JPH0251423B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は生体内におけるポリアミンの形成に関
与するインビボでデカルボキシラーゼの阻害剤で
ある新規な薬学的に有用であるフツ素化ジアミン
誘導体に関する。本発明は化合物それ自体、該化
合物から成る薬学的組成物、該化合物を使用する
医療方法、及び該化合物の製造方法を提供する。 オルニチンのプトレツシンへの脱カルボキシル
化は、酵素のオルニチンデカルボキシラーゼ
（ODC）により触媒作用をされる反応であり、ス
ペルミジン及びスペルミンとして知られるポリア
ミン類の生合成における第１段階である。スペル
ミジンは、Ｓ−アデノシルＳ−メチルホモシステ
アミンからプトレツシンへの活生化アミノプロピ
ル部分の転移によつて生成され、一方スペルミン
は、第二アミノプロピル基のスペルミジンへの転
移によつて生成される。Ｓ−アデノシルＳ−メチ
ルホモシステアミンは、酵素のＳ−アデノシルメ
チオニンデカルボキシラーゼ（SAM−DC）によ
つて触媒作用される反応の、Ｓ−アデノシルメチ
オニン（SAM）のデカルボキシル化により形成
される。 動物組織や微生物中に見られるポリミン類は、
細胞成長や増植に重要な役割を演ずることが知ら
れている。細胞の成長と増殖の開始はODC活性
の著しい増加とプトレツシンとポリアミン類水準
の増加の両方が共同している。細胞成長と増殖に
おけるポリアミン類の役割の正確な機構は知られ
ていないが、ポリアミン類はDNA，RNA又は蛋
白合成のような高分子過程を促進するらしいと思
われる。ポリアミン水準は、胚組織、睾丸、腹の
前立腺及び胸腺、腫瘍組織、乾癬の皮膚病害及び
急速な成長又は増殖が進んでにるその他細胞中で
高くなつていることが知られている。 プトレツシンはスペルミジンとスペルミンの前
駆体であるから、ODCの阻害によるようなオル
ニチンのプトレツシンへの転換の封鎖は、これら
のポリアミン類の新たな生合成を防止し、従つて
有用な生理学的効果を提供するであろうことは明
らかである。 我々は英国特許第2001960A号において、なか
でも次の式Ａの化合物がポリアミン形成に関与す
る或るデカルボキシラーゼ酵素阻害剤であること
を開示した。 〔式中ｎは３又は４をあらわして、そしてｐは
１又は２をあらわしている。〕 ｎが３の時は式Ａの化合物はオルニチンデカル
ボキシラーゼ阻害剤であり、ｎが４の時はリジン
デカルボキシラーゼ阻害剤であることは既に報告
されている。 更に我々は英国特許第2003876A号において、
カルボキシル基を水素で置換した式Ａの該化合物
の類似体は同様にデカルボキシラーゼ阻害剤であ
ることを開示している。 本発明の化合物は次の一般式で示される。 〔式中Rcは水素又はカルボキシを表わしてお
り、ｚはメチレン又は酸素をあらわしており；ｎ
は１又は２であり； ｐは１又は２である。〕。 式の薬学的に許容される塩及び個々の光学異
性体も本発明の範囲内にある。 式の化合物類は、試験管内（in vitro）及び
生体内（in vivo）でオルニチンデカルボキシラ
ーゼ酵素（ODC）を阻害して活発なポリアミン
生合成が進行している細胞中のプトレツシンとス
ペルミジン濃度の低下をつくり出す。従つて式
化合物は、望ましくない細胞の成長又は増殖を似
制するために哺乳類において有用である。式の
化合物は、高いODC活用によつて特徴づけられ
ている、この技術で知られたこれらの病気や症状
を処理するための有用な薬理学上の薬剤である。
特にこの化合物は哺乳類の腫瘍組織の成長を抑制
し、良性の前立腺肥大を治療し、又感染した家畜
や人間の病原性寄生原生動物の成長を抑制するた
め、全身的に使用するのに有用である。 又式の化合物は、生物系のODC阻止の存在
及び生理学的機能ならびにその病理学的過程との
関係を研究するために使用できる。 式の化合物がもし存在するならカルボキシル
基及び／又はアミノ基の所で、生体内で（酵素的
又は化学的に）開裂されて遊離カルボキシル基及
び／又はアミノ基を発生することがこの技術で知
られている任意の既知の基で置換され得ることが
認織されるであろう。その様な開裂可能な置換基
を含み、従つて生体内で式の化合物に変換され
得る化合物は本発明の目的に於て式の化合物と
均等である。その様な誘導体は式の化合物に対
してそれ自体は知られた方法で製造出来る。現在
好ましい誘導体はＮ−グルタミルである。この化
合物のODC活性は、ビー、メトカーフ（B.
Metcalf）等により、J.Am.Chem.Soc.，100巻
2551頁（1978）に記載された方法により、試験管
内で決定できる。式の化合物のODC活性は、
シー．ダンジン（C.Danzin）の、Biochemical
Pharmacology、28巻627頁（1979年）の方法に
よつて生体内的に決定できる。 一般式においてRcは水素又はカルボキシを
表わす。 一般式でｚはメチレン基又は酸素原子を表わ
す。 一般的用語において、メチレン誘導体（Ｚがメ
チレンである）は現在ケト誘導体（Ｚが酸素）で
あるのが好ましい。 特許請求の範囲を含めて本明細書において、ア
ルキル基または部分に関しては、直鎖または分岐
鎖のアルキル基または部分を意味し、構造的異性
体を有するアルキル基または部分の場合は、特殊
な異性体が指定されないか、或は前後関係から明
らかに示唆されないならば、これ等の異性体全部
またはその混合物を含む。 １及至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐
鎖のアルキル基または部分の例はメチル、エチ
ル、ｎ−ピロピル、インプロピル及びｎ−ブチル
である。 １乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分岐
鎖のアルキル基または部分の例は１乃至４個の炭
素原子を有する上記のものとｎ−ペンチル、ネオ
ペンチル、ｎ−ヘキシル及びイソヘキシルであ
る。 一般式において、ｎは１または２であるｍ＋
ｎは１であるのが好ましい。更に、ｐは１または
２である。ｐが１である時は本発明の化合物はモ
ノフルオロメチル誘導体であり、ｐが２である時
はそれ等はジフルオロメチル誘導体であることが
理解できるであろう。 本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例に
は、無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸及
び燐酸または有機カルボン酸の様な有機酸、例え
ばサリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、
クエン酸及びアスコルビン酸、及び有機スルホン
酸、例えばメタンスルホン酸と形成される無毒性
の酸付加塩；及びアルカリ金属、例えばナトリウ
ム、カリウム及びリチウム、アルカリ土類金属、
例えばカルシウム及びマグネシウム、第Ａ族の
軽金属、例えばアルミニウム、第一級、第二級ま
たは第三級アミン、例えばシクロヘキシルアミ
ン、エチルアミン、メチルアミノエタノールアミ
ン及びピペリジンの水酸化物の様な無機または有
機塩基と形成される無毒性の塩がある。塩は従来
の方法によつて製造される。 本発明の現在最も好ましい具体例において、次
の一般式Ａの化合物がある： 本発明の第二の具体例に次の一般式ICの化合
物がある： 上記の式Ａ乃至ICにおいて、R_C、Ｚ及びｐ
は式に関して定義されたものと同じである。 本発明の化合物の例は次のものである： １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−オキソ
ペンタン； １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４−
オキソ−ペンタン； １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチレ
ン−ペンタン； １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４−
メチレン−ペンタン； ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−オ
キソ−ペンタン−１−酸（即ち２−フルオロメチ
ル−２，５−ジアミノレブリン酸）； ２−ジフルオロメチル−２，５−ジアミノ−ペ
ンタン−１−酸； ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−
メチレン−ペンタン−１−酸； ２−ジフルオロメチル−２，５−ジアミノ−４
−メチレン−ペンタン−１−酸； １−フルオロ−２，６−ジアミノ−５−オキソ
−ヘキサン； １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−５−
オキソ−ヘキサン； １−フルオロ−２，６−ジアミノ−５−メチレ
ン−ヘキサン； １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−５−
メチレン−ヘキサン； ２−フルオロメチル−２，６−ジアミノ−５−
オキソ−ヘキサン−１−酸； ２−ジフルオロメチル−２，６−ジアミノ−５
−オキソ−ヘキサン−１−酸； ２−フルオロメチル−２，６−ジアミノ−５−
メルレン−ヘキサン−１−酸； 一般式の化合物はオルニチンデカルボキシラ
ーゼの“基質より誘導される非可逆的阻害剤”で
ある。その様な阻害剤は当技術で“酵素により活
性される非可逆的阻害剤”、“自殺酵素阻害剤”、
“Kcat阻害剤”、又は“機械に基づいた阻害剤”
として知られる。化合物にとつて基質から誘導さ
れる非可逆的阻害剤であるためには、化合物は標
的酵素に対する基質でなくてはならず、化合物は
酸素の正常な触媒作用の結果マスクがはずされる
ことに感受性のある潜在的な反応性の基を含んで
いなくてはならない。酵素活性により潜在的な反
応性の基をアンマスキングすることは酵素の活性
位置に存在する親刻性残基をアルキル化する反応
性の機械を生じる。従つて阻害剤と酵素活性位置
との間の共有結合が形成され、酵素の非可逆的な
不活性化を生じる。その様な阻害剤は、阻害剤が
標的酵素の基質でなくてはならずまた阻害剤の標
的酵素による生物変換（バイオトランスフオーメ
ーシヨン）が酵素不活性化前に必要であるので、
極端に特異的である。式の化合物は一般にそれ
らの作用を基質より誘導される機構で発揮すると
信じられているが、阻害は他の機械例えば競争的
阻害によつて起こる。 本明細書で使用するときには、用語「腫瘍組
織」は良性及び悪性の両方の腫瘍又は新生物を意
味し、又白血病、リンパ腫、黒色腫、及び肉腫を
包含する。「腫瘍組織の成長抑制」の用語は、本
明細書に使用するときには温血動物における速か
に増殖する腫瘍の成長をおそくしたり、中断した
り、阻止したり、又は停止することを意味する。
式の化合物の投与は、腫瘍組織が破壊される
か、治療される動物から完全に除かれる意味で
は、腫瘍に対する「治療法」を提供しないことは
理解さるべきである。 腫瘍組織の成長を抑制するため、式の化合物
を他の治療法と共に又は癌の化学療法に有用であ
ることがこの技術で知られている細胞毒薬剤との
組み合せで、患者に投与することができる。例え
ば式の化合物は腫瘍の外科的切除と共に、又は
放射線治療、ホルモン治療、免疫治療又は局所加
熱治療と一緒に投与できる。その上好ましい方法
では、式の化合物は、この技術で腫瘍の化学治
療として有用であることが知られている化学的細
胞毒薬剤と組み合せて患者に投与できる。腫瘍の
治療にこのような組み合せ治療が使われるときに
は、腫瘍の治療に有効なことがこの技術で知られ
ている投与量で、癌の化学治療剤を投与すること
ができる。しかし式の化合物は特別な腫瘍に化
学治療剤と付加的又は相乗効果を生じうる。かく
してそんな組み合せの抗腫瘍治療が使われるとき
に、投与される化学療法剤は、この薬剤が単独で
使用されるときに投与されるよりも少量でありう
る。式の化合物との組み合せでは、従つて化学
療法剤は、この単独が使用されるときに比べて低
い投与量水準で、又はより少ない頻度の間隔で投
与される。 式の化合物との組み合せでは、任意の癌の化
学療法剤を使用してよい。癌の化学療法に普通に
使用される薬剤は、The Medical Letter、22
巻、24号（第571号）、（1980年11月28日、ニユー
ヨーク州10801、ユニーチヤール、メデイカルレ
ター社発刊）に記載されている。細胞毒性化学療
法剤の例は、シクロホスフアミド
（cyclophosphamide）、メトトレツクザート
（methotrexate）、プレドニソン（predonisone）、
６−メルカプトプリン（６−mercaptopurine）、
プロカルボジン（procarbozine）、ダウノルビシ
ン（daunornbicin）、ビンクリチン
（vincristine）、ビンデシン（vindesine）、ビンブ
ラスチン（vinblastine）、クロラムブシル
（chlorambucil）、シトシン アラビノサイド
（cytosine arabinoside）、６−チオグアニン（６
−thioguanine）、チオTEPA（thio、TEPA）、５
−フルオロウラシル（５−fluorouracil）、５−
フルオロ−２−デオキシウリジン（５−fluoro−
２−deoxyuridine）、５−（アザシチジン（５−
azacytidine）、ナイトロゼン マスタード
（nitrogen mustard）、１，３−ビス（２−クロ
ロエチル）−１−ニトロソユリア（BCNU）、１
−（２−クロロエチル）−３−シクロヘキシル−１
−ニトロソユリア（CCNU）、ブスルフアン
（busulfan）、アドリアマイシン（adriamycin）、
ブレオマイシン（bleomycin）、シクロロイシン
（cycloleucine）、又はメチルグリオキサール ビ
ス（グアニルヒドラゾン）（MGBG）である。そ
の他の癌の化学療法剤は、この技術の熟達者には
明らかであろう。 式の化合物の、急速な増殖をする腫瘍組織の
成長速度抑制効果は、経口又は非経口投与後の標
準動物腫瘍モデルで評価できる。例えば抗腫瘍効
果は、下記モデルで証明できる。(a)はつかねずみ
のL1210白血病、(b)Balb／Ｃはつかねずみの
EMT6腫瘍、(c)７，12−ジメチルベンズアントラ
センで誘発された（DMBA−indnced）ねずみの
乳房腫瘍、又は(d)バツフアロねずみ（Buffalo
rats）のモリス（Morris）7288C又は5123肝癌。
更に化学療法剤と組み合せの抗腫瘍効果は、動物
モデルで実証できる。 悪性新生物の病気の治療で、式の化合物を化
学療法剤と組み合せて投与するとき、化学療法剤
の治療効果が相乗されて、そのため化学療法剤に
より起る寛解傾向が高められて腫瘍組織の再成長
が遅くされるか又は妨げられる。それ故このよう
な組み合せ療法は、使用されるべき化学療法剤の
より少い投与量又はより回数の少ない個々の投与
量を可能とする。このように化学療法剤の有害な
及び／又は衰弱させる副作用を最小にする一方、
同時に抗腫瘍効果が高められる。「組み合せ療法」
と言う用語は、式の化合物の投与を化学療法を
はじめる直前に投与するか、化学療法と同時に又
は化学療法の停止又は休止直後の期間中に投与す
ることを意図している。 式の化合物での継続的処置により腫瘍の再成
長は妨げられるか無期限におそくさせられる。こ
のように式の化合物は、細胞毒剤を使用する化
学療法が一時中断された時の期間の間、腫瘍の成
長を停止するか又はおそくするために投与でき
る。 式の化合物との組み合せ療法のために好まし
い細胞毒性剤は、こゝではMGBGとして指示す
るメチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾ
ン）であり、これも又Ｓ−アデノシルメチオニン
デカルボキシラーゼの阻害剤である。新生物病の
処置で化学療法剤としてMGBGの活性はよく記
録されている。例えばダブリユ．エア．ナイト
（W.A.Knight）等はCancer Treat.ReP.，43、
1933（1979）に、膀胱、食道、肺膵臓、結腸、腎
臓、乳房及び前立腺の癌、オートセル癌、腺癌、
リンパ腫、肝癌、黒色腫、白血病又はエドウイン
の肉腫の進んだ段階の患者に週１又は２回静脈内
に投与したMGBGは、処置した患者の多くに測
定しうる腫瘍の退化と、65人の処置患者の２人に
病気の完全な消失を起したこと報告した。 投与されるMGBGの量は、腫瘍療法に有効で
あるとしてこの技術で知られた量と同じである。
有効で又無毒な投与量は各々の場合について、
個々の患者の症状を考慮して医者によつて決めら
れる。例えば体表面m²当り250〜500mgの適量が１
週間に１又は２回５％のデキストロース水溶液
100mlで30分にわたつて注入される。式の化合
物との組み合せ療法は、MGBGの細胞毒効果に
対する腫瘍組織の応答を改善し、MGBG単独の
使用で要求されるであろうよりもMBGのより少
量の個々の投与量と処置のより短かい期間を可能
にする。 MGBGや他の癌の化学療法剤との組み合せ療
法に使用する式の化合物の適当な適量は、腫瘍
成長速度を抑制するか又は関連して投与される細
胞毒剤に対し高い応答を得るために、ポリアミン
の生合成を十分に抑制するのに効果的な任意の量
でありうる。 こゝで使用する「病源性の寄生原生動物の成長
抑制」という用語は、感染された宿主中で原生動
物の複製をおそくし、中断し、阻止し又は停止す
ることを意味する。式の化合物は、殊にT.b.
brucei（家畜にトリパノゾーム症を生ずる）、T.b.
rhodesiense（人間の眠り病を起す）、coccidia、
例えばEimeria tenella（鳥類（例えばにわとり、
七面鳥、及び家鴨）の腸内胞子虫病をおこす）、
及びプラスモデイアの赤血球外型、例えば
plasmodium falciparm（人のマラリアをおこす）
に対し有用である。 式化合物の抗原生動物活性は、標準的な微生
物試験手順で試験管内又は生物体内的に実証され
る。例えばT.b.brucei及びT.b.rhodesienseに対
する化合物の活性は、感染したはつかねずみで、
試験化合物を１日当り任意量で（感染後３〜15日
間）、飲水中の溶液として投与することにより決
定することができる。活性は生残り時間の増加
（処置しない対照と比較して）により、又は血液
中の寄生虫の不存在によつて示される。coccidia
に対する化合物の活性は、感染したにわとりで決
定することができる。例えばE.tenellaに感染し
たにわとりには、１日当り任意量で（感染１日前
から感染後５日の間）飲水中の溶液として投与さ
れる。盲腸病変は、標準病変の記録手順（レイド
（Reid）、Am.J.Vet Res.30巻、447、1969年、及
びAvian Coccidiosis、ピー．ロング（P.Long）
監修、British Poultry Science.Ltd.Edinburgh
を参照）により評価する。マラリア（P.
faleiparum）に対する化合物の活性は、標準的
試験管内平板培養試験により決定できる（K.
Rieckmann等、Lancet、１号、22頁（1978年）
を参照のこと）。又抗マラリア活性は、P.berghei
の赤血球外の型で感染させたはつかねずみの特殊
な株で決定できる。この試験では、化合物は感染
前２日に始つて感染後28日まで継続し、飲水中で
投与される。活性は対照と比較して死亡の著しい
減少又は生残り時間の著しい増加によつて測定さ
れる。 Rcはカルボキシである式の化合物は全身的
に投与された場合、雌の哺乳動物の受胎を中断す
ることもできる。従つて、この化合物は妊婦初期
に中絶することが望まれる時は、雌の哺乳動物の
避任薬として有用である。この化合物の避妊作用
はマウスにおいてジエー・フオザード（J.
Fozard）のユーロピアン・ジヤーナル・オブ・
フアーマコロジー（European Journal of
Phamacology）第65巻379頁（1980）の方法によ
つて実証される。一般に、温血哺乳動物における
任婦中絶に対して、Rcがカルボキシである式
の化合物の１日当りの有効投与量は、イー・ウイ
スキイ（E.Wischi）によつて定義された標準段
階８−16間に受精後投与される。〔バイオロジ
ー・データ・ブツク（Biology Data BooK）、
編輯者アルトマン及びジツトマー（Altman and
Dittmer）、アメリカ実験生物学協会連合
（Federation of、American Societies for
Experimental、Biology）、ワシントンDCより出
版、の第26−27表82−92頁を見よ〕。処置の期間
は種によつて変化する。ヒトの場合、処置の期間
は受精後第６〜７日目から第27日までである。 本発明の化合物は所望の効果を達成するため様
様な方法により投与できる。本化合物は単一又は
経口又は非経口、例えば皮下、静脈内又は腹腔内
の、いずれかの薬剤形態で投与できる。投与され
る新規化合物は様々であり、又任意の有効量であ
りうる。患者、処置されるべき症状、投与の仕方
によつて、投与される化合物の有効適量は１日当
り患者の体重当り約５mg／Kgから約500mg／Kgに
変化しうる。それら化合物の単位投与量は、例え
ば化合物約10mgから300mgまでを含み、又例えば
１日１〜４回投与されうる。 こゝで使用される用語の「単位適量型」とは、
希釈剤又は担体と混合されるかさもなければ一緒
にされた或る量の活性成分を含有する一回の又は
多数回の投与量型であり、上記の量は１回又はそ
れ以上の予め定めた単位が、通常１回の治療投与
量のため要求されるものである。液体や割れ目を
をつけた錠剤のような多数回投与形の場合には、
上記予め定めた単位は液体の５ml（茶さじ）量、
又は多数回与量の割れ目をつけた錠剤の半分又は
四分の一のような一フラクシヨンである。 本発明の組成物の見地では薬剤処方が提供さ
れ、その形態では本発明の活性化合物は普通に利
用されるであろう。そのような処理はそれ自身製
薬技術で周知の方法でつくられ、通常は薬剤学的
に受け入れられる担体又は希釈と混合されるか又
はさもなければ組み合される、本発明の活性化合
物の少くとも１種からなつている。これら処方剤
をつくるため活性成分は通常担体と混合されるか
又は希釈剤により希釈されるか、カプセル、袋、
オブラート、紙又は他の入れ物に包むかカプセル
化される。担体又は希釈剤は固体、半固体又は液
体材料であつてよく、これは活性成分のベヒク
ル、賦形薬又は媒体とし役立つ。適当な担体又は
希釈剤はそれ自身周知である。 本発明の処方剤は腸の又は腸管外の使用に適用
され、患者に錠剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁
液等の形で投与される。 下記に含まれる特定の例には、適当な薬剤学的
処方の説明例が記載されている。 式の化合物の製造方法について記載する。記
載された如何なる反応においても、関連する反応
条件において、反応物の基が望ましくない反応中
に含まれるならば、反応性の基は適当な保護基の
導入により、それ自体より知られた方法で保護さ
れる。保護基は関連反応の性質及びアミノ基を遊
離させるために脱離し易いことを考慮して選ばれ
る。 アミノ基が保護される場合は、保護基は、例え
ばアシル、例えば低級アルカノイル、例えばアセ
チル、プロピオニル、トリフルオロアセチル等；
アロイル、例えばベンゾイル、トルオイル等；低
級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニル等；カルボベンゾオキシ、ベンゼンスルホ
ニル及びトシルから選ぶことができる。アミノ基
の両水素原子は、例えばフタロイルの様な単一の
保護基によつて置換されることができ、或る反応
では置換されねばならない。保護基は、それ自体
よく知られた方法、例えばアミンと低級アルカノ
イルまたはアロイルクロリド、無水物、スルホニ
ルクロリド、tert−ブトキシカルボニル−オキシ
イミノ−２−フエニル−アセトニトリル（BOC
−CN）またはジ−tert−ブチルカーボネート
（（BOC）₂O）との反応によつて導入される。 所望の反応終了後、アミノ保護基の脱離は関連
する保護基に対してそれ自体公知の方法によつて
行われる。通常、該脱離反応は、トリフルオロ酢
酸、塩化水素のような強い有機または無機酸を用
いる加水分解的開裂により；または無水条件下塩
化水素ガスによつて行われる。オレフイン性二重
結合と反応する条件またはオレフイン性二重結合
と反応する臭化水素の様な反応物の使用は避けね
ばならない。使用される溶媒は、保護基の脱離条
件に基づいて選択される。例えば、ジエチルエー
テルの様なエーテル類が塩化水素ガスを用いる開
裂に対して使用可能である。 式の化合物は、次の一般式で表わされる対
応化合物のアミノ基保護誘導体のアミノ化による
それ自体公知の方法で製造することができる； （ｎ及びｐは式において定義されたものと同
じ；R₆は水素、又はシアノであり、Ｙはヒドロ
キシ、臭素、塩素、ヨウ素、トシルオキシ（即ち
トルエン−ｐ−スルホニルオキシ）またはメシル
オキシ（即ちメタンスルホニルオキシ）の様な脱
離基。） Ｚが酸素である式の化合物が望まれる時は、
酸アミノ化の対応メチレン生成物のアミノ基保護
誘導体が続いて酸化される。 反応は好ましくは下記の様にフタルイミド誘導
体を経由して行われる。 式におけるアミノ基な反応中、適当な続いて
脱離可能な保護基または基によつて、それ自体公
知の方法により保護される。ｐが１である時、フ
タルイミド誘導体を経由する場合は、式の所望
の化合物を得るためにはアミノ基における水素を
遊離させることのない保護基を使用せねばならな
い。通常、保護基は式の化合物が対応する式
の化合物に転化される最終段階で脱離される様な
ものから選定される。現在、好ましい保護基はフ
タロイルである。 適当な脱離基Ｙを有する式の化合物のアミノ
基線護誘導体はアルカリ金属フタルイミド、特に
ナトリウムまたはカリウムフタルイミドと、極性
溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドまたはヘキサメチル燐酸トリアミドで
処理されて対応するフタルイミド誘導体を形成さ
せる。ヒドロキシを際いて上記のいずれの脱離基
もこの反応に適している。当量の式の化合物当
り、１乃至３当量のフタルイミド塩を25乃至100
℃で0.5乃至48時間反応させるのが便利である。 Ｙがヒドロキシの場合は、式の化合物のアミ
ノ基保護誘導体は、無水の非プロント性溶媒中
で、トリアルキル−またはトリアリールホスフイ
ンとジエチルジアゾジカルボキシレートの存在
下、フタルイミドとの反応によりフタルイミド誘
導体に転化される。通常、フタルイミド、ホスフ
イン及びジエチルジアゾジカルボキシレートの
各々の１乃至３当量が、アルコール反応物の当量
当り、10乃至100℃で18乃至24時間使用される。 R₆が水素である時は、式の化合物のフタル
イミド誘導体は、例えばアルカノール、好ましく
はエタノールの様な極性有機溶媒中で、ヒドラジ
ンまたはメチルアミンの様な反応物と共に加熱す
ることにより、式の所望の化合物に転化され
る。この転化は50゜乃至100℃、好ましくは還流条
件で３乃至24時行われるのが適当である。 式の化合物のフタルイミド誘導体は、また塩
化水素またか硫酸の様な強鉱酸と共に加熱するこ
とにより式の所望の化合物に転化することがで
きる。この加熱はまたはR₆で示される如何なる
シアノも加水分解してカルボキシにする。 塩化水素と酢酸との混合物を95℃で72時間まで
に用いるのが好ましい。オレフイン性二重結合に
反応性がある臭化水素酸の様な酸は用いられな
い。 式のケトン（即ちＺが酸素を表す）が望まれ
る時は、両アミノ基が保護されている式の対応
するメチレンフタルイミド誘導体（即ちＺがメチ
レンを表す）をそれ自体公知の方法により酸化す
ることによつて製造される。好適な酸化剤には、
過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウム、現在
好ましいものにオゾンがある。オゾンを用いる時
は、非プロント性溶媒、例えばジクロルメタンと
メタノールとの混合物中のメチレンフタルイミド
溶液に−78℃でオゾンを通じ、次いでジメチルス
ルフイドを加え、室温まで加温してオゾニド／メ
タノール反応中間体を所望のケトンのフタルイミ
ド保護誘導体に還元するのが好ましい。このフタ
ルイミド誘導体は上記の様な強鉱酸で処理するこ
とにより、所望のケトンに転化される。 フタルイミド誘導体がR₆がシアノである式
の化合物から誘導される時は、酸加水分解はRc
がカルボキシでＺがメチレンである式の化合物
と次の一般式Ｂの対応する化合物との混合物を生
成する： （R₁とｐは式で定義されたものと同じ、ｓ
は０または１を表す） 式の化合物と式Ｂの化合物とはアミノとカル
ボキシ官能基の誘導体形成、例えば両アミノ基を
tert−ブトキシカルボニル−オキシイミノ−２−
フエニル−アセトニトリル（BOC−ON）で処理
してまず保護し、次いでジアゾメタンで処理する
ことによりメチルエステルの形成後、それ自体公
知の方法で分離され、ジ−BOCメチルエステル
はカラムクロマトグラフイーによるそれ自体公知
の方法で分離される。その後、分離された誘導体
はそれ自体公知の方法で処理されて、アミノ基及
び／またはカルボキシ基が遊離される。誘導体形
成に関連して、最初にアミノ基を保護しないでエ
ステルが形成されると、環状生成物が得られるこ
とが見出された。 式の化合物は以下の一般式の対応する化合
物からそれ自体公知の方法で得られる： （R₆とｐは式の定義されたものと同じ、ｎ
は１または２） Ｙがハロゲンである式の化合物は、対応する
式の化合物のハロゲン化によつて得られる。ハ
ロゲン化はヴオールーチーグラー（Wohl−
Ziegler）反応によつて行われるのが便利である。
その場合、式の化合物はＮ−ハロアミド、好ま
しくはＮ−ブロモスクシンイミドと、通常、過酸
化物及び不安定なアゾ化合物の様な遊離基開始剤
の存在下、光照射のもとに処理される。 R₆が水素の時は、式の化合物のアリルハロ
ゲン化は対応する式の化合物と次の一般式Ｃの
構造異性体の混合物を生成する： （Ｙはハロゲン、ｐは１または２、ｓは０また
は１） これ等の化合物はそれ自体公知の方法で分離さ
れるが、通常、混合物は対応するフタルイミド誘
導体を経由して対応するジアミンの混合物に転化
される。該ジアミンは、式Ａ酸と式Ｂとの分離
に関連する上記の方法におけるそれ等のジ−
BOC誘導体のカラムクロマトグラフイーにより
分離される。 Ｙがトシルオキシまたはメシルオキシである式
の化合物は、対応する式の化合物をアリル酸
化して対応するアルコールを形成させ、次いでこ
のアルコールをピリジンの様な塩基在下でトシル
クロリドまたはメチルクロリドで処理することに
よつて得られる。 Ｙがヒドロキシである式の化合物は、Ｙがハ
ロゲンである対応する式の化合物を酢酸ナトリ
ウムと酢酸で処理し、次いで生成した酢酸塩を例
えば水素化アルミニウムリチウムで環元すること
によつても得られる。 R₆がシアノである式の化合物は、対応する
次の一般式の化合物を、強酸の水溶性アンモニ
ウム塩特に塩化アンモニウム存在中、水中でアル
カリ金属またはアンモニウムシアニド、例えばシ
アン化ナトリウムと処理することによつて得られ
る。 （ｐは１または２、ｓは０または１、Ｘは臭
素、塩素またはヨウ素） R₆が水素である式の化合物は対応する式
の化合物から、イミノ基を選択的に還元する水素
化ホウ素の様な還元剤で還元することによつて得
られる。 式の化合物は、以下の一般式のグリニヤー
ル試薬を以下の一般式の対応するフツ素アセト
ニトリルで処理することによつて得られる： （Ｘは式で定義されたものと同じ、ｎは１ま
たは２） CF_pH_3-p−CN （） （ｐは１または２） 式のグリニヤール試薬はそれ自体公知の方
法、例えば対応するハロゲン化物とマグネシウム
の切削屑から製造される。 R₆が水素またはシアノでＹが臭素またはヨウ
素である式の化合物は下記一般式のそれ自体
公知の方法で三臭化ホウ素またはヨウ化トリアル
キルシリル開裂によつても得られる。 （ｐは１または２、ｎは１または２、R₆は水
素またはシアノ、R₇はC₁〜C₄アルキル、好まし
くはメチル） 式の化合物は対応する以下の一般式の化合
物から式の化合物の式の化合物への転化に対
する上記の方法によつて得られる。 （R₇はｎは式で定義されたものと同じ、Ｘ
は臭素、塩素またはヨウ素） ｎが１である式の化合物は、例えば対応する
ハロゲン化物とマグネシウム切削屑とからそれ自
体公知の方法で得られる。ハロゲン化物もそれ自
体公知の方法で得られる。例えば、臭化物は対応
する下記一般式Ａのエーテルのヴオールーチー
グラー（Wohl−Ziegler）反応を用いるアリル臭
素化によつて得られる： （R₇は式で定義されたものと同じ） 塩化物は例えば３−クロロ−２−（クロロメチ
ル）−プロペンを適当なナトリウムアルコキシド
で処理することによつて得られる。 ｎが２である式の化合物もそれ自体公知の方
法、例えば対応する下記一般式Ｂの化合物の臭
素化に続いて、生成 （R₇は式で定義されたものと同じ） した臭化物をマグネシウム切削屑で処理すること
によつて得られる。 式ＡとＢのエーテルは公知であるかまたは
公知のエーテルと類似の方法で製造することがで
きる。３−クロロ−２−（クロロメチル）−プロペ
ンはメタリルジクロリドとして市販品が得られ
る。 式の化合物も対応する下記一般式XIからそれ
自体公知の方法で製造することができる： （R₆、ｎ及びｐは式の定義されたものと同
じ） 式XIの化合物の式の化合物への転化は対応す
るアシルアジドとイソシアネートを通じて進行す
るクルチウス反応（Curtius reaction、例えば
Organic Reactions第巻338頁を見よ）によつ
て行われる。 式の化合物から式の化合物の別の転化にお
いて式XIの化合物を強鉱酸、例えば硫酸存在下、
アジ化水素酸で処理するシユミツト反応
（Schmidtreaction、例えばOrganic Reactions第
巻308頁を見よ）を用いることができる。 式XIの化合物もホフマン転位（Hofman
Rearrangement、例えばOrganic Reactions第３
巻268頁を見よ）により式の化合物へ転化すこ
とができる。その場合、式XIの化合物の第一級ア
ミドは対応するＮ−ハロアミドとイソシアネート
を経由してアミンへ転化される。本発明に用いら
れる好ましい方法によれば、アミドはアセトニト
リル−水中でヨードベンゼンビス（トリフルオロ
アセテート）により処理される〔例えばラジヤク
リシユナ（Radha Krishnaその他、J.Org.Chem.
第44巻（1979）、1746／７頁を見よ）。アミドは式
XIの化合物から、例えば酸クロリドの形成とその
クロリドを酢酸アンモニウムで処理することによ
る従来の方法で式XIの酸から得られる。 式XIの化合物、対応する下記一般式XIIもそれ自
体公知の加水分解により得られる： （ｎとｐは式で窒義されたものと同じ；
F₆″はシアノまたは−CO₂R₉（R₉は後記）；R₈はC₁
〜C₄アルキルまたはベンジル；R₉はC₁〜C₈アル
キルまたはベンジル） R₆が水素である式XIの化合物が要求される時
は、R₆とR₉とが独立してC₁〜C₄アルキル、好ま
しくはtert−ブチルまたはベンジルである対応す
る式XIIのジエステルが加水分解され、酸の処理に
より脱炭酸される。 式の化合物は、対応する下記一般式の化
合物のモノー及びジ−フルオロメチル化によるそ
れ自体公知の方法で得られる。 （式中中ｎとR₈は式で定義されたも
のと同じ） フルオロメチル化は下記一般式のフルオロ
メチル化剤の過剰を式から誘導されるカルバ
ニオンの非プロトン性溶媒中の溶液に加えること
によつて行われる： CF_pH_3-pＷ （） （ｐは１または２；Ｗは臭素、ヨウ素または好
ましくは塩素） カルパニオンは通常、式の化合物を非プロ
トン性溶媒中で塩基と処理することによつて得ら
れる。 式の化合物は、下記一般式のマロン酸
エステルまたはシアノ酢酸エステルを対応するア
ルキルハライドでアルキル化することによるそれ
自体公知の方法で得られる。： R₆−CH₂−CO₂R₈ （） （R₆とR₈は式で定義されたものと同じ） （X′は臭素または塩素；ｎは１または２） アルキル化は有機溶媒中でマロン酸エステルま
たはシアノ酢酸エステルからプロトンを引抜く強
塩基の存在下で行われるのが好適である。 上記の反応経路において反応段階のいくつかの
順序は変更可能であることが理解されるであろ
う。例えば、末端アミノ基または保護された末端
アミノ基は、式の化合物を式の化合物への転
化、及び次いで、若し必要ならばアミノ基を保護
した後、生成物（下記一般式の化合物または
そのアミノ基保護誘導体）を式の化合物を式
の化合物への転化に対して述べられたものと同
じ方法により式₁の化合物への転化に対して述べ
られたものと同じ方法を用いて式の化合物へ
導入される。 （R₆″及びR₈は式で定義されたものと同
じ） 式の化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子
を有し、従つて立体異性体として存在する。特殊
な化合物の立体異性体の分離方法はこの分野に熟
練したものにとつては明らかである。例えば、式
の化合物の個々の光学異性体は、光学的に活性
な酸または塩基を使用するそれ自体公知の方法で
分離される。特に、フツ素化されたメチル基に対
して遠位にあるアミノ基は、例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルまたはC₁〜C₄アルカ
ノール、例えばメタノールまたはエタノールの様
な溶媒中で（C₂−C₅アルコキシカルボニル）フ
タルイミドを用いて保護される。次いで、保護さ
れたアミン誘導体はキラール酸を用いて分割され
る。分割されたフタルイミド化合物はフタルイミ
ド基を除去するために例えばヒドラジンまたはメ
チルアミンを用いた脱保護され、続いて若し必要
ならば酸または塩基により加水分解してエステル
生成物を開裂させて対応する酸を得る。この様に
して分割された酸、エステル及びアミンは上記の
方法で本発明の他の化合物の個々の異性体を製造
するために用いられる。 上記の方法によつて製造された化合物は、それ
自体またはその酸付加塩として分離される。 酸付加塩は本明細書において引用された様な酸
との薬学的に許容され、無毒性の付加性の付加塩
が好ましい。薬学的に許容される酸付加塩とは別
に、他の塩も、例えばピクリン酸またはシユウ酸
との酸付加塩も酸付加塩の範囲内に含まれる；そ
れ等は化合物の精製または他の例えば薬学的に許
容される酸付加塩の製造において中間体として役
に立ち、或は塩基の同定または特性化に有用であ
る。 生成した酸付加塩は公知の方法、例えばアルカ
リまたはアルカリ土類金属の水酸化物またはアル
コキシド；アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の炭酸塩、重炭酸塩；トリアルキルアミン；また
は陰イオン交換樹脂によつて遊離の化合物に転化
される。 生成した酸付加塩はまた公知の方法により他の
酸付加塩に転化される；例えば無機酸との塩は適
当な希釈剤中で酸のナトリウム、バリウムまたは
銀塩で処理される。その場合、生成した無機塩は
不溶性で、従つて反応媒体から除去される。酸付
加塩または陰イオン交換体で処理することにより
他の酸付加塩に転化される。 本発明は以下の制限されない実施例によつて説
明される。全部のNMR測定はデルタスケール
（即ちテトラメチルシラン＝０）で与えられる。 実施例 １ １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチレ
ン−３−（Ｅ）−ペンテン、二塩酸塩の製造 (A) １−フルオロ−２−アミノ−４−メチル−４
−ペンタン 窒素雰囲気下でメタアリルマグネシウムクロラ
イドを97.2ｇ（４モル）のマグネシウム屑、塩化
メタリル、（90.6ｇ、１モル）及び乾燥テトラヒ
ドロフラン（900ml）から製造する。グリニヤー
ル溶液を過剰のマグネシウムから分離し、−40℃
に冷やし、乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中
のフルオロアセトニトリル（56ｇ，950ミリモル）
を１時間で滴加する。反応混合物を−40℃に更に
30分保ち、次にメタノール（２）、水（50ml）
及び水素化ホウ素ナトリウム（39ｇ）の−40℃に
冷やした撹拌混合物に注ぐ。１時間−30℃で撹拌
後、温度を１時間にわたつて０℃に上昇させる。
6N塩酸（約500ml）で酸性にし蒸発させた後、残
渣を水（約２）に溶解し、溶液を３回エーテル
抽出して非塩基性の副生物を除去する。溶液を
6N水酸化ナトリウムでアルカリ性にしてジエチ
ルエーテルで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ溶媒を蒸発させると52.5ｇの着
色油（45％）を与える。 NMR（CDC₃）：1.67（2H，Ｓ，−NH₂），1.77
（3H，ｓ），2.10（2H，ｍ），3.30（1H，ｍ），4.33
（（2H，dofm，J_H-F＝48Hz），4.87（2H，ｍ）。 (B) １−フルオロ−２−フタルイミド−４−メチ
ル−４−ペンテン １フルオロ−２−アミノ−４−メチル−４−ペ
ンテン（52.5ｇ、450ミリモル）（上の段階Ａで調
製）、Ｎ−カルペトキシフタルイミド（98.55ｇ、
450ミリモル）及びベンゼン（600ml）の混合物を
一夜室温に保つ。溶液を真空下に濃縮し、油状の
残渣を塩化メチレン（500ml）中に溶解し、４時
間の間室温で50ｇのトリエチルアミンで処理す
る。2N塩酸（６×500ml）で抽出後、有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルの及び別の
活性炭の層を通してろ過すことにより脱色する。
濃縮後得られる油状の残渣（110ｇ）を数回石油
エーテルで抽出していくらかの不溶Ｎ−カルペト
キシフタルイミドを除く。石油エーテルを蒸発さ
せると黄色の油（94ｇ）を与え、これを低温でペ
ンタンから結晶化させる。（85ｇ，77％） NMR（CDC₃）：1.77（3H，Ｓ），2.65（2H，
ｍ），3.88−5.55（3H、コンプレツクスｍ），4.70
（2H、プロードｓ）、7.72（4H，ｍ）。 (C) １−フルオロ−２−フタルイミド−４−メチ
レン−５−ブロモーペンタン 上の段階Ｂでつくつた１−フルオロ−２−フタ
ルイミド−４−メチル−４−ペンテン（28.3ｇ，
115ミリモル）Ｎ−プロモコハク酸イミド（20.4
ｇ、115ミリモル）、カルポテトラクロライド
（300ml）及び数mgの過酸化ベンゾイルの混合物
7.5時間の間強い還流下（325Wランプ）に加熱す
る。冷却し、ろ過した後、溶液を水（100ml３回）
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮す
る。油状の残留物（定量的）は主として標題化合
物にいくらかの１−フルオロ−２−フタルイミド
−４−メチル−５−ブロモ−３−ペンテンからな
つていて、次の段階に精製なしで使用した。 (D) １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４
−メチレンーペンタン、及び１−フルオロ−
２，５−ジフタルイミド−４−メチル−３（Ｅ，
Ｚ）ーペンテン 上の段階Ｃでつくつた１−フルオロ−２−フタ
ルイミド−４−メチレン−５−ブロモーペンタン
（及び異性体）（112ｇ、345ミリモル）及びフタル
イミドカリ（64ｇ，345ミリモル）の混合物を80
℃で乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）
（200ml）中で５時間加熱する。DMFを真空下で
除いた後着色残渣をクロロホルムに溶かし有機溶
液を順次水、1N水酸化カリウム２回、1N塩酸液
を順次水、1N水酸化カリウム２回、1N塩酸で１
回、塩水で２回洗う。有機溶液を乾燥し、２層の
シリカゲル及び木炭でろ過して脱色し、濃縮す
る。黄色の得た油（110ｇ）をエーテル／石油エ
ーテルから結晶化して主として１−フルオロ−
２，５−ジフタルイミド−４−メチレンペンタ
ン、そして一緒にいくらかの１−フルオロ−２，
５−ジフタルイミド−４−メチル−５−ペンテン
（49ｇ）を含有している異性体混合物与える。母
液（59.7ｇ）をシリカゲル上（１Kg酢酸エチル／
石油エーテル３／７）上でクロマトグラフイーに
かけると１−フルオロ−２，５−ジフタルイミド
−４−メチル−３−（Ｚ）ーペンテン（４ｇ：エ
ーテルで結晶化後２ｇ）、３つの標題化合物の混
合物（６ｇ）及び純粋な１−フルオロ−２，５−
ジフタルイミド−４−メチレンーペンタン（13
ｇ）を与える。全体の収率は３つの異性体のもの
である。50％ NMRデータ １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４−メ
チレンーペンタン；NMR（CDC₃）：2.67（2H，
ｍ），3.93−5.67（3H、コンプレツクスｍ），4.23
（2H，ブロードｓ），4.93（2H、ブロードｓ），
7.70（8H，ｍ）。 １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４−メ
チル−３−（Ｚ）−ペンテン NMR（CDC₃）：1.70（3H、ブロードｓ）4.45
（2H，AB，J_AB＝８Hz）4.10−5.73（3H、コンプ
レツクスｍ）、5.85（1H，ｍ），7.80（8H，ｍ）。 １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４−メ
チル−３−（Ｅ）−ペンテン（純粋で得られず）
NMR（CDC₃）：1.83（ブロードｓ，H₃C−Ｃ
−），5.80（ｍ， ¹ Ｃ^１＝Ｃ−Ｈ） (E) １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチ
レンーペンタン塩酸塩及び１−フルオロ−２，
５−ジアミノ−４−メチル−３ーペンテン １−フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４−
メチレンペンタン及び異性体（3.93ｇ，10ミリモ
ル、上の段階Ｄで得た）及びヒドラジン水和物
（20mlのエタノール中１モル溶液）の混合物を18
時間90℃で加熱し、15mlの水及び25mlの濃塩酸の
添加の後、更に５分同温で加熱する。蒸発で過剰
の酸を完全除去後、残渣を上と同条件で但しヒド
ラジン水和物との加熱を30分に延ばして再処理す
る。残渣を水に溶解し、ろ過でフタルヒドラジド
を除き、そして真空濃縮の後、残渣を乾燥エタノ
ールに溶解し、ヒドラジン二塩酸塩をろ去する。
蒸発で茶色がかつた油が得られ、これを更に精製
せず次の段階に使用する。 (F) １−フルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチレンペンタン及び１
−フルオロ−２，５−ジ−ｔ−プトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチル−３−（Ｅ）−ペンテン 上の段階Ｅで得た油（10ミリモル）、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（5.23ｇ、４ミリモル）、
トリエチルアミン（3.03ｇ、30ミリモル）、水
（６ml）及びテトラヒドロフラン（30ml）を室温
に５時間保つ。濃縮ワークアツプをクロロホルム
と水で行つた後、4.5ｇの無色の油が得られ、シ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけると（酢
酸エチル／石油エーテル：２／８）、１−フルオ
ロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミ
ノ−４−メチレン−ペンタン（1.7ｇ、エーテ
ル／石油エーテルから−４℃で結晶化後1.34ｇ）
を与え、続いて混合フラクシヨン及び１−フルオ
ロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミ
ノ−４−メチル−３−（Ｅ）−ペンタン（1.08ｇ、
エーテル／石油エーテルから結晶化後660mg）を
与える。２つの異性体の全体収率（シス−ペンテ
ン誘導体はヒドラジン水和物処理中に失われてし
まつていると仮定）はほとんど定量的である。 １−フルオロ−２，５−ジ−第３−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチル−ペテテン NMR（CDC₃）：1.38（18H，ｓ），2.25（2H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），3.67（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.00
（1H、ブロード，ｍ），4.37（2H，ｍがｄ，J_H-F＝
47Hz），4.90（2H，２−NH−，ｍ），4.93（2H，
ｍ）。 １−フルオロ−２，５−ジ−第３ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチレン−３−（Ｅ）−ペンテ
ン NMR（CDC₃）：1.43（18H，ｓ），1.73（3H、
ブロードｓ），3.65（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.35
（2H，dofm，J_H-F＝48Hz），4.0と5.0の間（3H，
２−NH−，ブロードｍ），5.23（1H，ｍ）。 (G) １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチ
ル−３−（Ｅ）−ペンテンジヒドロクロライド、 上の段階Ｆで得た１−フルオロ−２，５−ジ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−３
−（Ｅ）−ペンテン（650mg、1.96ミリモル）を塩
化水素ガス飽和乾燥エーテル中に溶解する。室温
で一夜放置後、傾斜で得た白色固体をメタノー
ル／エーテル（320mg，80％）から再結晶化する。 NMR（D₂O／DC）：1.85（3H，ブロードｓ），
3.62（2H、狭いｍ），4.53（1H，ブロードｍ），
4.62（2H，dofm，J_H-F＝46Hz），5.52（1H，ｍ） 分析、計算値C₆H₁₃N₂F.2HC：Ｃ，35.14；Ｈ，
7.37；Ｎ，13.66実測値：Ｃ，35.25；Ｈ，7.13；
Ｎ，13.66 (H) １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチ
レン−ペンタンジヒドロクロライド １−フルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチレンペンタン（650mg、
1.95ミリモル、上の段階Ｆで得たもの）をHClガ
スで飽和させた乾燥エーテル中に溶解させる。室
温で一夜放置後、得られた白色固体をメタノー
ル／エーテル（350mg、87％）から再結晶化させ
る。 NMR（D₂O／DC）：2.75（2H，ｄ，Ｊ＝８
Hz），3.68（2H，ブロードｓ），3.97（1H，ブロー
ドｍ），4.72（2H，dofm，J_HF＝48Hz），5.42（2H、
ブロードｓ） 分析 計算値C₆H₁₃N₂F.2HC：Ｃ，35.14；
Ｈ，7.37；Ｎ，13.66実測値：Ｃ，35.15；Ｈ，
7.14；Ｎ，13.69 実施例 ２ １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−オキソ
−ペンタン二塩酸塩の製造 (A) １−フルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン 実施例１の段階Ｆと同様に製造された１−フル
オロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチレンペンタン（800mg、3.4ミリモ
ル）をメタノールとメチレンクロリドとの１／１
混合物（30ml）中に溶解し、−78℃に冷却してオ
ゾン（流速0.3／分）で６分15秒処理する。過
剰のジメチルスルフイドを加え（約２ml）、反応
混合物を加温して室温にする。濃縮後、残留物を
メチレンクロリド／水で２回抽出し、有機相をワ
ークアツプにより800mgの油を得、エーテル／石
油エーテルから再結晶する（410mg，51％）。 NMR（CDC₃）：1.42（18H，ｓ），2.75（2H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），3.40−4.53（1H，broadm），3.97
（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.38（2H，dofm，J_H-F＝
48Hz），5.23（2H，ｍ，−NH−） (B)１−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−オキソ
−ペンタン二塩酸塩 上記のＡ段階の様に製造された１−フルオロ−
２，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−オキソ−ペンタン（430mg、1.29ミリモル）を
塩化水素ガスで飽和された乾燥エーテル中に、溶
解する。室温で一夜放置後、僅かに着色した結晶
をメタノール中で活性炭で処理し、メタノール／
メチレンクロリドから再結晶する（220mg、82％） NMR（D₂O／DC）：3.20（2H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），４，17（1H、ブロードｍ）、4.20（2H、ブロ
ードｓ），4.73（2H，dofm，J_H-F＝46Hz） 分析 計算値C₅H₁₁N₂OF.2HC：Ｃ，29.00；
Ｈ，6.33；Ｎ，13.53実測値：Ｃ，29.11；Ｈ，
6.26；Ｎ，13.38 実施例 ３ フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−オキ
ソ−ペンタン酸−塩酸塩 (A) ２−フルオロメチル−２−アミノ−４−メチ
ル−４−ペンテンニトリル 窒素が充満された10の反応器中で、乾燥テト
ラヒドロフラン（THF）（４）中のメタリルク
ロリド（453ｇ、490ml，5.0モル）溶液100mlを
THF（１）中の予め２mlのヨウ化メチルで活性
化されたマグネシウム切削屑（486ｇ、20モル）
へ撹拌下添加する。この混合物をグリニヤール反
応が開始するまで加温し、次いで反応器を氷で冷
却し、内温が50℃を超過しない様な速度でメタリ
ルクロリド溶液を添加する。室温で一夜撹拌後、
グリニヤール反応液を過剰のマグネシウムから分
離して、20の反応器へ移し、−40℃に冷却する。
THF（１）中のフルオロアセトニトリル（276
ｇ、253ml、4.68モル）溶液を徐々に添加し（約
15分以内）、内温を−40℃と−35℃間に保持する。
−40℃で30分間撹拌を続けた後、この混合物を−
60℃に冷却し、水／THF混合物（300ml、１：
１）を徐々に加えて加水分解する。その後、予め
氷冷した、水（7.5）中に塩化アンモニウム
（795ｇ）とシアン化ナトリウム（490ｇ）を溶解
した溶液を急速に投入し、ドライアイス浴を除
き、混合物を、内温を０℃から室温間に保つて１
時間撹拌する。塩化ナトリウム（約２Kg）で飽和
させた後、有機相を分離し、水相を２回エーテル
（２×３）で抽出する。乾燥（Na₂SO₄）及び
蒸発すると暗色の油（687ｇ）が得られ、それを
エーテル（５）中に溶解し、注意して10％の塩
酸（４×650ml）で抽出する。合一された水相を
氷冷して濃アンモニアでアルカリ性にする。分離
した油をジエチルエーテル（2.5）中に溶解し、
水相をジエチルエーテル（２×２）で抽出す
る。乾燥（Na₂SO₄）、蒸発すると粗製の標題化
合物が暗色の油（488ｇ、73％）として得られ、
更に精製することなく、次工程に用いる。 NMR（CDC₃）：1.93（3H，ｓ），２，37（2H，
AB，J_AB＝13Hz），4.33（2H，ABX，J_AB＝８Hz，
J_AX＝J_BX＝J_H-F），5.0（2H，ｍ） (B) ２−フルオロメチル−２−フタルイミド−４
−メチル−ペンテンニトリル 乾燥管（CAC₂）を備えた10の反応器中
で、乾燥ジクロロメタン中に上記の段階Ａで得ら
れた２−フルオロメチル−２−アミノ−４−メチ
ル−４−ペンテンニトリル（488ｇ，3.44モル）
とトリエチルアミン（685ｇ、6.78モル）を溶解
した溶液を氷浴中で冷却する。ジクロロメタン
（１）中フタロイルジクロリド（625ｇ、3.1モ
ル）の溶液を撹拌下、徐々に添加する。氷浴を除
いた後、混合物を室温で一夜撹拌する。2N塩酸
（２×２）、水（２×２）による洗浄、乾燥
（Na₂SO₄）、及び蒸発後、NMRは異性体の存在
下を示す。 これを標題化合物に転化するため、この粗材料
を乾燥ジクロロメタン（４）中に溶解し、トリ
エチルアミン（200ml）を加え、この混合物を４
時間還流する（内温42℃）。実施例１の段階Ｂの
様に処理して、放置すると固化する油（773ｇ、
92）を得る。 固化した油（60ｇ部分）を乳鉢中でエタノール
（45ml）で処理し、過し、エタノール（15ml）
と２回石油エーテルで洗浄して427ｇの黄色固体
を得、それをベンゼン（1.3）中に溶解し、石
油エーテル（2.2）を加える。数時間後、更に
石油エーテル（１）を加え、この混合物を一夜
室温で放置する。過して純粋の標題物質（349
ｇ）を得る（薄層クロマトグラフイーで単一スポ
ツト）；母液の濃縮により第２の生成物が得られ
る。この第２の再結晶の母液をエタノール洗浄
液と合し、蒸発させてシリカ上のクロマトグラフ
イーにかける（２Kg、酢酸エチル／石油エーテル
20：80）と純化合物の追加量が得られる。全収率
は471ｇ（56％）。 NMR（CDC₃）：1.88（3H，ｓ），2.98（2H，
AB，ＪAB，＝13Hz），4.85（2H，ｍ），5.17（2H，
ABX，ＪAB＝９Hz，ＪAX＝J_BX＝J_H-F＝46Hz），
7.80（4H，ｓ）。 (C) ２−フルオロメチル−２−フタルイミド−４
−ブロモメチル−４−ペンテン−ニトリル 上記の段階Ｂの様にして得られた２−フルオロ
メチル−２−フタルイミド−４−メチル−４−ペ
ンテンニトリル（12.38ｇ、45.4ミリモル）、Ｎ−
ブロモスクシンイミド（8.11ｇ、45.6ミリモル）、
乾燥四塩化炭素（100ml）及び数mgの過酸化ベン
ゾイルを光照射下（375W）、４ 1/2時間加熱還流
する。毎時間、数mgの過酸化ベンゾイルを追加す
る。反応をNMRでモニターする；４ 1/2時間後
は出発原料10％以下が残る。室温に冷却後、スク
シンイミドを過除去する。水（３×100ml）で
洗浄、乾燥（Na₂SO₄）、蒸発後、粗製の標題化
合物（14.97ｇ、94％）が固体として得られ、更
に精製することなく次工程に用いる。 NMR（CDC₃）：3.20（2H，AB，J_AB＝13Hz），
4.10（2H，AB，J_AB＝11Hz），5.10（1H，ｓ），5.13
（2H，ABX，J_AB＝９Hz，J_AX＝J_BX＝J_H-F＝46
Hz），5.37（1H，ｓ），7.73（4H，ｓ）。 (D) ２−フルオロメチル−２−フタルイミド−４
−フタルイミドメチル−４−ペンテンニトリル 上記の段階Ｃの様にして得られた２−フルオロ
メチル−２−フタルイミド−４−ブロモメチル−
４−ペンテンニトリル（14.94ｇ、42.6ミリモ
ル）、カリウムフタルイミド（7.90ｇ，42.7ミリ
モル）及び乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）
（100ml、水素化カルシウム上で還流及び蒸留）を
３時間加熱する（浴温70〜80℃）。DMFを真空下
（オイルポンプ）で除き、残留物をクロロホルム
に溶解し、塩を過して除き、溶液を1N苛性ソ
ーダで洗浄し、数回水洗する。乾燥（Na₂SO₄）、
蒸発して粗製の標題化合物を粘稠な油として得
る。これをクロロホルム（最少量）中に溶解し、
同容量の石油エーテルを加え、更に同溶量の石油
エーテルを加える。一夜放置後、結晶（5.0ｇ）
を集め、液を蒸発してシリカ上でクロマトグラ
フイーにかける（35ｇ／Kg；酢酸エチル／石油エ
ーテル40：60）。純粋の標題化合物の全収量；
8.83ｇ（50％） NMR（CDC₃）：3.17（2H，AB，J_AB＝14Hz），
4.33（2H，ｓ），5.17（2H，ｓ細かいスプリツテイ
ング），５，23（2H，ABX，J_AB＝９Hz，J_AX＝J_BX
＝J_H-F＝46Hz，7.82（8H，ｓ細かいスプリツテト
ング）。 (E) ２−フルオロメチル−２，５−ジフタルイミ
ド−４オキソペンタンニトリル 上記の段階Ｄの様にして得られる２−フルオロ
メチル−２−フタルイミド−４−フタルイミド−
メチル−４−ペンテンニトリル（2.65ｇ、6.32ミ
リモル）をメチレンクロリド（ペーカーの青ラベ
ル）とメタノールとの１：１混合物（50ml）中に
溶解し、−78℃に冷却し、オゾン（通気速度約0.3
／分）を123/4時間処理する（即ち２分／モ
ル）。過剰のジメチルスルフイド（２ml）を加え、
混合物を室温まで加温する。２時間放置後、不溶
性の標題ケトン（1.73ｇ、65％）を集め、小量の
クロロホルムとエーテルとで洗浄する。ケトンは
更に精製することなく、次工程に用いる。 分析試料は熱テトラヒドロフラン（100ml／3.5
ｇ）／クロロホルム（100ml）から再結晶して得
られる。 分析 計算値C₂₂H₁₄FN₃O₅：Ｃ，63.01；Ｈ，
3.37；Ｎ，10.02実測値：Ｃ，62.91；Ｈ，3.61；
Ｎ，10.03 (F) ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４
−オキソ−ペンタン一塩酸塩 上記の段階Ｅの様にして得られる２−フルオロ
メチル−２，５−ジフタルイミド−４−オキソ−
ペンタンニトリル（5.78ｇ、13.8ミリモル）濃塩
酸（50ml）と100℃（浴温）で32時間加熱する。
室温に冷却後、過してフタル酸を除去し、液
を蒸発する。残留物を1N塩酸（50ml）に溶解し、
エーテル（３×50ml）で抽出する。蒸発後、残留
物を注意して乾燥する（オイルポンプ）。それを
メタノールとエタノールの１：１混合物（80ml）
中に溶解し、過により塩化アンモニウムを除去
し、同じ混合物（10ml）で洗浄する。プロピレン
オキシド（３ml）を添加後、混合物を室温で数時
間、次いで冷蔵庫中に一夜放置する。粗製の一塩
酸塩を集め、少量のエタノールとエーテルとで洗
浄し、乾燥する（2.14ｇ）。水中で20重量％の木
炭と室温で３ 1/2時間処理し、蒸発すると2.11ｇ
の無色の結晶が得られ、それを水（15ml）とエタ
ノールとから再結晶する。真空下（オイルポン
プ）、P₂O₅存在の下に室温で乾燥すると1.60ｇ
（52％）の半水和物を得る。mp154℃ NMR（D₂O／DC）：3.53（2H、狭いAB，J_AB
＝18Hz），4.23（2H，ｓ），4.87（2H，ｄ，J_H-F＝
46Hz）。 分析 計算値C₆H₁₁FN₂O₃，HC，1/2H₂O：
Ｃ，32.22；Ｈ，5.86；Ｎ，12.53分析値：Ｃ，
32.25；Ｈ，5.83；Ｎ，12.48 実施例 ４ １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４−
メチレンペンタン二塩酸塩の製造 (A) １，１−ジフルオロ−２−アミノ−４−メチ
ル−４−ペンテン 窒素雰囲気下で、21.4ｇ（880ミリモル）のマ
グネシウム切削屑、メタリルクロリド（19.93ｇ、
220ミリモル）及び乾燥テトラヒドロフラン
（THF）（210ml）からメタリルマグネシウムクロ
リドを製造する。グリニヤール溶液（滴定値70
％）を過剰のマグネシウムから分離し、−75℃に
冷却して、乾燥THF（120ml、156ミリモル）中の
ジフルオロアセトニトリルの1.3M溶液を温度が
−70℃以上に上らぬ様にして１時間で滴下する。
反応液を更に30分間−75℃に保ち、メタノール
（300ml）、水（16ml）及び水素化ホウ素ナトリウ
ム（5.9ｇ、156ミリモル）の混合物を−78℃に冷
却して反応液中に加える。温度を1.5時間で−10
℃に上昇させ、6N塩酸で酸性にした後、蒸発し、
残留物を水で稀釈し、非塩基性の副生物をエーテ
ルで抽出し、4N−水酸化ナトリウムでアルカリ
性とした後、アミンをエーテル（250ml）で２回
抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、エーテル
を常圧で除去すると、油状の残留物（21ｇ、なお
いくらかのエーテルを含有）を得る。200mgのサ
ンプルを小球から小球へ蒸留して110mgの標題ア
ミンを得る；b.p160℃ NMR（CDC₃）：1.05，2.65（2H、複合ｍ＋2H
（NH₂）），1.77（3H，ｓ），3.08（1H，ｍ），4.82
（2H，ｍ），5.57（1H，doft，J_H-F＝56Hz），J_H-H＝
４Hz）。 (B) １，１−ジフルオロ−２−フタルイミド−４
−メチル−４−ペンテン 上記の段階Ａの様にして得られる粗製の１，１
−ジフルオロ−２−アミノ−４−メチル−４−ペ
ンテン（20ｇ測定値110ミリモル）、Ｎ−カルボエ
トキシフタルイミド（24ｇ、110ミリモル）ベン
ゼン中、室温で一夜放置する。この溶液を真空下
濃縮して、油状残留物をメチレンクロリド（400
ml）中に溶解し、８ｇのトリエエチルアミンで一
夜室温で処理する。この溶液を水、1N塩酸で２
回及び再び水で２回抽出する。有機相を蒸発する
と油状残留物が得られ、それは−５℃で石油エー
テルから結晶化する（19.2ｇ、収率：メタリルク
ロリドに基き45％）。 NMR（CDC₃）：1.77（3H，broads），2.22−
3.25（2H，ｍ），4.63（1H，ｍ），4.70（2H，ｍ），
6.32（2H，doft，J_H-F＝57Hz，J_H-H＝７Hz）7.83
（4H，ｍ）。 (C) １，１−ジフルオロ−２−フタルイミド−４
−メチレン−５−プロモペンタン 上記の段階Ｂの様にして得られる１，１−ジフ
ルオロ−２−フタルイミド−４−メチル−４−ペ
ンテン（17.8ｇ、67.2ミリモル）、Ｎ−プロモス
クシンイミド（14.4ｇ、80.6ミリモル）、四塩化
炭素（200ml）及び過酸化ベンゾイル（加熱期間
中４回スパチユラ１杯）の混合物を強熱還流を
（325Wのランプで照射）6.5時間行う。冷却後、
この溶液を３回水で抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮する。油状の残留物を更に精製す
ることなく次工程に使用する。 NMR（CDC₃）：2.42−3.25（2H，ｍ），3.95
（2H，ｍ），4.63（1H，ｍ），4.98と5.18（2H，２ブ
ロードｓ），6.32（doft，J_HF＝56Hz，J_H-H＝７Hz），
7.78（4H，ｍ）。 (D) １，１−ジフルオロ−２，５−ジフタルイミ
ド−４−メチレン−ペンタン 上記段階Ｃの様にして製造される１，１−ジフ
ルオロ−２−フタルイミド−４−メチレン−５−
プロモペンタン（不純、測定値67ミリモル）とカ
リウムフタルイミド（13.9ｇ、75ミリモル）の混
合物を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）（100ml）中、75℃で３時間加熱する。真
空下、DMFを除去した後、残留物をクロロホル
ム中に溶解し、1N水酸化カリウム及び３回水で
抽出する。実施例１(D)の様に処理すると、着色し
た油（30ｇ、溶剤を含有）が得られ、それをシリ
カ上のクロマトグラフイーにかける（石油エーテ
ル／酢酸エチル：70：30）。得られた油（11.3ｇ）
をクロロホルム／エーテル／石油エーテルから結
晶化させると、１，１−ジフルオロ−２，５−ジ
フタルイミド−４−メチル−３−ペンテンで僅か
に汚染された（約15％）１，１−ジフルオロ−
２，５−ジフタルイミド−４−メチレン−ペンタ
ンが得られる（混合物7.9ｇ、１，１−ジフルオ
ロ−２−フタルイミド−４−メチル−４−ペンテ
ンに基づく収率29％）。 NMR（CDC₃）：2.83（2H，ｍ），4.25（2H、ブ
ロードｓ），4.62（1H、ブロードｍ），4.98（2H、
ブロードｓ），6.27（1H，doft，J_H-F＝56Hz）J_H-H
＝７Hz），7.78（8H，ｍ）。 (E) １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４
−メチレン−ペンタン二塩酸塩、粗生成物 上記の段階Ｃの様にして製造される１，１−ジ
フルオロ−２，５−ジフタルイミド−４−メチレ
ン−ペンタン（7.77ｇ、19ミリモル）とヒドラジ
ン水和物（38mlの1Mエタノール溶液）を90℃で
５時間加熱する。水（30ml）と濃塩酸（60ml）を
加え、更に１時間90℃で加熱を続行する。過
後、蒸発乾固し、残留物を水に溶解し、残存する
フタルヒドラジドを過して除く。真空下濃縮す
る油が得られ、更に精製することなく使用する。 (F) １，１−ジフルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−４−メチレン−ペンタ
ン 上記の段階Ｅの様にして製造される油（19ミリ
モル）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（9.15ｇ、
42ミリモル）、トリエチルアミン（4.55ｇ、45ミ
リモル）、12mlの水及び60mlのTHFを磁気撹拌下
室温で４日間保持する。濃縮し、水とメチレンク
ロリドとで抽出後、実施例１(F)の様に処理すると
着色した油（8.3ｇ）が得られ、それをシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーにけける（石油エーテ
ル／酢酸エチル：80／20）。純粋なフラクシヨン
（3.3ｇ、49％）の結晶化（エーテル／石油エーテ
ル）後１，１−ジフルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−メチレン−ペンタ
ンを得る。 NMR（CDC₃）：1.45（18H，ｓ），2.08（2H，
ｍ），3.73（2H，ブロードｄ，Ｊ＝６Hz），4.08
（1H，ブロードｍ），4.78（2H，２−NH−，ｍ），
5.02（2H，ｍ），5.83（1H，ｔ of broads，J_H-F
＝56Hz）。 (G) １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４
−メチレン−ペンタン二塩酸塩 １，１−ジフルオロ−２，５−ジ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−メチレン−ペンタン
（3.3ｇ、9.4ミリモル）を塩化水素ガスで飽和さ
れた乾燥エーテル中に溶解する。一夜放置後、吸
湿性の固体が得られ、それを２回メタノール／メ
チレンクロリドから再結晶する（1.49ｇ、71％）。 NMR（D₂O／DC）：2.68（2H，ｄ，Ｊ＝８
Hz），3.72（2H、ブロードｓ），3.98（1H、ブロー
ドｍ），5.43（2H、ブロードｓ），6.32（ｔ of、ブ
ロードｓ，J_H-F＝54Hz）。 計算値 Ｃ，32.30；Ｈ，6.33；Ｎ，12.56 実測値 Ｃ，32.17；Ｈ，6.18；Ｎ，12.37 実施例 ５ ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−
メチレン−ペンタン酸一塩酸塩の製造 (A) ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４
−メチレン−ペンタン酸（粗製物） 実施例３の段階Ｄの様にして製造される２−フ
ルオロメチル−２，５−ジフタルイミド−４−メ
チレン−バレロニトリル（3.5ｇ）を濃塩酸と16
時間還流する。１部をとつてNMRで検査すると
Ｎ−フタロイルの開裂は不完全である。新しい濃
塩酸を加えて更に７時間加熱を続行する。過
後、溶液を蒸発し、残留物を水に溶解し、再び
過し、２回エーテルで抽出し、蒸発乾固する。 残留物を２回イソプロパノールでストリツプ
し、イソプロパノール／エタノール中に溶解し、
塩化アンモニウムを過して除き、プロピレンオ
キシド（約２ｇ）で沈殿させて粗製のアミノ酸塩
酸塩0.75ｇを得る。母液を蒸発して再結晶（水／
エタノール／イソプロパノール）すると1.5ｇの
粗２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４−
メチレン−ペンタン酸−塩酸塩を得る。 NMR（D₂O／DCl）：3.03（2H，ｓ），３，77
（2H，ｓ），5.07（2H，ABXのAB部、J_AB＝10Hz，
J_AX＝J_BX＝J_H-F47Hz）。 (B) ２−フルオロメチル−２，５−ジ（tert−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−メチレンペン
タン酸 上記の段階Ａで得られた粗製の２−フルオロメ
チル−２，５−ジアミノ−４−メチレン−ペンタ
ン酸一塩酸塩（1.5ｇ）の水／THF（15ml／22ml）
溶液をトリエチルアミン（４ｇ）とジ−tert−ブ
チルジカーボネート（４ｇ）とで、一夜室温で処
理する。THFを蒸留して除き、残留物を水に溶
解する。酸性した後、（1NHC、PH約２）、混合
物をジクロルメタンで抽出する。10％の炭酸水素
ナトリウム水溶液で再抽出し、酸性とし（1NHC
、PH約２）、ジタロルメタンで抽出すると0.7ｇ
の標題化合物が得られる。 NMR（CDC₃）：1.43（18H，ｓ），2.70（2H，
AB，J_AB＝14Hz）3.63（2H、ブロードｓ），4.83
（2H，ABXのAB部、J_AB＝９Hz，J_AX＝J_BX＝J_H-F
＝47Hz），5.07（2H、ブロードｄ），5.8（Ｎ−Ｈ），
9.6（1H，−Ｏ−Ｈ）。 (C) メチル２−フルオロメチル−２，５−ジ
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチ
レンペンタン酸エステル 上記の段階Ｂで得られる２−フルオロメチル−
２，５−ジ（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−メチレン−ペンタン酸（0.7ｇ）をエーテ
ルに溶解し、ジアゾメタンエーテル溶液を黄色が
持続するまで加える。蒸発すると油（0.76ｇ）が
得られ、それをシリカ上のクロマトグラフイーに
かける（酢酸エチル／石油エーテル１：４）。純
生成物の収量0.72ｇ NMR（CDC₃）：1.43（18，Ｈ，ｓ），2.67
（2H，AB，J_AB＝14Hz），3.60（2H、狭いAB），
3.80（3H，ｓ），4.80（2H，ABXのAB部、J_AB＝
９Hz，J_AX＝J_BX＝J_H-F＝47Hz），５，０（2H，
AB），5.70（Ｎ−Ｈ）。 (D) メチル２−フルオロメチル−２，５−ジアミ
ノ−４−メチレン−ペンタン酸エステル二塩酸
塩 上記の段階Ｃで得られたメチル２−フルオロメ
チル−２，５−ジ（tert−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−メチレンペンタン酸エステルをHC
ガスで飽和された乾燥エーテルで処理する。一
夜撹拌後、標題化合物を集める（0.38ｇ，78％）。
イソプロパノール／酢酸エチルから再結晶すると
純品300mgが得られる。 元素分析：C₈H₁₇N₂O₂C₂Fに対して 計算値：Ｃ，34.52；Ｈ，6.51；Ｎ，10.85 実測値：Ｃ，36.77；Ｈ，6.07；Ｎ，10.36 NMR（D₂O）：2.83（2H，AB，J_AB＝14Hz），
3.57（2H，ｓ），3.93（3H，ｓ），4.87（2H，ABX
のAB部、J_AB＝10Hz，J_AX＝J_BX＝J_H-F＝47Hz），
5.47（2H、狭いｍ）。 (E) 純２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−
４−メチレン−ペンタン酸一塩酸塩 メチル２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ
−４−メチレン−ペンタン酸エステル（15mg、
0.57ミリモル）を2N NaOH（２ml）とTHF（1.5
ml）との混合物中に溶解し、室温で１時間撹拌す
る。酸性にした後（1N HC）、THFを真空下
で除去し、溶液をアルカリ性にする（1N
NaOH）。注意して２回ジエチルエーテルと２回
メチレングロリドで抽出した後、混合物を再び酸
性にして（1N HC）、蒸発乾固する。注意深く
乾燥（オイルポンプ）した後、残留物を乾燥エタ
ノールで温浸し、塩化ナトリウムを過して除
く。プロピレンオキシドを加えると一塩酸塩が沈
殿する。水／イソプロパノールから再結晶して70
mgの無色の物質を得る。 実施例 ６ １−フルオロ−２，６−ジアミノ−５−メチレ
ン−ヘキサン二塩酸塩の製造 (A) １−フルオロ−２−アミノ−５−メチル−ヘ
キサン ３−メチル−プト−３−エチルクロリド
（104.6ｇ１モル）から出発して実施例１の段階Ａ
を繰返すと標題化合物を得る。 (B) １−フルオロ−２−フタルイミド−５−メチ
ル−５−ヘキセン 上記の段階Ａの様にして製造された１−フルオ
ロ−２−アミノ−５−メチル−５−ヘキセン
（58.8ｇ，450ミリモル）から出発して、実施例１
の段階Ｂの方法を繰返すと、標題化合物を得る。 (C) １−フルオロ−２−フタルイミド−５−メチ
レン−６−ブロモ−ヘキサン 上記の段階Ｂの様にして製造された１−フルオ
ロ−２−フタルイミド−５−メチル−５−ヘキセ
ン（29.9ｇ，115ミリモル）から出発して、実施
例１の段階Ｃの方法を繰返すと、主として標題化
合物からなる残留物が得られ、それを更に精製す
ることなく次段階に用いる。 (D) １−フルオロ−２，６−ジフタルイミド−５
−メチレン−ヘキサン 上記の段階Ｃの様にして製造された１−フルオ
ロ−２−フタルイミド−５−メチレン−６−ブロ
モヘキサン（117ｇ，345ミリモル）から出発し
て、実施例１の段階Ｄの方法を繰返すと、純粋の
１−フルオロ−２，６−ジフタルイミド−５−メ
チレンヘキサンを得る。 (E) １−フルオロ−２，６−ジアミノ−５−メチ
レン−ヘキサン−二塩酸塩 １−フルオロ−２，６−ジフタルイミド−５−
メチレン−ヘキサン（4.07ｇ、10ミリモル）から
出発して実施例１の段階Ｅを繰返して、標題化合
物を得、それを更に精製することなく、次段階に
使用する。 (F) １−フルオロ−２，６−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−メチレン−ヘキサン 上記の段階Ｅの様にして得られる生成物（10ミ
リモル）を実施例１の段階Ｆに記載された様に処
理して１−フルオロ−２，６−ジ−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−メチレン−ヘキサンを得
る。 (G) １−フルオロ−２，６−ジアミノ−５−メチ
レン−ヘキサン−二塩酸塩 上記の段階Ｆの様にして得られる１−フルオロ
−２，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチレン−ヘキサン（677mg，1.95ミリモル）
を実施例１の段階Ｇに記載された様に処理して標
題化合物を得る。 実施例 ７ １−フルオロ−２，６−ジアミノ−５−オキソ
−ヘキサン二塩酸塩の製造 (A) １−フルオロ−２，６−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−オキソ−ヘキサン 実施例６の段階Ｆの様にして製造された１−フ
ルオロ−２，６−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−メチレン−ヘキサン（834mg、2.4ミリ
モル）をメタノールとメチレンクロリドの１／１
混合物（30ml）中に溶解し、−78℃に冷却し、オ
ゾン（通気速度0.3／分）で６分15秒処理する。
過剰のジメチルスルフイルド（約２ml）を加え、
次いでこの反応混合物を室温まで加温する。濃縮
後、残留物を２回メチレングロリド／水で抽出
し、有機相を処理して粗生成物を得、それをエー
テル／石油エーテルから再結晶して純粋の標題化
合物を得る。 (B) １−フルオロ−２，６−ジアミノ−５−オキ
ソ−ヘキサン二塩酸塩 上記の段階Ａの様にして製造された１−フルオ
ロ−２，６−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−５−オキソ−ヘキサン（448mg，1.29ミリモル）
を塩化水素ガスで飽和された乾燥エーテル中に溶
解する。室温で−夜放置後、結晶をメタノール中
で木炭で処理し、メタノール／メチレンクロリド
から再結晶して標題化合物を得る。 実施例 ８ ２−フルオロメチル−２，６−ジアミノ−５−
オキソ−ヘキサン酸一塩酸塩の製造 (A) ２−フルオロメチル−２−アミノ−５−メチ
ル−５−ヘキセンニトリル ３−メチル−ブト−３−エニルクロリド（523
ｇ，5.0モル）から出発して、実施例３の段階Ａ
の方を繰返して、粗製の標題化合物を得、それを
更に精製することなく次段階に使用する。 (B) ２−フルオロメチル−２−フタルイミド−５
−メチル−５−ヘキサンニトリル 上記の段階Ａの様にして得られる２−フルオロ
メチル−２−アミノ−５−メチル−５−ヘキサン
ニトリル（536ｇ，3.44モル）から出発して、実
施例３の段階Ｂの方法を繰返して、純粋の標題化
合物を得る。 (C) ２−フルオロメチル−２−フタルイミド−５
−ブロモメチル−５−ヘキセンニトリル 上記の段階Ｂの様にして得られる２−フルオロ
メチル−２−フタルイミド−５−メチル−５−ヘ
キセンニトリル（13.02ｇ，45.4ミリモル）を実
施例３の段階Ｃに記載された様に処理して、粗製
の標題化合物を得、それを更に精製することなく
次段階に使用する。 (D) ２−フルオロメチル−２−フタルイミド−５
−フタルイミドメチル−４−ヘキセン−ニトリ
ル 上記の段階Ｃの様にして得られる２−フルオロ
メチル−２−フタルイミド−５−ブロモメチル−
５−ヘキサンニトリル（15.54ｇ，42.6ミリモル）
を実施例３の段階Ｄの様に処理して標題化合物を
得る。 (E) ２−フルオロメチル−２，６−ジフタルイミ
ド−５−オキソ−ヘキサンニトリル 上記の段階Ｄの様にして得られる２−フルオロ
メチル−２−フタルイミド−５−フタルイミド−
メチル−５−ヘキサンニトリル（2.73ｇ、6.32ミ
リモル）を実施例３の段階Ｅに記載された様に処
理して、標題化合物を得、それを更に精製するこ
となく次段階に使用する。 (F) ２−フルオロメチル−２，６−ジアミノ−５
−オキソ−ヘキサン酸一塩酸塩 上記の段階Ｅの様にして得られる２−フルオロ
メチル−２，６−ジフタルイミド−５−オキソ−
ヘキサンニトリル（5.97ｇ，13.8ミリモル）を実
施例３の段階Ｆに記載された様に処理して、標題
化合物を半水和物として得る。 実施例 ９ １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−５−
メチレンヘキサン二塩酸塩の製造 (A) １，１−ジフルオロ−２−アミノ−５−メチ
ル−５−ヘキセン ３−メチル−ブト−３−エチルクロリド
（23.01ｇ，220ミリモル）から出発して実施例４
の段階Ａの方法を繰返して純粋の標題アミンを得
る。 (B) １，１−ジフルオロ−２−フタルイミド−５
−メチル−５−ヘキセン 上記の段階Ａの様にして製造された１，１−ジ
フルオロ−２−アミノ−５−メチル−５−ヘキセ
ン（22ｇ，分析値110ミリモル）から出発して実
施例４の段階Ｂの方法を繰返して標題化合物を得
る。 (C) １，１−ジフルオロ−２−フタルイミド−５
−メチレン−６−ブロモ−ヘキサン 上記の段階Ｂの様にして製造された１，１−ジ
フルオロ−２−フタルイミド−５−メチル−５−
ヘキセン（18.7ｇ、67.2ミリモル）から出発して
実施例４の段階Ｃの方法を繰返して、粗製の標題
化合物を得、それを更に精製することなく次段階
に用いる。 (D) １，１−ジフルオロ−２，６−ジフタルイミ
ド−５−メチレン−ヘキサン 上記の段階Ｃの様にして製造された１，１−ジ
フルオロ−２−フタルイミド−５−メチレン−６
−ブロモヘキサン（不純、分析値67ミリモル）か
ら出発し、実施例４の段階Ｄの方法を繰返して、
１，１−ジフルオロ−２，６−ジフタルイミド−
５−メチレンヘキサンを得る。 (E) １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−５
−メチレン−ヘキサン二塩酸塩粗製品 上記の段階Ｄの様にして製造された１，１−ジ
フルオロ−２，６−ジフタルイミド−５−メチレ
ン−ヘキサン（8.03ｇ、19ミリモル）から出発
し、実施例４の段階Ｅの方法を繰返して、粗製の
標記の化合物を油として得、それを更に精製する
ことなく使用する。 (F) １，１−ジフルオロ−２，６−ジ−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−５−メチレンヘキサン 上記の段階Ｅの様に製造された油を実施例４の
段階Ｆに記載された様に処理して１，１−ジフル
オロ−２，６−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−メチレンヘキサンを得る。 (G) １，１−ジフルオロ−２，６−ジアミノ−５
−メチレン−ヘキサン二塩酸塩 上記の段階Ｆの様にして得られた１，１−ジフ
ルオロ−２，６−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−メチレン−ヘキサン（上の段階Ｆから
得た3.45ｇ、9.4ミリモル）を塩酸ガスで飽和さ
れた乾燥エーテル中に溶解する。一夜放置後、得
られた吸湿性の固形物を２回メタノール／メチレ
ンクロリドから再結晶する。 薬学的組成物に関する以下の実施例において、
“活性化合物”なる用語は１−フルオロ−２，５
−ジアミノ−４−メチレン−ペンタンを示すため
に用いられる。この化合物は、これらの組成物に
おいて、本発明の如何なる他の化合物、例えば１
−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−オキソペン
タンによつて置き換えられるであろう。 医薬の量の調整は、本業界において熟知の様
に、医薬の活性に基いて行われる要があるか或は
望ましい。 実施例 10 硬質ゼラチンカプセルの代表的組成は以下の如
くである： (a) 活性化合物 20mg (b) 滑 石 ５mg (c) 乳 糖 90mg (a)及び(b)の乾燥粉末を細かいメツシユスクリー
ン中に通しそしてそれらをよく混合することによ
り調剤を製造する。この粉末を硬質ゼラチンカプ
セル中に、１カプセル当り115mgの正味充填量で
充填する。 実施例 11 錠剤用の代表的組成は以下の如くである： (a) 活性化合物 20mg (b) でんぶん 43mg (c) 乳 糖 45mg (d) ステアリン酸マグネシウム ２mg 乳糖を化合物(a)及びでんぶんの一部と混合しそ
してでんぶんペーストと共に粒状化されて得られ
た顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、そしてステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。混合物をそれぞれ
110mgの重さの錠剤に圧縮する。 実施例 12 注射懸濁液用の代表的な組成物は下記の筋肉注
射用の１mlアンプルである。 重量％ (a) 活性化合物 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射用の水で100.0とする。 物質(a)〜(d)を混合し、均質化しそして１mlアン
プル中に充填し、それを密封しそして121゜におい
て20分間オートクレープにかける。各アンプルは
１ml当り10mgの新規化合物(a)を含有している。 実施例 13 座薬当りmg 活性化合物 50 テオブローマ油 950 薬物を粉末にし、B.S.100番ふるいにかけ、溶
融テオブローマ油で45゜ですり砕くと滑らかな懸
濁液が得られる。混合物をよくかきまぜ、公称１
ｇの容量の各金型へ注いで座薬をつくる。 実施例 14 式の化合物のオルニチンデカルボキシラーゼ
（ODC）の阻害剤として活性は次の手順によつて
生体内で実証出来る。 オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）は殺
す18時間前にチオアセトアミド（体重Kg当り150
mg）を注射していたラツトの肝臓から調製し、オ
ノ等（Biochem.Biophys.Acta284、285（1972）
により記載された様にPH4.6の酸処理によつて約
10倍に精製する。ODCの原液は蛋白16mg／mL）、
燐酸ナトリウム緩衝液（30mM，PH7.1）、ジチオ
スレイトール、（5mM）及びピリドキサール燐酸
（0.1mM）からなる。この原液の比活性は蛋白mg
当たり１分間にCO₂0.12ナノモルである。典型的
な実験で、この原液320μを０時に80μの水中
の阻害剤の溶液と混合し、37゜で培養する。異な
つた時間に50μの部分を燐酸ナトリウム
（30mM、PH7.1）、ジチオスレイトール（5mM）、
ピリドキサール燐酸（0.1mM）、Ｌ−オルニチン
（0.081μモル）、及びDL−〔１−¹⁴C〕オルニチン
（0.043μモル、58Ci／モルアメルシヤム）を含有
する閉鎖容器中の１mlの検定培地に移す。閉鎖容
器には50μのヒアミン ヒドロキシド
（hyamine hydroxido）（1M）で湿らせたろ紙が
備えられている。反応を60分37℃で進行させ、次
にテトラクロロ酢酸40％0.5mlの添加で停止させ
る。更に30分ろ紙に吸収されたCO₂を標準シンチ
レーシヨン、カクテル中で計数する。K〓（見かけ
の解離定数及びτ₅₀（半減期）を阻害剤の無限濃度
に対しキツツ及びウイルソンの方法（J.Biol.
Chem.，237、3245（1962））に従つて計算する。 上記の方法に従つて試験すると、式の代表的
化合物は、下記の第１表に示される結果を得た。
10μMに対する半減期（ｔ1/2）も第１表に示さ
れる。

【表】 第１表において、以下の略語が用いられる： Ａ ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４
−オキソ−ペンタン酸（実施例３参照） Ｂ １−フルオロ−２，５−ジアミノ−４−メチ
レン−ペンタン（実施例１参照） Ｃ １−フロオロ−２，５−ジアミノ−４−オキ
ソ−ペンタン（実施例２参照） Ｄ ２−フルオロメチル−２，５−ジアミノ−４
−メチレン−ペンタン酸（実施例５参照） Ｅ １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−４
−メチレン−ペンタン（実施例４参照）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ 〔上の式に於いて、Rcは水素又はカルボキシ
   を表しており；ｚはメチレン又は酸素を表し；ｎ
   は１又は２であり；ｐは１又は２である〕 の化合物又はその製薬上許容される塩。