JPH0250901B2 - - Google Patents
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- JPH0250901B2 JPH0250901B2 JP56166516A JP16651681A JPH0250901B2 JP H0250901 B2 JPH0250901 B2 JP H0250901B2 JP 56166516 A JP56166516 A JP 56166516A JP 16651681 A JP16651681 A JP 16651681A JP H0250901 B2 JPH0250901 B2 JP H0250901B2
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Description
本発明は、新しい医薬として活性のある化合物
に、更に詳細には有用な医薬活性、特に選択的強
心活性、抗高血圧活性及び抗アレルギー活性を有
する或種の新しい環状アミン類に関する。 式： （式中Ｒは、水素又はアルキルである）の医薬と
して活性のあるアミン類は、ドイツ特許明細書
2317710に記載されている。これらの化合物は、
強心活性を有すると報告されている。 本発明の新しい化合物は、式： 〔式中 Ｚ及びＹは、各々主鎖中１〜約５個の炭素原子
を有するアルキレン又はOH、アルカノイロキ
シ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルメルカ
プトで置換されている該アルキレンである； R1、R2及びR3の各々は、独立してＨ、アルキ
ル、アリール、ハロ、アルコキシ、アルケニロキ
シ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カ
ルボキシアミド、スルフアモイル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシ
ロキシ、アルキルアミノ、或いはアシルアミノで
ある； Arは、ヘテロアリール又は （ただし、 R1、R2及びR3は、上述したとおりである）；そ
して Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、或いはアラル
キルである〕 の環状アミン；並びにその酸付加塩である。 各ヒドロカルビル置換分中炭素原子の総数は、
10までの範囲であることができる。置換分Ｚは、
主鎖；即ち末端原子価の間の炭素の直鎖中約５個
までの炭素を含有するが、主鎖上メチル及びエチ
ル置換分が存在することができるという点で枝分
れすることができる。かくして、Ｚ鎖は、５より
大きい、好適には約８以下の総数の炭素原子を有
することができる。 本発明中用いられるヘテロアリールは、ヘテロ
原子としてＯ、Ｓ及びＮのうち少なくとも１種が
存在する任意の異項環構造をいう。これらは、チ
オフエン、フラン、ピリジン、チアゾール；ピリ
ジン、ピロール、ベンゾフラン、キノリン、ベン
ゾチオフエン及び置換異項環を包含する。 好適な化合物は、脂肪族の時には約７個までの
炭素原子そして芳香族、例えばフエニル、トリル
及びナフチルの時には約10個までの炭素原子をヒ
ドロカルビル残基が含有するものである。 特に好適な化合物は、式： （式中 R1及びR2は、前に定義したとおりである；そ
してR6は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ア
ルコキシ、アルケニロキシ、シアノ、カルボキ
シ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、スル
フアモイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、アシロキシ、アルキルアミ
ノ又はアシルアミノである）の環状アミン類；並
びにその酸付加塩である。 特に、好適な化合物は構造 （ただしR1、R2及びR6は、ヒドロキシ又はアル
カノイロキシであり、同一又は異なつていてよ
く、アルカノイロキシ中アルキル部分は、６個ま
での炭素原子を有する）を有する。 当該技術熟練者に明らかであるように、本発明
の新しい化合物は、環状アミン中窒素原子に対し
オルトの位置における置換分の空間配置によつて
異性体の形態、即ちシス及びトランスの形態で存
在する；そして又、例えば、置換分Ｚ及びＹにお
けるように、不斉中心がある時には、光学異性体
の形態で存在することができる。本発明の新しい
化合物は、異性体形態、特にシス、トランス異性
体のすべてを包含し、その双方共製造のために選
択された合成法により得られる生成物中に存在す
ることができる。異性体の混合物は、個々の、即
ち分離された異性体と同様に治療のために有用で
ある。 本発明の新しい化合物は、技術で認められてい
る操作によつて容易に製造することができる。特
に有効な操作は、式： （式中、 R1、R2、R3、Ｚ、Ｙ及びArは、前に定義した
とおりである）の対応する新しいデヒドロ環状ア
ミンの還元を含む。勿論、処理条件下で還元を受
ける置換分は、それらの対応する還元生成物に、
例えば、ニトロをアミンに変換することができ
る。 式の新しい中間体化合物は又、技術で認めら
れている方法によつて製造することができる。ピ
ロリジン化合物を用いる次の反応順は例示であ
る： 前記の順の工程の各々は、続く実施例中記載さ
れているように既知の操作を使用して行なわれ
る。式の化合物を対応する式の化合物に変換
する水素添加工程は、エチレン系二重結合を還元
する既知の方法のいずれを使用しても行なうこと
ができる。これらのうち最も普通かつ容易なもの
は、例えば、パラジウム又は白金触媒のような貴
金属触媒上、接触水素添加である。上記の接触水
素添加は、水素の理論量の吸収がおこるまで、水
素ガスの超大気圧、例えば、３〜20気圧において
普通実施される。効率ために、この水素添加は、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のような溶媒
中で実施される。 Ｒが水素以外である化合物は、アミンのアルキ
ル化又はアシル化のための標準技術によつてＲが
水素である化合物から製造してよい。 特に価値があるのは、R1及びR2がアシロキシ
である化合物である。これらの化合物は、次の反
応順によつてR1及びR2がメトキシである化合物
から製造するのが好適である： 本発明の他の化合物の製法を下に略述する： 前記の操作を用い、種々の式の新しいピロリ
ジン化合物を製造することができる：
に、更に詳細には有用な医薬活性、特に選択的強
心活性、抗高血圧活性及び抗アレルギー活性を有
する或種の新しい環状アミン類に関する。 式： （式中Ｒは、水素又はアルキルである）の医薬と
して活性のあるアミン類は、ドイツ特許明細書
2317710に記載されている。これらの化合物は、
強心活性を有すると報告されている。 本発明の新しい化合物は、式： 〔式中 Ｚ及びＹは、各々主鎖中１〜約５個の炭素原子
を有するアルキレン又はOH、アルカノイロキ
シ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルメルカ
プトで置換されている該アルキレンである； R1、R2及びR3の各々は、独立してＨ、アルキ
ル、アリール、ハロ、アルコキシ、アルケニロキ
シ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カ
ルボキシアミド、スルフアモイル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシ
ロキシ、アルキルアミノ、或いはアシルアミノで
ある； Arは、ヘテロアリール又は （ただし、 R1、R2及びR3は、上述したとおりである）；そ
して Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、或いはアラル
キルである〕 の環状アミン；並びにその酸付加塩である。 各ヒドロカルビル置換分中炭素原子の総数は、
10までの範囲であることができる。置換分Ｚは、
主鎖；即ち末端原子価の間の炭素の直鎖中約５個
までの炭素を含有するが、主鎖上メチル及びエチ
ル置換分が存在することができるという点で枝分
れすることができる。かくして、Ｚ鎖は、５より
大きい、好適には約８以下の総数の炭素原子を有
することができる。 本発明中用いられるヘテロアリールは、ヘテロ
原子としてＯ、Ｓ及びＮのうち少なくとも１種が
存在する任意の異項環構造をいう。これらは、チ
オフエン、フラン、ピリジン、チアゾール；ピリ
ジン、ピロール、ベンゾフラン、キノリン、ベン
ゾチオフエン及び置換異項環を包含する。 好適な化合物は、脂肪族の時には約７個までの
炭素原子そして芳香族、例えばフエニル、トリル
及びナフチルの時には約10個までの炭素原子をヒ
ドロカルビル残基が含有するものである。 特に好適な化合物は、式： （式中 R1及びR2は、前に定義したとおりである；そ
してR6は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ア
ルコキシ、アルケニロキシ、シアノ、カルボキ
シ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、スル
フアモイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、アシロキシ、アルキルアミ
ノ又はアシルアミノである）の環状アミン類；並
びにその酸付加塩である。 特に、好適な化合物は構造 （ただしR1、R2及びR6は、ヒドロキシ又はアル
カノイロキシであり、同一又は異なつていてよ
く、アルカノイロキシ中アルキル部分は、６個ま
での炭素原子を有する）を有する。 当該技術熟練者に明らかであるように、本発明
の新しい化合物は、環状アミン中窒素原子に対し
オルトの位置における置換分の空間配置によつて
異性体の形態、即ちシス及びトランスの形態で存
在する；そして又、例えば、置換分Ｚ及びＹにお
けるように、不斉中心がある時には、光学異性体
の形態で存在することができる。本発明の新しい
化合物は、異性体形態、特にシス、トランス異性
体のすべてを包含し、その双方共製造のために選
択された合成法により得られる生成物中に存在す
ることができる。異性体の混合物は、個々の、即
ち分離された異性体と同様に治療のために有用で
ある。 本発明の新しい化合物は、技術で認められてい
る操作によつて容易に製造することができる。特
に有効な操作は、式： （式中、 R1、R2、R3、Ｚ、Ｙ及びArは、前に定義した
とおりである）の対応する新しいデヒドロ環状ア
ミンの還元を含む。勿論、処理条件下で還元を受
ける置換分は、それらの対応する還元生成物に、
例えば、ニトロをアミンに変換することができ
る。 式の新しい中間体化合物は又、技術で認めら
れている方法によつて製造することができる。ピ
ロリジン化合物を用いる次の反応順は例示であ
る： 前記の順の工程の各々は、続く実施例中記載さ
れているように既知の操作を使用して行なわれ
る。式の化合物を対応する式の化合物に変換
する水素添加工程は、エチレン系二重結合を還元
する既知の方法のいずれを使用しても行なうこと
ができる。これらのうち最も普通かつ容易なもの
は、例えば、パラジウム又は白金触媒のような貴
金属触媒上、接触水素添加である。上記の接触水
素添加は、水素の理論量の吸収がおこるまで、水
素ガスの超大気圧、例えば、３〜20気圧において
普通実施される。効率ために、この水素添加は、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のような溶媒
中で実施される。 Ｒが水素以外である化合物は、アミンのアルキ
ル化又はアシル化のための標準技術によつてＲが
水素である化合物から製造してよい。 特に価値があるのは、R1及びR2がアシロキシ
である化合物である。これらの化合物は、次の反
応順によつてR1及びR2がメトキシである化合物
から製造するのが好適である： 本発明の他の化合物の製法を下に略述する： 前記の操作を用い、種々の式の新しいピロリ
ジン化合物を製造することができる：
【表】
【表】
本発明の新しい環状アミン類は、そのまま治療
上有用であるか又はそれらの塩基性に鑑みて塩の
形態で用いることができる。かくして、これらの
化合物は、治療上使用可能な酸を含む、無機及び
有機の、広範囲の種々の酸と塩を生成する。治療
上使用可能な酸との塩は、勿論、水溶性が望まれ
る処方物の製造の際有用である。治療上使用可能
でない酸との塩は、本発明の新しい化合物の単離
及び精製の際特に有用である。従つて、本発明の
新しい化合物の酸塩はすべて、本発明によつて意
図されている。 医薬として使用可能な酸付加塩は、治療の際特
に価値がある。これらは、塩酸、ヨウ化水素酸、
臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸、硫酸、のよ
うな鉱酸の塩、並びに酒石酸、酢酸、クエン酸、
リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン
酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、ｐ
―トルエンスルホン酸等のような有機酸を包含す
る。医薬として使用可能でない酸付加塩は、治療
のため有用でないが、新しい物質の単離及び精製
のために価値がある。その上、それらは、医薬と
して使用可能な塩の製造のため有用である。この
群のうち、比較的普通の塩は、フツ化水素酸及び
過塩素酸により生成されるものを包含する。フツ
化水素酸塩は、塩酸中の溶液及び生成する塩酸塩
の結晶化により、医薬として使用可能な塩、例え
ば、塩酸塩の製造のため有用用である。過塩素酸
塩は、この新しい生成物の精製及び結晶化のため
有用である。 治療剤として、本発明の新しいヘテロ環状化合
物は、強力な選択的強心活性を示す。その外、こ
れらの化合物は又、抗高血圧剤及び抗アレルギー
剤として有用である。本発明の治療剤は、単独か
又は医薬として使用可能な担体と組合わせて投与
することができ、その割合は、化合物の溶解性及
び化学的本性、選択された投与径路及び標準的医
薬の実地によつて定められる。例えば、デンプ
ン、ミルク、砂糖、ある種の型の粘土のような賦
形剤を含有する錠剤又はカプセルの形態で経口投
与してよい。それらは、溶液の形態で経口投与し
てよく、溶液は、着色剤及び付香剤を含有してよ
く、或いは非経口的に、即ち筋肉内、静脉内又は
皮下に注射してよい。非経口投与のためには、そ
れらは、他の溶質、例えば、溶液を等張にするの
に十分な食塩又はブドウ糖を含有する無菌溶液の
形態で使用することができる。 医師は、本発明の治療剤の最も適当である用量
を定め、それは、投与の形態及び選択される特定
の化合物によつて変り、更に処置中の特定の患者
によつて変る。医師は一般に、化合物の至適用量
より実質的に小さい小用量を用いて処置を開始
し、その環境下に至適の効果に達するまで小さい
増加分で用量を増加させることを望む。この組成
物が経口的に投与される時には、非経口的に与え
られる量と同じ効果を生じるのにそれより大量の
活性薬剤を必要とすることが、一般に見出され
る。これらの化合物は、比較される治療剤と同様
に有用であり、用量水準は、これらの他の治療剤
について一般に用いられるのと同程度である。数
種の異なつた投与量単位で投与してよいが、治療
用量は一般に、一日あたり10〜750mgである。10
〜250mgの活性薬剤を含有する錠剤が特に有用で
ある。 次の実施例は、本発明を更に例示する。 参考例 １ デヒドロ化合物（式）の製造 Ａ １―（３，４―ジメトキシフエニル）―２―
ニトロエテン １リツトルの丸底フラスコ中３，４―ジメト
キシベンズアルデヒド100ｇ（0.6モル）、酢酸
アンモニウム40ｇ（0.52モル）、ニトロメタン
50ml（0.93モル）、並びに氷酢酸400mlを合し、
２時間還流した。次にこの溶液を室温に１夜冷
却した。次に吸引過によつて黄色結晶を集
め、ヘキサン及びエーテルで洗浄した。所望の
生成物73ｇ（mp113〜134℃）を集めた。 Ｂ １―（３，４―ジメトキシフエニル）―ニト
ロエタン 機械撹拌機及び温度計を備え、氷溶中冷却し
た１リツトルの３頚丸底フラスコにNaBH4ペ
レツト32ｇ（0.847モル）及びエタノール300ml
を添加した。反応溶液を撹拌しそして３℃に冷
却して後、１―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）―２―ニトロエテン21ｇ（0.1モル）の少
量づつの添加を開始した。ニトロアルケンは、
反応物の温度を13℃以下に保つような速度で添
加した。得られた溶液を、添加が完了したら氷
浴温度において更に30分間撹拌した。 次に泡状の溶液を氷冷10％NH4Cl溶液中に
注ぎ、発泡がとまるまで撹拌した。この溶液を
過し、真空濃縮してエタノールを除去した。
水溶液中１―（３，４―ジメトキシフエニル）
―２―ニトロエタンの結晶化がおこるか、或い
は油状生成物をエーテル（３×250ml）で抽出
し、無水MgSO4上乾燥し、濃縮して結晶性生
成物（mp47〜50゜）20ｇを得た。 Ｃ 臭化４―メトキシベンジル 乾燥エーテル1000ml中４―メトキシベンジル
アルコール138.17ｇ（１モル）の冷溶液に、温
度を10℃以下に保ちながら三臭化燐135.35ｇ
（0.5モル）を滴加した。PBr3の添加が完了し
て後、混合物を室温において１時間30分撹拌し
た。得られた反応溶液を、撹拌下氷水中に注
ぎ、生成物をエーテルで抽出し、これを無水
MgSO4及び無水炭酸カリウム上乾燥した。真
空下エーテルを除去すると、わずかに桃色がか
つた粗生成物が89〜90℃／0.15mm／Hgにおい
て蒸留され、臭化４―メトキシベンジル186ｇ
が得られた。 Ｄ ４―（４―メトキシベンジル）アセト酢酸エ
チル 機械撹拌機、温度計、滴下斗及び窒素ガス
導入口を備えた３リツトルの３頚丸底フラスコ
中に予めヘキサンで洗浄した50％NaH24ｇ
（0.5モル）、並びに乾燥テトラヒドロフラン
1000mlを入れた。次にドライアイス―アセトン
浴を使用して−10〜０℃においてアセト酢酸エ
チル65ｇ（0.5モル）を滴加した。アセト酢酸
エチルの添加が終つて後、15分間に混合物を次
第に10℃まで加温し、次に温度を−40〜−20℃
に保ちながら2.2Mn―ブチルリチウム240ml
（0.528モル）を滴加した。この混合物を−10℃
において15分間撹拌して後、臭化４―メトキシ
ベンジル100.5ｇ（0.5モル）を−10℃において
45分間に亘つて滴加した。反応混合物を室温ま
で次第に加温し、更に１時間撹拌し、次に−20
℃に冷却した。次に溶液がわずかに酸性になる
まで5N HClを注意深く添加した。 生成物をエーテルで数回抽出し、エーテル層
を無水MgSO4上乾燥した。溶媒を蒸留して後、
粗生成物を精製することなく次の反応に使用し
た。 Ｅ ５―（４―メトキシフエニル）―３，３―エ
チレンジオキシペンタン酸エチル 上の粗ケトエステルを、水が分離されなくな
るまでデイーン―スタークトラツプを使用して
エチレングリコール100ml、ｐ―トルエンスル
ホン酸２ｇ、並びにベンゼン800mlを用いてケ
タール化した。冷却した反応混合物を冷希
NaHCO3溶液中に注ぎ、エーテルで数回抽出
した。エーテル層を合して水で１回逆洗浄し、
無水MgSO4上乾燥した。生成物は155〜167
℃／0.25mmHgにおいて蒸留され、ケーターエ
ステル97ｇを得た。 Ｆ ３，３―エチレンジオキシ―５―（４―メト
キシフエニル）―１―ペンタノール 機械撹拌器、還流凝縮器、並びに加熱マント
ルを備えた２リツトルの３頚丸底フラスコ中に
LiAlH418ｇ（0.474モル）及び乾燥テトラヒド
ロフラン500mlを、反応溶液のはげしい還流を
コントロールするような速度で添加した。乾燥
テトラヒドロフラン100ml中５―（４―メトキ
シフエニル）―３，３―エチレンジオキシペン
タン酸エチル97ｇ（0.33モル）を40分間に亘つ
て滴加した。反応混合物を室温において30分間
撹拌し、２時間還流した。過剰のLiAlH4を、
飽和Na2SO4溶液で注意深く分解した。無機の
固体を去し、酢酸エチルで洗浄した。液を
真空濃縮すると粗ケタールアルコール84.6ｇが
残つた。 Ｇ メタンスルホン酸３，３―エチレンジオキシ
―５―（４―メトキシフエニル）―１―ペンチ
ル ピリジン250ml中粗ケタールアルコール65.9
ｇ（0.262モル）の溶液を氷浴中冷却した。塩
化メタンスルホニル60ｇ（0.524モル）を滴加
した。混合物を氷浴温度において30分間、次に
室温において１時間撹拌し、濃HCl200mlを含
有する氷中に注いだ。桃色がかつた白色の固体
を過によつて集め、冷水で洗浄し、室温にお
いて真空乾燥するとメシル化合物89.8ｇが残つ
た。 Ｈ １―ヨード―５―（４―メトキシフエニル）
―３―ペンタノン メシル化誘導体89.8ｇ（0.272モル）、ヨウ化
ナトリウム122.4ｇ（0.816モル）、並びにアセ
トン1000mlの混合物を撹拌下２時間還流した。
得られた混合物を、亜硫酸ナトリウム10ｇを含
有する水２リツトル中に注いだ。淡黄色の固体
を過し；水洗し、真空乾燥して生成物75ｇ
（mp38〜42℃）を得た。 Ｉ １―（３，４―ジメトキシフエニル）―７―
（４―メトキシフエニル）―２―ニトロ―５―
ヘプタノン 乾燥テトラヒドロフラン200ml中２―（３，
４―ジメトキシフエニル）―１―ニトロエタン
15ｇ（0.71モル）の溶液に室温において40％ト
ライトンB33.45ｇ（0.08モル）を添加した。溶
液をN2下室温において14分間撹拌した。次に
１―ヨード―５―（４―メトキシフエニル）―
３―ペンタノン22.6ｇ（0.71モル）を少量づつ
添加した。TLC上出発物質が検出されなくな
るまで２時間混合物を50〜55℃において加熱
し、次に室温に冷却した。得られた反応溶液を
冷希HCl中注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水MgSO4上乾燥した。粗材料をフロリ
シル上クロマトグラフ処理して所望のニトロケ
トン誘導体22ｇを得た。80％エタノールから再
結晶して白色固体（mp87〜89℃）を得た。 Ｊ １―（３，４―ジメトキシフエニル）―５，
５―エチレンジオキシ―７―（４―メトキシフ
エニル）―２―ニトロヘプタン デイーン―スタークトラツプを備えた１リツ
トルの丸底フラスコ中に１―（３，４―ジメト
キシフエニル）―７―（４―メトキシフエニ
ル）―２―ニトロ―５―ヘプタノン22ｇ（0.55
モル）、ｐ―トルエンスルホン酸２ｇ、エチレ
ングリコール25ml、並びにベンゼン500mlを入
れ、水が分離しなくなるまで還流し、次に室温
に冷却した。暗色の溶液を冷希NaHCO3溶液
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
で逆洗浄し、無水MgSO4上乾燥した。蒸留に
よつて溶媒を除去すると、エーテルでつぶして
灰色の固体が得られた。80％エタノールから再
結晶して白色固体、mp98〜100℃として生成物
25ｇを得た。 Ｋ ２―アミノ―１―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）―５，５―エチレンジオキシ―７―（４
―メトキシフエニル）ヘプタン 乾燥テトラヒドロフラン200ml中LiAlH46.6
ｇ（0.174モル）の懸濁液に、室温において乾
燥THF100ml中１―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）―５，５―エチレンジオキシ―７―（４
―メトキシフエニル）―２―ニトロヘプタン25
ｇ（0.058モル）の溶液を、反応溶液の還流を
コントロールするような速度で滴加した。基質
の添加が完了して後、反応混合物をN2下２時
間還流し、氷浴温度に冷却した。過剰の
LiAlH4を、飽和Na2SO4溶液で分解した。無機
塩を去し、酢酸エチル及びクロロホルムで十
分洗浄した。液を真空濃縮して褐色油状生成
物28ｇを得た。更に精製することなく、このア
ミノケタール誘導体を次の反応に使用した。 Ｌ ２―（３，４―ジメトキシフエニル）―５―
〔２―（４―メトキシフエニル）エチル〕―△5
―デヒドロピロリジン 粗２―アミノ―１―（３，４―ジメトキシフ
エニル）―５，５―エチレンジオキシ―７―
（４―メトキシフエニル）ヘプタン28ｇ（0.07
モル）及びｐ―トルエンスルホン酸12ｇの並テ
トラヒドロフラン250ml中の混合物をN2下室温
において12時間撹拌した。得られた反応溶液を
冷希NaHCO3溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数
回抽出した。有機層を無水MgSO4上乾燥した。
溶媒を真空下除去して褐色油状生成物23ｇを
得、これを、溶離剤としてCHCl3―EtOAc
（１：１）を使用してトライカラム上精製した。 油状生成物、NMR：δ 1.9―3.4（ｍ，10H）、
3.7（ｓ，3H）、3.8（ｓ，6H）、4.2（ｍ，1H）、
6.7―7.2（ｍ，7H） 例 １ 環状アミン（式）の製造 Ａ 塩酸２，５―シス及びトランス―２―（３，
４―ジメトキシベンジル）―５―〔２―（４―
メトキシフエニル）エチル〕ピロリジンの混合
物 パール水素添加器中PtO2670mg及びエタノー
ル性塩化水素40mlの在在下65psiにおいて２日
間メタノール200ml中〔２―（３，４―ジメト
キシベンジル）―５―〔２―（４―メトキシフ
エニル）エチル〕―△5―デヒドロピロリジン
の還元を実施した。ヘライトベツド上触媒を除
去した。真空下溶媒を除去すると、酢酸エチル
から塩酸塩；mp156〜161℃として灰色の生成
物19ｇが得られた。 Ｂ 臭化水素酸シス―２―（３，４―ジヒドロベ
ンジル）―５―〔２―（４―ヒドロキシフエニ
ル）エチル〕ピロリジン 塩化メチレン50ml中シス―２―（３，４―ジ
メトキシベンジル）―５―〔２―（４―メトキ
シフエニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩３ｇ
（0.008モル）の冷溶液に−60℃において三臭化
ホウ素８ｇ（0.032モル）を滴加した。三臭化
ホウ素の添加が終つて後、冷浴を除去し、反応
混合物を約1.5時間に亘つて次第に室温まで加
温した。次にこの混合物をドライアイス―アセ
トン浴中再び冷却し、メタノール25mlを注意深
く添加した。メタノールが完全に除去されて
後、残留物を酢酸エチルで処理した。冷凍器中
貯蔵すると、灰白色の固体が晶出し、これを酢
酸エチル及びエタノールから再結晶して純生成
物（mp195〜198℃）3.11ｇを得た。 Ｃ 臭化水素酸トランス―２―（３，４―ジヒド
ロベンジル）―５―〔２―（４―ヒドロキシフ
エニル）エチル〕ピロリジン 塩化メチレン35ml中塩酸トランス―２―
（３，４―ジメトキシベンジル）―５―〔２―
（４―メトキシフエニル）エチル〕ピロリジン
１ｇ（0.003モル）の溶液を−65℃に冷却し、
三臭化ホウ素2.68ｇ（0.012モル）で１滴づつ
処理した。次に反応混合物をN2下撹拌し、１
時間25分に亘つてゆつくり−65℃から室温まで
加温した。次に溶液を再び−60℃に冷却し、メ
タノール25mlを注意して添加した。溶媒を真空
下除去し、更にメタノールを添加し、若干の不
溶物を去した。メタノールを真空下除去して
後、残留物を酢酸エチルで処理した。室温に放
置すると、灰白色固体、mp202〜203℃として
生成物0.8ｇが得られた。 参考例 ２ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―２―ニ
トロ―７―（4′―メチルフエニル）―３―ヘプ
タノンエチレンケタール 500mlの丸底フラスコ中200mlのシクロヘキサ
ン、50mlのベンゼン、15ｇ（0.242モル）のエチ
レングリコール、1.5ｇのｐ―トルエンスルホン
酸及び19ｇ（0.049モル）の１―（３，４―ジメ
トキシフエニル）―２―ニトロ―７―（４―メト
キシフエニル）―５―ヘプタノンを合し、デイー
ン―スタークトラツプを用いて24時間還流した。
冷却した反応混合物を冷飽和NaHCO3中に注ぎ、
酢酸エチル200mlづつで３回抽出した。有機層を
MgSO4上乾燥し、過し、濃縮した。残留物を
エーテル及び酢酸エチルでつぶして若干のmp89
〜91℃の固体（1.5ｇ）を得た。 残余の残留物を、ヘキサン―エーテル―
EtOAc（５：2.5：25）を使用してシリカゲル上ク
ロマトグラフ処理した。まだ不純な油状生成物
（15.7ｇ）が得られた。 融点：89―91 NMR：δ 1.7―3.0（ｍ，8H）、2.3（ｓ，3H）、
2.5（ｔ，2H）、3.8（ｓ，6H）、3.9（ｓ，4H）、
4.8（ｍ，1H）、6.8―7.1（ｍ，7H） 参考例 ３ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―２―ア
ミノ―７―（4′―メチルフエニル）―５―ヘプ
タノンエチレンケタール 機械撹拌機、凝縮器及び添加斗を備えた500
mlの３頚丸底フラスコ中、乾燥THF中LiAlH4
（14.2ｇ；0.111モル）の懸濁液に１―（３，４―
ジメトキシフエニル）―２―ニトロ―７―（４―
メチルフエニル）―５―ヘプタノンエチレンケタ
ール（15.7ｇ；0.037モル）のTHF溶液をゆつく
り添加した。反応物を２時間還流した。次に過剰
のLiAlH4を飽和Na2SO4で分解し、塩を過し、
有機層をMgSO4上乾燥し、過し、濃縮して褐
色油14.2ｇを得た。 参考例 ４ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―〔4′―メチルフエニル〕エチル）―△1(5)
―ピロリジン 上の１―（３，４―ジメトキシフエニル）―２
―アミノ―７―（４―メチルフエニル）―５―ヘ
プタノンエチレンケタール（14.2ｇ；0.0356モ
ル）、7.5ｇのｐ―トルエンスルホン酸及び100ml
のTHFを合し、窒素気流中室温において24時間
撹拌した。反応物を200mlの冷飽和NaHCO3中に
注意して注ぎ、酢酸エチル200mlづつで３回抽出
した。有機層をMgSO4上乾燥し、過し、濃縮
した。CHCl3：酢酸エチル（１：１）を使用して
シリカゲル上粗褐色油をクロマトグラフ処理して
褐色の油7.5ｇ（0.0185ｍ）を得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0（8H）、2.3
（3H）、2.5（2H）、3.8（6H）、4.2（ｍ，1H）、
6.8―7.1（7H） 例 ２ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―〔４―メチルフエニル〕エチル）ピロリ
ジン パール振とう器中50mlのメタノール中PtO2
（0.300ｇ）を用いて65psiにおいて２―（3′，4′―
ジメトキシベンジル）―５―（２―〔４―メチル
フエニル〕エチル）−△1(5)―ピロリジン（７ｇ；
0.0188モル）を水素添加した。 セライトを通して触媒を過し、メタノールを
濃縮した。次に残留物を酢酸エチル及びジイソプ
ロピルエーテルでつぶした。放置すると灰色固体
2.4ｇ（0.0064モル）が得られた。 ペースト状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.3、
2.5、3.8、4.0（ｍ，2H）、6.8―7.1 例 ３ 臭化水素酸２―（3′，4′―ジヒドロキシベンジ
ル）―５―（２―〔4′―メチルフエニル〕エチ
ル）ピロリジン 磁気撹拌機及び添加斗を備えた100mlの丸底
フラスコ中、２―（3′，4′―ジメトキシベンジ
ル）―５―（２―〔4′―メチルフエニル〕エチ
ル）ピロリジン（2.4ｇ；0.0064ｍ）をCH2Cl2に
溶解し、−70℃に冷却した。三臭化ホウ素（0.24
モル；６ｇ）をゆつくり滴加し、N2下2.5時間に
亘つて反応物を室温までゆつくり加温した。反応
物を−70℃に再び冷却し、発煙がとまるまでメタ
ノールをきわめてゆつくり添加した。次にこの溶
液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルで処理し
た。放置すると結晶化がおこり、mp164〜167゜。 参考例 ５ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―フ
エニル―２―ニトロ―５―ヘプタノン 乾燥テトラヒドロフラン300ml中２―（３，４
―ジメトキシフエニル）―１―ニトロメタン36ｇ
（0.17モル）の溶液に40％トライトンB71ｇ（0.17
モル）を添加した。この溶液を室温において10分
間撹拌した。最少量のテトラヒドロフラン中１―
ヨード―５―フエニル―２―ペンタノン55.3ｇ
（0.19モル）を滴加した。この混合物を室温にお
いて30分間、50℃において撹拌し、次に室温にお
いて一夜撹拌した。溶媒を真空下除去し、残留物
をエーテルに取り、水で２回抽出した。有機層を
無水MgSO4上乾燥し、減圧下濃縮して粗油71.5
ｇを得た。この粗材料をHPLCに通して精製物
46.4ｇを得た。 参考例 ６ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―フ
エニル―２―ニトロ―５―ヘプタノンエチレン
ケタール デイーン―スタークトラツプを備えた１リツト
ルの丸底フラスコ中に１―（3′，4′―ジメトキシ
フエニル）―７―フエニル―２―ニトロ―５―ヘ
プタノン46.4ｇ（0.12モル）、ｐ―トルエンスル
ホン酸1.5ｇ、エチレングリコール50ml及びシク
ロヘキサン300mlを入れた。この混合物を一夜還
流させ、Ｎを真空濃縮した。残留物に希
NaHCO3溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水で逆洗浄し、無水MgSO4上乾燥し、
過し、減圧下濃縮して油45.3ｇを得、これは真
空下室温において乾燥すると固化した。 参考例 ７ ２―アミノ―１―（3′，4′―ジメトキシフエニ
ル）―７―フエニル―５―ヘプタノンエチレン
ケタール 乾燥テトラヒドロフラン500ml中LiAlH412.4ｇ
（0.33モル）の懸濁液に最少量の乾燥テトラヒド
ロフラン中１―（3′，4′―ジメトキシフエニル）
―７―フエニル―２―ニトロ―５―ヘプタノンエ
チレンケタール45.3ｇ（0.11モル）の溶液を滴加
した。添加後、反応混合物を２時間おだやかに還
流した。過剰のLiAlH4を飽和Na2SO4溶液で分解
した。無機塩を去し、エーテルで洗浄した。有
機層を水で２回抽出し、無水MgSO4上乾燥し、
過し、減圧下250mlまで濃縮した。このものを
次の工程に使用した。 参考例 ８ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―フエネチル）−△1(5)―ピロリジン 上の粗２―アミノ―１―（3′，4′―ジメトキシ
フエニル）―７―フエニル―５―ヘプタノンエチ
レンケタールの250mlの溶液にｐ―トルエンスル
ホン酸38ｇを添加した。この溶液を窒素雰囲気中
一夜撹拌した。得られた溶液を希NaHCO3溶液
中にゆつくり注ぎ、エーテル―酢酸エチルで抽出
した。有機層をH2Oで２回抽出し、無水MgSO4
上乾燥し、過し、減圧下濃縮して29.2ｇを得
た。この粗材料をHPLCによつて更に精製して
18.4ｇの油を得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、
4.2、6.8―7.1（ｍ，8H） 例 ４ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―フエニルエチル）ピロリジン 乾燥テトラヒドロフラン500ml中LiAlH410.8ｇ
（0.28モル）の懸濁液に最少量の乾燥テトラヒド
ロフラン中２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）
―５―（２―フエニルエチル）−△1(5)―ピロリジ
ン18.4ｇ（0.057モル）を滴加した。添加後、反
応混合物を８時間おだやかに還流した。過剰の
LiAlH4を飽和Na2SO4溶液で分解した。無機塩を
去し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をH2O
で２回抽出し、無水MgSO4上乾燥し、過し、
減圧下濃縮して15.1ｇの油を得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.1
（2H）、6.8―7.1 例 ５ 臭化水素酸２―（3′，4′―ジヒドロキシベンジ
ル）―５―（２―フエニルエチル）ピロリジン 塩化メチレン１リツトル中２―（3′，4′―ジメ
トキシベンジル）―５―（２―フエニルエチル）
ピロリジン15.1ｇ（0.057モル）の冷溶液に三臭
化ホウ素55.1ｇ（0.22モル）を滴加した。添加
後、反応混合物を２時間に亘つて次第に室温まで
加温した。この混合物を再び−70℃に冷却し、メ
タノール300mlを注意深く添加した。溶媒を真空
下除去した。更にメタノール100mlを添加し、真
空下除去した。ゴム状の暗色残留物を酢酸エチル
中沸とうさせ、傾しやし、次に酢酸エチルでつぶ
し、一夜放置して固体を得た。このものをアセト
ニトリルから２回再結晶して６ｇ、mp149〜151
℃を得た。 参考例 ９ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―
（4′―フルオロフエニル）―２―ニトロ―５―
ヘプタノン 乾燥テトラヒドロフラン400ml中２―（3′，
4′―ジメトキシフエニル）―１―ニトロエタン
48.5ｇ（0.23モル）の溶液に40％トライトン
B96.0ｇ（0.23モル）を添加した。この溶液を室
温において10分間撹拌した。最少量の乾燥テトラ
ヒドロフラン中１―ヨード―５―（4′―フルオロ
エチル）―３―ペンタノン66.7ｇ（0.23モル）を
滴加した。この混合物を50℃において３時間加熱
し、室温において一夜撹拌した。溶媒を真空下除
去し、残留物をエーテルに取り、水で２回抽出し
た。有機層を無水MgSO4上乾燥し、過し、減
圧濃縮して粗油を得た。この粗製物をHPLCに通
して79ｇの精製物を得た。 参考例 10 １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―
（4′―フルオロフエニル）―２―ニトロ―５―
ヘプタノンエチレンケタール デイーン―スタークトラツプを備えた１リツト
ルの丸底フラスコ中に79ｇ（0.2モル）の１―
（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―（4′―フル
オロフエニル）―２―ニトロ―５―ヘプタノン、
38ｇのｐ―トルエンスルホン酸、120mlのエチレ
ングリコール及び400mlのシクロヘキサンを入れ
た。この混合物を一夜還流させ、次に真空濃縮し
た。残留物に希NaHCO3溶液を添加し、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を水で逆洗浄し、無水
MgSO4上乾燥し、過し、減圧下濃縮して油状
生成物84.8ｇを得た。 参考例 11 ２―アミノ―１―（3′，4′―ジメトキシフエニ
ル）―７―（4′―フルオロフエニル）―５―ヘ
プタノンエチレンケタール 乾燥テトラヒドロフラン400ml中LiAlH422.0ｇ
（0.58モル）の懸濁液に最少量の乾燥テトラヒド
ロフラン中１―（3′，4′―ジメトキシフエニル）
―７―（4′―フルオロフエニル）―２―ニトロ―
５―ヘプタノンエチレンケタール84.8ｇ（0.2モ
ル）の溶液を滴加した。添加後反応混合物を２時
間おだやかに還流した。過剰のLiAlH4を飽和
Na2SO4溶液で分解した。無機塩を去し、エー
テルで洗浄した。有機層を水で２回抽出し、無水
MgSO4上乾燥し、過し、減圧下濃縮して250ml
とした。このものを次の工程中使用した。 参考例 12 ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
〔２―（4′―フルオロフエニル）エチル〕−△1(5)
ピロリジン 上の粗２―アミノ―１―（3′，4′―ジメトキシ
フエニル）―７―（4′―フルオロフエニル）―５
―ヘプタノンエチレンケタールの250mlの溶液に
ｐ―トルエンスルホン酸114ｇを添加した。この
溶液を窒素雰囲気下一夜撹拌した。得られた溶液
をNaHCO3溶液中にゆつくり注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を水で２回抽出し、無水
MgSO4上乾燥し、過し、減圧下濃縮した。粗
製物を、HPLCを通すことによつて更に精製して
生成物32.5ｇを得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.2
（1H）、6.8―7.1（7H） 例 ６ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
〔２―（4′―フルオロフエネチル）〕ピロリジン 乾燥テトラヒドロフラン400ml中LiAlH418ｇ
（0.47モル）の懸濁液に最少量のテトラヒドロフ
ラン中２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５
―〔２―（4′―フルオロフエニル）エチル〕−△1(
５）ピロリジン32.5ｇ（0.095モル）の溶液を滴加し
た。添加後、反応混合物を２時間おだやかに還流
した。過剰のLiAlH4を飽和Na2SO4溶液で分解し
た。無機塩を去し、テトラヒドロフラン及びエ
ーテルで洗浄した。有機層をH2Oで２回抽出し、
MgSO4上乾燥し、過し、減圧下濃縮して31.48
ｇを得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.1
（2H）、6.8―7.1 例 ７ 臭化水素酸２―（3′，4′―ジヒドロキシベンジ
ル）―５―〔4′―トリフルオロフエニル）エチ
ル〕ピロリジン 塩化メチレン600c.c.中２―（3′，4′―ジメトキ
シベンジル）―５〔4′―フルオロフエニル）エチ
ル〕ピロリジン31.4ｇ〔0.091モル）の冷（−70
℃）溶液に三臭化ホウ素45.8ｇ（0.18モル）を滴
加した。添加後反応混合物を２時間に亘つて室温
まで次第に加温した。この混合物を再び−70℃に
冷却し、メタノール300mlを注意深く添加した。
溶媒を真空下除去した。更にメタノール100mlを
添加し、真空下除去した。ゴム状の暗色残留物を
酢酸エチル中沸とうさせ、傾しやし、次に酢酸エ
チルでつぶし、冷蔵庫中一夜放置して固体を得
た。最少量のイソプロパノールから再結晶して
後、9.05ｇ（mp186〜188℃）を得た。 参考例 ３ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―
（4′―クロロフエニル）―２―ニトロ―５―ヘ
プタノン 乾燥テトラヒドロフラン400ml中２―（３，４
―ジメトキシフエニル）―１―ニトロエタン48.5
ｇ（0.23モル）の溶液に40％トライトンB96.0ｇ
（0.23モル）を添加した。この溶液を室温におい
て10分間撹拌した。最少量の乾燥テトラヒドロフ
ラン中５―ヨード―１―（4′―クロロフエニル）
―３―ペンタノン70.3ｇ（．23モル）を滴加し
た。この混合物を50℃において３時間加熱し、次
に室温において一夜撹拌した。溶媒を真空下除去
し、残留物をエーテルに取り、水で２回抽出し
た。有機層を無水MgSO4上乾燥し、過し、減
圧濃縮した。粗濃縮物をHPLCに通して精製物65
ｇを得た。 参考例 14 １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―
（4′―クロロフエニル）―２―ニトロ―５―ヘ
プタノンエチレンケタール デイーンスタークトラツプを備えた１リツトル
の丸底フラスコ中に１―（3′，4′―ジメトキシフ
エニル）―７―（4′―クロロフエニル）―２―ニ
トロ―５―ヘプタノン65ｇ（0.16モル）、ｐ―ト
ルエンスルホン酸２ｇ、エチレングリコール100
ml及びシクロヘキサン400mlを入れた。この混合
物を一夜還流し、次に真空濃縮した。残留物に希
NaHCO3溶液を添加し、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を水で逆洗浄し、無水MgSO4上乾燥
し、過し、減圧濃縮して油45.3ｇを得、このも
のは、室温において真空乾燥すると固化した。 参考例 15 ２―アミノ―１―（3′，4′―ジメトキシフエニ
ル）―７―（4′―クロロフエニル）ヘプタン―
５―オンエチレンケタール 乾燥テトラヒドロフラン500ml中LiAlH416.5ｇ
（0.43モル）の懸濁液に最少量の乾燥テトラヒド
ロフラン中１―（3′，4′―ジメトキシフエニル）
―７―（4′―クロロフエニル）―２―ニトロヘプ
タン―５―オン65ｇ（0.14モル）の溶液を滴加し
た。添加後反応混合物を２時間おだやかに還流し
た。過剰のLiAlH4を飽和MgSO4溶液で分解し
た。無機塩を去し、エーテルで洗浄した。有機
層を水で２回抽出し、無水MgSO4上乾燥し、
過し、減圧下濃縮して250mlとした。このものを
次の工程に使用した。 参考例 16 ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―クロロフエニル）エチル〕△1(5)ピロリジ
ン 上の粗２―アミノ―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）―７―（４―クロロフエニル）―５―ヘプ
タノンエチレンケタールの250mlの溶液にｐ―ト
ルエンスルホン酸5.7ｇを添加した。この溶液を
窒素雰囲気下一夜撹拌した。得られた溶液を希
NaHCO3溶液中にゆつくり注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。有機層をH2Oで２回抽出し、無水
MgSO4上乾燥し、過し、減圧下濃縮した。粗
製物を、HPLCを通すことによつて更に精製して
26.2ｇを得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.2
（1H）、6.8―7.1 例 ８ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―４―クロロフエニル）エチル）ピロリジ
ン 乾燥テトラヒドロフラン400ml中LiAlH413.9ｇ
（0.36モル）の懸濁液に最少量の２―（3′，4′―ジ
メトキシベンジル）―５―〔２―（４―クロロフ
エニル）エチル〕−△1(5)―ピロリジン26.2ｇ
（0.073モル）の溶液を滴加した。添加後反応混合
物を２時間おだやかに還流した。過剰のLiAlH4
を飽和Na2SO4溶液で分解した。有機塩を去
し、テトラヒドロフラン及びエーテルで洗浄し
た。有機層を水で２回抽出し、MgSO4上乾燥し、
過し、減圧濃縮して24.2ｇを得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.1
（2H）、6.8―7.1 例 ９ 臭化水素酸２―（3′，4′―ジヒドロキシベンジ
ル）―５―〔２―（４―クロロフエニル）エチ
ル〕ピロリジン 塩化メチレン600c.c.中２―（3′，4′―ジメトキ
シベンジル）―５―〔２―（４―クロロフエニ
ル）エチル〕ピロリジン24.2ｇ（0.67モル）の冷
（−70℃）溶液に三臭化ホウ素46.5ｇ（0.186モ
ル）を滴加した。添加後反応混合物を２時間に亘
つて次第に室温まで加温した。この混合物を再び
−70℃に冷却し、メタノール300mlを注意深く添
加した。溶媒を真空下除去した。メタノールを更
に100ml添加し、真空下除去した。ゴム状残留物
を酢酸エチル中沸とうさせ、冷蔵庫中一夜放置し
て固体を得た。最少量のメタノールから再結晶し
て後7.05ｇが得られた。 融点：229―231， 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ calc. 55.29 5.61 3.31 found 55.16 5.57 3.37 NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.5（2H）、6.8―
7.1 例 10 ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
〔２―（4′―メトキシフエニル）〕―１―ベンジ
ルピロリジン 50mlの乾燥テトラヒドロフラン及び25mlのジメ
チルホルムアミド中塩酸２―（3′，4′―ジメトキ
シベンジル）―５―〔２―（4′―メトキシフエネ
チル）〕ピロリジンの溶液に50％NaH0.96ｇ
（0.02モル）を添加した。反応混合物を60℃にお
いて４時間加熱した。臭化ベンジル1.71ｇ（0.01
モル）をゆつくり添加した。添加後反応物を50℃
において２時間加熱し、次に一夜撹拌した。溶媒
を真空下除去し、残留物を塩化メチレンに取り、
H2Oで２回抽出した。有機層を無水MgSO4上乾
燥し、過し、減圧下濃縮して粗製物4.4ｇを得
た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8（ｍ，
8H）、4.2（2H）、6.8―7.2（12H） 例 11 臭化水素酸１―ベンジル―２―（3′，4′―ジヒ
ドロキシベンジル）―５―〔２―（4′―ヒドロ
キシフエニル）エチル〕ピロリジン 100mlの塩化メチレン中２―（3′，4′―ジメト
キシベンジル）―５―〔4′―メトキシフエニル）
エチル〕―１―ベンジルピロリジン4.4ｇ（0.01
モル）の冷（−70℃）溶液に三臭化ホウ素10ｇ
（0.04モル）を滴加した。添加後反応混合物を−
70℃において１時間、次に室温において1.5時間
撹拌した。この混合物を再び−70℃に冷却し、メ
タノール100c.c.を注意深く添加した。溶媒を真空
下除去した。残留物を酢酸エチル―アセトン30ml
に再溶解し、濃縮した。高真空下更に乾燥して粗
製の固体4.4ｇを得た。 融点：70―75， NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8（2H）、4.2（2H）、
6.8―7.2 例 12 ２（3′，4′―ジ―〔３，３―ジメチルブチリロ
キシ〕ベンジル）―５―〔２―（4′―（３，３
―ジメチルブチリロキシ〕フエニル）エチル〕
―１―ベンジルピロリジン 50mlのピリジン中臭化水素酸２―（3′，4′―ジ
ヒドロキシベンジル）―５―〔２―（4′―ヒドロ
キシフエニル）エチル〕―１―ベンジルピロリジ
ン4.0ｇ（0.008モル）の溶液に塩化３，３―ジメ
チルベンジル４ｇ（0.03モル）を添加した。添加
後、反応混合物を室温において１時間、次に70℃
において1.5時間、最後に室温において一夜撹拌
した。塩を過し、溶媒を真空下除去した。残留
物を塩化メチレンに取り、希NaHCO3溶液で２
回抽出した。有機層を無水MgSO4上乾燥し、
過し、減圧濃縮した。粗製物をHPLCによつて更
に精製して２ｇを得た。 油状生成物、NMR：δ 1.2（ｓ，27H）、1.7―
3.0、2.5（ｍ，8H）、3.8（ｓ，2H）、4.2、6.8
―7.2 例 13 ２―（3′，4′―ジ〔３，３―ジメチルブチリロ
キシ〕ベンジル）―５―〔２―（4′―〔３，３
―ジメチルブチリロキシ〕フエニル）エチル〕
ピロリジン ２―（3′，4′―ジ〔３，３―ジメチルブチリロ
キシ〕ベンジル）―５―〔２―（4′―〔３，３―
ジメチルブチリロキシ〕フエニル）エチル〕―１
―ベンジルピロリジン２ｇ（0.0028モル）と10％
Pd／Ｃとの100mlのメタノール中の混合物をパー
ル水素添加器中60psiにおいて一夜水素添加した。
触媒を去し、液を減圧濃縮して1.7ｇを得た。
粗製物をHPLCによつて更に精製して0.93ｇの濃
厚な油を得た。 油状生成物、 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ calc. 73.11 8.78 2.30 found 73.39 8.79 2.27 NMR：δ 1.2、1.7―3.0、2.5、3.8、4.2、6.8―
7.2（7H） 例 14 ２―（4′―ヒドロキシベンジル）―５―〔２―
（4′―メトキシフエニル）エチル〕ピロリジン メタノール200ml中〔２―4′―ベンジロキシベ
ンジル）―５―〔２―（4′―メトキシフエニル）
エチルピロリジン11ｇ（0.027モル）と0.5ｇの10
％Pd／Ｃとの混合物をパール水素添加器中45psi
において48時間水素添加した。触媒を去し、
液を減圧濃縮して7.6ｇの粗製物を得た。 油状生成物、NMR：δ 1.2、1.7―3.0、2.5
（2H）、3.8、4.2、6.8―7.2（8H） 例 15 臭化水素酸２―（4′―ヒドロキシベンジル）―
５―〔２―（4′―ヒドロキシフエニル）エチ
ル〕ピロリジン 150mlの塩化メチレン中２―（4′―ヒドロキシ
ベンジル）―５―〔２―（4′―メトキシフエニ
ル）エチル〕ピロリジン２ｇ（0.006モル）の冷
（−70℃）溶液に三臭化ホウ素2.5ｇ（0.01モル）
を滴加した。添加後反応混合物を−70℃において
１時間、次に室温において１時間撹拌した。この
混合物を−70℃に再び冷却し、メタノール50mlを
注意深く添加した。溶媒を真空下除去した。残留
物を30mlの酢酸エチルでつぶし、これを傾しやし
た。残留物を30mlで再びつぶして固体を得、これ
を最少量のエタノールから再結晶して560mg
（mp177〜179℃）を得た。 例 16 １―（２―ナフチル）―２―（３，４―ジメト
キシベンジル）―５（２―（４―メトキシフエ
ニル）エチル）ピロリジン 例1Aで得られたピロリジン化合物を、10部の
脱気したDMFに溶解した。このものに１部の２
―ブロモナフタレン及び２部の銅ブロンズ
（copper bronze）を加えた。混合物を充分に脱
気し、次に窒素下で３時間還流加熱する。反応混
合物を冷却し、ろ過後、減圧下に濃縮する。残留
物をシリカゲルのクロマトグラフイーにかけて、
油状物として純酔な目的化合物を得る。 NMR：δ 1.7―3.0（ｍ，10H）、3.7（ｓ，3H）、
3.8（ｓ，6H）、4.0（ｍ，2H）、6.7―7.5（ｍ，
14H） 上記生成物をBBr3でもつて例11に記載のよう
にして処理し、粗製の生成物を得、これをシリカ
ゲルのクロマトグラフイーにかけて精製し、油状
の遊離塩基として目的化合物を得る。 NMR：δ 1.7―3.0、4.0、6.7―7.5 参考例１及び例１の操作を使用して、式及び
の対応するデヒドロ化合物から次の式の環状
アミンを製造する： ２―（３，４―ジヒドロキシベンジル）―５―
〔２―（４―クロロフエニル）エチル〕ピロリジ
ン ２―（３，４―ジヒドロキシベンジル）―５―
〔２―（４―フルオロフエニル）エチル〕ピロリ
ジン ２―（３，４―ジヒドロキシベンジル）―５―
（２―フエニルエチル）ピロリジン ２―（４―ヒドロキシベンジル）―５―〔２―
（４―ヒドロキシフエニル）エチル〕ピロリジン ２―（３，４―ジヒドロキシベンジル）―５―
〔２―（４―トリフルオロメチルフエニル）エチ
ル〕ピロリジン
上有用であるか又はそれらの塩基性に鑑みて塩の
形態で用いることができる。かくして、これらの
化合物は、治療上使用可能な酸を含む、無機及び
有機の、広範囲の種々の酸と塩を生成する。治療
上使用可能な酸との塩は、勿論、水溶性が望まれ
る処方物の製造の際有用である。治療上使用可能
でない酸との塩は、本発明の新しい化合物の単離
及び精製の際特に有用である。従つて、本発明の
新しい化合物の酸塩はすべて、本発明によつて意
図されている。 医薬として使用可能な酸付加塩は、治療の際特
に価値がある。これらは、塩酸、ヨウ化水素酸、
臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸、硫酸、のよ
うな鉱酸の塩、並びに酒石酸、酢酸、クエン酸、
リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン
酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、ｐ
―トルエンスルホン酸等のような有機酸を包含す
る。医薬として使用可能でない酸付加塩は、治療
のため有用でないが、新しい物質の単離及び精製
のために価値がある。その上、それらは、医薬と
して使用可能な塩の製造のため有用である。この
群のうち、比較的普通の塩は、フツ化水素酸及び
過塩素酸により生成されるものを包含する。フツ
化水素酸塩は、塩酸中の溶液及び生成する塩酸塩
の結晶化により、医薬として使用可能な塩、例え
ば、塩酸塩の製造のため有用用である。過塩素酸
塩は、この新しい生成物の精製及び結晶化のため
有用である。 治療剤として、本発明の新しいヘテロ環状化合
物は、強力な選択的強心活性を示す。その外、こ
れらの化合物は又、抗高血圧剤及び抗アレルギー
剤として有用である。本発明の治療剤は、単独か
又は医薬として使用可能な担体と組合わせて投与
することができ、その割合は、化合物の溶解性及
び化学的本性、選択された投与径路及び標準的医
薬の実地によつて定められる。例えば、デンプ
ン、ミルク、砂糖、ある種の型の粘土のような賦
形剤を含有する錠剤又はカプセルの形態で経口投
与してよい。それらは、溶液の形態で経口投与し
てよく、溶液は、着色剤及び付香剤を含有してよ
く、或いは非経口的に、即ち筋肉内、静脉内又は
皮下に注射してよい。非経口投与のためには、そ
れらは、他の溶質、例えば、溶液を等張にするの
に十分な食塩又はブドウ糖を含有する無菌溶液の
形態で使用することができる。 医師は、本発明の治療剤の最も適当である用量
を定め、それは、投与の形態及び選択される特定
の化合物によつて変り、更に処置中の特定の患者
によつて変る。医師は一般に、化合物の至適用量
より実質的に小さい小用量を用いて処置を開始
し、その環境下に至適の効果に達するまで小さい
増加分で用量を増加させることを望む。この組成
物が経口的に投与される時には、非経口的に与え
られる量と同じ効果を生じるのにそれより大量の
活性薬剤を必要とすることが、一般に見出され
る。これらの化合物は、比較される治療剤と同様
に有用であり、用量水準は、これらの他の治療剤
について一般に用いられるのと同程度である。数
種の異なつた投与量単位で投与してよいが、治療
用量は一般に、一日あたり10〜750mgである。10
〜250mgの活性薬剤を含有する錠剤が特に有用で
ある。 次の実施例は、本発明を更に例示する。 参考例 １ デヒドロ化合物（式）の製造 Ａ １―（３，４―ジメトキシフエニル）―２―
ニトロエテン １リツトルの丸底フラスコ中３，４―ジメト
キシベンズアルデヒド100ｇ（0.6モル）、酢酸
アンモニウム40ｇ（0.52モル）、ニトロメタン
50ml（0.93モル）、並びに氷酢酸400mlを合し、
２時間還流した。次にこの溶液を室温に１夜冷
却した。次に吸引過によつて黄色結晶を集
め、ヘキサン及びエーテルで洗浄した。所望の
生成物73ｇ（mp113〜134℃）を集めた。 Ｂ １―（３，４―ジメトキシフエニル）―ニト
ロエタン 機械撹拌機及び温度計を備え、氷溶中冷却し
た１リツトルの３頚丸底フラスコにNaBH4ペ
レツト32ｇ（0.847モル）及びエタノール300ml
を添加した。反応溶液を撹拌しそして３℃に冷
却して後、１―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）―２―ニトロエテン21ｇ（0.1モル）の少
量づつの添加を開始した。ニトロアルケンは、
反応物の温度を13℃以下に保つような速度で添
加した。得られた溶液を、添加が完了したら氷
浴温度において更に30分間撹拌した。 次に泡状の溶液を氷冷10％NH4Cl溶液中に
注ぎ、発泡がとまるまで撹拌した。この溶液を
過し、真空濃縮してエタノールを除去した。
水溶液中１―（３，４―ジメトキシフエニル）
―２―ニトロエタンの結晶化がおこるか、或い
は油状生成物をエーテル（３×250ml）で抽出
し、無水MgSO4上乾燥し、濃縮して結晶性生
成物（mp47〜50゜）20ｇを得た。 Ｃ 臭化４―メトキシベンジル 乾燥エーテル1000ml中４―メトキシベンジル
アルコール138.17ｇ（１モル）の冷溶液に、温
度を10℃以下に保ちながら三臭化燐135.35ｇ
（0.5モル）を滴加した。PBr3の添加が完了し
て後、混合物を室温において１時間30分撹拌し
た。得られた反応溶液を、撹拌下氷水中に注
ぎ、生成物をエーテルで抽出し、これを無水
MgSO4及び無水炭酸カリウム上乾燥した。真
空下エーテルを除去すると、わずかに桃色がか
つた粗生成物が89〜90℃／0.15mm／Hgにおい
て蒸留され、臭化４―メトキシベンジル186ｇ
が得られた。 Ｄ ４―（４―メトキシベンジル）アセト酢酸エ
チル 機械撹拌機、温度計、滴下斗及び窒素ガス
導入口を備えた３リツトルの３頚丸底フラスコ
中に予めヘキサンで洗浄した50％NaH24ｇ
（0.5モル）、並びに乾燥テトラヒドロフラン
1000mlを入れた。次にドライアイス―アセトン
浴を使用して−10〜０℃においてアセト酢酸エ
チル65ｇ（0.5モル）を滴加した。アセト酢酸
エチルの添加が終つて後、15分間に混合物を次
第に10℃まで加温し、次に温度を−40〜−20℃
に保ちながら2.2Mn―ブチルリチウム240ml
（0.528モル）を滴加した。この混合物を−10℃
において15分間撹拌して後、臭化４―メトキシ
ベンジル100.5ｇ（0.5モル）を−10℃において
45分間に亘つて滴加した。反応混合物を室温ま
で次第に加温し、更に１時間撹拌し、次に−20
℃に冷却した。次に溶液がわずかに酸性になる
まで5N HClを注意深く添加した。 生成物をエーテルで数回抽出し、エーテル層
を無水MgSO4上乾燥した。溶媒を蒸留して後、
粗生成物を精製することなく次の反応に使用し
た。 Ｅ ５―（４―メトキシフエニル）―３，３―エ
チレンジオキシペンタン酸エチル 上の粗ケトエステルを、水が分離されなくな
るまでデイーン―スタークトラツプを使用して
エチレングリコール100ml、ｐ―トルエンスル
ホン酸２ｇ、並びにベンゼン800mlを用いてケ
タール化した。冷却した反応混合物を冷希
NaHCO3溶液中に注ぎ、エーテルで数回抽出
した。エーテル層を合して水で１回逆洗浄し、
無水MgSO4上乾燥した。生成物は155〜167
℃／0.25mmHgにおいて蒸留され、ケーターエ
ステル97ｇを得た。 Ｆ ３，３―エチレンジオキシ―５―（４―メト
キシフエニル）―１―ペンタノール 機械撹拌器、還流凝縮器、並びに加熱マント
ルを備えた２リツトルの３頚丸底フラスコ中に
LiAlH418ｇ（0.474モル）及び乾燥テトラヒド
ロフラン500mlを、反応溶液のはげしい還流を
コントロールするような速度で添加した。乾燥
テトラヒドロフラン100ml中５―（４―メトキ
シフエニル）―３，３―エチレンジオキシペン
タン酸エチル97ｇ（0.33モル）を40分間に亘つ
て滴加した。反応混合物を室温において30分間
撹拌し、２時間還流した。過剰のLiAlH4を、
飽和Na2SO4溶液で注意深く分解した。無機の
固体を去し、酢酸エチルで洗浄した。液を
真空濃縮すると粗ケタールアルコール84.6ｇが
残つた。 Ｇ メタンスルホン酸３，３―エチレンジオキシ
―５―（４―メトキシフエニル）―１―ペンチ
ル ピリジン250ml中粗ケタールアルコール65.9
ｇ（0.262モル）の溶液を氷浴中冷却した。塩
化メタンスルホニル60ｇ（0.524モル）を滴加
した。混合物を氷浴温度において30分間、次に
室温において１時間撹拌し、濃HCl200mlを含
有する氷中に注いだ。桃色がかつた白色の固体
を過によつて集め、冷水で洗浄し、室温にお
いて真空乾燥するとメシル化合物89.8ｇが残つ
た。 Ｈ １―ヨード―５―（４―メトキシフエニル）
―３―ペンタノン メシル化誘導体89.8ｇ（0.272モル）、ヨウ化
ナトリウム122.4ｇ（0.816モル）、並びにアセ
トン1000mlの混合物を撹拌下２時間還流した。
得られた混合物を、亜硫酸ナトリウム10ｇを含
有する水２リツトル中に注いだ。淡黄色の固体
を過し；水洗し、真空乾燥して生成物75ｇ
（mp38〜42℃）を得た。 Ｉ １―（３，４―ジメトキシフエニル）―７―
（４―メトキシフエニル）―２―ニトロ―５―
ヘプタノン 乾燥テトラヒドロフラン200ml中２―（３，
４―ジメトキシフエニル）―１―ニトロエタン
15ｇ（0.71モル）の溶液に室温において40％ト
ライトンB33.45ｇ（0.08モル）を添加した。溶
液をN2下室温において14分間撹拌した。次に
１―ヨード―５―（４―メトキシフエニル）―
３―ペンタノン22.6ｇ（0.71モル）を少量づつ
添加した。TLC上出発物質が検出されなくな
るまで２時間混合物を50〜55℃において加熱
し、次に室温に冷却した。得られた反応溶液を
冷希HCl中注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水MgSO4上乾燥した。粗材料をフロリ
シル上クロマトグラフ処理して所望のニトロケ
トン誘導体22ｇを得た。80％エタノールから再
結晶して白色固体（mp87〜89℃）を得た。 Ｊ １―（３，４―ジメトキシフエニル）―５，
５―エチレンジオキシ―７―（４―メトキシフ
エニル）―２―ニトロヘプタン デイーン―スタークトラツプを備えた１リツ
トルの丸底フラスコ中に１―（３，４―ジメト
キシフエニル）―７―（４―メトキシフエニ
ル）―２―ニトロ―５―ヘプタノン22ｇ（0.55
モル）、ｐ―トルエンスルホン酸２ｇ、エチレ
ングリコール25ml、並びにベンゼン500mlを入
れ、水が分離しなくなるまで還流し、次に室温
に冷却した。暗色の溶液を冷希NaHCO3溶液
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
で逆洗浄し、無水MgSO4上乾燥した。蒸留に
よつて溶媒を除去すると、エーテルでつぶして
灰色の固体が得られた。80％エタノールから再
結晶して白色固体、mp98〜100℃として生成物
25ｇを得た。 Ｋ ２―アミノ―１―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）―５，５―エチレンジオキシ―７―（４
―メトキシフエニル）ヘプタン 乾燥テトラヒドロフラン200ml中LiAlH46.6
ｇ（0.174モル）の懸濁液に、室温において乾
燥THF100ml中１―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）―５，５―エチレンジオキシ―７―（４
―メトキシフエニル）―２―ニトロヘプタン25
ｇ（0.058モル）の溶液を、反応溶液の還流を
コントロールするような速度で滴加した。基質
の添加が完了して後、反応混合物をN2下２時
間還流し、氷浴温度に冷却した。過剰の
LiAlH4を、飽和Na2SO4溶液で分解した。無機
塩を去し、酢酸エチル及びクロロホルムで十
分洗浄した。液を真空濃縮して褐色油状生成
物28ｇを得た。更に精製することなく、このア
ミノケタール誘導体を次の反応に使用した。 Ｌ ２―（３，４―ジメトキシフエニル）―５―
〔２―（４―メトキシフエニル）エチル〕―△5
―デヒドロピロリジン 粗２―アミノ―１―（３，４―ジメトキシフ
エニル）―５，５―エチレンジオキシ―７―
（４―メトキシフエニル）ヘプタン28ｇ（0.07
モル）及びｐ―トルエンスルホン酸12ｇの並テ
トラヒドロフラン250ml中の混合物をN2下室温
において12時間撹拌した。得られた反応溶液を
冷希NaHCO3溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数
回抽出した。有機層を無水MgSO4上乾燥した。
溶媒を真空下除去して褐色油状生成物23ｇを
得、これを、溶離剤としてCHCl3―EtOAc
（１：１）を使用してトライカラム上精製した。 油状生成物、NMR：δ 1.9―3.4（ｍ，10H）、
3.7（ｓ，3H）、3.8（ｓ，6H）、4.2（ｍ，1H）、
6.7―7.2（ｍ，7H） 例 １ 環状アミン（式）の製造 Ａ 塩酸２，５―シス及びトランス―２―（３，
４―ジメトキシベンジル）―５―〔２―（４―
メトキシフエニル）エチル〕ピロリジンの混合
物 パール水素添加器中PtO2670mg及びエタノー
ル性塩化水素40mlの在在下65psiにおいて２日
間メタノール200ml中〔２―（３，４―ジメト
キシベンジル）―５―〔２―（４―メトキシフ
エニル）エチル〕―△5―デヒドロピロリジン
の還元を実施した。ヘライトベツド上触媒を除
去した。真空下溶媒を除去すると、酢酸エチル
から塩酸塩；mp156〜161℃として灰色の生成
物19ｇが得られた。 Ｂ 臭化水素酸シス―２―（３，４―ジヒドロベ
ンジル）―５―〔２―（４―ヒドロキシフエニ
ル）エチル〕ピロリジン 塩化メチレン50ml中シス―２―（３，４―ジ
メトキシベンジル）―５―〔２―（４―メトキ
シフエニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩３ｇ
（0.008モル）の冷溶液に−60℃において三臭化
ホウ素８ｇ（0.032モル）を滴加した。三臭化
ホウ素の添加が終つて後、冷浴を除去し、反応
混合物を約1.5時間に亘つて次第に室温まで加
温した。次にこの混合物をドライアイス―アセ
トン浴中再び冷却し、メタノール25mlを注意深
く添加した。メタノールが完全に除去されて
後、残留物を酢酸エチルで処理した。冷凍器中
貯蔵すると、灰白色の固体が晶出し、これを酢
酸エチル及びエタノールから再結晶して純生成
物（mp195〜198℃）3.11ｇを得た。 Ｃ 臭化水素酸トランス―２―（３，４―ジヒド
ロベンジル）―５―〔２―（４―ヒドロキシフ
エニル）エチル〕ピロリジン 塩化メチレン35ml中塩酸トランス―２―
（３，４―ジメトキシベンジル）―５―〔２―
（４―メトキシフエニル）エチル〕ピロリジン
１ｇ（0.003モル）の溶液を−65℃に冷却し、
三臭化ホウ素2.68ｇ（0.012モル）で１滴づつ
処理した。次に反応混合物をN2下撹拌し、１
時間25分に亘つてゆつくり−65℃から室温まで
加温した。次に溶液を再び−60℃に冷却し、メ
タノール25mlを注意して添加した。溶媒を真空
下除去し、更にメタノールを添加し、若干の不
溶物を去した。メタノールを真空下除去して
後、残留物を酢酸エチルで処理した。室温に放
置すると、灰白色固体、mp202〜203℃として
生成物0.8ｇが得られた。 参考例 ２ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―２―ニ
トロ―７―（4′―メチルフエニル）―３―ヘプ
タノンエチレンケタール 500mlの丸底フラスコ中200mlのシクロヘキサ
ン、50mlのベンゼン、15ｇ（0.242モル）のエチ
レングリコール、1.5ｇのｐ―トルエンスルホン
酸及び19ｇ（0.049モル）の１―（３，４―ジメ
トキシフエニル）―２―ニトロ―７―（４―メト
キシフエニル）―５―ヘプタノンを合し、デイー
ン―スタークトラツプを用いて24時間還流した。
冷却した反応混合物を冷飽和NaHCO3中に注ぎ、
酢酸エチル200mlづつで３回抽出した。有機層を
MgSO4上乾燥し、過し、濃縮した。残留物を
エーテル及び酢酸エチルでつぶして若干のmp89
〜91℃の固体（1.5ｇ）を得た。 残余の残留物を、ヘキサン―エーテル―
EtOAc（５：2.5：25）を使用してシリカゲル上ク
ロマトグラフ処理した。まだ不純な油状生成物
（15.7ｇ）が得られた。 融点：89―91 NMR：δ 1.7―3.0（ｍ，8H）、2.3（ｓ，3H）、
2.5（ｔ，2H）、3.8（ｓ，6H）、3.9（ｓ，4H）、
4.8（ｍ，1H）、6.8―7.1（ｍ，7H） 参考例 ３ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―２―ア
ミノ―７―（4′―メチルフエニル）―５―ヘプ
タノンエチレンケタール 機械撹拌機、凝縮器及び添加斗を備えた500
mlの３頚丸底フラスコ中、乾燥THF中LiAlH4
（14.2ｇ；0.111モル）の懸濁液に１―（３，４―
ジメトキシフエニル）―２―ニトロ―７―（４―
メチルフエニル）―５―ヘプタノンエチレンケタ
ール（15.7ｇ；0.037モル）のTHF溶液をゆつく
り添加した。反応物を２時間還流した。次に過剰
のLiAlH4を飽和Na2SO4で分解し、塩を過し、
有機層をMgSO4上乾燥し、過し、濃縮して褐
色油14.2ｇを得た。 参考例 ４ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―〔4′―メチルフエニル〕エチル）―△1(5)
―ピロリジン 上の１―（３，４―ジメトキシフエニル）―２
―アミノ―７―（４―メチルフエニル）―５―ヘ
プタノンエチレンケタール（14.2ｇ；0.0356モ
ル）、7.5ｇのｐ―トルエンスルホン酸及び100ml
のTHFを合し、窒素気流中室温において24時間
撹拌した。反応物を200mlの冷飽和NaHCO3中に
注意して注ぎ、酢酸エチル200mlづつで３回抽出
した。有機層をMgSO4上乾燥し、過し、濃縮
した。CHCl3：酢酸エチル（１：１）を使用して
シリカゲル上粗褐色油をクロマトグラフ処理して
褐色の油7.5ｇ（0.0185ｍ）を得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0（8H）、2.3
（3H）、2.5（2H）、3.8（6H）、4.2（ｍ，1H）、
6.8―7.1（7H） 例 ２ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―〔４―メチルフエニル〕エチル）ピロリ
ジン パール振とう器中50mlのメタノール中PtO2
（0.300ｇ）を用いて65psiにおいて２―（3′，4′―
ジメトキシベンジル）―５―（２―〔４―メチル
フエニル〕エチル）−△1(5)―ピロリジン（７ｇ；
0.0188モル）を水素添加した。 セライトを通して触媒を過し、メタノールを
濃縮した。次に残留物を酢酸エチル及びジイソプ
ロピルエーテルでつぶした。放置すると灰色固体
2.4ｇ（0.0064モル）が得られた。 ペースト状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.3、
2.5、3.8、4.0（ｍ，2H）、6.8―7.1 例 ３ 臭化水素酸２―（3′，4′―ジヒドロキシベンジ
ル）―５―（２―〔4′―メチルフエニル〕エチ
ル）ピロリジン 磁気撹拌機及び添加斗を備えた100mlの丸底
フラスコ中、２―（3′，4′―ジメトキシベンジ
ル）―５―（２―〔4′―メチルフエニル〕エチ
ル）ピロリジン（2.4ｇ；0.0064ｍ）をCH2Cl2に
溶解し、−70℃に冷却した。三臭化ホウ素（0.24
モル；６ｇ）をゆつくり滴加し、N2下2.5時間に
亘つて反応物を室温までゆつくり加温した。反応
物を−70℃に再び冷却し、発煙がとまるまでメタ
ノールをきわめてゆつくり添加した。次にこの溶
液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルで処理し
た。放置すると結晶化がおこり、mp164〜167゜。 参考例 ５ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―フ
エニル―２―ニトロ―５―ヘプタノン 乾燥テトラヒドロフラン300ml中２―（３，４
―ジメトキシフエニル）―１―ニトロメタン36ｇ
（0.17モル）の溶液に40％トライトンB71ｇ（0.17
モル）を添加した。この溶液を室温において10分
間撹拌した。最少量のテトラヒドロフラン中１―
ヨード―５―フエニル―２―ペンタノン55.3ｇ
（0.19モル）を滴加した。この混合物を室温にお
いて30分間、50℃において撹拌し、次に室温にお
いて一夜撹拌した。溶媒を真空下除去し、残留物
をエーテルに取り、水で２回抽出した。有機層を
無水MgSO4上乾燥し、減圧下濃縮して粗油71.5
ｇを得た。この粗材料をHPLCに通して精製物
46.4ｇを得た。 参考例 ６ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―フ
エニル―２―ニトロ―５―ヘプタノンエチレン
ケタール デイーン―スタークトラツプを備えた１リツト
ルの丸底フラスコ中に１―（3′，4′―ジメトキシ
フエニル）―７―フエニル―２―ニトロ―５―ヘ
プタノン46.4ｇ（0.12モル）、ｐ―トルエンスル
ホン酸1.5ｇ、エチレングリコール50ml及びシク
ロヘキサン300mlを入れた。この混合物を一夜還
流させ、Ｎを真空濃縮した。残留物に希
NaHCO3溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水で逆洗浄し、無水MgSO4上乾燥し、
過し、減圧下濃縮して油45.3ｇを得、これは真
空下室温において乾燥すると固化した。 参考例 ７ ２―アミノ―１―（3′，4′―ジメトキシフエニ
ル）―７―フエニル―５―ヘプタノンエチレン
ケタール 乾燥テトラヒドロフラン500ml中LiAlH412.4ｇ
（0.33モル）の懸濁液に最少量の乾燥テトラヒド
ロフラン中１―（3′，4′―ジメトキシフエニル）
―７―フエニル―２―ニトロ―５―ヘプタノンエ
チレンケタール45.3ｇ（0.11モル）の溶液を滴加
した。添加後、反応混合物を２時間おだやかに還
流した。過剰のLiAlH4を飽和Na2SO4溶液で分解
した。無機塩を去し、エーテルで洗浄した。有
機層を水で２回抽出し、無水MgSO4上乾燥し、
過し、減圧下250mlまで濃縮した。このものを
次の工程に使用した。 参考例 ８ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―フエネチル）−△1(5)―ピロリジン 上の粗２―アミノ―１―（3′，4′―ジメトキシ
フエニル）―７―フエニル―５―ヘプタノンエチ
レンケタールの250mlの溶液にｐ―トルエンスル
ホン酸38ｇを添加した。この溶液を窒素雰囲気中
一夜撹拌した。得られた溶液を希NaHCO3溶液
中にゆつくり注ぎ、エーテル―酢酸エチルで抽出
した。有機層をH2Oで２回抽出し、無水MgSO4
上乾燥し、過し、減圧下濃縮して29.2ｇを得
た。この粗材料をHPLCによつて更に精製して
18.4ｇの油を得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、
4.2、6.8―7.1（ｍ，8H） 例 ４ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―フエニルエチル）ピロリジン 乾燥テトラヒドロフラン500ml中LiAlH410.8ｇ
（0.28モル）の懸濁液に最少量の乾燥テトラヒド
ロフラン中２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）
―５―（２―フエニルエチル）−△1(5)―ピロリジ
ン18.4ｇ（0.057モル）を滴加した。添加後、反
応混合物を８時間おだやかに還流した。過剰の
LiAlH4を飽和Na2SO4溶液で分解した。無機塩を
去し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をH2O
で２回抽出し、無水MgSO4上乾燥し、過し、
減圧下濃縮して15.1ｇの油を得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.1
（2H）、6.8―7.1 例 ５ 臭化水素酸２―（3′，4′―ジヒドロキシベンジ
ル）―５―（２―フエニルエチル）ピロリジン 塩化メチレン１リツトル中２―（3′，4′―ジメ
トキシベンジル）―５―（２―フエニルエチル）
ピロリジン15.1ｇ（0.057モル）の冷溶液に三臭
化ホウ素55.1ｇ（0.22モル）を滴加した。添加
後、反応混合物を２時間に亘つて次第に室温まで
加温した。この混合物を再び−70℃に冷却し、メ
タノール300mlを注意深く添加した。溶媒を真空
下除去した。更にメタノール100mlを添加し、真
空下除去した。ゴム状の暗色残留物を酢酸エチル
中沸とうさせ、傾しやし、次に酢酸エチルでつぶ
し、一夜放置して固体を得た。このものをアセト
ニトリルから２回再結晶して６ｇ、mp149〜151
℃を得た。 参考例 ９ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―
（4′―フルオロフエニル）―２―ニトロ―５―
ヘプタノン 乾燥テトラヒドロフラン400ml中２―（3′，
4′―ジメトキシフエニル）―１―ニトロエタン
48.5ｇ（0.23モル）の溶液に40％トライトン
B96.0ｇ（0.23モル）を添加した。この溶液を室
温において10分間撹拌した。最少量の乾燥テトラ
ヒドロフラン中１―ヨード―５―（4′―フルオロ
エチル）―３―ペンタノン66.7ｇ（0.23モル）を
滴加した。この混合物を50℃において３時間加熱
し、室温において一夜撹拌した。溶媒を真空下除
去し、残留物をエーテルに取り、水で２回抽出し
た。有機層を無水MgSO4上乾燥し、過し、減
圧濃縮して粗油を得た。この粗製物をHPLCに通
して79ｇの精製物を得た。 参考例 10 １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―
（4′―フルオロフエニル）―２―ニトロ―５―
ヘプタノンエチレンケタール デイーン―スタークトラツプを備えた１リツト
ルの丸底フラスコ中に79ｇ（0.2モル）の１―
（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―（4′―フル
オロフエニル）―２―ニトロ―５―ヘプタノン、
38ｇのｐ―トルエンスルホン酸、120mlのエチレ
ングリコール及び400mlのシクロヘキサンを入れ
た。この混合物を一夜還流させ、次に真空濃縮し
た。残留物に希NaHCO3溶液を添加し、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を水で逆洗浄し、無水
MgSO4上乾燥し、過し、減圧下濃縮して油状
生成物84.8ｇを得た。 参考例 11 ２―アミノ―１―（3′，4′―ジメトキシフエニ
ル）―７―（4′―フルオロフエニル）―５―ヘ
プタノンエチレンケタール 乾燥テトラヒドロフラン400ml中LiAlH422.0ｇ
（0.58モル）の懸濁液に最少量の乾燥テトラヒド
ロフラン中１―（3′，4′―ジメトキシフエニル）
―７―（4′―フルオロフエニル）―２―ニトロ―
５―ヘプタノンエチレンケタール84.8ｇ（0.2モ
ル）の溶液を滴加した。添加後反応混合物を２時
間おだやかに還流した。過剰のLiAlH4を飽和
Na2SO4溶液で分解した。無機塩を去し、エー
テルで洗浄した。有機層を水で２回抽出し、無水
MgSO4上乾燥し、過し、減圧下濃縮して250ml
とした。このものを次の工程中使用した。 参考例 12 ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
〔２―（4′―フルオロフエニル）エチル〕−△1(5)
ピロリジン 上の粗２―アミノ―１―（3′，4′―ジメトキシ
フエニル）―７―（4′―フルオロフエニル）―５
―ヘプタノンエチレンケタールの250mlの溶液に
ｐ―トルエンスルホン酸114ｇを添加した。この
溶液を窒素雰囲気下一夜撹拌した。得られた溶液
をNaHCO3溶液中にゆつくり注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を水で２回抽出し、無水
MgSO4上乾燥し、過し、減圧下濃縮した。粗
製物を、HPLCを通すことによつて更に精製して
生成物32.5ｇを得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.2
（1H）、6.8―7.1（7H） 例 ６ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
〔２―（4′―フルオロフエネチル）〕ピロリジン 乾燥テトラヒドロフラン400ml中LiAlH418ｇ
（0.47モル）の懸濁液に最少量のテトラヒドロフ
ラン中２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５
―〔２―（4′―フルオロフエニル）エチル〕−△1(
５）ピロリジン32.5ｇ（0.095モル）の溶液を滴加し
た。添加後、反応混合物を２時間おだやかに還流
した。過剰のLiAlH4を飽和Na2SO4溶液で分解し
た。無機塩を去し、テトラヒドロフラン及びエ
ーテルで洗浄した。有機層をH2Oで２回抽出し、
MgSO4上乾燥し、過し、減圧下濃縮して31.48
ｇを得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.1
（2H）、6.8―7.1 例 ７ 臭化水素酸２―（3′，4′―ジヒドロキシベンジ
ル）―５―〔4′―トリフルオロフエニル）エチ
ル〕ピロリジン 塩化メチレン600c.c.中２―（3′，4′―ジメトキ
シベンジル）―５〔4′―フルオロフエニル）エチ
ル〕ピロリジン31.4ｇ〔0.091モル）の冷（−70
℃）溶液に三臭化ホウ素45.8ｇ（0.18モル）を滴
加した。添加後反応混合物を２時間に亘つて室温
まで次第に加温した。この混合物を再び−70℃に
冷却し、メタノール300mlを注意深く添加した。
溶媒を真空下除去した。更にメタノール100mlを
添加し、真空下除去した。ゴム状の暗色残留物を
酢酸エチル中沸とうさせ、傾しやし、次に酢酸エ
チルでつぶし、冷蔵庫中一夜放置して固体を得
た。最少量のイソプロパノールから再結晶して
後、9.05ｇ（mp186〜188℃）を得た。 参考例 ３ １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―
（4′―クロロフエニル）―２―ニトロ―５―ヘ
プタノン 乾燥テトラヒドロフラン400ml中２―（３，４
―ジメトキシフエニル）―１―ニトロエタン48.5
ｇ（0.23モル）の溶液に40％トライトンB96.0ｇ
（0.23モル）を添加した。この溶液を室温におい
て10分間撹拌した。最少量の乾燥テトラヒドロフ
ラン中５―ヨード―１―（4′―クロロフエニル）
―３―ペンタノン70.3ｇ（．23モル）を滴加し
た。この混合物を50℃において３時間加熱し、次
に室温において一夜撹拌した。溶媒を真空下除去
し、残留物をエーテルに取り、水で２回抽出し
た。有機層を無水MgSO4上乾燥し、過し、減
圧濃縮した。粗濃縮物をHPLCに通して精製物65
ｇを得た。 参考例 14 １―（3′，4′―ジメトキシフエニル）―７―
（4′―クロロフエニル）―２―ニトロ―５―ヘ
プタノンエチレンケタール デイーンスタークトラツプを備えた１リツトル
の丸底フラスコ中に１―（3′，4′―ジメトキシフ
エニル）―７―（4′―クロロフエニル）―２―ニ
トロ―５―ヘプタノン65ｇ（0.16モル）、ｐ―ト
ルエンスルホン酸２ｇ、エチレングリコール100
ml及びシクロヘキサン400mlを入れた。この混合
物を一夜還流し、次に真空濃縮した。残留物に希
NaHCO3溶液を添加し、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を水で逆洗浄し、無水MgSO4上乾燥
し、過し、減圧濃縮して油45.3ｇを得、このも
のは、室温において真空乾燥すると固化した。 参考例 15 ２―アミノ―１―（3′，4′―ジメトキシフエニ
ル）―７―（4′―クロロフエニル）ヘプタン―
５―オンエチレンケタール 乾燥テトラヒドロフラン500ml中LiAlH416.5ｇ
（0.43モル）の懸濁液に最少量の乾燥テトラヒド
ロフラン中１―（3′，4′―ジメトキシフエニル）
―７―（4′―クロロフエニル）―２―ニトロヘプ
タン―５―オン65ｇ（0.14モル）の溶液を滴加し
た。添加後反応混合物を２時間おだやかに還流し
た。過剰のLiAlH4を飽和MgSO4溶液で分解し
た。無機塩を去し、エーテルで洗浄した。有機
層を水で２回抽出し、無水MgSO4上乾燥し、
過し、減圧下濃縮して250mlとした。このものを
次の工程に使用した。 参考例 16 ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―クロロフエニル）エチル〕△1(5)ピロリジ
ン 上の粗２―アミノ―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）―７―（４―クロロフエニル）―５―ヘプ
タノンエチレンケタールの250mlの溶液にｐ―ト
ルエンスルホン酸5.7ｇを添加した。この溶液を
窒素雰囲気下一夜撹拌した。得られた溶液を希
NaHCO3溶液中にゆつくり注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。有機層をH2Oで２回抽出し、無水
MgSO4上乾燥し、過し、減圧下濃縮した。粗
製物を、HPLCを通すことによつて更に精製して
26.2ｇを得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.2
（1H）、6.8―7.1 例 ８ ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
（２―４―クロロフエニル）エチル）ピロリジ
ン 乾燥テトラヒドロフラン400ml中LiAlH413.9ｇ
（0.36モル）の懸濁液に最少量の２―（3′，4′―ジ
メトキシベンジル）―５―〔２―（４―クロロフ
エニル）エチル〕−△1(5)―ピロリジン26.2ｇ
（0.073モル）の溶液を滴加した。添加後反応混合
物を２時間おだやかに還流した。過剰のLiAlH4
を飽和Na2SO4溶液で分解した。有機塩を去
し、テトラヒドロフラン及びエーテルで洗浄し
た。有機層を水で２回抽出し、MgSO4上乾燥し、
過し、減圧濃縮して24.2ｇを得た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.1
（2H）、6.8―7.1 例 ９ 臭化水素酸２―（3′，4′―ジヒドロキシベンジ
ル）―５―〔２―（４―クロロフエニル）エチ
ル〕ピロリジン 塩化メチレン600c.c.中２―（3′，4′―ジメトキ
シベンジル）―５―〔２―（４―クロロフエニ
ル）エチル〕ピロリジン24.2ｇ（0.67モル）の冷
（−70℃）溶液に三臭化ホウ素46.5ｇ（0.186モ
ル）を滴加した。添加後反応混合物を２時間に亘
つて次第に室温まで加温した。この混合物を再び
−70℃に冷却し、メタノール300mlを注意深く添
加した。溶媒を真空下除去した。メタノールを更
に100ml添加し、真空下除去した。ゴム状残留物
を酢酸エチル中沸とうさせ、冷蔵庫中一夜放置し
て固体を得た。最少量のメタノールから再結晶し
て後7.05ｇが得られた。 融点：229―231， 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ calc. 55.29 5.61 3.31 found 55.16 5.57 3.37 NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8、4.5（2H）、6.8―
7.1 例 10 ２―（3′，4′―ジメトキシベンジル）―５―
〔２―（4′―メトキシフエニル）〕―１―ベンジ
ルピロリジン 50mlの乾燥テトラヒドロフラン及び25mlのジメ
チルホルムアミド中塩酸２―（3′，4′―ジメトキ
シベンジル）―５―〔２―（4′―メトキシフエネ
チル）〕ピロリジンの溶液に50％NaH0.96ｇ
（0.02モル）を添加した。反応混合物を60℃にお
いて４時間加熱した。臭化ベンジル1.71ｇ（0.01
モル）をゆつくり添加した。添加後反応物を50℃
において２時間加熱し、次に一夜撹拌した。溶媒
を真空下除去し、残留物を塩化メチレンに取り、
H2Oで２回抽出した。有機層を無水MgSO4上乾
燥し、過し、減圧下濃縮して粗製物4.4ｇを得
た。 油状生成物、NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8（ｍ，
8H）、4.2（2H）、6.8―7.2（12H） 例 11 臭化水素酸１―ベンジル―２―（3′，4′―ジヒ
ドロキシベンジル）―５―〔２―（4′―ヒドロ
キシフエニル）エチル〕ピロリジン 100mlの塩化メチレン中２―（3′，4′―ジメト
キシベンジル）―５―〔4′―メトキシフエニル）
エチル〕―１―ベンジルピロリジン4.4ｇ（0.01
モル）の冷（−70℃）溶液に三臭化ホウ素10ｇ
（0.04モル）を滴加した。添加後反応混合物を−
70℃において１時間、次に室温において1.5時間
撹拌した。この混合物を再び−70℃に冷却し、メ
タノール100c.c.を注意深く添加した。溶媒を真空
下除去した。残留物を酢酸エチル―アセトン30ml
に再溶解し、濃縮した。高真空下更に乾燥して粗
製の固体4.4ｇを得た。 融点：70―75， NMR：δ 1.7―3.0、2.5、3.8（2H）、4.2（2H）、
6.8―7.2 例 12 ２（3′，4′―ジ―〔３，３―ジメチルブチリロ
キシ〕ベンジル）―５―〔２―（4′―（３，３
―ジメチルブチリロキシ〕フエニル）エチル〕
―１―ベンジルピロリジン 50mlのピリジン中臭化水素酸２―（3′，4′―ジ
ヒドロキシベンジル）―５―〔２―（4′―ヒドロ
キシフエニル）エチル〕―１―ベンジルピロリジ
ン4.0ｇ（0.008モル）の溶液に塩化３，３―ジメ
チルベンジル４ｇ（0.03モル）を添加した。添加
後、反応混合物を室温において１時間、次に70℃
において1.5時間、最後に室温において一夜撹拌
した。塩を過し、溶媒を真空下除去した。残留
物を塩化メチレンに取り、希NaHCO3溶液で２
回抽出した。有機層を無水MgSO4上乾燥し、
過し、減圧濃縮した。粗製物をHPLCによつて更
に精製して２ｇを得た。 油状生成物、NMR：δ 1.2（ｓ，27H）、1.7―
3.0、2.5（ｍ，8H）、3.8（ｓ，2H）、4.2、6.8
―7.2 例 13 ２―（3′，4′―ジ〔３，３―ジメチルブチリロ
キシ〕ベンジル）―５―〔２―（4′―〔３，３
―ジメチルブチリロキシ〕フエニル）エチル〕
ピロリジン ２―（3′，4′―ジ〔３，３―ジメチルブチリロ
キシ〕ベンジル）―５―〔２―（4′―〔３，３―
ジメチルブチリロキシ〕フエニル）エチル〕―１
―ベンジルピロリジン２ｇ（0.0028モル）と10％
Pd／Ｃとの100mlのメタノール中の混合物をパー
ル水素添加器中60psiにおいて一夜水素添加した。
触媒を去し、液を減圧濃縮して1.7ｇを得た。
粗製物をHPLCによつて更に精製して0.93ｇの濃
厚な油を得た。 油状生成物、 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ calc. 73.11 8.78 2.30 found 73.39 8.79 2.27 NMR：δ 1.2、1.7―3.0、2.5、3.8、4.2、6.8―
7.2（7H） 例 14 ２―（4′―ヒドロキシベンジル）―５―〔２―
（4′―メトキシフエニル）エチル〕ピロリジン メタノール200ml中〔２―4′―ベンジロキシベ
ンジル）―５―〔２―（4′―メトキシフエニル）
エチルピロリジン11ｇ（0.027モル）と0.5ｇの10
％Pd／Ｃとの混合物をパール水素添加器中45psi
において48時間水素添加した。触媒を去し、
液を減圧濃縮して7.6ｇの粗製物を得た。 油状生成物、NMR：δ 1.2、1.7―3.0、2.5
（2H）、3.8、4.2、6.8―7.2（8H） 例 15 臭化水素酸２―（4′―ヒドロキシベンジル）―
５―〔２―（4′―ヒドロキシフエニル）エチ
ル〕ピロリジン 150mlの塩化メチレン中２―（4′―ヒドロキシ
ベンジル）―５―〔２―（4′―メトキシフエニ
ル）エチル〕ピロリジン２ｇ（0.006モル）の冷
（−70℃）溶液に三臭化ホウ素2.5ｇ（0.01モル）
を滴加した。添加後反応混合物を−70℃において
１時間、次に室温において１時間撹拌した。この
混合物を−70℃に再び冷却し、メタノール50mlを
注意深く添加した。溶媒を真空下除去した。残留
物を30mlの酢酸エチルでつぶし、これを傾しやし
た。残留物を30mlで再びつぶして固体を得、これ
を最少量のエタノールから再結晶して560mg
（mp177〜179℃）を得た。 例 16 １―（２―ナフチル）―２―（３，４―ジメト
キシベンジル）―５（２―（４―メトキシフエ
ニル）エチル）ピロリジン 例1Aで得られたピロリジン化合物を、10部の
脱気したDMFに溶解した。このものに１部の２
―ブロモナフタレン及び２部の銅ブロンズ
（copper bronze）を加えた。混合物を充分に脱
気し、次に窒素下で３時間還流加熱する。反応混
合物を冷却し、ろ過後、減圧下に濃縮する。残留
物をシリカゲルのクロマトグラフイーにかけて、
油状物として純酔な目的化合物を得る。 NMR：δ 1.7―3.0（ｍ，10H）、3.7（ｓ，3H）、
3.8（ｓ，6H）、4.0（ｍ，2H）、6.7―7.5（ｍ，
14H） 上記生成物をBBr3でもつて例11に記載のよう
にして処理し、粗製の生成物を得、これをシリカ
ゲルのクロマトグラフイーにかけて精製し、油状
の遊離塩基として目的化合物を得る。 NMR：δ 1.7―3.0、4.0、6.7―7.5 参考例１及び例１の操作を使用して、式及び
の対応するデヒドロ化合物から次の式の環状
アミンを製造する： ２―（３，４―ジヒドロキシベンジル）―５―
〔２―（４―クロロフエニル）エチル〕ピロリジ
ン ２―（３，４―ジヒドロキシベンジル）―５―
〔２―（４―フルオロフエニル）エチル〕ピロリ
ジン ２―（３，４―ジヒドロキシベンジル）―５―
（２―フエニルエチル）ピロリジン ２―（４―ヒドロキシベンジル）―５―〔２―
（４―ヒドロキシフエニル）エチル〕ピロリジン ２―（３，４―ジヒドロキシベンジル）―５―
〔２―（４―トリフルオロメチルフエニル）エチ
ル〕ピロリジン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中； Ｚ及びＹは、各々主鎖中１〜約５個の炭素原子
を含有するアルキレンであるか又はOH、アルカ
ノイロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキ
ルメルカプトによつて置換されている該アルキレ
ンである； R1、R2及びR3の各々は、独立してＨ、アルキ
ル、アリール、ハロ、アルコキシ、アルケニロキ
シ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カ
ルボキシアミド、スルフアモイル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシ
ロキシ、アルキルアミノ、或いはアシルアミノで
あり； Arは、ヘテロアリール又は （ただし、 R1、R2及びR3は、上述したとおりである）； そして Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、或いはアラル
キル；ただし各ヒドロカルビル基中の炭素原子の
総数は10までである〕 の化合物； 並びにその酸付加塩。 ２ 式： （式中 R1及びR2の各々は、独立してＨ、アルキル、
アリール、ハロ、アルコキシ、アルケニロキシ、
シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボ
キシアミド、スルフアモイル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシロキ
シ、アルキルアミノ、或いはアシルアミノであ
る；R6は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ア
ルコキシ、アルケニロキシ、シアノ、カルボキ
シ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、スル
フアモイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、アシロキシ、アルキルアミ
ノ又はアシルアミノである；ただし各ヒドロカル
ビル基中の炭素原子の総数は10までである） の化合物；並びにその酸付加塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ 式 （式中R1、R2及びR6は、独立してヒドロキシ又
はアルカノイロキシであるが、ただしアルカノイ
ロキシのアルキル部分は、６個までの炭素原子を
含有する）の化合物である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ 脂肪族基が７個までの炭素原子を含有し、そ
してアリール基が10個までの炭素原子を含有する
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５ 式 の特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６ R1、並びにR2及びR6の各々がヒドロキシで
ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ７ R1、R2及びR6の各々がアルカノイロキシで
ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ８ 式： 〔式中 Ｚ及びＹは、各々主鎖中１〜約５個の炭素原子
を有するアルキレン又はOH、アルカノイロキ
シ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルメルカ
プトによつて置換されている該アルキレンであ
る； R1、R2及びR3の各々は、独立してＨ、アルキ
ル、アリール、ハロ、アルコキシ、アルケニロキ
シ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カ
ルボキシアミド、スルフアモイル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシ
ロキシ、アルキルアミノ、或いはアシルアミノで
ある； Arは、ヘテロアリール又は （ただし、 R1、R2及びR3は、上述したとおりである）；そ
して Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、或いはアラル
キル；ただし各ヒドロカルビル基中炭素原子の総
数は10までである〕 の化合物の製法であつて、対応するデヒドロピロ
リジン化合物のエチレン系二重結合を還元し、そ
して随意には該化合物の酸付加塩を生成させるこ
とを特徴とする方法。 ９ 式： 〔式中 Ｚ及びＹは、各々主鎖中１〜約５個の炭素原子
を有するアルキレン又はOH、アルカノイロキ
シ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルメルカ
プトによつて置換されている該アルキレンであ
る； R1、R2及びR3の各々は、独立してＨ、アルキ
ル、アリール、ハロ、アルコキシ、アルケニロキ
シ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カ
ルボキシアミド、スルフアモイル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシ
ロキシ、アルキルアミノ、或いはアシルアミノで
ある； Arは、ヘテロアリール又は （ただし、 R1、R2及びR3は、上述したとおりである）；そ
して Ｒは、アルキル、アリール、或いはアラルキ
ル；ただし各ヒドロカルビル基中炭素原子の総数
は10までである〕 の化合物の製法であつて、対応するピロリジン化
合物のＲがＨである化合物中のＨを、Ｒによつて
表わされるＨ以外の置換分で置換し、そして随意
には該化合物の酸付加塩を生成させることを特徴
とする方法。 １０ 還元が接触水素添加によつて行なわれる特
許請求の範囲第８項記載の方法。 １１ 水素添加が貴金属触媒上で実施される特許
請求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 触媒がパラジウム又は白金水素添加触媒で
ある特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３ 還元生成物が式： （式中 R1及びR2の各々は、独立してＨ、アルキル、
アリール、ハロ、アルコキシ、アルケニロキシ、
シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボ
キシアミド、スルフアモイル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシロキ
シ、アルキルアミノ、或いはアシルアミノであ
る；R6はＨ、アルキル、アリール、ハロ、アル
コキシ、アルケニロキシ、シアノ、カルボキシ、
カルボアルコキシ、カルボキシアミド、スルフア
モイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル、アシロキシ、アルキルアミノ又
はアシルアミノである；ただし各ヒドロカルビル
基中炭素原子の総数は10までである）の化合物で
ある特許請求の範囲第８及び１０〜１２項のいず
れか記載の方法。 １４ 還元生成物が式： （R1、R2及びR6は、独立してヒドロキシ又はア
ルカノイロキシであるが、ただしアルカノイロキ
シのアルキル部分は、６個までの炭素原子を有す
る）の化合物である特許請求の範囲第８及び１０
〜１２項のいずれか記載の方法。 １５ 対応するデヒドロピロリジン化合物が式： （式中R1、R2、R3、Ｚ、Ｙ及びArは、特許請求
の範囲第１項中で定義したとおりである）の化合
物である特許請求の範囲第８及び１０〜１２項の
いずれか記載の方法。 １６ 還元生成物が式： （式中 R1及びR2の各々は、独立してＨ、アルキル、
アリール、ハロ、アルコキシ、アルケニロキシ、
シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボ
キシアミド、スルフアモイル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシロキ
シ、アルキルアミノ、或いはアシルアミノであ
る；R6は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ア
ルコキシ、アルケニロキシ、シアノ、カルボキ
シ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、スル
フアモイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、アシロキシ、アルキルアミ
ノ又はアシルアミノである；ただし各ヒドロカル
ビル基中炭素原子の総数は10までである；ただし
脂肪族基は、７個までの炭素原子を有し、又アリ
ール基は、10個までの炭素原子を有する）の化合
物である特許請求の範囲第８及び１０〜１２項の
いずれか記載の方法。 １７ 対応するデヒドロピロリジン化合物が式 の化合物である特許請求の範囲第８及び１０〜１
２項のいずれか記載の方法。 １８ 還元生成物が式： の化合物である特許請求の範囲第８及び１０〜１
２項のいずれか記載の方法。 １９ R1、R2及びR6の各々がヒドロキシである
特許請求の範囲第１４項記載の方法。 ２０ R1、R2及びR6の各々がアルカノイロキシ
である特許請求の範囲第１４項記載の方法。
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Cited By (1)
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| JPH04294003A (ja) * | 1991-03-22 | 1992-10-19 | Inax Corp | ユニットルームの模様付け方法 |
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