、齢５７５日のＣ５７ＢＬ／６Ｊの同系交配のオスの マウスに、飲料水中のメラトニン（１０ｇ／−）を与え、対照用の検体には、メ ラトニン保存溶液を調製するのに用いたものと同量の無水エタノールを含む水道 水（水道水１０Ｉ２中エタノール１１ａＩ）を与えた（各群あたりマウス１０匹 ）、メラトニンを含むか又は含まない飲料水を午後６時に与え、午前８時３０分 に下げた。飲料水を週２回取替えた。

メラトニンの夜間経口投与を開始してから５か月後、即ちマウスが齢２年に達し た時点から、体重及び全体的な外観並びに体毛の状態の著しい違いが明らかにな ってきた。どちらの群においても何匹かのマウスがそれ以前に死亡したが、メラ トニンで処置された生存マウスの大部分が齢２８月から齢３３月の間に最適の体 重（３５，８±４ｇ）を保持していたが、未処置のマウスは体重が大きく減少し 、齢２９月以内に全てが死亡した。齢２７月における対照用マウスの平均体重は ２７．８±４ｇであった。

メラトニン処置したマウスの最後のものは齢３年で死亡した。これらの日数によ って、予備的にではあるが、老化マウスにメラトニンを処置することによってそ の寿命が約２０％延びたことが明らかになった（平均で６か月延長）、メラトニ ン処置マウスの寿命は９３１±８０日であったのに対して、対照用のマウスのそ れは７５５±８１日であった（ｐ＜０．０１１゜メラトニンを単独で、周期的、 継続的に経口投与することの、老化プロセス及びそれらのディメンションに対す るこれらの著しい効果は、これらの試験を開始することによって期待されたもの を凌ぐものであった。実際、明らかに、かつ、被検体が延命されたこと、マウス の若々しい兆候（体力、毛皮の質及び輝き、運動性、体重）によって判断される ように、メラトニンは動物の寿命を伸ばすだけではなく、その生体活動に対する 特別の陽性の作用を発揮し、老化に関連する衰弱、疾病及び美容的な衰退を劇的 に逆転又は遅延させる。

したがって、単独で外因投与されるメラトニンが、老化効果の下で松果体腺の高 度に複合された機能に関する実質的な代替物として作用することが示され、特に 、外因性のメラトニンが、松果体腺における絶え間のない又は周期的なメラトニ ン合成の経時的な衰退を遅延させることができ、そのセロトニンからの代謝前駆 体及び／又は酵素合成経路を、その最適なかつ個々に形成されている夜間放出型 のものに導くことができることは明らかである。この「代謝老化」は、実際、上 記に開示された若返ったマウスにおいて示されるように、老化したマウスにおい て最適の夜間の周期的なメラトニンレベルを外因的に継続的、周期的に修復する ことによって修正かつ逆転することもできる。

以下の更なるデータによって、メラトニンの全身外因投与の、視床下部−下垂体 一性腺一甲状腺軸の調整に対する調整効果が示される。

老化マウスにおいて飲料水中のメラトニンを持続処置することによって、その末 梢血中のＴ３（テトラヨードチロニン）及びＴ４（チロキシン）のレベルが上昇 し、老化に関連したチロイドの機能不全又は低められた機能が矯正されることが 分かる（表１）。

表２によって、齢４月において松果体切除された齢２３月の老化Ｃ５７ＢＬ／６ マウスの末梢血において、コレステロール、トリグリセリド及びリン脂質のレベ ルが大きく増加したことが示される。また、老化マウスにおいて夜間メラトニン を持続処置することによって、血液中の脂質の老化に関連した上昇が矯正される （ここでは記載していない）、これは、外因性メラトニンによって生体内で誘導 されるチロイドホルモンの生成の増加が、コレステロール、トリグリセリド及び リン脂質の分解の増加、及び肝臓レベルにおける解毒効果によって達成され、こ れらの有利な効果が全て老化プロセスの遅延を引き起すことを示している。

去−−上 飲料水中のメラトニンを持続的に夜間処置することによって、老化マウスの血液 中のＴ３及びＴ４並びにＴ４／Ｔ３比のレベルが上昇した 叢から午前１１時にマウスの採血をおこなった。Ｔ３及びＴ４は１個々のマウス の血清におけるラジオイムノアッセイによってｆｆ１ｌｌ！した。

＊採血並びにＴ３及びＴ４の測定を行なった時点底−−Ｚ 松果体切除によって、老化したＣ　５７　Ｂ　Ｌ／６メスマウスの末梢血中の脂 質レベルが上昇したしたがって、メラトニン及び関連する同族体を、特に、老化 の効果に抗するか又はそれを遅延させ、したがって老化自体に抗するか又はそれ を遅延させるのに用いることができる。

したがって、本発明は、メラトニン又はその同族体を含み、選択された投与経路 に好適な薬学的賦形剤を更に含む医薬組成物のような、晴乳動物において老化を 防止する見地で調製された医薬組成物に関するものである。これらの組成物は、 もちろん、協働して又は相乗的にメラトニン又は関連する同族体と相互作用して められる効果を達成すると思われる他の活性成分を含んでいてもよい。

晴乳類被処置体の老化に対する防衛を強化する見地のメラトニン又はその化学的 同族体の有効な使用法は、８処置体に有効投与量のかかるメラトニン又は同族体 を、上記記載の一つの投与形態で、好ましくは日没又はその少し前、例えば午後 ４時から、被処置体が眠りに付くまでの間に投与することを含むものである。− 日量の例は、投与を経口又は直腸経路で行なう場合には体重１ｋｇあたり０．１ 〜２００■ｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇ、また、腸管外経路によって投与す る場合には体重１ｋｇあたり０．０５〜１０＋＋＋ｇ、好ましくは１〜５■ｇで ある。

これらの単位投与量は、もちろん、例示のものであり、実際の投与量は、各個人 の臨床医によって、要因の中でもとりわけ患者の年令及び臨床老化度の程度によ って調節されるべきである。投与は１期間を通じて、持続的であっても周期的で あってもよく、例えば、１〜４週間を処置を行なわないタイムインターバルで分 割してもよい。

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Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）老化の効果を防止するのに有効な医薬組成物を製造するための次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１又は２であり：Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であるか又は異なっ ており、Ｈ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、アシル、ＮＨ−アシル又はアルコキシ（ ここで、かかるアシルもしくはかかるアルコキシは１〜４個の炭素原子を有する ）であり；ＸはＯＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；ＹはＨ 、ＯＨ又はＮＨ２である］を有する化合物の使用。
2. （２）かかる化合物がメラトニンである請求の範囲第１項記載の使用。