JPH02502190A

JPH02502190A - 精神作用薬活性を有する多環式アミン

Info

Publication number: JPH02502190A
Application number: JP63509556A
Authority: JP
Inventors: アボウ・ガルビア，マギッド・エイ; パテル，アシャ・アール
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1987-11-12
Filing date: 1988-11-10
Publication date: 1990-07-19
Also published as: US4855430A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｉｔ　３−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プ精神作用薬活性を有する多環式アミンベルゲス・アーカイブス・オブ・ファーマフロジー（Ｎ　ａｕｎｙｎ　−５ｃｈ＋ｎｉｅｄｅｂｅｒｇ　Ａ　ｒｃｈ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ　、）、３２８１４６７（１９８５）およびスペンサーおよびトラパー（Ｓ　ｐｅｎｃｅｒおよびＴ　ｒａｂｅｒ）、サイコツアーマコール（Ｐ　ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ　、）、ｌ上、２５（１９８７）参照。

ベンゾシアセビンおよびベンドパルビタールのような他の古典的不安解消剤は５ −ＨＴ、Ａ受容体を介して作用しないが、前記の化合物は両方共、５−　ＨＴ　ＩＡ部位ｌ：て結合を示す不安解消剤である。さらには、ＴＶＸ０７８２１のような化合物は抗うつ病薬活性を有することが判明しくドイツ連邦共和国特許出願番号３３２１９６９Ａ参照）、一方、ブスピロンは性的機能障害の治療にて有用であることが判明した（米国特許第４６４０９２１号参照）。

したがって、本発明の化合物のような５　’−ＨＴ　ＩＡ受容体部位を活性化するブスピロン一様化合物は、不安解消剤／抗精神病薬、抗うつ病剤として、かつ性的機能障害の治療にて有用である。

本発明の化合物は、式：１式中、Ｒは式：（式中、Ｘは低級アルキレン、ビニレンまＩ；は酸素；Ｙは低級アルキレンまたはビニレン；ｎは２〜４；点線は任意の二重結合を意味する）で示され、ｍは１〜３；Ａはフェニル、ベンゾイル、ピリジニル、キノリニルあるいはキノキサリニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロあるいはトリフルオロメチルで置換された前記のいずれかの基であるか、またはｍが〉１である場合、Ａは式：（式中、Ｂはフェニル、ピリミジニル、ピリジニルあるいはピラジニル、まｆ：　！：低級アルキル、低級アルーキ７、ハロ、シアノ、ニトロあるいはトリフルオロメチルで置換された前記のいずれかの基を意味する；ただし、Ｒがである場合、Ａは非置換まｔ：は置換ベンゾイルまｌ；はピリジニル以外の基である）で示される基を意味する〕で示される化合物およびその薬理学上許容される塩で特徴付けられる。

「低級アルキル」なる語は炭素鎖において炭素数１〜６の基をいう。「低級アルキレン」なる語は炭素鎖において炭素数１〜４の基をいう、「低級アルコキシ」なる語は炭素数１〜６の基をいう。

「ハロ」なる語はフルオロ、クロロおよびブロモをいう。

本発明の化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、バーモ酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クニン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、バルミチン酸、イタコン酸およびベンゼンスルホン酸のような薬理学上許容される有機および無ｍａかも薬理学上許容される塩を形成することができる。

本発明の化合物は、従来の手段を用いる種々の合成方法により調製することができる。シ！二がって、Ｒがで示される化合物は、例えば、マレイミドを適当なジエン、例えば、１．３．５．７−シクロオクタテトラエンと反応させ、先駆体を得、それをテトラヒドロフラン中、ＬｉＡ１２Ｈ，で還元し、多環式アミン中間体を得ることにより調製することができる。

ついで、二の中間生成物を、例えば、適当な置換４−ピペラジニルアルキルハライドと反応させ、所望の最終生成物を得ることができる：別法において、多環式アミン中間体を適当なジハロ低級アルカンと反応させ、つづいて適当な八−置換基の出発物質と反応させること前肥り応式において、Ｂ％Ａおよびｍは前記と同じ、ｈａｌはクロロまたはブロモのようなハロ原子である。

さらに、本発明の化合物またはその薬理学上許容される塩は、式：で示される環式アミンをアルキル化に付し、式ニー（ＣＨ、）、−Ａで示される置換アルキル基を導入するか、または式：で示されるピペラジン誘導体をアルキル化に付し、式：で示される置換アルキル基を導入するか、または式：で示されるイミドを還元することにより調製することができる。前記反応式において、Ｒ，Ａ％Ｂおよびｍは前記と同じである。

さらに、前記反応式を用いて他のＲ基を有する化合物を調製することもできる。

し！二がって、適当な環の大きさと不飽和度のジエンを選択することにより、他の多環式アミン中間体を調製することが可能である：さらにまた別の反応式において、最初にマレイミドをジノ１０低級アルカンと反応させ、つづいて適当なＡ置換基−含有出発物質と反応させ、次に示す中間体を得、ついでそれをさらに適当な反応体とのディールス−アルダ−付加ｌ；付し、還元後、所望の最終生成物を得ることができる。

前記のすべての反応式に記載された化合物の飽和類似体は、水素および触媒としてＰｄ／Ｃを用い、該中間体まｌ；は最終生成物を水素添加することにより調製することができる。

本発明の化合物を調製するのに有用な出発多環式アミン中間体のいくつかは、商業上得ることができる。すなわち、３−アザビシクロｒ３．２．２］ノナン化合物は商業上入手可能であり、所望の最終生成約を調製するのｌ：Ｉ接尾いることができる。前記の調製経路にて用いられるすべての他の出発物質も商業上入手可能であるか、ま１；は化学文献！二教示された方法に従い製造することができる。

もちろん、その分野における当業者が考えつく他の調製方法を用い、本発明の化合物を調製することもできる。

本発明の化合物は遊離塩基または薬理学上許容される塩のいずれの形態で存在してもよい。１つのかかる形態を他の形態に変形する方法は、化学分野の当業者にとっては明らかである。

本発明の化合物は、ブスピロン化合物（８−［４−［４−（２−ピリミジニル） −１−ピペラジニル］ブチル〕−８−アザスピロ［４，５３デカン−７，９−ジオン）の薬理学特徴と同様の特徴を示す。後者の化合物は抗精神性の例１；おいて症状発現前の活性を示し、まｌ；独特の臨床上の不安選択性特徴を示し、不安神経症の治療におけるその効力は、ベンゾジアゼピン−関連の副作用を伴うことなく、ベンゾジアゼピンのジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）に匹敵する。ベンゾジアゼピンの臨床的に効果的な不安解消用量は、運動失調、筋肉弛緩および鎮静とじてかかる好ましくない副作用を引き起こす。加えて、はとんど常習的ｌ二剤いられる抗精神病薬は、シニドバーキンンン症、晩発性局所感覚障害等のような錐体外路系副作用を引き起こす。理想的Ｉ；は、精神病および不安症の治療は、いずれの好ましくない副作用もないことである。いくぶんブスピロンに類似する本発明の化合物は、最小限の副作用まｌ；は副作用をまったく伴わずに症状発現前の抗精神病活性を示す。さらｌ：、そのブスピロン様特徴に基づき、本発明の化合物は、不安神経症、うつ病ならびに性的機能障害の治療において臨床的価値があると考えることができる。

不安解消剤／抗精神剤、抗うつ病剤として、または性的機能障害の治療Ｉ：用いた場合、かかる治療について活性である物質の有効用量は、用いられる個々の化合物、治療される症状の激しさおよび種類によって異なる。治療は、低用量（冨９／ｋｇＺ日）で始められ、要すれば、その後、所望の効果が生じるまで用量を増加する。一般に、本発明の化合物は、いずれの有害または有毒な作用も起こすことがなく、一般的に効果的な結果を与える濃度で投与する二とが最も好ましい。

本発明の化合物を、不安解消薬／抗精神病薬、抗うつ病剤きして、または性的機能障害の治療に用いる場合、それらは、錠剤、カプセル剤等などの経口投与形に処方できる。該化合物は、単独で、または、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等なとの通常の担体と組み合せて投与できる。稀釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、沈澱防止剤、結合剤、錠剤−崩壊剤等を用いることもできる。該化合物は、他の担体と一緒にまたはなしでカプセル化することができる。すべての場合において、固体および液体の両方該組成物における活性成分の割合は、少なくとも経口投与で所望の活性を与えるものとする。該化合物を、例えば、等張溶液を作製するのｌ二十分な食塩またはグルコースなどの他の溶質を含む滅菌溶液の形態で用いる場合、該化合物はまた非経口的に注射することもできる。

本発明の化合物の活性特徴および錐体外路系副作用の寅買的ｌ：ないことは、探準的薬理学的方法！二より証明され、それは後記実施例１；おいて、ざらｌ二十分に記載されている。

以下の実施例は、本発明の範囲内にある化合物の調製および薬理試験を示す。

実施例１２．３．３ａ、４．４ａ、６ａ、７，７ａ−オクタヒドロ−２−［３−（３−ピリジニル）プロピル］−４，７−ニテノーＩＨ−シクロブト［ｆ］ベインンドール・ジ塩酸塩・３／４水和物ジメチルホルムアミド５〇−中、２．３，３ａ、４．４ａ、６ａ、７．７ａ−オクタヒドロ−４，７−ニテノーＩＨ−シクロブト［ｆ］インインドール３　ｇ（０，０１７モル）、炭酸ナトリウム３．５ｇ（０，０３５モル）およびトリエチルアミン３−の撹拌溶液に、３−ビリジニルーグロビルブロミド臭化水素酸塩４．７ｇ（０，０１７モル）を加える。反応混合物を室Ｏ１１；て一夜撹拌し、溶媒を真空下にて除去し、残りの固体を塩化メチレン３Ｘ１００−で拍出する。該塩化メチレン抽出物を収集し、無水硫酸ナトリウム上でｔ燥し、減圧下にて蒸発させる。

遊離塩基としての表記化合物を、溶出液としてメタノールを用いる調製ＨＰＬＣにより分離しくＲｔ−０，２５）、塩酸塩！＝変える。

融点１９５〜１９７℃（２ｇ；エタノール−エーテル　ｌ：１から収率４０％）。

元素分析　：　ＣｚｏＨ２４Ｎｘ・２ＨＣＯ・３／４Ｈ，Ｏとして計算値（％）：　Ｃ，６０，５２；　Ｈ，７，４４；　Ｎ、７．０６測定値（％）：　Ｃ，６０，４２；　Ｈ，７，３９；　Ｎ、６．９１！ｉ！施例２ｌ−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３，３ａ、４．４ａ、６ａ、７．７ａ−オクタヒドロ−４，７−エテノ−２Ｈ−シクロブトｔｆ］イソインドール− ２−イル）−１−ブタノン・塩酸塩・３／４水和物ジメチルホルムアミド５〇− 中、２．３．３ａ、４．４ａ、６ａ、７．７ａ−オクタヒドロ−４，７−ニテノーＩＨ−シクロブト［ｆｌイソインドール３ｇ（０，０１７モル）、炭酸ナトリウム３．５ｇ（０，０３５モル）およびトリエチルアミン３−の撹拌溶液Ｉ：、４−クロロ−４′−フルオロブチロフニノン３．５ｇ（０−０１７モル）を加える。反応混合物を室温ｌ：て一夜撹拌し、溶媒を真空下ｊ；て除去し、残りの固体を塩化メチレン３Ｘ１００−で抽出する。該塩化メチレン抽出物を収集し、・無水ＷＬはナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させる。

表記化合物を、溶出液としてメタノールを用いる調製ＨＰＬＣＩｍより分離し、塩酸塩に変える。融点２０９〜２１０℃（２，５ｇ；収率４３％）。

元素分析　：　ＣｘｘＨｘ−ＮＯＦ−ＨＣＲ・３／４ＨｘＯとして計算値（％）：　Ｃ，６８，２１：　Ｈ，６，８４；　Ｎ、３．６１測定値（％）：　Ｃ，６８，０２；　Ｈ，６，４９；　Ｎ、３．５３寅五例３ｌ−（４−フルオロフェニル）−４−（３，３ａ、４．５．６．７．８．８ａ− 、オクタヒドロ−４，８−エテノシクロへブタ［Ｃ］ビロール−２（］）（）− イル）−１−ブタノン・塩酸塩・水和物ジメチルホルムアミド５０Ｉｌ１１２中１，３．３ａ、４．５．６．７．８．８ａ−オクタヒドロ−４，８−二テノーＩＨ−シクロへブタ［ｃｌビロール３．２ｇ（０，０１９モル）、炭酸ナトリウム３．５ｇ（０，０３５モル）およびトリエチルアミン３ｔの撹拌溶液に、４−クロロ−４°−フルオロプチ口フ二ノン３．９４　ｇ（０，０１９モル）を加える。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、溶媒を真空下にて除去し、残りの固体を塩化メチレン３Ｘ１００−で抽出する。該塩化メチレン抽出物を収集し、無水ＷＬＥｔ＆ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させる。

表記化合物を、溶出液としてメタノールを用いる調製ＨＰＬＣに！’１分Ｍ１Ｌ、塩酸ｍｌ−’にエル、　ｒｌ！１点１７７−１７９℃（１，５ｇ；収率２４％）。

元素分析　：Ｃ□Ｈ□Ｎ　ＯＦ　−ＨＣＱ　−Ｈｔｏとして計算値（％）：　Ｃ，６６，０５；　Ｈ，７，６０；　Ｎ、３．６７測定値（％）：Ｃ，６５，８５；Ｈ，７，０、Ｎ、３．７７実施例４２．３．３ａ、４．４ａ、５．６．６ａ、７．７ａ−デカヒドロ−２−［２−（２−キノリニル）エチル］−４．７−ニテノー２Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドール・ジ塩酸塩・水利物２．３．３ａ、４．４ａ、５．６．６ａ、７．７ａ−デカヒドロ−４，７−エテノ−２Ｈ−シクロブト［ｒｉゼインンドール５．０ｇ（０，０２８モル）、２− ビニルキノリン７．７５ｇ（０，５モル）８よび木酢ｌ３２２−の混合物を、メタノール１５０ｍｅ中にて４８時間還流する。溶媒を真空下１；て除去し、残渣を塩化メチレンに溶かす。塩化メチレン抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液および水、各々で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させる。表記化合物を、溶出液としてメタノールを用いる調製ＨＰＬＣにより分離し、ジ塩酸塩に変える。

融点１２８〜１３０℃（５ｇ：収＄５４％）。

元素分析　：Ｃｘ５ＨｔａＮｘ・２ＨＣ（１−Ｈｓｏとして計算値（％）：　Ｃ，６５，５５；　Ｈ，７，ｌ　２　；　Ｎ、６．６５測定値（％）：Ｃ，６５− ５７；Ｈ，７，４；Ｎ、６．１７実施例５２．３．３ａ、４，４ａ、６ａ、７．７ａ−オクタヒドロ−２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４．７−ニテノーＩＨ−シクロブト［ｆｌイソインドール・ジ塩酸塩・ヘミ水和物２．３．３ａ、４．４ａ、６ａ、７．７ａ−オクタヒトｏ−４，７−ｘテ／−ＩＨ〜ンクロブト［ｆ］インインドール２．５　ｇ（０，０１４モル）、２−ヒ′ ニルピリジン３ｇ（０，０３モル）および氷酢酸２−の混合物を、メタノール１５０−中にて４８時間還流する。溶媒を真空下ｌこて除去し、残渣を塩化メチレンに溶かす。塩化メチレン抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液および水、各々で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させる。表記化合物を、溶出液としてメタノールを用いる調製）ＩＰＬＣにより分離し、ジ塩酸塩に変える。融点１７３〜１７４℃（２ｇ：収率５１％）。

元Ｍ分析　：　Ｃ＋５ＨｚｚＮ＊・２ＨＣ（！−１／２ＨｘＯとして計算値（％）：　Ｃ，６３，７７；　Ｈ，７，４１；　Ｎ、７．８３測定値（％）：　Ｃ，６３，８３；　Ｈ，７，８２；　Ｎ、７．７２実施例６２．３．３ａ、４．４ａ、５．６．６ａ、７．７ａ−デカヒドロ−２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｃ７−ユテノーＩＨ−シクロブト［ｆｌイソインドール・ジ塩酸塩用／４水和物２．３．３ａ、４．４ａ、６ａ、７．７ａ−オクタヒドロ−４，７−ニテノーＩＨ２，３，３ａ、４，４ａ、５．６．６ａ、７．７ａ−デカヒドロ−４，７−ニテノーＩＨ−ンクロブト［ｆ］インインドール５．０ｇ（０，０２８モル）、２ −ピニルビリジン５．２５ｇ（０，０５モル）および氷酢酸２−の混合物を、メタノール１５０ｒｒＬ中にて４８時間還流する。溶媒を真臣下にて除去し、残渣を塩化メチレンに溶かす。塩化メチレン抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液および水、各々で洗浄し、無水ｖＬ酸ナナトリウム上乾燥し、減圧下にて蒸発させる。

表記化合物を、溶出液としてメタノールを用いる調製ＨＰＬＣにより分離し、ジ塩酸塩に変える。融点１７３〜１７４℃（５ｇ；収率６３．７％）。

元素分析　：　Ｃ＋５ＨｓａＮｘ・２　ＨＣｆｆ−１／４　Ｈ２Ｏとして計算値（％）：　Ｃ，６３，７７；　Ｈ，７，４１；　Ｎ、７．８３測定値（％’）：　Ｃ，６３，８３；　Ｈ，７，８２；　Ｎ、７．７２実施例７２．３．３ａ、４．４ａ、６ａ、６，７．７ａ−オクタヒドロ−２−Ｃ２−Ｃ２ −キノリニル）エチル］−４．７−ニテノーＩＨ−シクロブト［ｆ］イソインドール・ジ塩酸塩用　１／４水和物ナン４　ｇ（０，０３２モル）、炭酸ナトリフム４　ｇ（０，０４５モル）お− シクロブト［ｆコイツインドール２．５９　ｇ（０，０１４モル）、２−ビよびトリエチルアミン３ｒｔの撹拌溶液に、塩化４−（３−クロロフニシクロブトＩｆ］イソインドール・トリ塩酸塩・ジ水和物ジブチルホルムアミド５０妊中、２．３．３ａ、４．４ａ、５．６．６ａ。

７．７８−デカヒドロ−４，７−ニテノーＩＨ−シクロブト［ｆ〕イソインドール２　ｇ（０，０１１５モル）、炭酸ナトリウム４．６ｇ（０，０４６モル）８よびトリエチルアミン３−の撹拌溶液に、塩化４−（３−クロロフェニル）−１ −ピペラジニルプロピル・塩酸塩４ｇ（０゜０１１５モル）を加える。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、溶媒を真空下１；て除去し、残りの固体を塩化メチレン３Ｘ１００−で抽出する。該塩化メチレン抽出物を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させる。

表記化合物を溶出液としてメタノールを用いる調製ＨＰＬＣにより分離し、塩酸塩に変える。融点２７０〜２７２℃（１ｇ；収率２１％）。

元素分析　：　Ｃ！１Ｈ３４Ｎｌｃ　ｎ・２ＨＣＱ・２Ｈ２０として計算値（％ ’）：　Ｃ，５３，８５；　Ｈ，７，３６；　Ｎ、７．５４測定値（％）：　Ｃ，５３，７４；　Ｈ，６，７２；　Ｎ、７．４７寅施例１０１−（４−フルオロフェニル）−４−（３，３ａ、４．４ａ、５．５ａ、６．６ａ−オクタヒドロ−４，６−ニテノシクロブロポ［ｆｌイソインドール−２−（ＩＨ）−イル）−１−ブタノン・塩酸塩・セスキ水和物ジメチルホルムアミド５〇−中、３．３ａ、４，４ａ、５，５ａ、６．６ａ−オクタヒドロ−４，６−ニテノシクロブロポ［ｆｌイソインドール１．７５　ｇ（０，０１１モル）、炭酸ナトリウム３．５ｇ（０，０３５モル）およびトリエチルアミン３にの撹拌溶液に、４−クロロ−４″−フルオロプチロフニノン３．９ｇ（０，０１９モル）を加える。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、溶媒を真空下にて除去し、残りの固体を塩化メチレン３Ｘ２００−で抽出する。該塩化メチレン抽出物を収集し、無水ｖＬ酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させる。

表記化合物を溶出液としてメタノールを用いる調製ＨＰＬＣにより分離し、塩酸塩に変える。融点１９０〜ｌ　９１’ｃ　（１，３ｇ　；収：４２３％）。

元素分析　：　Ｃ！＋Ｈ，、ＦＮＣＩ）（ＣＱ・１　１／２Ｈ＝○として計算値（％＞：　ｃ、ｓ−ｊ、ｓ　ａ　、　）！、７．２０　；　Ｎ、３．６０測定値（％’）：　Ｃ，６５，３１：　Ｈ，６，８６；　Ｎ、３．７３黄五例１１４−（１，３，３ａ、４．４ａ、５．６，６ａ、７．７ａ−デカヒドロ−４，７ −ニテノーＩＨ−シクロブトＩｆ］イソインドール−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１ブタノン・塩酸塩ジメチルホルムアミド５０−中、２，３．３ａ、４，４ａ、５．６．６ａ。

７．７ａ−デカヒドロ−４，７−エテノ−２Ｈ−シクロブト（ｆ］イソインドール２．５９　ｇ（０，０１４モル）、ｊ２２酸ナトリウム３．５　ｇ（０，０３５モル）およびトリエチルアミン３−の撹拌溶液に、４−クロロ−４′−フルオロブチロフニノン３．９４　ｇ（０，０１９モル）を加える。反応混合物を室温Ｉ：て一夜撹拌し、溶媒を真空下にて除去し、残りの固体を塩化メチレン３×１００Ｉ！ｌＩ２で抽出する。該塩化メチレン抽出物を収集し、無水ｉａナナトリウム上乾燥し、減圧下にて蒸発させる。

表記化合物を溶出液としてメタノールを用いる調製ＨＰ　Ｌ　Ｃｆ：より分離し、塩酸塩に翼える。融点２０９〜２１０℃（］、８ｇ；収：Ｆ＝２４％）。

元素分析　：　Ｃ，、Ｈ，１ＦＮＯ−ＨＣｌ２として計算値（％）：　Ｃ，７０，５０；　Ｈ，７，１９；　Ｎ、３．７２測定値（％’）：　Ｃ，６９，３１；　Ｈ，７，４９、Ｎ、４．０冥加例１２３−［２−（２−キノリニル）二チル〕−３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン・ジ塩酸塩・ジ水和物３−アザビシクロｒ３．２．２］ノナン４　ｇ（０，０３２モル）、２−ビニルキノリン７．７ｇ（０，０５モル）８よび氷酢酸２−の混合物を、メタノール１５０−中にて４８時間還流する。溶媒を真空下にて除去し、残渣を塩化メチレン１；溶かす。塩化メチレン抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液および水、各々で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させる。表記化合物を溶出液としてメタノールを用いる調製ＨＰ　Ｌ　ＣＪ：より分離し、ジ塩酸塩に変える。融点１９５〜１９７℃（５ｇ；収率４５％）。

元素分析　：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、−２ＨＣｃ−２Ｈ：Ｏとして計算値（％）：　Ｃ，５８，６］　；　Ｈ，７，７１；　Ｎ、７−１９測定値（％）：　Ｃ，５９，０］　；　Ｈ，７，３０；　Ｎ、７．２７５！施例１３３−［３−［４−（２−メトキシ７ニニル）−１−ヒ°ペラジニル３プロピル− ３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン・トリ塩酸塩・３／４水和物ジメチルホルムアミド５〇−中、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン１．１ｇ（０．００８８モル）、炭酸ナトリウムｌ　ｇ（０．０　０　９　４モル）およびトリエチルアミン４艷の撹拌溶液に、塩化４−（２−メトキシ７ニニル）−１−ピペラジニルグロビル・ジ塩酸塩３．０ｇ（０．００８８モル）を加える。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、溶媒を真空下にて除去し、残りの固体を塩化メチレン３Ｘ１００−で抽出する。該塩化メチレン抽出物を収集し、無水ｖＬ醋酸ナトリウム上乾燥し、減圧下１：て蒸発させる。

表記化合物を溶出液としてメタノールを用いる調製）ＩＰＬＣにより分離する。

それを塩酸塩に変える。融点２５２〜２５４℃（０。

９ｇ；収＄２４．３％）ａ元素分析　：　Ｃ：：ＨｓｓＮｓＯ’３ＨＣ　Ｉ２・３／４Ｈ：Ｏとして計算価（％）：　Ｃ，５　５．０　　；　Ｈ．８．２　２　；　Ｎ．８．７　５測定値（％）：　Ｃ，５　４．９　４　；　Ｈ，７．７　１　；　Ｎ，８．３冥加例１４５　−Ｈ　Ｔ　、Ａセロトニン受容体結合８１定のｅｘ〜・ｉｖｏ抑制を用い、試験化合物が、血液−脳津壁を通過し、問題の受容体に影響を及ぼし、ブスピロン一様活性を示すことができるかどうかを測定する。

検定は以下のようｔ：行なう：数群のラット（１群４〜６匹のラット）に、試験化合物または適当なビヒクルを注射する。他に断らない限り、３０分後、ラットを話頭し、脳を摘出する。種々の脳部位を切開し、使用するまで速やかに凍結させ、−７０℃にて保持する。

海馬組織を切開し％　３Ｘ１５秒バーストの５にセットしｔ；ポリトｏンーホモジナイザ−（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ　ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を用い、４０倍容量の緩衝液（５０ＩＩＩＭトリスＨＣＱ％ｐＨ−７．７）中、氷上ｔこて均質化する。ついで、該ホモジネートを２０　０　０　０　ｒｐｍで遠心分離（ＲＣ５− Ｂ；４００００ｇ）１ｍ付し、上澄液を捨てる。ペレットを４０倍容量の同緩衝液に再懸濁させ、３７℃にてｌＯ分間インキ二ベーシ諧ンに付し、内因性セロトニンの除去を促進する。ついで、該ホモジネートを遠心分離（ｌｊＪ記と同じ）に付し、上澄液を捨てる。

ついで、該ペレットを１００倍容量の緩衝液Ｂ　（０．１％アスコルビン酸塩を含む５０ｍＭ　　トリスＨＣＩ２％ｐＨ−７．７、１０ｐＭパルギリンおよび４ｍＭＣａＣΩ，）中に再懸濁させ、音波破砕する。

一部をローリ−法（　Ｌ　ｏＷｒｙ　ｍｅｔｈｏｄ）によるタンパク質測定用に採取し、残りを使用するまで一７０℃１；て冷凍保存する。

該ホモジネート（５０μＱ　；　０．４〜０．６粍タンパク質／試料）を、２ｍ１２の最終容量の緩衝液中、３７℃にて１０分間、１００μＱ（１．５−１．８ｎλ４）の’Ｈー８ーヒドロキシー２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンと共にインキユベーションに付す。インキュページ廖ンの終わりに、３ｍの冷緩衝液Ａを６管に加え、内容物を速やかにホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ｂガラスフィルターを介して＃適する。ついで、該フィルターを同ｆｌｉ衝液３−で速やかに２回洗浄し、シンチジーシＥンバイアルｌ；入れ、ハイドロフルオル（テン３ナル・ダイアグノスティックス）シンチレーシヨン・カクテル（Ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒ　（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）　ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　ｃｏｃｋｔａｉｌ）ＩＭと共７２１５分間振盪する。ついで、該バイアルをパフカード（Ｐａｃｋａｒｄ）　４　６　０　ＣＤシンチレジー２ン・カウンターにて計数する。

各処理プロトコルについて、特異結合を算定し、全結合から過剰の非探識セロトニン（１ｇＭ）の存在下での結合を引いたものと定義する。ビヒクル−処理ラットにて得られた特異結合を、単一または種々の用量の試験化合物を投与した動物にて得られる特異結合と比較し、対照パーセントとして表わす。ついでこれらの結果を、ｌｏｇ％結合に対する試験薬剤の対数濃度としてプロットする。ついで、線形回帰分析は９５％信ｖＸ＠界を有する直線をもたらし、その直線からＩＣ，。を逆子側することができる。ついで、試験薬剤についてのに，（抑制定数）を、次式により算定する：試験化合物のいくつかの用量の使用はま２：、ＩＤｓ。値、すなわち、ｅＸν１ｖ口にて５０％の特異結合を示す抑制用量の算定を可能にする。

これらの条件下、ブスピロン（３０ｆｆＩｇ／ｋｇ）は、ｆＡ馬膜からの特Ａ” Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合４６％を示した。

この検定にて試験した場合、本発明の化合物は以下の結果を示しに。

第　　　１　　　表化合物の　　　　　　　　　１μＭでの８−ＯＨＤＦＡＴ５！施例番号　　　　　　　　結合の％抑制該結果は、本発明の化合物が、５−ＨＴ＋Ａ受容体部位！二対する結合ｌ：ついて中但度ないし非富に強い親和力を有することを示し、ブスピロン一様活性について高ポテンシャルであることを明示している。

５！蒐例１５本発明の化合物をまた、辺縁系Ｄ−２ドーパミン受容体結合を抑制する能力について研究する。このｉｌ　ｖｉｔｒｏ検定は、試験化合物のドーパミン受容体部位ｊ：対し結合する能力を測定する。弱い結合作用を示すこれらの化合物は、強力な錐体外路系副作用を示す傾向は低い。

試験は以下のように行なう：数匹のラットを話頭し、脳を速やかに摘出する。辺縁系脳組織（側座核、中隔野、嗅結節）を切關し、３×１５秒バーストの５にセットしｔ；ポリトロン・ホモジナイザーを用い、９倍容量の緩衝液（５０ｍＭ　　トリスＨＣＱ％　１２０ｍＭ　ＮａＣＱ、５ｍＭ　ＫＣＱ％　ｌ＋ｎＭＣａＣ（１２、ｌ　ｒｂＭ　ｋｌｇｃ　Ｑ　３．０．１％Ｌ−７スコルビン酸、ＩＯμＭバルギリン、ｐＨ＝７．７）中、氷上にて均質化する。ついで、該ホモジネートをｆｆ１１５液で４倍に希釈し、３００００Ｘｇｌ：て２０分間遠心分離に付し、上澄液を捨てる。ペレットを同容量の緩衝液に再懸濁させ、前記と同様に再遠心分離を二付し、上澄液を再度捨てる。

ついで、このペレットを同容量の均質化にて用いた緩衝液中に再懸濁させ、この調製物のタンパク質含量をローリ−法により検定する。

該ホモジネートを使用するまで一７０℃にて冷凍保存する。

該ホモジネート３０μｃｔ　（０，２〜０．３ｍｇタンパク質／質料試料、最終容量ｌ−の前記緩衝液中、３７℃の水浴にて１０分間、０．３ＨＭの１Ｈ−スピロペリドール（ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）　（二ｓ−イングランド・ヌクレアー）　（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）および種々の濃度の試験薬剤と共にインキュページジンに付す、インキュベージ１ンの終ワりに、３−の冷５ＱｍＭ）リス−ＨＣＱ、ｐＨ７，７を６管に加え、内容物を速やかにホワフトマンＧＦ／Ｂガラスー繊維フィルターを介して真空濾過する。ついで、該フィルターを同緩衝液３ｍ１２で速やかに３回洗滲し、シンチジーシ磨ンバイアルに入れ、ハイドクフルオル（ナシ１ナル・ダイアグノスティックス）シンチジーシ１ン・カクテル１０−と共１２１５分間振盪する。ついで、該バイアルをパラカード４６０ＣＤシンチレーシヨン・カウンターＩ；て計数する。

特異結合は、全結合から１μＭの（＋）ブタクラモール（ｂｕｚａｃｌａｍｏｌ）存在下での結合を引いたものと定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下における結合を、薬剤が存在しない場合の特異結合のパーセントとして表わす。

ついでこれらの結果を、ｌｏｇ％結合に対する試験薬剤の対数濃度としてプロットする。ついで、線形回帰分析は９５％信頼限界を有する直線をもたらし、その直線からＩＣ，。を逆子側することができる。ついで、試験薬剤についてのに、（抑制定数）を、次式により算定する：ハロペリドール　　　　　　　４．０（３，０−５，６）ｎＭクロザビン　　　　　　　　　３４（２３−５４）ｎＭフル７エナジン　　　　　　４．５（３，６−５，６）ｎＭスルピリド　　　　　　　　３７６（１７４−５０００）ｎＭこの検定における本発明のいくつかの化合物の試験結果を第２表に示す。

第　　　２　　　表化合物の　　　　　　　　　１ｐＭでのＨｌ−スピロペリ該結果は、本発明の化合物が、非常に弱い抑制作用を示すいくつかの化合物と一致する範囲の抑制作用を示し、錐体外路系副作用が低ポテンシヤルであることを明示している。

国際調査報告ｌ−一響喝ト１ｐ−ｒ１−１４−１１喝ｍｌ＾ｍｔｍ＋ｍＮａ、ＰＣＴｚＵＳ８０１０３９２４１ｍｅＭｗ−Ａｅｌｌｌｃａ書””ｊＬ、〒ＬｎｅＱＱＩＬ’ｌｊＯつＬＰＣＴ／ｌ！５８８１０３９２４Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ　　５ｈｅｅｔ　　ｌ。

Ｉ工、Ｃｌａｉｍ　１　（ｐａｒｔ）　３．４．１１　ａｎｄ　１２＋　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓｌｗｈｅｒｅ　Ａ　ｉｓ　ｐｈｅｎｙｌ　ｏｒ　ｂｅｎｚｏｙｌ、　Ｃ１ａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｃｌａｓｓ５４８、　５ｕｂｃｌａｓｓｅｓ　４２１．４２４．４２６゜ＨＸ、　　Ｃｌａｉｍｓ　ｌ　（ｐａｒｔＬ　５．８　ａｎｄ　１３．　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｅｏｍｐｃｕｎｄｍ。

ｗｈｅｒ＠Ａ　ｉｓ　ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ、　ｃｌａｓｓｉｆｉｅ＋！　Ｌｎ　ｃｌａｓｓ　５４Ｌｓｕｂｃｌａｓｓ　　１５２゜

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼はたは ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘは低級アルキレン、ビニレンまたは酸素；Ｙは低級アルキレンまたはビニレン；ｎは２〜４；点線は任意の二重結合を意味する）で示され、ｍは１〜３；Ａはフェニル、ベンゾイル、ピリジニル、キノリニルあるいはキノキサリニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロあるいはトリフルオロメチルで置換された前記のいずれかの基であるか、またはｍが＞１である場合、Ａは式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂはフェニル、ピリミジニル、ピリジニルあるいはピラジニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロあるいはトリフルオロメチルで置換された前記のいずれかの基を意味する；ただし、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ でわる場合、Ａは非置換または置換ベンゾイルまたはピリジニル以外の基である）で示される基を意味する］で示される化合物およびその薬理学上許容される塩。
２．２，３，３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−オクタヒドロ−２−［３−（３ −ピリジニル）プロピル］−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドールである請求項１記載の化合物。
３．１−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３，３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−オクタヒドロ−４，７−エテノ−２Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドール−２−イル）−１−ブタノンである請求項１記載の化合物。
４．１−（４−フルオロフェニル）−４−（３，３ａ，４，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−４，８−エテノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）− イル）−１−ブタノンである請求項１記載の化合物。
５．２，３，３ａ，４，４ａ，５，６，６ａ，７，７ａ−デカヒドロ−２−［２ −（２−キノリニル）エチル］−４，７−エテノ−２Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドールである請求項１記載の化合物。
６．２，３，３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−オクタヒドロ−２−［２−（２ −ピリジニル）エチル］−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドールである請求項１記載の化合物。
７．２，３，３ａ，４，４ａ，５，６，６ａ，７，７ａ−デカヒドロ−２−［２ −（２−ピリジニル）エチル］−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドールである請求項１記載の化合物。
８．２，３，３ａ，４，４ａ，６ａ，６，７，７ａ−オクタヒドロ−２−［２− （２−キノリニル）エチル］−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドールである請求項１記載の化合物。
９．３−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］ −３−アザビシクロ［３．２．２〕ノナンである請求項１記載の化合物。
１０．２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−２，３，３ａ，４，４ａ，５，６，７，７ａ−デカヒドロ−４，７−エテノ −１Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドールである請求項１記載の化合物。
１１．１−（４−フルオロフェニル）−４−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−４，６−エテノシクロプロポ［ｆ］イソインドール− ２−（１Ｈ）−イル）−１−ブタノンである請求項１記載の化合物。
１２．４−（１，３，３ａ，４，４ａ，５，６，６ａ，７，７ａ−デカヒドロ− ４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドール−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンである請求項１記載の化合物。
１３．３−［２−（２−キノリニル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナンである請求項１記載の化合物。
１４．３−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−３−アザビシクロ［３．２．２〕ノナンである請求項１記載の化合物。