【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
この発明は抗菌活性を有する７−置換−３−セ
フエム−４−カルボン酸化合物およびその塩に関
する。
従つて、この発明の目的は、グラム陰性菌およ
びグラム陽性菌を含む広範な病原菌に対してすぐ
れた抗菌活性を有する新規な７−置換−３−セフ
エム−４−カルボン酸化合物およびその塩を提供
することにある。
この発明の７−置換−３−セフエム−４−カル
ボン酸化合物は次の一般式（）で表わされる。
［式中、R1は低級シクロアルキル基、R2はカル
ボキシ基またはそのエステルを意味する］
この発明の化合物を表わす式において、式
The present invention relates to 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and salts thereof having antibacterial activity. Therefore, an object of the present invention is to provide novel 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and salts thereof, which have excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria, including Gram-negative and Gram-positive bacteria. It's about doing. The 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compound of this invention is represented by the following general formula (). [In the formula, R 1 means a lower cycloalkyl group, R 2 means a carboxy group or an ester thereof] In the formula representing the compound of this invention, the formula
【式】で示されるチアゾリル基は、式The thiazolyl group represented by the formula
【式】で示されるチアゾリル基と次の
平衡式で表わされるように互変異性の関係にある
ことが知られている。
これらの互変異性をとり得る両異性体は一般に
は、実質的に同一の物質として取り扱われてい
る。それ故、この明細書では便宜上、両異性体を
含めて「チアゾリル」と称し、式
It is known that it has a tautomeric relationship with the thiazolyl group represented by the formula as shown in the following balanced formula. Both of these tautomeric isomers are generally treated as substantially the same substance. Therefore, for convenience, in this specification, both isomers are referred to as "thiazolyl" and the formula
【式】で表わすが、上記の互変異性に
基づく両異性体ともこの発明の範囲に含まれる。
この発明の目的化合物（）は、以下に示す方
法により製造することができる。
［式中、R1およびR2は前記と同じ意味、R2 aはカ
ルボキシ基のエステル、R3はアミノ基、置換も
しくは非置換低級アルカンアミド基またはトリチ
ルアミノ基、R3 aは置換もしくは非置換低級アル
カンアミド基またはトリチルアミノ基をそれぞれ
意味する］
原料化合物（）は次に示す方法によつて製造
することができる。
（式中、Ｘはハロゲン、Ｚは低級アルキル基をそ
れぞれ意味し、R1およびR3 aは前記と同じ意味）
次に、この発明の目的化合物および後述の原料
化合物を表わす一般式中における種々の定義につ
いて、より詳細に説明する。
「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１
ないし６の基を意味する。
R1の「低級シクロアルキル基」の好ましい例
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルが、さらに好ましい
例としてはシクロヘキシル基が挙げられる。
R2およびR2 aのカルボキシ基のエステルとして
は、メチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキ
シルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエス
テル、１−シクロプロピルエチルエステル等のア
ルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステ
ル等のアルケニルエステル、エチニルエステル、
プロピニルエステル等のアルキニルエステル、メ
トキシメチルエステル、エトキシメチルエステ
ル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキ
シエチルエステル、１−エトキシエチルエステル
等のアルコキシアルキルエステル、メチルチオメ
チルエステル、エチルチオメチルエステル、エチ
ルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチル
エステル等のアルキルチオアルキルエステル、２
−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロ
ロエチルエステル等のハロアルキルエステル、ア
セトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメ
チルエステル、、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、、ヘキサノイルオキシメチル
エステル、２−アセトキシエチルエステル、２−
プロピオニルオキシエチルエステル、パルミトイ
ルオキシメチルエステル等のアルカノイルオキシ
アルキルエステル、メシルメチルエステル、２−
メシルエチルエステル等のアルカンスルホニルア
ルキルエステル、ベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ベ
ンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフエニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジ
ルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−
ブチルベンジルエステル等の置換もしくは非置換
アラルキルエステル、フエニルエステル、トリル
エステル、ｔ−ブチルフエニルエステル、キシリ
ルエステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル、サリチルエステル等の置換もしくは非置換ア
リールエステル、トリメチルシリルエステル、ト
リエチルシリルエステル、ジメチルメトキシシリ
ルエステル、ジメチルエトキシシリルエステル、
ジエチルメトキシシリルエステル、トリメトキシ
シリルエステル、トリエトキシシリルエステル等
のトリアルキルシリル化合物、ジアルキルアルコ
キシシリル化合物もしくはトリアルコキシシリル
化合物の如きシリル化合物とのエステルなどが挙
げられる。
R3およびR3 aの「置換もしくは非置換低級アル
カンアミド基」における「置換もしくは非置換低
級アルカノイル」部分としては、例えばホルミ
ル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロア
セチル等が例示される。
Ｚの「低級アルキル基」としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル等が挙げられる。
７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸化合
物（）を製造する方法Ａ、ＢおよびＣの反応
は、後述の実施例もしくは常法によつて行なわれ
る。
原料化合物（）を製造する方法について、以
下に説明する。
方法１：エーテル化
化合物（）および（ａ）は、化合物（）
または（）にエーテル化剤を作用させることに
よりそれぞれ得られる。
エーテル化剤の好ましい例としては、ブロモシ
クロヘキシルの如きハロゲン化シクロアルカンな
どが挙げられる。
この反応は通常、水、アセトン、エタノール、
ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、その
他この反応に悪影響を与えない溶媒中で、冷却下
ないし加熱下に、好ましくは以下の方法３におけ
る塩基性加水分解の際に使用されるような無機も
しくは有機の塩基の存在下に行われる。
方法２：チアゾール環の形成
化合物（）および（ａ）は化合物（）ま
たは（）にチオウレア化合物（）を作用させ
て、また化合物（ｂ）は化合物（）にチオ尿
素を作用させてそれぞれ製造することができる。
この反応は、通常水、メタノール、エタノール
等のアルコール、ベンゼン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、その他この反応に悪影
響を与えない溶媒中で、室温ないし加熱下に行わ
れる。
方法３：アミノ保護基の脱離
化合物（ｂ）および（ｄ）は化合物（
ａ）または（ｃ）を、R3 aの置換もしくは非置
換低級アルカンアミド基またはトリチルアミノ基
中の保護基の脱離反応に付すことにより、それぞ
れ製造することができる。
この脱離反応は、加水分解、還元等の常法に従
つて行われる。これらの方法は、脱離すべき保護
基の種類に応じて適宜選択される。
加水分解は酸を用いる方法（酸性加水分解）、
塩基を用いる方法（塩基性加水分解）などを含
む。
この酸性加水分解において使用される酸として
は、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の無機もし
くは有機酸、カチオン系イオン交換樹脂などが例
示される。これらのうち、好ましい酸としては、
反応生成物から中和あるいは減圧留去等の常法に
より、容易に分離できるもの、例えば蟻酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等が例示される。
この反応に適した酸は、原料化合物および反応
生成物の化学的性質ならびに脱離すべき保護基の
種類を考慮して適宜選択するのがよい。この酸性
加水分解は、水の他通常の有機溶媒あるいはこれ
らと水との混合溶媒の存在下もしくは非存在下に
行い得る。
なお、酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合
には、アニソールを反応系に添加することによ
り、反応が促進される。
塩基を用いる加水分解は、アシル基のような保
護基、殊にトリフルオロアセチルのようなハロア
ルカノイル基の脱離に適用される。
ここで使用される塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸
化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、
炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素
アルカリ金属、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウ
ム等の燐酸アルカリ土類金属、燐酸水素２ナトリ
ウム、燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ
金属のような無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等の酢酸アルカリ金属、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピコリン、、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］−
５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［2.2.2］
オクテン、１，５−ジアザビシクロ［5.4.0］−７
−ウンデセンのような有機塩基、アニオン系イオ
ン交換樹脂などが例示される。これらの塩基を用
いる加水分解は、通常、水または常用の有機溶媒
あるいはそれらの混合溶媒中で行われる。
還元による脱離は、トリチルなどの保護基の脱
離に適用され得る。還元方法としては、水素化硼
素ナトリウムの如き水素化硼素アルカリ金属を用
いる還元、通常の触媒を用いる接触還元などが例
示される。
反応温度は特に限定されず、原料化合物および
反応生成物の化学的性質、保護基の種類、ならび
に適用方法などを考慮して選択されるが、通常冷
却下、室温または加温下の如き緩和な条件下に行
うのが好ましい。
方法４：カルボキシ基の形成
化合物（ｃ）および（ｄ）は、それぞれ化
合物（ａ）または（ｂ）の低級アルキル基で
エステル化されたカルボキシ基を遊離のカルボキ
シ基に変換することにより製造できる。
この方法は、加水分解等の常法が適用される。
加水分解方法としては酸もしくは塩基等を用い
る通常の方法が挙げられる。
酸および塩基の好ましい例としては、前記の方
法３において例示したようなものが挙げられ、酸
性もしくは塩基性の加水分解反応は前記の方法３
の場合と同様に行われる。
方法５：オキシム化
化合物（ｃ）は、化合物（）にヒドロキシ
ルアミン誘導体（）またはその塩を作用させる
ことによつても製造できる。
ヒドロキシルアミン誘導体（）は、前記のよ
うな低級シクロアルキル基をR1として有する化
合物であり、その塩としては塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩等が例示される。
この反応は、通常、水、アルコール、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
サイド、ピリジン、その他この反応に悪影響を与
えない溶媒、あるいはこれらの混合溶媒中で行わ
れ、反応温度は特に限定されない。
この反応において、ヒドロキシルアミン誘導体
の塩を使用する場合には、通常の塩基の存在下に
反応を行うのが好ましい。
本発明の７−置換−３−セフエム−４−カルボ
ン酸化合物の代表的なものについての抗菌活性試
験結果を以下に示す。
１ 試験管内抗菌活性試験
(1) 試験方法：
通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測
定した。
各被検菌株をトリプテイケース−ソイ・ブ
ロス中で一夜培養した培養液の100倍希釈液
の１白金耳を、試験化合物を段階毎の濃度で
含むハート・インフユージヨン・アガー
（HI−agar）に接種し、37℃で20時間培養し
た。最低発育阻止濃度（MIC）を測定し、
μｇ／mlで表示する。
(2) 試験化合物：
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−シクロヘキシルオキシイミノアセトア
ミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）
(3) 試験結果It is represented by the formula: Both isomers based on the above tautomerism are included within the scope of the present invention. The object compound () of this invention can be produced by the method shown below. [In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as above, R 2 a is an ester of a carboxy group, R 3 is an amino group, a substituted or unsubstituted lower alkanamide group, or a tritylamino group, and R 3 a is a substituted or unsubstituted lower alkanamido group or a tritylamino group. means a substituted lower alkanamide group or a tritylamino group, respectively] The starting compound () can be produced by the method shown below. (In the formula, X means a halogen, Z means a lower alkyl group, and R 1 and R 3 a have the same meanings as above.) Next, various compounds in the general formula representing the object compound of this invention and the starting material compounds described below The definition of is explained in more detail. "Lower" means carbon number 1 unless otherwise specified.
It means a group of 6 to 6. Preferred examples of the "lower cycloalkyl group" for R 1 include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl, and a more preferred example includes cyclohexyl. Examples of the ester of the carboxy group of R 2 and R 2 a include methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, t-butyl ester,
Alkyl esters such as pentyl ester, t-pentyl ester, hexyl ester, heptyl ester, octyl ester, 1-cyclopropylethyl ester, alkenyl esters such as vinyl ester, allyl ester, ethynyl ester,
Alkynyl esters such as propynyl ester, alkoxyalkyl esters such as methoxymethyl ester, ethoxymethyl ester, isopropoxymethyl ester, 1-methoxyethyl ester, 1-ethoxyethyl ester, methylthiomethyl ester, ethylthiomethyl ester, ethylthioethyl ester , alkylthioalkyl esters such as isopropylthiomethyl ester, 2
-haloalkyl esters such as iodoethyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, acetoxymethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester,
Valeryloxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, hexanoyloxymethyl ester, 2-acetoxyethyl ester, 2-
Alkanoyloxyalkyl esters such as propionyloxyethyl ester, palmitoyloxymethyl ester, mesylmethyl ester, 2-
Alkanesulfonylalkyl esters such as mesylethyl ester, benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, trityl ester, benzhydryl ester, bis(methoxyphenyl)methyl ester, 3,4-dimethoxy Benzyl ester, 4-hydroxy-3,5-di-t-
Substituted or unsubstituted aralkyl esters such as butylbenzyl ester, substituted or unsubstituted aryl esters such as phenyl ester, tolyl ester, t-butyl phenyl ester, xylyl ester, mesityl ester, cumenyl ester, salicyl ester, trimethylsilyl ester , triethylsilyl ester, dimethylmethoxysilyl ester, dimethylethoxysilyl ester,
Examples include trialkylsilyl compounds such as diethylmethoxysilyl ester, trimethoxysilyl ester, and triethoxysilyl ester, and esters with silyl compounds such as dialkylalkoxysilyl compounds and trialkoxysilyl compounds. Examples of the "substituted or unsubstituted lower alkanoyl" moiety in the "substituted or unsubstituted lower alkanamid group" for R 3 and R 3 a include formyl, acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, and the like. Examples of the "lower alkyl group" for Z include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, and the like. Methods A, B and C for producing the 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compound (2) Reactions in methods A, B and C are carried out in the Examples described below or by conventional methods. The method for producing the raw material compound () will be explained below. Method 1: Etherification Compound () and (a) are compound ()
Alternatively, they can be obtained by reacting () with an etherifying agent. Preferred examples of the etherifying agent include halogenated cycloalkanes such as bromocyclohexyl. This reaction typically involves water, acetone, ethanol,
In diethyl ether, dimethylformamide, or any other solvent that does not adversely affect the reaction, under cooling or heating, an inorganic or organic base, preferably as used in the basic hydrolysis in method 3 below, is added. done in the presence of Method 2: Formation of thiazole ring Compounds () and (a) are produced by reacting compound () or () with a thiourea compound (), and compound (b) is produced by reacting compound () with thiourea. be able to. This reaction is usually carried out at room temperature or under heating in water, alcohols such as methanol and ethanol, benzene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, and other solvents that do not adversely affect the reaction. Method 3: Removal of amino protecting group Compounds (b) and (d) are compound (
A) or (c) can be produced by subjecting R 3 a to an elimination reaction of a protecting group in a substituted or unsubstituted lower alkanamide group or tritylamino group. This elimination reaction is carried out according to conventional methods such as hydrolysis and reduction. These methods are appropriately selected depending on the type of protecting group to be removed. Hydrolysis is a method using acid (acidic hydrolysis),
This includes methods using bases (basic hydrolysis), etc. Examples of acids used in this acidic hydrolysis include inorganic or organic acids such as formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and hydrochloric acid, and cationic ion exchange resins. Among these, preferred acids are:
Examples include those that can be easily separated from the reaction product by conventional methods such as neutralization or distillation under reduced pressure, such as formic acid, trifluoroacetic acid, and hydrochloric acid. The acid suitable for this reaction is preferably selected as appropriate, taking into consideration the chemical properties of the starting compounds and reaction products and the type of protecting group to be removed. This acidic hydrolysis can be carried out in the presence or absence of water, a usual organic solvent, or a mixed solvent of these and water. Note that when trifluoroacetic acid is used as the acid, the reaction is promoted by adding anisole to the reaction system. Hydrolysis with a base is applied to remove protecting groups such as acyl groups, especially haloalkanoyl groups such as trifluoroacetyl. The bases used here include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide;
Alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, magnesium carbonate,
Alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkaline earth metal phosphates such as magnesium phosphate and calcium phosphate, hydrogen phosphates such as disodium hydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate. Inorganic bases such as alkali metals, alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate, trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine,
Picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-
5-Nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2]
Octene, 1,5-diazabicyclo[5.4.0]-7
- Organic bases such as undecene, anionic ion exchange resins, etc. are exemplified. Hydrolysis using these bases is usually carried out in water, a commonly used organic solvent, or a mixed solvent thereof. Reductive elimination can be applied to remove protecting groups such as trityl. Examples of the reduction method include reduction using an alkali metal borohydride such as sodium borohydride, catalytic reduction using a common catalyst, and the like. The reaction temperature is not particularly limited and is selected taking into account the chemical properties of the raw materials and reaction products, the type of protecting group, and the application method, but usually a mild temperature such as cooling, room temperature, or heating is selected. Preferably, it is carried out under conditions. Method 4: Formation of Carboxy Group Compounds (c) and (d) can be produced by converting the carboxy group esterified with the lower alkyl group of compound (a) or (b), respectively, into a free carboxy group. For this method, conventional methods such as hydrolysis are applied. Examples of the hydrolysis method include conventional methods using acids or bases. Preferred examples of acids and bases include those exemplified in Method 3 above, and acidic or basic hydrolysis reactions are carried out in Method 3 above.
This is done in the same way as in the case of . Method 5: Oxime formation Compound (c) can also be produced by reacting compound () with a hydroxylamine derivative () or a salt thereof. The hydroxylamine derivative () is a compound having the above-mentioned lower cycloalkyl group as R 1 , and its salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate and the like. This reaction is usually carried out in water, alcohol, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, pyridine, other solvents that do not adversely affect this reaction, or a mixed solvent thereof, and the reaction temperature is not particularly limited. In this reaction, when a salt of a hydroxylamine derivative is used, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a common base. The antibacterial activity test results for representative 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds of the present invention are shown below. 1 In vitro antibacterial activity test (1) Test method: Antibacterial activity was measured by the usual agar plate dilution method. One loopful of a 100-fold dilution of each test strain cultured overnight in trypticase soy broth was mixed with heart infusion agar (HI-agar) containing the test compound at graded concentrations. ) and cultured at 37°C for 20 hours. Measure the minimum inhibitory concentration (MIC),
Expressed in μg/ml. (2) Test compound: 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)
-2-cyclohexyloxyiminoacetamide]-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (3) Test results
【表】
この発明の目的化合物（）は、通常の担体と
共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤、坐
剤等の固形製剤、軟膏剤あるいは液剤、懸濁液
剤、乳剤等の液状製剤として、経口投与または直
腸投与もしくは注射等の非経口投与などにより患
者に投与される。上記で例示したような各種製剤
には、必要に応じて賦形剤、結合剤、安定化剤、
懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、矯味剤、緩衝剤
等の通常の添加剤を添加してもよい。
抗菌剤の投与量は、患者の年令、体重等、疾患
の種類、程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適
宜定められるが、通常10mg、50mg、100mg、250
mg、500mg等を含有する製剤として投与される。
そして、一般的には１回１mg／Kg〜100mg／Kgの
範囲で、好ましくは５mg／Kg〜50mg／Kgの範囲で
投与される。
次に、この発明を実施例により説明する。
目的化合物（）の製造法
実施例 １
(1) オキシ塩化燐（557mg）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（266mg）およびテトラヒドロフ
ラン（２ml）の混液に−５℃で撹拌下に適下
し、同温度で30分撹拌する。これにテトラヒド
ロフラン（８ml）および２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−シクロヘキシ
ルオキシイミノ酢酸（シン異性体、0.9ｇ）を
−５℃で加え、同温度で30分撹拌する。この溶
液を７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸の４−ニトロベンジルエステル（1.05ｇ）、
テトラヒドロフラン（10ml）、アセトン（３ml）
および水（３ml）からなる懸濁液に−５〜５℃
で15分間を要して撹拌下に適下する。この間、
20％炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液の液
性をPH７〜7.5に保つ。次いでこの溶液を30分
間撹拌する。不溶物を濾去した後、濾液に塩化
ナトリウム飽和水溶液を加え、テトラヒドロフ
ランで２度抽出する。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮する。残渣にジイソプロピル
エーテルを加え結晶化すると、７−［２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−シ
クロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体、1.69ｇ）を得る。
I.R.νヌジヨ哀[Table] The object compound of the present invention () can be used in the form of solid preparations such as capsules, tablets, granules, troches, and suppositories, as well as liquid preparations such as ointments, solutions, suspensions, and emulsions, together with ordinary carriers. It is administered to patients by oral administration, rectal administration, or parenteral administration such as injection. Various formulations such as those exemplified above include excipients, binders, stabilizers,
Conventional additives such as suspending agents, emulsifying agents, solubilizing agents, flavoring agents, and buffering agents may be added. The dosage of the antibacterial agent is determined as appropriate depending on the patient's age, weight, etc., the type and severity of the disease, and the type of drug, but it is usually 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, etc.
mg, 500 mg, etc.
Generally, the dose is administered in the range of 1 mg/Kg to 100 mg/Kg, preferably in the range of 5 mg/Kg to 50 mg/Kg. Next, the present invention will be explained using examples. Example 1 (1) Phosphorus oxychloride (557 mg) was added to a mixture of N,N-dimethylformamide (266 mg) and tetrahydrofuran (2 ml) under stirring at -5°C, and the mixture was heated at the same temperature. Stir for 30 minutes. Tetrahydrofuran (8 ml) and 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetic acid (syn isomer, 0.9 g) were added to this at -5°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. This solution was mixed with 4-nitrobenzyl ester of 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid (1.05 g),
Tetrahydrofuran (10ml), acetone (3ml)
and water (3 ml) at -5 to 5°C.
Drop the mixture while stirring for 15 minutes. During this time,
Add 20% aqueous sodium carbonate solution to maintain the pH of the reaction solution at 7 to 7.5. This solution is then stirred for 30 minutes. After removing insoluble matter by filtration, a saturated aqueous sodium chloride solution was added to the filtrate, and the mixture was extracted twice with tetrahydrofuran. The extract is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. When diisopropyl ether is added to the residue and crystallized, 7-[2-(2-
formamidothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetamide]-3
4-nitrobenzyl ester of -cefem-4-carboxylic acid (syn isomer, 1.69 g) is obtained. IRν Nujiyo Ai