JPH0256482A - 新規アザ環式化合物、その製造方法並びにその使用 - Google Patents
新規アザ環式化合物、その製造方法並びにその使用Info
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- JPH0256482A JPH0256482A JP1171329A JP17132989A JPH0256482A JP H0256482 A JPH0256482 A JP H0256482A JP 1171329 A JP1171329 A JP 1171329A JP 17132989 A JP17132989 A JP 17132989A JP H0256482 A JPH0256482 A JP H0256482A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、治療学的に活性なアザ環式化合物、該化合物
の製造方法および該化合物からなる薬学的組成物に関す
るものである。該新規化合物は、哺乳動物の前頭葉およ
び海馬の認識機能の刺激、特に、アルゲイマー病の治療
に有効である。
の製造方法および該化合物からなる薬学的組成物に関す
るものである。該新規化合物は、哺乳動物の前頭葉およ
び海馬の認識機能の刺激、特に、アルゲイマー病の治療
に有効である。
（従来技術）
西側世界において、一般に健康状態が改良されてきたた
め、従来に比して老年関連疾病がより一般七なできてお
り、更に、将来より一般になるであろう。
め、従来に比して老年関連疾病がより一般七なできてお
り、更に、将来より一般になるであろう。
老年関連疾病の一つは、認識機能の低下である。
この症候は、アルゼイマ−（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）病と
して知られている精神医学的疾病において特に言われ・
ている。この疾病は、合併し、無名質の一部である核基
底におけるムスカリン様コリン作動性のニューロンの９
０％までの崩壊によって恐らく引き起こされるであろう
。これらのニューロンは、前部前頭葉および海鳥に投入
され、前頭葉並びに海馬の認識機能、即ち、学習、共同
（ａｓｓｏｓｉａｔｉｏｎ）、慰め（ｃｏｎｓｏｌｉｄ
ａｔｉｏｎ）および認識に対して一般刺激作用を示す。
して知られている精神医学的疾病において特に言われ・
ている。この疾病は、合併し、無名質の一部である核基
底におけるムスカリン様コリン作動性のニューロンの９
０％までの崩壊によって恐らく引き起こされるであろう
。これらのニューロンは、前部前頭葉および海鳥に投入
され、前頭葉並びに海馬の認識機能、即ち、学習、共同
（ａｓｓｏｓｉａｔｉｏｎ）、慰め（ｃｏｎｓｏｌｉｄ
ａｔｉｏｎ）および認識に対して一般刺激作用を示す。
コリン作動性のニューロンが低下するが、前頭葉および
海馬におけるシナプス後ムスカリン様レセプターがいま
だに存在するというのがアルゲイマー病の特徴である。
海馬におけるシナプス後ムスカリン様レセプターがいま
だに存在するというのがアルゲイマー病の特徴である。
従って、ムスカリン様コリン作動性の作用剤は、アルゲ
イマー病の治療並びに老年者の認識機能の改良に有効で
ある。
イマー病の治療並びに老年者の認識機能の改良に有効で
ある。
ニレコリン（ｌ−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロビリジン−３−カルボン酸メチル）がこのようなコリ
ン作動性の作用剤であることが知られている。
ロビリジン−３−カルボン酸メチル）がこのようなコリ
ン作動性の作用剤であることが知られている。
しかしながら、ニレコリンは、生物学的寿命が著しく短
く、中枢と抹消ムスカリン様作用との間を分離しにくい
。更に、ニレコリンは、やや毒性の化合物である。
く、中枢と抹消ムスカリン様作用との間を分離しにくい
。更に、ニレコリンは、やや毒性の化合物である。
（発明の目的）
従って、本発明の目的は、新規のムスカリン様コリン作
動性の化合物を提供することである。
動性の化合物を提供することである。
（発明の構成）
本発明の新規化合物は、式■：
（式中、１は水素原子または炭素原子数１〜６のアルキ
ル基であり、また Ｒ３は、 Ｒ１ 一式中、Ｒｏは水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数
１〜４のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のアルケニル
基、ハロゲン原子またはアミノ基である−である。） を有する。
ル基であり、また Ｒ３は、 Ｒ１ 一式中、Ｒｏは水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数
１〜４のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のアルケニル
基、ハロゲン原子またはアミノ基である−である。） を有する。
このような塩の例としては、塩酸塩、奥酸塩、硫酸塩、
燐酸塩、酢酸塩、蟻酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、
酪酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩または同様な薬学的相溶
性の無機または有機酸付加塩等の無機または有機酸付加
塩がある。
燐酸塩、酢酸塩、蟻酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、
酪酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩または同様な薬学的相溶
性の無機または有機酸付加塩等の無機または有機酸付加
塩がある。
また、本発明は、上記の化合物の製造方法に関するもの
である。この方法は、 （ａ）式■； （式中、Ｒ１は前記のとおりである）の化合物をの反応
性誘導体、弐■： Ｒ’−Ｃ（ＱＣ）Ｉｓ）ｚＮ（ＣＨｓｈ （ＩＩＩ
）（式中、Ｒｏは前記のとおりである。）を示す化合物
と反応させて、Ｒ３が である一般式Ｉの化合物を生成するかあるいはｂ）一般
弐■： を有する化合物をアルキルハリドでアルキル化して、生
成した化合物をハイドライドイオンで還元して、式Ｖ： （式中、Ｐは前記のとおりである。）を示す化合物を生
成することからなる。
である。この方法は、 （ａ）式■； （式中、Ｒ１は前記のとおりである）の化合物をの反応
性誘導体、弐■： Ｒ’−Ｃ（ＱＣ）Ｉｓ）ｚＮ（ＣＨｓｈ （ＩＩＩ
）（式中、Ｒｏは前記のとおりである。）を示す化合物
と反応させて、Ｒ３が である一般式Ｉの化合物を生成するかあるいはｂ）一般
弐■： を有する化合物をアルキルハリドでアルキル化して、生
成した化合物をハイドライドイオンで還元して、式Ｖ： （式中、Ｐは前記のとおりである。）を示す化合物を生
成することからなる。
本発明の化合物の薬学的性質は、３トオキソトレモリン
（Ｏｘｏｔｒｅａ＋ｏｒｔｎｅ）−Ｈ（’ｌｌ−０ｘｏ
）の特異結合を阻害する能力を決定することによって説
明することができる。
（Ｏｘｏｔｒｅａ＋ｏｒｔｎｅ）−Ｈ（’ｌｌ−０ｘｏ
）の特異結合を阻害する能力を決定することによって説
明することができる。
’Ｈ−Ｏｘｏは、レセプターの作用剤領域を優先してＣ
ＮＳにおけるムスカリン様レセプターを標識する。
ＮＳにおけるムスカリン様レセプターを標識する。
三つの相違する部位が’Ｈ−Ｏｘｏによって標識される
。
。
これらの部位は、各々１．８．２０および３０００ｎＭ
の親和性を示す、現在の実験条件を用いて、高および中
程度の親和性部位のみが決定される。
の親和性を示す、現在の実験条件を用いて、高および中
程度の親和性部位のみが決定される。
’Ｈ−Ｏｘｏ結合に対する化合物の抑制効果は、ムスカ
リン様アセチルコリンレセプターに対する親和性を表す
。
リン様アセチルコリンレセプターに対する親和性を表す
。
全ての調剤は、他に断りのない限り、０〜４℃にて行わ
れる。 ｆｉＷｉｓｔｅｒラットからの新鮮な皮質（０
，１〜Ｉｇ）を、２０ｒａＦｉ Ｈｅｐｅｓ （ｐＨ７
，４）１０Ｆｄ中、５〜１０秒間、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒ
ｒａｘホモジナイザーでホモジネートする。このホモジ
ネートを′、緩衝液ＩＱｄで濯ぎ、この混合懸濁液を、
１５分間、４００００ Ｘｇで遠心分離する。ベレット
を、３度緩衝液で洗浄する。
れる。 ｆｉＷｉｓｔｅｒラットからの新鮮な皮質（０
，１〜Ｉｇ）を、２０ｒａＦｉ Ｈｅｐｅｓ （ｐＨ７
，４）１０Ｆｄ中、５〜１０秒間、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒ
ｒａｘホモジナイザーでホモジネートする。このホモジ
ネートを′、緩衝液ＩＱｄで濯ぎ、この混合懸濁液を、
１５分間、４００００ Ｘｇで遠心分離する。ベレット
を、３度緩衝液で洗浄する。
各段階において、ペレットを、先ず緩衝液２×１０絨中
でホモジネートし、１０分間、４００００ Ｘｇで遠心
分離する。
でホモジネートし、１０分間、４００００ Ｘｇで遠心
分離する。
最終ベレットを、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ （ｐＨ７，４
）（もとの組織１ｇに対して１００ ｄ）中、ホモジネ
ートし、検定に使用する。 ０．５ ｄのアリコートを
、試験溶液２５μｌに加え、！Ｈ−オキソトレモリン２
５μｌ（１，ＯｎＭ、最終濃度）を混合し、３０分間、
２５℃にてインキエベートする。非特異結合を、試験物
質としてニレコリン（１μｇ／ｄ、最終濃度）を用いて
三度決定する。インキュベートの後、サンプルは、水冷
緩衝液５ｄを加えられ、吸引条件の下に、Ｗｈａｔｓ＋
ａｎ Ｑ／Ｆガラスファイバーフィルターに直接注ぎ、
水冷緩衝液５ｄで二度直ちに洗浄する。フィルター上の
放射線活性の量を、通常の液体シンチレーシゴンカウン
ティングによって決定する。
）（もとの組織１ｇに対して１００ ｄ）中、ホモジネ
ートし、検定に使用する。 ０．５ ｄのアリコートを
、試験溶液２５μｌに加え、！Ｈ−オキソトレモリン２
５μｌ（１，ＯｎＭ、最終濃度）を混合し、３０分間、
２５℃にてインキエベートする。非特異結合を、試験物
質としてニレコリン（１μｇ／ｄ、最終濃度）を用いて
三度決定する。インキュベートの後、サンプルは、水冷
緩衝液５ｄを加えられ、吸引条件の下に、Ｗｈａｔｓ＋
ａｎ Ｑ／Ｆガラスファイバーフィルターに直接注ぎ、
水冷緩衝液５ｄで二度直ちに洗浄する。フィルター上の
放射線活性の量を、通常の液体シンチレーシゴンカウン
ティングによって決定する。
特異結合は、総結合マイナス非特異結合である。
試験物質は、濃度２．２ ｍｇ／ ｔｔで水に溶解させ
る（必要により、５分未満水蒸気浴上に乗せる）。
る（必要により、５分未満水蒸気浴上に乗せる）。
特異結合の２５〜７５％抑制を、ＩＣ５゜の計算の前に
、得られるはずである。
、得られるはずである。
ＩＣ，。（５０％まで’Ｈ−Ｏｘｏの特異結合を阻害す
る試験物質の濃度（ｎｇ／ｄり）どして、試験値が与え
られる。
る試験物質の濃度（ｎｇ／ｄり）どして、試験値が与え
られる。
ＩＣ５ｏ＝ （適用試験物質濃度） ＸＩ＃Ｃｏ−Ｃｘ
−１］ ｐｇ／ｋｇ［式中、Ｃ０は対照検定における
特異結合であり、Ｃ，は、試験検定における特異結合比
である（計算は、通常の濃度量作用速度論であると仮定
する）１゜本発明に利用されるいくつかの化合物を試験
することによって得られたテスト結果を、下記の第１表
に示す。
−１］ ｐｇ／ｋｇ［式中、Ｃ０は対照検定における
特異結合であり、Ｃ，は、試験検定における特異結合比
である（計算は、通常の濃度量作用速度論であると仮定
する）１゜本発明に利用されるいくつかの化合物を試験
することによって得られたテスト結果を、下記の第１表
に示す。
本発明の化合物は、通常のアジュバント、キャリヤーま
たは希釈剤と一緒に、所望により薬学的相溶性酸付加塩
の形態で、薬学的組成物その単位投薬の形態で配され、
錠剤、または充填カプセル等の固形、溶液、懸濁液、エ
マルジョン、エリキシルまたはこれらを充填したカプセ
ル等の液体等の経口投与の形態、腸管投与用の座薬の形
態または非経口（皮下を含む）使用用の滅菌接種の形態
等の形態で利用することができる。このような薬学的組
成物およびその単位投薬形態は、補足的な活性化合物ま
たは活性素とともにまたはこれをなしで、通常の割合で
通常の成分よりなることができ、またこのような単位投
薬形態は、利用しようトスルー日の投与程度の好適に有
効なムスカリン様コリン作動性の量の活性成分を含んで
もよい。
たは希釈剤と一緒に、所望により薬学的相溶性酸付加塩
の形態で、薬学的組成物その単位投薬の形態で配され、
錠剤、または充填カプセル等の固形、溶液、懸濁液、エ
マルジョン、エリキシルまたはこれらを充填したカプセ
ル等の液体等の経口投与の形態、腸管投与用の座薬の形
態または非経口（皮下を含む）使用用の滅菌接種の形態
等の形態で利用することができる。このような薬学的組
成物およびその単位投薬形態は、補足的な活性化合物ま
たは活性素とともにまたはこれをなしで、通常の割合で
通常の成分よりなることができ、またこのような単位投
薬形態は、利用しようトスルー日の投与程度の好適に有
効なムスカリン様コリン作動性の量の活性成分を含んで
もよい。
従って、１錠剤につき活性成分１抛ｇ、より°広くは、
１〜ｂ 形態である。
１〜ｂ 形態である。
従って、本発明の化合物は、生薬学の通常の方法に従っ
て薬学的性質の処方、例えば、ヒトを含む哺乳動物への
経口および非経口投与に使用することができる。
て薬学的性質の処方、例えば、ヒトを含む哺乳動物への
経口および非経口投与に使用することができる。
通常の賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない
非経口または経口的適用に好適な薬学的に相溶性の有機
または無機キャリヤー物質である。
非経口または経口的適用に好適な薬学的に相溶性の有機
または無機キャリヤー物質である。
このようなキャリヤーの例としては、水、塩溶液、アル
コール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシ
エトキシ化蒐麻子油、ゼラチン、ラクトース、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸
モノグリセライド類、ジグリセライド、ペンタエリスリ
トール脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロース
およびポリビニルピロリドンがある。
コール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシ
エトキシ化蒐麻子油、ゼラチン、ラクトース、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸
モノグリセライド類、ジグリセライド、ペンタエリスリ
トール脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロース
およびポリビニルピロリドンがある。
薬学的製剤は、滅菌され、所望により活性化合物と有害
な反応を起こさない補助剤剤、乳化剤、浸透圧を影響す
る塩、緩衝剤および／または着色物質と混合することが
できる。
な反応を起こさない補助剤剤、乳化剤、浸透圧を影響す
る塩、緩衝剤および／または着色物質と混合することが
できる。
非経口用途に関して、特に好適なのは、接種可能な溶液
または懸濁液であり、好ましくは、ポリヒドロキシエト
キシ化■麻子油に溶解された活性物質を有する水溶液で
ある。
または懸濁液であり、好ましくは、ポリヒドロキシエト
キシ化■麻子油に溶解された活性物質を有する水溶液で
ある。
アンプルは、便利な単位投薬形態である。
タルクおよび／または炭水化物キャリヤーまたはバイン
ダーを有する錠剤、糖衣剤またはカプセルが経口的適用
に特に好ましい。またキャリヤーは、ラクトースおよび
／またはコーンスターチおよび／またはポテトスターチ
が好ましい。シロップ、エリキシル等は、甘味賦形剤を
利用することが出来る場合に、用いることが出来る。
ダーを有する錠剤、糖衣剤またはカプセルが経口的適用
に特に好ましい。またキャリヤーは、ラクトースおよび
／またはコーンスターチおよび／またはポテトスターチ
が好ましい。シロップ、エリキシル等は、甘味賦形剤を
利用することが出来る場合に、用いることが出来る。
一般に、本発明の化合物は、単位投薬に対して薬学的に
相溶性のキャリヤー中、活性成分１〜１００ｍｇからな
る単位形態に調合される。
相溶性のキャリヤー中、活性成分１〜１００ｍｇからな
る単位形態に調合される。
本発明による化合物の投薬は、被治療体、例えば、ヒト
等に薬剤として投与する場合、−日に１〜１００■、好
ましくは、−日にｌＯ〜７０■である。
等に薬剤として投与する場合、−日に１〜１００■、好
ましくは、−日にｌＯ〜７０■である。
通常の錠剤化技術によって調製することができる代表的
な錠剤は、以下を含む。
な錠剤は、以下を含む。
活性化合物 ５．０■ラクトース（
欧州薬局方） ６７．８ＢＡｖｉｃｅｌ＠
３１．４ ■Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
＠ＩＲＰ ８８ １．０ｍｇステアリン酸マ
グネシウム（欧州薬局方）０．２５■ 本発明の化合物がムスカリン様レセプター拮抗活性が高
いので、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の前頭
葉および海馬の認識機能を刺激するのに有効な量で投与
された場合、該哺乳動物の脳の認識機能の低下に関連す
る症候の治療に特に有効である。本発明の化合物の重要
な刺激活性は、精神医学的疾病、アルゼイマー病に対す
る活性並びに正常の脳機能の衰退に対する活性の両者を
含む。従って、本発明の化合物は、前頭葉および海馬の
認識機能の刺激を必要とする被治療体、例えば、ヒトを
含む生存動物体に、所望によりその薬学的相溶性の酸付
加塩（例えば、臭酸塩、塩酸塩および硫酸塩等、いずれ
の場合′も酸とともに溶液中の遊離塩基を蒸発乾燥面す
る等の通常の従来方法で製造される）の形態で、通常は
同時に、引き続いて、あるいは薬学的に相溶性のキャリ
ヤーまたは希釈剤と一緒に、特におよび好ましくは、そ
の薬学的組成物の形態で、経口、腸管または被経口（皮
下を含む）経路のいずれかにより、前頭葉および海鳥の
刺激量、およびそのムスカリン様コリン作動性レセプタ
ー拮抗活性による哺乳動物の認識機能を改良するのに有
効な量で投与される。
欧州薬局方） ６７．８ＢＡｖｉｃｅｌ＠
３１．４ ■Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
＠ＩＲＰ ８８ １．０ｍｇステアリン酸マ
グネシウム（欧州薬局方）０．２５■ 本発明の化合物がムスカリン様レセプター拮抗活性が高
いので、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の前頭
葉および海馬の認識機能を刺激するのに有効な量で投与
された場合、該哺乳動物の脳の認識機能の低下に関連す
る症候の治療に特に有効である。本発明の化合物の重要
な刺激活性は、精神医学的疾病、アルゼイマー病に対す
る活性並びに正常の脳機能の衰退に対する活性の両者を
含む。従って、本発明の化合物は、前頭葉および海馬の
認識機能の刺激を必要とする被治療体、例えば、ヒトを
含む生存動物体に、所望によりその薬学的相溶性の酸付
加塩（例えば、臭酸塩、塩酸塩および硫酸塩等、いずれ
の場合′も酸とともに溶液中の遊離塩基を蒸発乾燥面す
る等の通常の従来方法で製造される）の形態で、通常は
同時に、引き続いて、あるいは薬学的に相溶性のキャリ
ヤーまたは希釈剤と一緒に、特におよび好ましくは、そ
の薬学的組成物の形態で、経口、腸管または被経口（皮
下を含む）経路のいずれかにより、前頭葉および海鳥の
刺激量、およびそのムスカリン様コリン作動性レセプタ
ー拮抗活性による哺乳動物の認識機能を改良するのに有
効な量で投与される。
好適な投薬範囲は、通常、投与の厳格な態様、投与され
る形態、投与が導かれる徴候、関係する被治療体、関係
する被治療体の体重および担当の内科医または獣医の選
択および経験によって、−日に１〜１００ｍｇ 、−日
に１０〜１００ｍｇの範囲であり、特に−日に３０〜１
０ｍｇの範囲である。
る形態、投与が導かれる徴候、関係する被治療体、関係
する被治療体の体重および担当の内科医または獣医の選
択および経験によって、−日に１〜１００ｍｇ 、−日
に１０〜１００ｍｇの範囲であり、特に−日に３０〜１
０ｍｇの範囲である。
（実施例）
以下に、本発明を実施例に基づいて更に詳しく説明する
。
。
実施例１
（ａ） １１２．５１６−テトラヒドロ−１−メチル−
３−ピリジンカルボチオアミド： ＨＭＰＡ（８０ｄ）中の１．２．５．６−テトラヒドロ
−１−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド（４，２
ｇ。
３−ピリジンカルボチオアミド： ＨＭＰＡ（８０ｄ）中の１．２．５．６−テトラヒドロ
−１−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド（４，２
ｇ。
３０．２ａ＋モル）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（６，
１ｇ、 １５． ｂｗモル）の溶液を、８０°Ｃにて２
．５時間、攪拌した。室温にまで冷却した後、飽和炭酸
カリウム溶液（１００戚）をこの反応混合物に加えた。
１ｇ、 １５． ｂｗモル）の溶液を、８０°Ｃにて２
．５時間、攪拌した。室温にまで冷却した後、飽和炭酸
カリウム溶液（１００戚）をこの反応混合物に加えた。
この水／ＨＭＰＡ溶液をエーテル（３Ｘ５００ ｄ）
で三度抽出して、この混合エーテル相を乾燥して、濾
過して、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてＣ
ｌＩＣ１□：ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフした。タワースッポトは、所望の生成
物であり、これは、収量４１０ｍｇで黄色固形物として
単離するコトカテきた。ＭＳ：Ｍ” ＝１５６（１００
χ）、１２３ （９０り。
で三度抽出して、この混合エーテル相を乾燥して、濾
過して、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてＣ
ｌＩＣ１□：ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフした。タワースッポトは、所望の生成
物であり、これは、収量４１０ｍｇで黄色固形物として
単離するコトカテきた。ＭＳ：Ｍ” ＝１５６（１００
χ）、１２３ （９０り。
（ｂ）１．２，５．６−テトラヒドロ−１−メチル−３
−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）−ピリジンカルボキシアミノド： Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセテート（２
，５ｍ、１７ｍモル）中の１．２．５．６−テトラヒド
ロ−１−メチル−３−ピリジンカルボキシアミノド（３
６ｍｇ、 ２．３ｗモル）の溶液を、室温にて３時間、
攪拌した。この反応混合物を減圧下に、蒸発させて、黒
褐色のオイルを生成した。残留物を、エタ／−ル（７Ｉ
１１．９９．９χ）およびピリジ７（０，１８ｍ ）に
溶解させた後、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（
２８３ｏ＋ｇ、 ２．５−モル）のメタノール（３ｍ）
溶液を加えた。この反応混合物を、室温にて１時間攪拌
し、蒸発させた。残留物を、飽和炭酸カリウム溶液（５
ＩＩ１１）ニ溶解して、エーテル（５×２ｏｄ）で抽出
した。この混合有機相を乾燥して、そして蒸発させた。
−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）−ピリジンカルボキシアミノド： Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセテート（２
，５ｍ、１７ｍモル）中の１．２．５．６−テトラヒド
ロ−１−メチル−３−ピリジンカルボキシアミノド（３
６ｍｇ、 ２．３ｗモル）の溶液を、室温にて３時間、
攪拌した。この反応混合物を減圧下に、蒸発させて、黒
褐色のオイルを生成した。残留物を、エタ／−ル（７Ｉ
１１．９９．９χ）およびピリジ７（０，１８ｍ ）に
溶解させた後、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（
２８３ｏ＋ｇ、 ２．５−モル）のメタノール（３ｍ）
溶液を加えた。この反応混合物を、室温にて１時間攪拌
し、蒸発させた。残留物を、飽和炭酸カリウム溶液（５
ＩＩ１１）ニ溶解して、エーテル（５×２ｏｄ）で抽出
した。この混合有機相を乾燥して、そして蒸発させた。
シリカゲル上での残留物のクロマトグラフィー精製（Ｃ
ＨｚＣｌｔ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離）により所望の
生成物１３０ ｔａｇを得た。’Ｈ−ＭＮＲ（６０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｂ）：６゜６５ （４Ｈ，ｍ） 、 ３．３
５ （２Ｈ，ｐｅｒｔ、 ｓ） 、 ２．６０（３８，
ｓ） 、 ２．４２ （３Ｈ。
ＨｚＣｌｔ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離）により所望の
生成物１３０ ｔａｇを得た。’Ｈ−ＭＮＲ（６０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｂ）：６゜６５ （４Ｈ，ｍ） 、 ３．３
５ （２Ｈ，ｐｅｒｔ、 ｓ） 、 ２．６０（３８，
ｓ） 、 ２．４２ （３Ｈ。
ｓ）、２．８−２．２（４８，ｍ）−アセトンからのシ
ュウ酸による結晶化により、タイトル化合物１３０ ｔ
ａｇを得た。
ュウ酸による結晶化により、タイトル化合物１３０ ｔ
ａｇを得た。
融点：１７５〜１７７°Ｃ，ＧＣ／ＭＳＦＭ ” ：１
９５（１００χ）。
９５（１００χ）。
実施例２
（ａ）３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）
−ピリジン：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール（５１ｄ、 ３５９ｍモル）中のチオニコチン
アミド（１０゜０ｇ、 ７２．５ｍモル）を、９０°Ｃ
で３時間、続いて室温で１６時間攪拌した。蒸発した後
、褐色のオイル状残留物を、エタノール（２００ｍ ）
およびとリジン（５，７！Ｉｉ）に溶解させた。ヒドロ
キシルアミン−〇−スルホン酸（９，７５ｇ、８６ｍモ
ル）のメタノール（９０ｄ）溶液を室温にて加え、反応
混合物を、３時間攪拌した。反応物を、蒸発して、残留
物を、水に溶解させた。炭酸カリウムを加えてｐＨ１０
とした後、水相を、エーテルで抽出した。混合エーテル
相を、乾燥させ、溶離剤として酢酸エチルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。
−ピリジン：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール（５１ｄ、 ３５９ｍモル）中のチオニコチン
アミド（１０゜０ｇ、 ７２．５ｍモル）を、９０°Ｃ
で３時間、続いて室温で１６時間攪拌した。蒸発した後
、褐色のオイル状残留物を、エタノール（２００ｍ ）
およびとリジン（５，７！Ｉｉ）に溶解させた。ヒドロ
キシルアミン−〇−スルホン酸（９，７５ｇ、８６ｍモ
ル）のメタノール（９０ｄ）溶液を室温にて加え、反応
混合物を、３時間攪拌した。反応物を、蒸発して、残留
物を、水に溶解させた。炭酸カリウムを加えてｐＨ１０
とした後、水相を、エーテルで抽出した。混合エーテル
相を、乾燥させ、溶離剤として酢酸エチルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１．５ｇ 、 Ｍ” ：１８１゜（ｂ） １
、２ 、５ 、６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピリジンオ
キサレート： ３− （１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピ
リジン（１，５ｇ、９．２ｍモル）のアセトン（５０ｄ
）溶液に、沃化メチル（６ｄ、ｉｏｏｍモル）を加え
た。この反応混合物を、室温にて１６時間攪拌して、沈
降物を、濾過によって回収した（１．９８ｇ）。この沈
降物を、メタノール（５０ｒｄ＞に溶解させ、０°Ｃま
で冷却した。
、２ 、５ 、６−テトラヒドロ−１−メチル−３−（
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピリジンオ
キサレート： ３− （１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピ
リジン（１，５ｇ、９．２ｍモル）のアセトン（５０ｄ
）溶液に、沃化メチル（６ｄ、ｉｏｏｍモル）を加え
た。この反応混合物を、室温にて１６時間攪拌して、沈
降物を、濾過によって回収した（１．９８ｇ）。この沈
降物を、メタノール（５０ｒｄ＞に溶解させ、０°Ｃま
で冷却した。
水素化ホウ素ナトリウム（４４８ｏ＋ｇ、 １１］１モ
ル）を、この反応混合物に加えた。０゛Ｃ゛で１５分後
、反応物を、蒸発させた。残留物を、水に溶解させて、
エーテルで抽出し、乾燥および蒸発させた。アセトンか
らシュウ酸塩として結晶化して、収量３７０ ｍｇでタ
イトル化合物を得た。融点：１６６〜１７０°Ｃ分解。
ル）を、この反応混合物に加えた。０゛Ｃ゛で１５分後
、反応物を、蒸発させた。残留物を、水に溶解させて、
エーテルで抽出し、乾燥および蒸発させた。アセトンか
らシュウ酸塩として結晶化して、収量３７０ ｍｇでタ
イトル化合物を得た。融点：１６６〜１７０°Ｃ分解。
Ｍ“：１８１゜
実施例３
（ａ）チオニコチン酸エチル：
トルエン（３２０Ｉｄ）中のチオニコチン酸エチル（４
０ｇ、ＸＸＸＸ ’）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１
４５ｇ、 ＸＸＸＸ ）の混合物を、１６時間還流した
。反応混合物を、ＳｉＯ□カラム上に移して、トルエン
で溶離させて、純粋なタイトル化合物９．０ｇを得た。
０ｇ、ＸＸＸＸ ’）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１
４５ｇ、 ＸＸＸＸ ）の混合物を、１６時間還流した
。反応混合物を、ＳｉＯ□カラム上に移して、トルエン
で溶離させて、純粋なタイトル化合物９．０ｇを得た。
（ｂ）３−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）−ピリジン： ドライテトラヒドロフラン（１２０ｄ）中のアセチルグ
アニジン（５，４５ｇ、５４−モル）の懸濁液に、０°
Ｃにて水素化ナトリウム（２，７４ｇ、オイル懸濁液、
５７ｍモル）を加えた。チオニコチン酸エチル（９，
０ｇ、５３．９ｎ＋モル）のテトラヒドロフラン溶液を
、室温にて上記懸濁液に加えた。気体発生の終了後、反
応混合物を濾過した。石油エーテル（１２）を、濾液に
加えて、自然発生的な沈降を引き起こした。
−５−イル）−ピリジン： ドライテトラヒドロフラン（１２０ｄ）中のアセチルグ
アニジン（５，４５ｇ、５４−モル）の懸濁液に、０°
Ｃにて水素化ナトリウム（２，７４ｇ、オイル懸濁液、
５７ｍモル）を加えた。チオニコチン酸エチル（９，
０ｇ、５３．９ｎ＋モル）のテトラヒドロフラン溶液を
、室温にて上記懸濁液に加えた。気体発生の終了後、反
応混合物を濾過した。石油エーテル（１２）を、濾液に
加えて、自然発生的な沈降を引き起こした。
沈降物を、エタノール（９０ｄ）および酢酸（２，９５
戚）に溶解させた。３０℃にて、Ｂｒｚ（３，２＃ｌｉ
りのクロロホルム（１６ｍ）溶液を、滴下した。この反
応混合物を、室温にて３０分間攪拌して、濾過して、蒸
発させた。残留物を、炭酸カリウム水溶液に溶解させ、
メチレンクロライドで抽出した。混合有機相を、乾燥お
よび蒸発させた。タイトル化合物を、酢酸エチルから結
晶化した。収量：３，２ｇ 、 Ｍ” ＝１７８゜ （Ｃ）３−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メ
チルピリジンオキサレート： 沃化メチル（１，９ｄ、３０ｍモル）を、３−（３−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピリ
ジン（１，８ｇ、 １０．１ｇモル）のアセトン（８０
ＩＩｄ１）溶液に加えた。この反応混合物を、４５°Ｃ
にて１６時間攪拌して、０゛Ｃまで冷却して、沈降物を
、濾過によって回収した（収量１．１７ｇ）。この沈降
物を、メタノール（１００ｄ）および水（２５ｄ）に溶
解させた。０°Ｃにおいて、水素化ホウ素ナトリウム（
２７８ｍｇ、７．３ｍモル）を、この溶液に加えた。１
５分間この反応混合物を攪拌した後、水を加えて、エー
テルで抽出した。混合エーテル相を、乾燥して、蒸発さ
せ、酢酸エチル／メタノール（２：１）を溶離剤として
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
戚）に溶解させた。３０℃にて、Ｂｒｚ（３，２＃ｌｉ
りのクロロホルム（１６ｍ）溶液を、滴下した。この反
応混合物を、室温にて３０分間攪拌して、濾過して、蒸
発させた。残留物を、炭酸カリウム水溶液に溶解させ、
メチレンクロライドで抽出した。混合有機相を、乾燥お
よび蒸発させた。タイトル化合物を、酢酸エチルから結
晶化した。収量：３，２ｇ 、 Ｍ” ＝１７８゜ （Ｃ）３−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メ
チルピリジンオキサレート： 沃化メチル（１，９ｄ、３０ｍモル）を、３−（３−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピリ
ジン（１，８ｇ、 １０．１ｇモル）のアセトン（８０
ＩＩｄ１）溶液に加えた。この反応混合物を、４５°Ｃ
にて１６時間攪拌して、０゛Ｃまで冷却して、沈降物を
、濾過によって回収した（収量１．１７ｇ）。この沈降
物を、メタノール（１００ｄ）および水（２５ｄ）に溶
解させた。０°Ｃにおいて、水素化ホウ素ナトリウム（
２７８ｍｇ、７．３ｍモル）を、この溶液に加えた。１
５分間この反応混合物を攪拌した後、水を加えて、エー
テルで抽出した。混合エーテル相を、乾燥して、蒸発さ
せ、酢酸エチル／メタノール（２：１）を溶離剤として
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
アセトンからシュウ酸塩として結晶化して、収量３５０
ｍｇでタイトル化合物を得た。融点：１９４°Ｃ分解
。
ｍｇでタイトル化合物を得た。融点：１９４°Ｃ分解
。
Ｍ ” ：１９６゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子または炭素原子数１〜６のア
ルキル基であり、また Ｒ＾３は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ −式中、Ｒ′は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数
１〜４のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のアルケニル
基、ハロゲン原子またはアミノ基である−である。） を有するアザ環式化合物。 ２）１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−
（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル
）ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ル−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピ
リジンおよび３−（３−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチル−ピリジンからなる群から選択される請求項
１に記載の化合物。 ３）（ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は前記のとおりである）の化合物の反応
性誘導体を、式III： Ｒ′−Ｃ（ＯＣＨ＿３）＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２（III
）（式中、Ｒ′は前記のとおりである。）を示す化合物
と反応させて、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ である一般式 I の化合物を生成するかあるいはｂ）一
般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） を有する化合物をアルキルハリドでアルキル化して、生
成した化合物をハイドライドイオンで還元して、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は前記のとおりである。）を示す化合物
を生成することを特徴とする請求項１に記載の化合物の
製造方法。 ４）薬学的に適合性のキャリヤーまたは希釈剤と一緒に
、哺乳動物の前頭葉および海馬の認識機能の刺激および
アルゼイマー病の治療に有効である量の請求項１に記載
の化合物からなるヒトを含む哺乳動物の前頭葉および海
馬の認識機能の刺激への使用およびアルゼイマー病の治
療への使用に好適である薬学的組成物。 ５）該活性物質１〜１００ｍｇを含有する経口投薬単位
の形態である請求項４に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK3710/88 | 1988-07-04 | ||
| DK371088A DK162892C (da) | 1988-07-04 | 1988-07-04 | 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0256482A true JPH0256482A (ja) | 1990-02-26 |
Family
ID=8125926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1171329A Pending JPH0256482A (ja) | 1988-07-04 | 1989-07-04 | 新規アザ環式化合物、その製造方法並びにその使用 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0349956A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0256482A (ja) |
| KR (1) | KR900001693A (ja) |
| AU (1) | AU3729789A (ja) |
| DK (1) | DK162892C (ja) |
| FI (1) | FI893249A7 (ja) |
| IL (1) | IL90753A0 (ja) |
| NO (1) | NO892753L (ja) |
| PH (1) | PH26396A (ja) |
| PT (1) | PT91056A (ja) |
| ZA (1) | ZA895005B (ja) |
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| US5418240A (en) * | 1990-08-21 | 1995-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DK198390D0 (da) | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| USRE35822E (en) * | 1990-08-21 | 1998-06-09 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| US5376668A (en) * | 1990-08-21 | 1994-12-27 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| DK198490D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
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| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
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| WO1993014089A1 (en) * | 1992-01-13 | 1993-07-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DE4414569A1 (de) * | 1994-04-27 | 1995-11-02 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminen zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen |
| US5612351A (en) * | 1994-11-08 | 1997-03-18 | Novo Nordisk A/S | Method of treating urinary bladder dysfunctions |
| WO2009140483A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | University Of Toledo | Muscarinic agonists as cognitive enhancers |
| US9549928B2 (en) | 2011-04-29 | 2017-01-24 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists as enhancers of cognitive flexibility |
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|---|---|---|---|---|
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| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
| GB8610432D0 (en) * | 1986-04-29 | 1986-06-04 | Akzo Nv | Amino-thiazole & oxazole derivatives |
| IL83275A (en) * | 1986-09-08 | 1994-02-27 | Novo Nordisk As | Substituted 1, 2, 4- oxadiazolyl piperidine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
-
1988
- 1988-07-04 DK DK371088A patent/DK162892C/da not_active IP Right Cessation
-
1989
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- 1989-06-30 ZA ZA895005A patent/ZA895005B/xx unknown
- 1989-07-03 PH PH38887A patent/PH26396A/en unknown
- 1989-07-03 AU AU37297/89A patent/AU3729789A/en not_active Abandoned
- 1989-07-03 EP EP89112122A patent/EP0349956A1/en not_active Withdrawn
- 1989-07-03 NO NO89892753A patent/NO892753L/no unknown
- 1989-07-04 PT PT91056A patent/PT91056A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-07-04 KR KR1019890009461A patent/KR900001693A/ko not_active Withdrawn
- 1989-07-04 FI FI893249A patent/FI893249A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 JP JP1171329A patent/JPH0256482A/ja active Pending
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