JPH0254823B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明はスパガリン類縁化合物の合成前駆体と
して有用な新規化合物であるスパガリン関連ニト
リル化合物及びそれらの塩並びにそれらの製造法
に関する。 〔従来技術〕 スパガリンは本発明者らによつてバチルス属の
スパガリン生産菌の培養液より単離された化合
物であり、次の構造を有する。 スパガリンはグラム陽性菌及びグラム陰性菌に
対して発育阻止作用を示すと共に、マウス白血病
Ｌ−1210、マウス白血病FL−４、エールリツヒ
ガン及び肉腫180（Ｓ−180）に対する治療実験で
顕著な治療効果及び延命効果を示し、抗腫瘍剤と
して期待されている化合物である（特開昭57−
48957号参照）。上記スパガリンは合成によつて得
られることも公知である〔ザ ジヤーナル オブ
アンチバイオチクス（J.Antibiotics）、第34巻、
第1625頁（1981）参照〕。 また、本発明者らは、スパガリンの類縁化合物
を検索した結果、次の一般式： （式中ｐは３〜８の整数を示し、R₃は水素原子、
水酸基を有していてもよい炭素数１〜４の低級ア
ルキル基又はベンジル基を示す）で表される化合
物（特願昭57−185991号）や次の一般式： （式中R₄は水素原子、水酸基又は炭素数１〜10
個の脂肪族アシルオキシ基を、R₅はα又はω−
アミノ酸のα−又はω−アミノ基から水素原子１
個及びカルボキシル基から水酸基を除いた残基、
但し、α−ヒドロキシルグリシンの残基を除く、
を示し、隣接するカルボニル基及びアミノ基と酸
アミド結合しており、ｑは４〜６の整数を示す）
で表される化合物（特願昭57−151698号）も優れ
た制ガン作用を示すことを見出した。 これら類縁化合物の中で次の一般式（）： （式中R₆は水素原子、CH₂OH、OCH₃又はOH
を示し、ｎは６〜８の整数を示す）で表されるス
パガリン類似化合物が特に優れた制ガン作用を示
す。 これらの結果から、合成前駆体として有用であ
り、大量合成に適した化合物を見出し、本発明を
完成するに至つた。 上記式で表されるスパガリン類縁化合物を大
量合成する時、式の有するスペルミジン（１，
５，10−トリアザデカン）のN¹⁰の１級アミンの
み選択的にアシル化する方法の開発が、有利な合
成法を提供する。今までこれらスパガリン類縁化
合物の合成法として (1) 先に挙げた培養により取得したスパガリンを
分解して得られる次式 で表されるグリオキシルスペルミジンを原料に
する方法（特開昭58−52263号） (2) 次式： （式中X₁及びX₂は同一又は異なるアミノ保護
基を示す）で表される１，５−ジ保護−１，
５，10−トリアザデカンを原料にし、N¹⁰の１
級アミンをアシル化した後、脱保護する方法
（特開昭57−192347号）が知られている。 式の化合物はスペルミジンより、次のような
経路で合成される。 (1)の方法は培養で得たスパガリンを原料にして
いること、また(2)の方法は式の化合物を、いく
つかのアミノ保護基を用い数段階の反応行程を経
て合成しなければならないことなど大量合成する
上で有利ではない。 〔発明の目的〕 本発明の目的は、スパガリン類縁化合物の合成
前駆体として有用なスパガリン関連ニトリル化合
物及びその製造方法を提供することにある。 〔発明の構成〕 本発明を概説すれば、本発明の第１の発明はス
パガリン関連ニトリル化合物及びそれらの塩の発
明であつて、下記一般式： （式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を
示し、ｎは６〜８の整数を示す）で表される。 また、本発明の第２の発明は上記一般式で表
されるスパガリン関連ニトリル化合物又はそれら
の塩の製造法の発明であつて、下記一般式： （式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を
示し、ｎは６〜８の整数を示す）で表される化合
物又はその反応性誘導体と、下記式： H₂N（CH₂）₄NH（CH₂）₂CN ……〔〕 で表されるＮ−２−シアノエチルブタン−１，４
−ジアミンとを縮合させることを特徴とする。 そして、本発明の第３の発明は下記一般式
ａ： （式中、R₂は水素原子又はヒドロキシ低級アル
キル基をｎは６〜８の整数を示す）で表されるス
パガリン関連ニトリル化合物又はその塩の製造法
の発明であつて、下記一般式： （式中、ｎは前記と同義である）で表される化合
物又はその反応性誘導体と、下記一般式： （式中、R₂は前記と同義である）で表される化
合物とを縮合させることを特徴とする。 そこで本発明者らは、１，４−ジアミノブタン
とアクリロニトリルを縮合させて容易に得られる
上記一般式で表されるＮ−２−シアノエチルブ
タン−１，４−ジアミン〔ジヤーナル オブ メ
ジシナル ケミストリー（J.Med.Chem）第２
巻、第710頁（1964）参照〕を原料にし、１級ア
ミンのみアシル化して合成できる上記一般式で
表されるニトリル化合物を合成前駆体とする合成
経路を完成した。 式のニトリル化合物の−CNを−CH₂NH₂に
還元することにより、次の一般式： （式中R₁及びｎは前記式に同じ）で表される
化合物を得ることができる。式に含まれる酸ア
ミドに作用することなく−CNを−CH₂NH₂に還
元する方法は、公知の反応を用いることができ
る。例えば、塩化コバルト、塩化ニツケルなどの
遷移金属の塩の存在下、水素化ホウ素ナトリウム
で還元する方法〔テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters、第52巻、第4555頁
（1969）参照〕が好ましい。また、式の中でR₁
がOCH₂C₆H₅の化合物の場合は、ベンジルエー
テルを加水素分解することにより、容易に一般式
で表され、R₆がOHであるスパガリン類縁化合
物を得ることができる。 一般式において、R₁が水素原子以外の置換
基を示す場合は、その立体配置はＳ−、Ｒ−及び
SR−型のいずれでもよい。一般式の化合物の
具体的な代表例の構造と化合物名を第１表に示
す。

【表】

【表】 一般式の化合物は酸と塩を形成するが、塩を
形成するための酸としては、無機酸、有機酸のい
ずれでもよく、特に制限はないが、取扱い上塩酸
が好ましい。 代表例の塩酸塩の赤外線吸収スペクトル
（KBr錠として測定）、プロトンNMRスペクトル
（重メタノール中TMSを基準物質として測定）及
び旋光度を第２表に示す。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により更に具体的に説明
するが、本発明は、これらの実施例に限定されな
い。 実施例 １ ８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−グ
リシル〕−１−シアノ−３，８−ジアザオクタ
ン２塩酸塩 Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）グリシン
塩酸塩3.89ｇ（13.85ミリモル）とＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミド1.91ｇ（16.61ミリモル）をジ
メチルホルムアミド30mlに溶かし、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド3.43ｇ（16.61ミリモル）の
ジメチルホルムアミド20mlの溶液を氷冷下滴下し
た。滴下後、室温で３時間かくはんし、析出する
ジシクロヘキシル尿素を去し、液をＮ−２−
シアノエチルブタン−１，４−ジアミン3.13ｇ
（22.15ミリモル）のジメチルホルムアミド20mlの
溶液に滴下し、室温で一夜かくはんした。溶媒を
留去して得た残留固体を水300mlに溶かし、酢酸
エチルで洗浄後、CM−セフアデツクス Ｃ−25
（Na型）（フアルマシア社製）500mlのカラムにか
け、水洗（500ml）後、水2.5と1M NaCl2.5
によるグラジエント溶出を行つた。目的物を含む
フラクシヨンを集め、減圧乾固し、残留固体にメ
タノールを加えて不溶のNaClを去した。この
操作を２回繰返し得られた液を、セフアデツク
ス LH−20の500mlのカラムにかけ、メタノー
ルで溶出した。目的物を含むフラクシヨンを集
め、減圧濃縮し、８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプ
タノイル）グリシル〕−１−シアノ−３，８−ジ
アザオクタン２塩酸塩を2.62ｇ得た。mp111〜
113℃、収率43.0％ 実施例 ２ ８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−セリル〕−１−シアノ−３，８−ジアザオク
タン２塩酸塩 ７−グアニジノヘプタン酸塩酸塩116.9ｇ
（0.52モル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
72.2ｇ（0.63モル）をジメチルホルムアミド500
mlに溶かし、ジシクロヘキシルカルボジイミド
129.4ｇ（0.63モル）のジメチルホルムアミド500
mlの溶液を氷冷下滴下し、滴下後、室温で一夜か
くはんした。析出するジシクロヘキシル尿素を
去し、液を８−（Ｌ−セリル）−１−シアノ−
３，８−ジアザオクタン塩酸塩166.0ｇ（0.63モ
ル）のジメチルホルムアミド500mlの溶液に滴下
し、室温で一夜かくはんした。溶媒を留去して得
た残留固体に水２を加えて溶かし、酢酸エチル
で洗浄後、水を加え５に希釈し、CM−セフア
デツクス Ｃ−25（Na型）２のカラムにかけ、
水洗（５）後、0.1〜0.2M NaClで溶出した。
目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧で乾固
し、残留固体をメタノール抽出した。メタノール
抽出液からメタノールを留去し、その残留固体を
1M NaCl溶液に溶かし1M NaClで調整したダイ
ヤイオン HP−20（三菱化成工業社製）５の
カラムにかけ、1M NaCl5で洗浄後、水−メタ
ノール（８：２）10で溶出した。目的物を含む
フラクシヨンを集め、減圧で乾固し、メタノール
を加えて不溶のNaClを別する。この操作を２
回繰返し、得られた溶液をセフアデツクス LH
−20の９のカラムにかけ、メタノール溶出し
た。目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧濃縮
し、シロツプ状の８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプ
タノイル）−Ｌ−セリル〕−１−シアノ−３，８−
ジアザオクタン２塩酸塩を151.9ｇ得た。〔α〕_D＝
−14.8゜、収率61.8％。 実施例 ３ （±）−８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−メトキシグリシル〕−１−シアノ−
３，８−ジアザオクタン２塩酸塩 Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−メト
キシグリシン塩酸塩774mg（2.49ミリモル）とｐ
−ニトロフエノール346mg（2.49ミリモル）をジ
メチルホルムアミド８mlに溶かし、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.03ｇ（4.98ミリモル）のジ
メチルホルムアミド２mlの溶液を滴下し、室温で
3.5時間かくはんした。反応液をＮ−２−シアノ
エチルブタン−１，４−ジアミン422mg（2.99ミ
リモル）のジメチルホルムアミド２ml溶液に滴下
し、室温で１時間かくはんした。析出しているジ
シクロヘキシル尿素を去し、液を減圧濃縮し
て得られる残留固体を水50mlに溶かし、PHを6.5
に調整後、酢酸エチルで洗浄した。水層をCM−
セフアデツクス Ｃ−25（Na型）300mlにかけ、
水洗（500ml）後、水1.5と0.6M NaCl1.5に
よるグラジエント溶出を行つた。目的物を含むフ
ラクシヨンを集め、減圧で乾固し、残留固体にメ
タノールを加えて不溶のNaClを去した。この
操作を２回繰返し、得られた液をセフアデツク
ス LH−20の300mlのカラムにかけ、メタノー
ルで溶出した。目的物を含むフラクシヨンを集
め、減圧濃縮し、シロツプ状の（±）−８−〔Ｎ−
（７−グアニジノヘプタノイル）−α−メトキシグ
リシル〕−１−シアノ−３，８−ジアザオクタン
２塩酸塩を933mg得た。収率79.6％。 実施例 ４ （−）−８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−メトキシグリシル〕−１−シアノ−
３，８−ジアザオクタン２塩酸塩 （−）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシン塩酸塩709mg（2.28ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド10mlに溶かし、Ｎ−
２−シアノエチルブタン−１，４−ジアミン塩酸
塩810mg（4.56ミリモル）〔Ｎ−２−シアノエチル
ブタン−１，４−ジアミン643.9mg（4.56ミリモ
ル）を1N−HCl4.56mlに溶かし、減圧乾固した
もの〕のジメチルホルムアミド５ml溶液及びＮ−
ヒドロキシコハク酸イミド524mg（4.56ミリモル）
を加え、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド
941mgのジメチルホルムアミド５ml溶液を滴下し、
室温で一夜かくはんした。析出するジシクロヘキ
シル尿素を去し、液を水100mlに加え、酢酸
エチルで洗浄した。水層を実施例３と同様にCM
−セフアデツクス Ｃ−25（Na型）400mlとセフ
アデツクス LH−20の500mlのカラムを用いて
精製し、シロツプ状の（−）−８−〔Ｎ−（７−グ
アニジノヘプタノイル）−α−メトキシグリシル〕
−１−シアノ−３，８−ジアザオクタン２塩酸塩
を599mg得た。〔α〕_D＝−33.9゜、収率55.9％。 実施例 ５ （−）−８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−ベンジルオキシグリシル〕−１−シア
ノ−３，８−ジアザオクタン２塩酸塩 （＋）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−ベンジルオキシグリシン塩酸塩240mg（0.62
ミリモル）をジメチルホルムアミド５mlに溶か
し、Ｎ−２−シアノエチルブタン−１，４−ジア
ミン塩酸塩220mg（1.24ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド５ml溶液及びＮ−ヒドロキシコハク酸
イミド143mg（1.24ミリモル）を加え、続いてジ
シクロヘキシルカルボジイミド256mg（1.24ミリ
モル）のジメチルホルムアミド３ml溶液を滴下
し、室温で一夜かくはんした。析出するジシクロ
ヘキシル尿素を去し、液を減圧濃縮して得た
残留固体を水20mlに溶かし、実施例３と同様に
CM−セフアデツクス Ｃ−25（Na型）300mlと
セフアデツクス LH−20の300mlのカラムを用
いて精製し、シロツプ状の（−）−８−〔Ｎ−（７
−グアニジノヘプタノイル）−α−ベンジルオキ
シグリシン〕−１−シアノ−３，８−ジアザオク
タン２塩酸塩を202mg得た。〔α〕_D＝−20.8゜、収率
59.5％。 実施例 ６ （±）−８−〔Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）
−α−メトキシグリシル〕−１−シアノ−３，
８−ジアザオクタン２塩酸塩 Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−α−メトキ
シグリシン塩酸塩487mg（1.50ミリモル）とｐ−
ニトロフエノール209mg（1.50ミリモル）をジメ
チルホルムアミド８mlに溶かし、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド619mg（3.00ミリモル）のジメ
チルホルムアミド２mlの溶液を滴下し、室温で
3.5時間かくはんした。反応液をＮ−２−シアノ
エチルブタン−１，４−ジアミン318mg（2.25ミ
リモル）のジメチルホルムアミド２ml溶液に滴下
し、室温で１時間かくはんした。析出しているジ
シクロヘキシル尿素を去し、液を減圧濃縮し
て得られる残留固体を水50mlに溶かし、PHを6.5
に調整後、酢酸エチルで洗浄した。水層をCM−
セフアデツクス Ｃ−25（Na型）300mlにかけ、
水洗（500ml）後、水1.5と0.6M NaCl1.5に
よるグラジエント溶出を行つた。目的物を含むフ
ラクシヨンを集め、減圧で乾固し、残留固体にメ
タノールを加えて不溶のNaClを去した。この
操作を２回繰返し、得られた液をセフアデツク
ス LH−20の300mlのカラムにかけ、メタノー
ルで溶出した。目的物を含むフラクシヨンを集
め、減圧濃縮し、シロツプ状の（±）−８−〔Ｎ−
（９−グアニジノノナノイル）−α−メトキシグリ
シル〕−１−シアノ−３，８−ジアザオクタン２
塩酸塩を519mg得た。収率71.4％。 参考例 １ ８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）グリ
シル〕−１−シアノ−３，８−ジアザオクタン
２塩酸塩の還元 ８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）グリ
シル〕−１−シアノ−３，８−ジアザオクタン２
塩酸塩2.52ｇ（5.71ミリモル）と塩化コバルト
（CoCl₂・6H₂O）1.63ｇ（6.86ミリモル）をメタ
ノール40mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム
1.30ｇ（34.28ミリモル）を氷冷下徐々に加える。
室温で1.5時間かくはんした後、水20mlを加え、
2N−HClでPHを7.0に調整し、黒色析出物を去
した。液を減圧濃縮して得た残留固体を水30ml
に溶かし、CM−セフアデツクス Ｃ−25（Na
型）500mlのカラムにかけ、水洗（500ml）後、水
2.5と1M NaCl2.5によるグラジエント溶出を
行つた。目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧
乾固し、残留固体にメタノールを加えて不溶の
NaClを去した。この操作を２回繰返し得られ
た液をセフアデツクス LH−20の500mlのカ
ラムにかけ、メタノールで溶出した。目的物を含
むフラクシヨンを集め、減圧濃縮に得た残留固体
（1.65ｇ）をメタノール−エタノール（１：２）
より結晶化し、10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタ
ノイル）グリシル〕−１，５，10−トリアザデカ
ン３塩酸塩を1.43ｇ得た。収率52.0％ mp178〜180℃ NMR（CH₃OH−d₄）：δ＝1.2〜1.9（CH₂×６）、
1.9〜2.4（CH₂×２）、2.8〜3.4（NCH₂×５）、
3.80（CH₂） IR（KBr）：ν（cm^-1）＝3300、3150、2930、1640、
1550、1515、1460、1410、1160 参考例 ２ ８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−セリル〕−１−シアノ−３，８−ジアザオク
タン２塩酸塩の還元 ８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−セリル〕−１−シアノ−３，８−ジアザオクタ
ン２塩酸塩151.0ｇ（0.32モル）と塩化コバルト
92.2ｇ（0.39モル）をメタノール2.5に溶かし、
水素化ホウ素ナトリウム97.8ｇ（2.58モル）を氷
冷下徐々に加える。室温で１時間かくはんした
後、水６を加え、PHを7.0に調整し、黒色析出
物を去した。液を半量に濃縮し、Na₂CO₃の
飽和水溶液を加えPHを8.5に調整し、析出する炭
酸コバルトを去した。液のPHを6.0に調整後、
水で50に希釈し、CM−セフアデツクス Ｃ−
25（Na型）２のカラムにかけ、水洗（４）
後、0.2M NaClで溶出した。目的物を含むフラ
クシヨンを集め、減圧乾固し、残留固体にメタノ
ールを加え、不溶のNaClを去した。この操作
を２回繰返して得た液をセフアデツクス LH
−20の９のカラムにかけメタノールで溶出し
た。目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧濃縮
して得た残留固体をメタノール（20ml）−エタノ
ール（100ml）より結晶化し、10−〔Ｎ−（７−グ
アニジノヘプタノイル）−Ｌ−セリル〕−１，５，
10−トリアザデカン３塩酸塩を74.9ｇ得た。収率
45.8％。 mp145〜146.5℃ NMR（CH₃OH−d₄）：δ＝1.2〜1.9（CH₂×６）、
1.9〜2.5（CH₂×２）、2.9〜3.4（NCH₂×５）、
3.78（CH₂）、4.35（CH） IR（KBr）：ν（cm^-1）＝3350、3150、2930、1650、
1530、1460、1380、1250、1165、1060 参考例 ３ （±）−８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−メトキシグリシル〕−１−シアノ−
３，８−ジアザオクタン２塩酸塩の還元 （±）−８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−メトキシグリシル〕−１−シアノ−３，
８−ジアザオクタン２塩酸塩900mg（1.91ミリモ
ル）と塩化コバルト455mg（1.91ミリモル）をメ
タノール12mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム
361mg（9.55ミリモル）を氷冷下徐々に加える。
室温で1.5時間かくはんした後、参考例１と同様
に後処理し、CM−セフアデツクス Ｃ−25（Na
型）300ml及びセフアデツクス LH−20の300ml
のカラムを用いて精製し、白色粉末状の（±）−
10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘペタノイル）−α−
メトキシグリシル〕−１，５，10−トリアザデカ
ン３塩酸塩を391mg得た。収率40.0％。 NMR（CH₃OH−d₄）：δ＝1.2〜2.0（CH₂×６）、
2.0〜2.5（CH₂×２）、2.9〜3.4（NCH₂×５）、
3.37（OCH₃）、5.26（CH） IR（KBr）：ν（cm^-1）＝3420、2950、1650、1520、
1460、1360、1190、1160、1090 参考例 ４ （−）−８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−メトキシグリシル〕−１−シアノ−
３，８−ジアザオクタン２塩酸塩の還元 （−）−８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−メトキシグリシル〕−１−シアノ−３，
８−ジアザオクタン２塩酸塩584mg（1.24ミリモ
ル）と塩化コバルト355mg（1.49ミリモル）をメ
タノール13mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム
282mg（7.44ミリモル）を氷冷下、徐々に加える。
室温で１時間かくはん後、参考例１と同様に後処
理し、CM−セフアデツクス Ｃ−25（Na型）
200ml及びセフアデツクス LH−20の200mlのカ
ラムを用いて精製し、白色粉末状の（−）−10−
〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−メト
キシグリシル〕−１，５，10−トリアザデカン３
塩酸塩を405mg得た。収率63.9％。 〔α〕_D＝−29.4゜（Ｃ＝１、H₂O） NMR（CH₃OH−d₄）：δ＝1.2〜2.0（CH₂×６）、
2.0〜2.5（CH₂×２）、2.9〜3.4（NCH₂×５）、
3.37（OCH₃）、5.26（CH） IR（KBr）：ν（cm^-1）＝3420、2950、1650、1520、
1460、1360、1190、1160、1090 参考例 ５ （−）−８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−ベンジルオキシグリシル〕−１−シア
ノ−３，８−ジアザオクタン２塩酸塩の還元 （−）−８−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−ベンジルオキシグリシル〕−１−シアノ
−３，８−ジアザオクタン２塩酸塩201mg（0.37
ミリモル）と塩化コバルト105mg（0.44ミリモル）
をメタノール４mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリ
ウム84mg（2.21ミリモル）を氷冷下、徐々に加え
る。室温で２時間かくはん後、参考例１と同様に
後処理し、CM−セフアデツクス Ｃ−25（Na
型）300mlとセフアデツクス LH−20の300mlの
カラムを用いて精製し、白色粉末状の（−）−10
−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−ベ
ンジルオキシグリシル〕−１，５，10−トリアザ
デカン３塩酸塩を64.8mg得た。収率30.0％。 〔α〕_D−22.1゜（Ｃ＝１、H₂O） NMR（CH₃OH−d₄）：δ＝1.2〜2.0（CH₂×６）、
2.0〜2.5（CH₂×２）、2.8〜3.4（NCH₂×５）、
4.60（CH₂）、5.46（CH）、7.30（C₆H₅） IR（KBr）：ν（cm^-1）＝3320、3250、3160、2930、
1660、1525、1460、1450、1370、1160、1070、
1025、745、700 上で得た（−）−10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘ
プタノイル）−α−ベンジルオキシグリシル〕−
１，５，10−トリアザデカン３塩酸塩63.2mg
（0.11ミリモル）を1N−酢酸1.5mlに溶かし、パラ
ジウム黒30mgを加え、水素気圧（９Kg／cm²）下、
１日かくはんした。触媒を去し、液に水10ml
を加え、CM−セフアデツクス Ｃ−25（Na型）
150mlのカラムにかけ、水900mlと1M NaCl900ml
とによるグラジエント溶出を行つた。目的物を含
むフラクシヨンを集めて、減圧乾固し、残留固体
にメタノールを加えて、不溶のNaClを去した。
この操作を２回繰返して得た液をセフアデツク
ス LH−20の300mlのカラムにかけ、メタノー
ルで溶出した。目的物を含むフラクシヨンを集
め、減圧濃縮し、白色粉末状の（−）−10−〔Ｎ−
（７−グアニジノヘプタノイル）−α−ヒドロキシ
グリシル〕−１，５，10−トリアザデカン３塩酸
塩を30.7mg得た。収率57.4％。 〔α〕_D＝−12.0゜（Ｃ＝１、H₂O） NMR（CH₃OH−d₄）：δ＝1.2〜2.0（CH₂×６）、
2.24（CH₂）、2.30（CH₂）、2.9〜3.4（NCH₂×
５）、5.56（CH） IR（KBr）：ν（cm^-1）＝3400、2950、1655、1525、
1460、1360、1160、1120、1080 参考例 ６ Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）グリシン
塩酸塩の合成 ７−グアニジノヘプタン酸塩酸塩10.0ｇ
（44.70ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド6.17ｇ（53.64ミリモル）をジメチルホルムア
ミド50mlに溶かし、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド11.06ｇ（53.64ミリモル）のジメチルホルム
アミド20mlの溶液を氷冷下滴下した。滴下後、室
温で２時間かくはんし、析出するジシクロヘキシ
ル尿素を去し、液をグリシンエチルエステル
塩酸塩7.49ｇ（53.64ミリモル）、トリエチルアミ
ン7.54mlのジメチルホルムアミド10mlの溶液に滴
下し、室温で一夜かくはんした。溶液を留去して
得た残留固体を0.5M NaClに溶かし、0.5M
NaClで調整したダイヤイオン HP−20の800ml
のカラムにかけ、0.5M NaCl2.5、水５、８
％メタノール水２で溶出した。目的物を含むフ
ラクシヨンを集め、減圧濃縮し、シロツプ状のＮ
−（７−グアニジノヘプタノイル）グリシンエチ
ルエステル塩酸塩を11.68ｇ得た。収率70.8％。 Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）グリシン
エチルエステル塩酸塩4.28ｇ（13.85ミリモル）
を50％メタノール水20mlに溶かし、1N−
NaCl16.6mlを氷冷下加え、室温で１時間かくは
んした。PHを7.0に調整後、減圧濃縮し、得られ
た残留固体に水10mlを加え、PHを2.0に調整して
溶かし、減圧乾固した。得られたＮ−（７−グア
ニジノヘプタノイル）グリシン塩酸塩は精製する
ことなく、次の反応に使用した。 参考例 ７ ８−（Ｌ−セリル）−１−シアノ−３，８−ジア
ザオクタン塩酸塩の合成 カルボベンゾキシ−Ｌ−セリン598ｇ（2.5モ
ル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド317ｇ
（2.75モル）をジオキサン2.5に溶かし、氷冷
下、ジシクロヘキシルカルボジイミド576ｇ
（2.75モル）のジオキサン（２）溶液を滴下し
た。滴下後、室温で一夜かくはんし、析出してい
るジシクロヘキシル尿素を去し、液をＮ−２
−シアノエチルブタン−１，４−ジアミン530ｇ
（3.75モル）のジオキサン１溶液に滴下し、室
温で一夜かくはんした。反応溶液に水1.5を加
え、減圧濃縮して得た残留固体にNaHCO₃の飽
和水溶液2.5を加え、酢酸エチル（1.5）で６
回抽出した。酢酸エチル層を合せ、飽和食塩水で
２回洗浄後、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留
去して得た残留固体（約700ｇ）をエタノール2.5
に溶かし、塩化水素ガス飽和のエタノールを酸
性になるまで加えた。析出した結晶を取し、８
−（カルボベンゾキシ−Ｌ−セリル）−１−シアノ
−３，８−ジアザオクタン塩酸塩を693ｇ得た。
収率69.5％。 mp151〜153℃ 〔α〕_D−4.6゜（Ｃ＝１、CH₃OH） 上で得た８−（カルボベンゾキシ−Ｌ−セリル）
−１−シアノ−３，８−ジアザオクタン塩酸塩
350ｇ（0.88モル）をメタノール４に溶かし、
10％パラジウム−炭素8.75ｇを加え、水素気流中
２日間かくはんした。触媒を去し、液を減圧
濃縮し、シロツプ状の８−（Ｌ−セリル）−１−シ
アノ−３，８−ジアザオクタン塩酸塩を233ｇ得
た。精製することなく次の反応の原料として使用
できる。 参考例 ８ （±）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシン塩酸塩の合成 ７−グアニジノヘプタンアミド塩酸塩10ｇ
（44.9ミリモル）をジメチルホルムアミド150mlに
加熱溶解し、グリオキシル酸4.55ｇ（49.4ミリモ
ル）とアセトン150mlを加え、90℃油浴中で３時
間還流した。溶媒を留去して得た残留固体を、水
100mlに溶かし、CM−セフアデツクスＣ−25
（Na型）1100mlのカラムにかけ、水で溶出した。
目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧濃縮し、
Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−ヒドロ
キシグリシンを9.36ｇ得た。mp165〜６℃（分
解）、収率80.1％。Ｎ−（７−グアニジノヘプタノ
イル）−α−ヒドロキシグリシン9.36ｇ（36.0ミ
リモル）を無水メタノール300mlに溶かし、氷冷
下濃硫酸５mlを加え、室温で３時間かくはんし
た。反応液を減圧で約100mlまで濃縮し、水200ml
中に加え、2N−NaOHでPHを10.0に調整する。
１時間後、PHを6.5に調整し、減圧濃縮して得た
残留物をCM−セフアデツクス Ｃ−25（Na型）
1100mlのカラムにかけ、水で溶出した。目的物を
含むフラクシヨンを集め、減圧濃縮し、（±）−Ｎ
−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−メトキシ
グリシンを7.90ｇ得た。 mp201〜２℃（分解）収率80.0％。 NMR（CH₃OH−d₄）：δ＝1.2〜1.9（CH₂×４）、
2.30（CH₂）、3.17（NCH₂）、3.32（OCH₃）、5.23
（CH） IR（KBr）：ν（cm^-1）＝3370、3275、2930、1655、
1580、1540、1475、1415、1330、1195、1120、
1090、985、800 （±）−Ｎ−（７−グアニノヘプタノイル）−α
−メトキシグリシン7.80ｇ（2.84ミリモル）を1N
−HCl28.4mlに溶かし、減圧濃縮して白色粉末状
の（±）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシン塩酸塩を8.83ｇ得た。 参考例 ９ （−）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシン塩酸塩の合成 参考例８で得た（±）−Ｎ−（７−グアニジノヘ
プタノイル）−α−メトキシグリシン塩酸塩6.58
ｇ（21.2ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド4.88ｇ（42.4ミリモル）をジメチルホルムア
ミド70mlに溶かし、Ｌ−フエニルアラニンエチル
エステル塩酸塩4.87ｇ（21.2ミリモル）とトリエ
チルアミン2.98mlを加える。氷冷下、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド8.75ｇ（42.4ミリモル）の
ジメチルホルムアミド30ml溶液を滴下し、滴下後
室温で４時間かくはんした。析出するジシクロヘ
キシル尿素を去し、液を減圧濃縮して得た残
留固体を水300mlに溶かし、CM−セフアデツク
ス Ｃ−25（Na型）１のカラムにかけ、水洗
（１）後、0.2M NaClで溶出した。目的物を含
むフラクシヨンを集めて、減圧濃縮して得た残留
物を水で調整したダイヤイオン HP−20の１
のカラムにかけ、水1.5、25％メタノール水２
、50％メタノール水４で順次溶出した。目的
物を含む50％メタノール水の溶出部を減圧濃縮
し、Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−メ
トキシグリシル−Ｌ−フエニルアラニンエチルエ
ステル塩酸塩を5.31ｇ得た。収率51.6％。 NMR（CH₃OH−d₄）δ：1.17（CH₃）、1.1〜1.9
（CH₂×４）、2.27（CH₂）、2.9〜3.4（5H）、3.31
（OCH₃）、4.11（CH₂）、5.30（CH）、7.20（C₆H₅） 上で得たＮ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシル−Ｌ−フエニルアラニンエ
チルエステル塩酸塩5.21ｇ（10.7ミリモル）をメ
タノール35mlに溶かし、氷冷下1N−NaOHを
12.8ml加え1.5時間かくはんした。PHを6.5に調整
し、減圧濃縮して得た残留固体（約5.7ｇ）を
0.05M酢酸ナトリウム−塩酸緩衝液（PH5.0）100
mlに溶かし、カルボキシペプチダーゼＰ（賓酒造
社製）10mgを加え、30℃で８時間振とうした。溶
媒を留去して得た残留物をセフアデツクス LH
−20の４のカラムにかけ、水で溶出した。目的
物を含むフラクシヨンを集めて約30mlまで濃縮
し、PHを2.1に調整し、CM−セフアデツクス Ｃ
−25（Na型）500mlのカラムにかけ、水で溶出し
た。目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧濃縮
し、（−）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシンを1.16ｇ得た。収率32.6
％。mp197〜198℃（分解） 〔α〕_D−20.2゜（Ｃ＝１、H₂O） （−）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−メトキシグリシン１ｇ（3.65ミリモル）を
1N−HCl3.65mlに溶かし、減圧濃縮することに
より、白色粉末状の（−）−Ｎ−（７−グアニジノ
ヘプタノイル）−α−メトキシグリシン塩酸塩を
1.13ｇ得た。 参考例 10 （＋）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−ベンジルオキシグリシン塩酸塩の合成 参考例８と同様にして得たＮ−（７−グアニジ
ノヘプタノイル）−α−ヒドロキシグリシン6.94
ｇ（26.7ミリモル）にベンジルアルコール130ml
と濃塩酸6.5mlを加え、65℃で５時間かくはんし
た。反応液を水130mlとメタノール130mlの混液に
加え、2N−NaOHでPHを12.0に調整し、室温で
２時間かくはんした。PHを7.0に調整し、減圧で
メタノールを留去し、水層を別け、ベンジルアル
コール層を更に水で２回抽出した。水層を合せ、
酢酸エチルで２回洗浄した後、減圧で約50mlに濃
縮し、CM−セフアデツクス Ｃ−25（Na型）
500mlのカラムにかけ、水で溶出した。目的物を
含むフラクシヨンを集めて、減圧濃縮し、（±）−
Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−ベンジ
ルオキシグリシンを3.66ｇ得た。収率39.1％。 mp197〜199℃（分解） NMR（CH₃OH−d₄）：δ＝1.2〜1.8（CH₂×４）、
2.25（CH₂）、3.04（NCH₂）、4.58（CH₂）、5.39
（CH）、7.28（C₆H₅） IR（KBr）：ν（cm^-1）＝3400、3270、3150、2925、
1675、1625、1575、1520、1470、1405、1325、
1240、1205、1060、975、915、800、750、700、
605 （±）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
α−ベンジルオキシグリシン1.64ｇ（4.68ミリモ
ル）を1N−HCl4.68mlに溶かし、減圧乾固して
得られる（±）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−ベンジルオキシグリシン塩酸塩をジメ
チルホルムアミド75mlに溶かし、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド4.08ｇ（9.36ミリモル）、Ｌ−フ
エニルアラニンエチルエステル塩酸塩1.08ｇ
（4.68ミリモル）、トリエチルアミン0.65ml（4.68
ミリモル）を加え、次に氷冷下ジシクロヘキシル
カルボジイミド1.93ｇ（9.36ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド10ml溶液を滴下した。滴下後室温
で一夜かくはんし、析出するジシクロヘキシル尿
素を去した。液を減圧濃縮して得た残留物を
水で調整したダイヤイオン HP−20の500mlの
カラムにかけ、水１、50％メタノール水1.5、
75％メタノール水1.5で順次溶出した。目的物
を含む75％メタノール水の溶出部を集めて、減圧
濃縮し、Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α
−ベンジルオキシグリシル−Ｌ−フエニルアラニ
ンエチルエステル塩酸塩を1.04ｇ得た。収率39.5
％。 NMR（CH₃OH−d₄）：δ＝1.19及び1.22（CH₃）、
1.1〜2.0（CH₂×４）、2.28（CH₂）、3.0〜3.4
（5H）、4.14及び4.17（CH₂）、4.58（CH₂）、5.53
（CH）、7.22（C₆H₅）、7.33（C₆H₅） Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−ベン
ジルオキシグリシル−Ｌ−フエニルアラニンエチ
ルエステル塩酸塩1.00ｇ（1.78ミリモル）をメタ
ノール10mlに溶かし、氷冷下1N−NaOHを2.14
ml加え、1.5時間かくはんした。水20mlを加え、
PHを7.0に調整後、減圧濃縮して得た残留固体を、
0.05M酢酸ナトリウム−塩酸緩衝液（PH5.0）270
mlとメタノール30mlの混液に溶かし、カルボキシ
ペプチダーゼＰ（賓酒造社製）10mgを加え、30℃
で７時間振とうした。約50mlに濃縮後、析出物を
去し、液をセフアデツクス LH−20の１
のカラムにかけ、水で溶出した。目的物を含むフ
ラクシヨンを集め（＋）−Ｎ−（７−グアニジノヘ
プタノイル）−α−ベンジルオキシグリシンを
256.2mg得た。収率41.1％。〔α〕_D＋11.5゜（Ｃ＝１、
CH₃OH） 〔発明の効果〕 本発明によれば、従来の合成法において必要と
されたスペルミジンの選択的アミノ保護体の合成
及び脱保護の工程を必要とせず、極めて安価な原
料であるＮ−２−シアノエチルブタン−１，４−
ジアミンから短い工程でスパガリン類縁化合物を
合成することができる。 したがつて、本発明はスパガリン類縁化合物の
経済的に有利な製造方法を提供するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式： （式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を
   示し、ｎは６〜８の整数を示す）で表されるスパ
   ガリン関連ニトリル化合物及びそれらの塩。 ２ 下記一般式： （式中、R₁は水素原子、ヒドロキシ低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を
   示し、ｎは６〜８の整数を示す）で表される化合
   物又はその反応性誘導体と、下記式： H₂N（CH₂）₄NH（CH₂）₂CN ……〔〕 で表されるＮ−２−シアノエチルブタン−１，４
   −ジアミンとを縮合させることを特徴とする下記
   一般式： （式中、R₁及びｎは上記式と同義である）で
   表されるスパガリン関連ニトリル化合物又はその
   塩の製造法。 ３ 下記一般式： （式中、ｎは６〜８の整数を示す）で表される化
   合物又はその反応性誘導体と、下記一般式： （式中、R₂は水素原子又はヒドロキシ低級アル
   キル基を示す）で表される化合物とを縮合させる
   ことを特徴とする下記一般式ａ： （式中、R₂及びｎは前記と同義である）で表さ
   れるスパガリン関連ニトリル化合物又はその塩の
   製造法。