JPH0257063B2

JPH0257063B2 -

Info

Publication number: JPH0257063B2
Application number: JP15102983A
Authority: JP
Inventors: Mitsunori Hashimoto; Hisayoshi Yoshihara; Toyonori Takebayashi; Yutaka Eda; Yasutomo Osanai; Yasushi Okada
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1983-08-19
Filing date: 1983-08-19
Publication date: 1990-12-03
Also published as: JPS6084258A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はＮ，N′−置換アミジン誘導体の新規
な製法に関する。更に詳しくは、本発明は式（式中、R¹は水素原子、置換分を有していて
もよいアルキル基、置換分を有していてもよいア
ルケニル基、置換分を有していてもよいアリール
基、置換分を有していてもよいアラルキル基、ジ
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキル基
または置換分を有していてもよい複素環基を示
す。R²は置換分を有していてもよいアラルキル
オキシカルボニル基、置換分を有していてもよい
アルケニルオキシカルボニル基、置換分を有して
いてもよいアルコキシカルボニル基、１−メチル
シクロブチルオキシカルボニル基、４−（１，４
−ジメチル）ピペリジノオキシカルボニル基、４
−ピリジルメチルオキシカルボニル基またはアラ
ルキル基を示す。）を有するＮ−置換アミジン誘
導体を、式（式中、R³は水素原子、ヒドロキシ基、置換
分を有していてもよいアルキル基、置換分を有し
ていてもよいアルケニル基、置換分を有していて
もよいアリール基、置換分を有していてもよいア
ラルキル基、置換分を有していてもよいシクロア
ルキル基、置換分を有していてもよいシクロアル
ケニル基、置換分を有していてもよいシクロアル
キル−アルキル基、置換分を有していてもよい縮
合多環基または置換分を有していてもよい複素環
基を示す。R⁴はヒドロキシ基、置換分を有して
いてもよいアルキル基、置換分を有していてもよ
いアルケニル基、置換分を有していてもよいアリ
ール基、置換分を有していてもよいアラルキル
基、置換分を有していてもよいシクロアルキル
基、置換分を有していてもよいシクロアルケニル
基、置換分を有していてもよいシクロアルキル−
アルキル基、置換分を有していてもよい縮合多環
基または置換分を有していてもよい複素環基また
は二量体を形成する二価の基を示す。あるいは
R³とR⁴が窒素原子と一緒になつて置換分を有し
ていてもよい複素環基を形成する。）を有するア
ミン誘導体と反応させることからなる式（式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前述したもの
と同意義を示す。）を有するＮ，N′−置換アミジ
ン誘導体の製法に関する。本発明の前記一般式を有する化合物は、優れ
た抗菌力を有するペネムあるいはカルバペネム誘
導体の合成中間体として有用である。従来、例え
ばチエナマイシンの合成中間体であるＮ−（N′−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ホルムイ
ミドイルシステアミンを製造するに際しては、
システアミン塩酸塩をＮ−（N′−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ベンジルホルムイミデー
トと反応させて得ている（テトラヘドロンレタ
ーズ（Tetrahedron Letters），23巻，47号，
4903〜4906頁，1982年）。そして、上記反応に準
じて、種々の中間体が得られている。しかしなが
ら、一般的には、原料化合物として使用されるイ
ミドエステル類はそれ自体不安定な化合物であ
り、従つてイミドエステル類を反応させた目的化
合物は単離・精製が困難であり目的化合物が収率
よく得られないという欠点を有する。本発明者らは、これらの欠点について種々検討
した結果、原料化合物のイミドエステル類を使用
する代りに、前記一般式（）を有する新規なＮ
−置換アミジン誘導体を使用することによつて上
記問題点を一挙に解決することができた。即ち、
前記一般式（）を有する新規なＮ−置換アミジ
ン誘導体は極めて安定な化合物であり、一級およ
び二級アミンと速やかに反応して、目的化合物を
収率よく得ることができる。また、その単離・精
製も容易である。更に、前記一般式（）を有す
る新規なＮ−置換アミジン誘導体はアミノ基と特
異的に反応するので、他の官能基が共存する場合
でも、選択的に前記一般式（）を有する化合物
を得ることができる。前記一般式（），（）および（）におい
て、 R¹がアルキル基である場合、例えばメチル、
エチル、、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを
あげることができる。 R¹がアルケニル基である場合、例えばアリル、
イソプロペニルなどをあげることができる。 R¹がアルキル基またはアルケニル基である場
合に、これらの置換分としては、塩素、臭素、弗
素、沃素のハロゲンをあげることができる。これ
らの置換分の数に制限はない。 R¹がアリール基である場合、例えばフエニル、
ナフチルなどをあげることができる。 R¹がアラルキル基である場合、ベンジル、フ
エネチル、α−メチルベンジルなどをあげること
ができる。 R¹がジアルキルアミノ基である場合、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジベン
チルアミノなどをあげることができる。 R¹がジアルキルアミノアルキル基である場合、
例えばジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメ
チル、ジエチルアミノエチルなどをあげることが
できる。 R¹が複素環基である場合、少くとも１個の窒
素原子を環内に含有する複素環基であり、例えば
３−ピロリル、2H−ピロール−３−イル、２−
ピロリン−３−イル、２−ピロリジニル、２−イ
ミダゾリル、１−ピラゾリル、２−イミダゾリジ
ニル、２−イミダゾリン−４−イル、３−ピラゾ
リン−１−イル、２−ピラゾリジニル、1H−１，
２，３−トリアゾール−４−イル、1H−１，2.4
−トリアゾール−３−イル、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−
ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−ピペリジ
ル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペ
ラジニル、１，３，５−トリアジン−４−イルの
ような窒素原子１乃至３個を含有する飽和または
不飽和の５乃至６員環をあげることができる。 R¹がアリール基、アラルキル基または複素環
基である場合に、これらの置換分としては例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ペンチルなどのアルキル；メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシなどのアルコキシ；塩素、臭素、弗
素、沃素のハロゲン；トリフルオロメチル；ニト
ロ；等をあげることができる。これらの置換分の
数に制限はない。 R²がアラルキルオキシカルボニル基である場
合、例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニル、α−メチルベンジルオキシ
カルボニルなどをあげることができる。アラルキ
ルオキシカルボニル基の置換分としては例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチルなどのアルキル；メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチ
ルオキシなどのアルコキシ；塩素、臭素、弗素、
沃素のハロゲン；トリフルオロメチル；ニトロ；
等をあげることができる。これらの置換分の数に
制限はない。 R²が置換分を有していてもよいアルケニル基
である場合、例えばビニルオキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカ
ルボニルなどをあげることができる。アルケニル
基の置換分としては、フエニルをあげることがき
る。 R²がアルコキシカルボニル基である場合、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカ
ルボニル、ｉ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカル
ボニルなどをあげることができる。アルコキシカ
ルボニル基の置換分としては、塩素、臭素、弗
素、沃素のハロゲンまたはトリメチルシリルをあ
げることができる。これらの置換分の数に制限は
ない。 R²がアラルキル基である場合、例えばジフエ
ニルメチル、トリフエニルメチルなどをあげるこ
とができる。 R³および／またはR⁴がアルキル基である場合、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、オクチルなどをあげることが
できる。 R³および／またはR⁴がアルケニル基である場
合、例えばアリル、イソプロペニルなどをあげる
ことができる。 R³および／またはR⁴がアリール基である場合、
例えばフエニル、ナフチル、アンスラセニルなど
をあげることができる。 R³および／またはR⁴がアラルキル基である場
合、例えばベンジル、フエネチル、α−メチルベ
ンジルなどをあげることができる。 R³およびまたはR⁴がシクロアルキル基である
場合、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、
アダマンチル、ノルボルナニルなどをあげること
ができる。 R³および／またはR⁴がシクロアルケニル基で
ある場合、例えば２−シクロペンテニル、２−シ
クロヘキセニルなどをあげることができる。 R³および／またはR⁴がシクロアルキル−アル
キル基である場合、例えばシクロヘキシルメチ
ル、アダマンチルメチルなどをあげることができ
る。。 R³および／またはR⁴が縮合多環基である場合、
例えばインダニル、アントラキノニルなどをあげ
ることができる。 R³および／またはR⁴が複素環基である場合、
例えば２−アゼチニル、２−ピロリジニル、２−
（２−ピロリジニル）エチル、ピペリジノ、２−
ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、
２−ヘキサメチレンイミノ、２−ヘプタメチレン
イミノ、２−イミダゾリジニル、２−ピラゾリジ
ニル、１−ピペラジニル、２−インドリニル、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル、２−（２−アザ）ノルボルナニルの
ような窒素原子を含有する飽和複素環基、２−ピ
ロリン−３−イル、３−ピロリン−２−イル、３
−ピロリル、２−ピロリルエチル、2H−ピロー
ル−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジル、２−ピリジル、２−ピリジルメチル、３
−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリン−
４−イル、３−ピラゾリン−２−イル、１−ピラ
ゾリル、２−イミダゾリル、２−ピラジニル、２
−ピリミジニル、３−ピリダジニル、1H−１，
２，３−トリアゾール−４−イル、1H−１，２，
４−トリアゾール−３−イル、１，３，５−トリ
アジン−３−イル、２−ベンゾイミダゾリル、２
−ベンゾイミダゾリルメチル、９−アクリジニル
のような窒素原子を含有する不飽和複素環基、２
−チアゾリジニル、２−モルホリニル、２−チオ
モルホリニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチア
ゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、４−ピアズチ
オリルのような窒素原子のほかに他の異種原子を
含有する複素環基、３−テトラヒドロフルフリル
のような他の複素環基、のようなペネム、、カルバペネム骨格基などをあ
げることができる。（PNB＝Ｐ−ニトロベンジル
を示す。以下同じ。） R⁴が二量体を形成する二価の基としては例え
ばメチレン、エチレンなどのアルキレン基、−
（CH₂）_o−Ｓ−Ｓ−（CH₂）_o−（ｎは整数を示す。）
等をあげることができる。 R³とR⁴が窒素原子と一緒になつて複素環基を
形成する場合、例えば１−アゼチニル、１−ピロ
リジニル、ピペリジノ、１−ヘキサメチレンイミ
ノ、１−ヘプタメチレンイミノ、１−イミダゾリ
ジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペラジニ
ル、１−インドリニル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリニル、２−（２−アザ）ノルボルナ
ニルのような窒素原子を含有する飽和複素環基、
２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イ
ル、１−ピロリル、１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジル、１−ピリジル、２−イミダゾリン−
１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、１−ピラ
ゾリン、１−イミダゾリル、１−ピラジニル、１
−ピリミジニル、１−ピリダジニル、1H−１，
２，３−トリアゾール−１−イル、1H−１，２，
４−トリアゾール−１−イル、１，３，５−トリ
アジン−１−イル、１−ベンゾイミダゾリル、10
−アクリジニルのような窒素原子を含有する不飽
和複素環基、３−チアゾリジニル、モルホリノ、
チオモルホリノ、のような窒素原子のほかに他の
異種原子を含有する複素環基、

【式】

【式】のようなペネム、カルバペネム骨格基などをあげることがで
きる。 R³およびまたはR⁴がアルキル基、アルケニル
基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、シクロアルキル−アル
キル基、縮合多環基、複素環基である場合あるい
はR³とR⁴とが窒素原子と一緒になつて複素環基
を形成する場合に、これらの置換分としては例え
ばヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；エポキシ；
オキソ；アミノ；アミド；フエニル；トリフルオ
ロメチル；塩素、臭素、弗素などのハロゲン；メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチルなどのアルキル；ベンジル、フエネチル
などのアラルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキ
シなどのアルコキシ；ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシエチル、ヒドロキシプロピルなどのヒドロキ
シアルキル；メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオなどのアルキルチオ；アセチルチオ、プロピ
オニルチオ、ブチリルチオなどのアシルチオ；メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブチルオキシカルボニルなどの
アルコキシカルボニル；ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、バレリルなどのアシル；メシルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニ
ルオキシ、ブタンスルホニルオキシなどのアルカ
ンスルホニルオキシ；アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロなどで置換
されたフエニル；等をあげることができる。次に、本発明の方法によつて得られる化合物を
例示する。

【表】

【表】前記一般式（），（）および（）を有する
化合物において、好ましくは、R¹は水素原子、
メチル基、エチル基、クロロメチル基、ジクロロ
メチル基、トリクロロメチル基、１−クロロエチ
ル基、アリル基、２−クロロアリル基、フエニル
基、４−ニトロフエニル基、３−ニトロフエニル
基、４−メトキシフエニル基、４−クロロフエニ
ル基、ベンジル基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノメチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
基、４−ピリジル基である。 R²はペンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、１−（ｐ−ニト
ロフエニル）エチルオキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニ
ル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、シンナモ
イルオキシカルボニル基である。 R³は水素原子、ヒドロキシ基、メチル基、エ
チル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メルカプ
トエチル基、２−クロロエチル基、アリル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、フエニル
基、４−メトキシフエニル基、４−エトキシフエ
ニル基、ベンジル基、α−メトキシカルボニルベ
ンジル基、２−ピロリジニル基、４−ピペリジノ
基、１−ピペラジニル基、２−ピリミジニル基、
２−ベンゾイミダゾリル基、

【式】であり、R⁴ はヒドロキシ基、メチル基、エチル基、２−ヒド
ロキシエチル基、２−メルカプトエチル基、２−
クロロエチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、フエニル基、４−メトキシフエニル基、
４−エトキシフエニル基、ベンジル基、α−メト
キシカルボニルベンジル基、２−ピロリジニル
基、４−ピペリジノ基、１−ピペラジニル基、２
−ピリミジニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、

【式】である。 R³とR⁴が窒素原子と一緒になつて置換分を有
していてもよい複素環基としては、無置換もしく
は置換分を有するアゼチニル基、ピロリジニル
基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、３−ピロリ
ン−１−イル基、

【式】である。本発明を実施するにあたつて、前記一般式
（）を有する化合物は、遊離の形で、または塩
の形で使用される。塩としては例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との
塩、または酢酸、クエン酸、シユウ酸などの有機
酸との塩をあげることができる。また、前記一般式（）を有する化合物は、前
記一般式（）を有する化合物に対しては等モル
量程度が使用される。反応は好ましくは溶剤の存
在下で行なわれる。使用される溶剤としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はなく、例
えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニト
リルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホロアミドのようなアミド類；エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノールのようなアルコール類；酢
酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチルのようなエス
テル類；アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類；ジメチルスルホキサイドのようなスル
ホキサイド類；ニトロメタン、ニトロエタンのよ
うなニトロアルカン類；水；またはこれらの有機
溶剤の混合溶剤あるいはこれらの有機溶剤と水と
の混合溶剤があげられる。反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は100℃乃至−70℃位、好適には50℃乃至０℃で
ある。反応時間は主に反応温度、原料化合物の種
類等によつて異なるが数十分乃至数十時間であ
る。反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば反応終了後、反応混
合物より析出する目的化合物をそのまま採取する
か、または反応混合物に水と混和しない有機溶剤
を加えて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶剤を
留去することによつて得られる。得られた目的化
合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈澱ま
たはクロマトグラフイーなどによつて更に精製す
ることができる。以上の製法で得られた本発明の目的化合物
（）は前述したように優れた抗菌力を有するペ
ネムあるいはカルバペネム誘導体の合成中間体と
して重要である。例えば下記式に示す方法によつて、極めて抗菌
活性の優れたペネムおよびカルバペネム誘導体が
得られる。上記式中、R¹およびR²は前述したものと同意
義を示す。R⁵は水素原子または置換分を示す。
Ｙはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、トリ
ハロゲノアルキルスルホニルオキシ、アリールス
ルホニルオキシ等の求核性脱離基を示す。R⁶は
アシル基またはアミジノ基を示す。R⁷は水素原
子またはアルカリ金属原子を示す。R⁸はカルボ
キシル基の保護基を示す。R⁹は水酸基の保護基
を示す。次に実施例および参考例をあげて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。なお、PNB＝Ｐ−ニトロベンジル、Ｚ＝ベン
ジルオキシカルボニル、PNZ＝ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルを示す。実施例１３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩350ｇおよび
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
セトアミジン671.7ｇをジクロルメタン4.5に懸
濁し、これにエタノール1.35を注加した。得ら
れた均一溶液を外温45℃で２時間撹拌した、反応
終了後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでジ
クロルメタン３および水２を加えて抽出し、
ジクロルメタン層を分取した。分取層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、ろ取した。ろ液を濃縮後、得
られた残留物に酢酸エチル２を加えて結晶化
し、析出した結晶をろ取、乾燥すると目的化合物
740ｇ（85％）が得られた。１融点 116〜118.8℃ ２核磁気共鳴スペクトル（DMSO）δ：ppm 内部標準にテトラメチルシランを用い、60MHz
で測定した（以下の実施例において同じ）。 2.20（3H，ｓ） 2.70〜3.40（2H，ｍ） 3.70〜4.20（5H，ｍ） 4.90（1H，ｓ） 5.30（2H，ｓ） 7.49，8.18（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）３赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3250，1675，1580，1355，1160 実施例２１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル）ピロリジンピロリジン塩酸塩21.5ｇおよびＮ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジン
47.4ｇを用いて、実施例１と同様に処理すると、
目的化合物49.5ｇ（90％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（d⁶−DMSO）δ：
ppm 1.60〜1.78（2H，ｍ） 2.05（3H，ｓ） 2.70〜3.05（2H，ｍ） 5.31（2H，ｓ） 7.49，8.18（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 1675，1560，1355，1175 実施例３１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイル）−３−ピロリン３−ピロリン塩酸塩５ｇおよびＮ−（ベンジル
オキシカルボニル）アセトアミジン9.1ｇを用い
て、実施例１と同様に処理すると、目的化合物
11.1ｇ（96％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 2.22（3H，ｓ） 4.20（4H，ｓ） 5.10（2H，ｓ） 5.75（2H，ｓ） 7.29（5H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 1670，1650，1555，1355，1160 実施例４３−メシルオキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン３−メシルオキシピロリジン塩酸塩20ｇおよび
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
セトアミジン23.7ｇを用いて、実施例１と同様に
処理すると、目的化合物33.9ｇ（88％）が得られ
た。１融点81〜83.8℃ ２核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.80〜2.20（2H，ｍ） 2.22（3H，ｓ） 3.05（3H，ｓ） 3.45〜3.70（4H，ｍ） 4.40〜4.60（1H，ｍ） 4.18（2H，ｓ） 7.50，8.15（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.0Hz）３赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 1680，1565，1350，1260，1180 実施例５３−アセチルチオ−１−（Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン３−アセチルチオピロリジン塩酸塩18.2ｇおよ
びＮ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アセトアミジン23.7ｇを用いて、実施例１と同様
に処理すると、目的化合物32.9ｇ（90％）が得ら
れた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.90〜2.55（2H，ｍ） 2.35（6H，ｓ） 3.38〜3.76（4H，ｍ） 3.80〜4.15（1H，ｍ） 5.20（2H，ｓ） 7.52，8.16（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν_naxcm^-1： 1690，1670，1355，1250 実施例６３−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン３−メルカプトピロリジン塩酸塩13.9ｇおよび
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
セトアミジン23.6ｇを用いて、実施例１と同様に
処理すると、目的化合物25.8ｇ（80％）が得られ
た。１融点 86〜90℃ ２核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm： 1.58〜1.78（2H，ｍ） 2.30（3H，ｓ） 3.27〜4.00（5H，ｍ） 5.23（2H，ｓ） 7.30，8.16（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）３赤外線吸収スペクトルν^Nujol _naxcm^-1： 1665，1555，1358，1240，1160 実施例７ｐ−メトキシ−Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ベンジルアミンｐ−メトキシベンジルアミン塩酸塩8.7ｇおよ
びＮ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アセトアミジン11.9ｇを用いて、実施例１と同様
に処理すると、目的化合物5.2ｇ（85％）が得ら
れた。１核磁気共鳴スペクトル（d⁶−DMSO）δ：
ppm 2.18（3H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 3.65（3H，ｓ） 4.38（2H，ｓ） 5.16（2H，ｓ） 6.75（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.0Hz） 7.12（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 7.42，8.03（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 1680，1555，1355，1165 実施例８Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル）システアミンシステアミン塩酸塩5.7ｇおよびＮ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジン12
ｇをアセトニトリル80mlに懸濁し、次いで室温で
１時間撹拌した。析出する塩化アンモン塩酸塩を
ろ去し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をジク
ロルメタン100mlに溶解した後、ジクロルメタン
層を水50mlで水洗し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥した。硫酸マグネシウムをろ去し、ろ液を濃
縮すると目的化合物14.3ｇ（95％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 2.25（3H，ｓ） 3.50〜3.77（4H，ｍ） 5.17（2H，ｓ） 7.44，8.05（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν_naxcm^-1： 1675，1570，1355，1240，1175 実施例９Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル）メチルアミンメチルアミン塩酸塩6.8ｇおよびＮ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジン
23.7ｇを用いて、実施例１と同様に処理すると、
目的化合物22.6ｇ（90％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 2.20（3H，ｓ）２，35（3H，ｓ） 5.15（2H，ｓ） 7.42，8.03（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 2805，1660，1550，1350，1155 実施例10 ｐ−エトキシ−Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
アニリンｐ−エトキシアニリン塩酸塩8.7ｇおよびＮ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセト
アミジン11.9ｇを用いて、実施例１と同様に処理
すると、目的化合物15.7ｇ（88％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）Qδ：ppm 1.38（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 2.08（3H，ｓ） 3.98（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 4.17（2H，ｓ） 6.73〜7.17（4H，ｍ） 7.45，8.15（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3200，1677，1560，1515，1355，1235，1090 実施例11 Ｎ−ヒドロキシ−N′−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジンヒドキシアミン塩酸塩6.95ｇおよびＮ−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジ
ン23.7ｇを用いて、実施例１と同様に処理する
と、目的化合物21.5ｇ（85％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（d⁶−DMSO）δ：
ppm 2.15（3H，ｓ） 5.25（2H，ｓ） 7.55，8.15（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz） 8.62（1H，ｓ） 10.35（1H，ｓ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3390，3310，1725，1655，1518，1355，1230 実施例12 Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホルムイミドイル）システアミンシステアミン塩酸塩11.4ｇおよびＮ−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン
22.3ｇを用いて、実施例８と同様に処理すると、
目的化合物26ｇ（92％）が得られた１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 3.30〜3.75（4H，ｍ） 5.18（2H，ｓ） 7.45，8.06（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz） 8.45（1H，ｓ）２赤外線吸収スペクトル ν_naxcm^-1： 1680，1575，1360，1245，1175 実施例13 Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホルムイミドイル）エタノールアミ
ンエタノールアミン塩酸塩9.8ｇおよびＮ−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジ
ン22.3ｇを用いて、実施例８と同様に処理する
と、目的化合物24ｇ（90％）が得られた。１融点、125.5℃ ２核磁気共鳴スペクトル（d⁶−DMSO）δ：
ppm 3.22〜3.78（4H，ｍ） 4.84（1H，ｓ） 5.19（2H，ｓ） 7.58，8.18（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz） 8.31〜8.48（1H，ｍ）３赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3325，3210，1696，1615，1322，1200，1077 実施例14 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイル）エチルアミンエチルアミン塩酸塩8.2ｇおよびＮ−（ベンジル
オキシカルボニル）ホルムアミジン17.8ｇを用い
て、実施例１と同様に処理すると、目的化合物
16.5ｇ（80％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.43（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 4.05（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 5.14（2H，ｓ） 7.32（5H，ｓ） 8.66（1H，ｓ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3250，1675，1210 実施例15 ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルホルムイミドイル）ピロリジ
ン３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩12.4ｇおよび
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジ
ン17.8ｇを用いて、実施例１と同様に処理する
と、目的化合物21.1ｇ（85％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.60〜2.05（2H，ｍ） 3.25〜3.66（4H，ｍ） 4.10〜4.45（2H，ｍ） 5.06（2H，ｓ） 7.25（5H，ｓ） 8.45（1H，ｓ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3360，1670，1610，1250，1075 実施例16 ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−α−クロロアセトイミドイ
ル）ピロリジン３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩12.4ｇおよび
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−クロロア
セトアミジン22.3ｇを用いて、実施例１と同様に
処理すると、目的化合物23.7ｇ（80％）が得られ
た。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.80〜2.02（2H，ｍ） 2.90〜3.35（4H，ｍ） 4.29〜4.50（3H，ｍ） 5.12（2H，ｓ） 7.30（5H，ｓ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3400，1675，1610，1245，1070，817 実施例17 （Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−α−クロロアセトイミドイル）−３−
ピロリン３−ピロリン塩酸塩５ｇおよびＮ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−α−クロロアセ
トアミジン12.8ｇを用いて、実施例１と同様に処
理すると、目的化合物12.4ｇ（81％）が得られ
た。１核磁気共鳴スペクトル（d⁶−DMSO）δ：
ppm 4.15〜4.55（4H，ｍ） 4.47（2H，ｓ） 5.15（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz） 5.20（2H，ｓ） 5.92（1H，ｓ） 7.55，8.10（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 1650，1615，1350，1260，815 実施例18 ｐ−エトキシ−Ｎ−（Ｎ−アリルオキ
シカルボニルプロピルイミドイル）アニリンｐ−エトキシアニリン塩酸塩17.4ｇおよびＮ−
（アリルオキシカルボニル）プロピルアミジン
15.6ｇを用いて、実施例１と同様に処理すると、
目的化合物23.5ｇ（85％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.15（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 1.38（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 2.70（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 3.92（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 4.60（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 5.03〜5.53（2H，ｍ） 5.60〜6.33（1H，ｍ） 6.33〜7.67（5H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν_naxcm^-1： 3260，2980，1750 実施例19 Ｎ−アリル−N′−ベンジルオキシカ
ルボニル−ｍ−ニトロベンズアミンアリルアミン塩酸塩9.4ｇおよびＮ−（ベンジル
オキシカルボニル）−ｍ−ニトロベンズアミジン
29.7ｇを用いて、実施例１と同様に処理すると、
目的化合物26ｇ（80％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 5.08（2H，ｓ） 5.20（2H，ｓ） 5.25〜6.33（3H，ｍ） 7.35（8H，ｍ） 8.27（2H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν_naxcm^-1： 3280，1770，1605 実施例20 ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−アリルオ
キシカルボニルベンズイミドイル）ピロリジン３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩12.4ｇおよび
Ｎ−（アリルオキシカルボニル）ベンズアミジン
20.4ｇをジクロルメタン160mlおよびエタノール
50mlの混合溶液に懸濁し、次いで以下、実施例１
と同様に処理すると、目的化合物23ｇ（85％）が
得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.85〜2.18（2H，ｍ） 3.50〜3.71（4H，ｍ） 4.57（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz） 4.65（1H，ｓ） 5.07〜5.45（2H，ｍ） 5.67〜6.31（1H，ｍ） 7.25〜7.80（5H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3350，3200，1650，1505，1260，1060 実施例21 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ベンズイミドイル）−β−クロロエチルアミン β−クロロエチルアミン塩酸塩11.6ｇおよびＮ
−（ベンジルオキシカルボニル）ベンズアミジン
25.4ｇをアセトニトリル160mlに懸濁し、次いで
以下、実施例８と同様に処理すると、目的化合物
25.3ｇ（80％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 3.40〜3.80（2H，ｍ）３・80〜4.01（2H，ｍ） 5.15（2H，ｓ） 7.15〜8.13（11H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3250，1650，1265，750 実施例22 Ｎ−アリル−N′−エトキシカルボニ
ルベンズアミジンアリルアミン塩酸塩9.4ｇおよびＮ−（エトキシ
カルボニル）ベンズアミジン19.2ｇを用いて、実
施例１と同様に処理すると、目的化合物18.5ｇ
（80％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.28（3H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz） 3.96，4.22（2H，AB−ｑ，Ｊ＝6.0Hz） 4.72（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 5.12〜5.50（2H，ｍ） 5.65〜6.33（1H，ｍ） 7.22〜7.85（5H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3320，1660，1260，1120 実施例23 ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジン３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩1.23ｇおよび
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミジン
1.58ｇをアセトニトリル50mlに懸濁し、次いで室
温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を
ジクロルメタン200mlおよび水50mlの混合溶液で
抽出した。抽出液よりジクロルメタン層を分取
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で
濃縮すると目的化合物18.5ｇ（81％）が得られ
た。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.45（9H，ｓ） 1.90〜2.30（2H，ｍ） 2.20（3H，ｓ） 3.50〜3.85（5H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3240，1675，1150 実施例24 Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−ｏ−ピリジルイミドイル）ピロリジンピロリジン塩酸塩1.08ｇおよびＮ−（ベンジル
オキシカルボニル）−ｏ−ピリジルアミジン2.56
ｇを用いて、実施例23と同様に処理すると、目的
化合物2.57ｇ（83％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.61〜1.76（2H，ｍ） 2.70〜3.10（2H，ｍ） 5.12（2H，ｓ） 7.29（5H，ｓ） 7.59〜8.30（4H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3440，1660，1625，1260，1105 実施例25 ３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−アリルオ
キシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジン３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩2.47ｇおよび
Ｎ−（アリルオキシカルボニル）アセトアミジン
2.84ｇを用いて、実施例８と同様に処理すると、
目的化合物3.60ｇ（85％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.77〜2.25（2H，ｍ） 2.22（3H，ｓ） 3.38〜3.80（5H，ｍ） 4.45（2H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 4.98〜5.42（2H，ｍ） 5.50〜6.26（1H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν_naxcm^-1： 3360，1665，1560，1245，1163，1060 実施例26 ３−メシルオキシ−１−（Ｎ−アリル
オキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジ
ン３−メシルオキシピロリジン塩酸塩1.23ｇおよ
びＮ−（アリルオキシカルボニル）アセトアミジ
ン0.87ｇを用いて、実施例23と同様に処理する
と、目的化合物1.59ｇ（90％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 2.00〜2.45（2H，ｍ） 2.24（3H，ｓ） 3.05（3H，ｓ） 3.45〜3.85（4H，ｍ） 4.38〜4.62（2H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz） 5.00〜5.42（3H，ｍ） 5.59〜6.25（1H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν_naxcm^-1： 1665，1560，1250，1170，1055，900 実施例27 Ｎ−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−
α−クロロアセトイミドイル）エタノールアミ
ンエタノールアミン塩酸塩1.95ｇおよびＮ−（ア
リルオキシカルボニル）α−クロロアセトアミジ
ン3.53ｇをジクロルメタン50mlおよびエタノール
10mlの混合溶液に溶解し、次いで室温で１時間撹
拌した。反応終了後、反応混合物をジクロルメタ
ン100mlおよび水500mlの混合溶液で抽出した。抽
出液よりジクロルメタン層を分取し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮すると目的
化合物3.52ｇ（80％）が得られた１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 3.20〜3.66（4H，ｍ） 4.18（2H，ｓ） 4.55（2H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 4.80（1H，ｓ） 5.10〜5.45（2H，ｍ） 5.60〜6.25（1H，ｍ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3320，3220，1690，1610，1075 実施例28 メチルＮ−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）フエニ
ルグリシネートフエニルグリシンメチルエステル塩酸塩4.04ｇ
およびＮ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アセトアミジン4.74ｇを用いて、実施例23と
同様に処理すると、目的化合物6.16ｇ（80％）が
得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 2.23（3H，ｓ） 3.65（3H，ｓ） 5.13（2H，ｓ） 6.57〜6.90（1H.m） 7.32（5H，ｓ） 7.45，8.08（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν_naxcm^-1： 3320，1745，1680，1600，1522，1355，1230 実施例29 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）プロリン酸メチルエステル４−ヒドロキシプロリン酸メチルエステル9.08
ｇおよびＮ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）アセトアミジン11.85ｇを用いて、実施例
23と同様に処理すると、目的化合物15.51ｇ（85
％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.98〜2.22（2H，ｍ） 2.30（3H，ｓ） 3.05〜3.40（2H，ｍ） 3.72（3H，ｓ） 4.40〜4.65（2H，ｍ） 4.90〜5.10（1H，ｍ） 5.25（2H，ｓ） 7.32，8.16（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν_naxcm^-1： 3400，1740，1685，1605，1525，1355，1235，
1070 実施例30 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−Ｎ−（N′−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイル）システ
アミノ−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−システアミノ−２−カルバペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸
塩4.44ｇを含むジメチルアセトアミド50mlに、Ｎ
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ホル
ムアミジン2.23ｇを加え、室温下で30分間撹拌し
た、反応終了後、反応混合物をジクロルメタン
250mlおよび水50mlの混合溶液で抽出した、抽出
液よりジクロルメタン層を分取し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾杯後、減圧下で濃縮すると目的化
合物5.21ｇ（85％）が得られた１核磁気共鳴スペクトル（d⁶−DMSO）δ：
ppm 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz） 2.90〜4.45（11H，ｍ） 5.20（2H，ｓ） 5.30，5.38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz） 7.58，8.20（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz） 7.75，8.20（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz） 8.44（1H，ｓ）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3520，1780，1710 実施例31 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−Ｎ−（N′−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）システ
アミノ−２−カルバペネム−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−システアミノ−２−カルバペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸
塩13.31ｇを含むジメチルアセトアミド40mlおよ
びアセトニトリル80mlに、Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アセトアミジン7.11ｇを
加え、室温下で１時間撹拌した。次いで、０℃に
冷却した後、３時間撹拌した。反応終了後、反応
混合物より析出するゲル状物をろ取し、アセトニ
トリルで洗浄、次いで乾燥すると目的化合物
16.55ｇ（88％）が得られた。１核磁気共鳴スペクトル（d⁶−DMSO）δ：
ppm 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz） 2.20（3H，ｓ） 2.60〜4.42（11H，ｍ） 5.21（2H，ｓ） 5.30，５，38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz） 7.58，8.20（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz） 7.75，8.20（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3500，3380，1778，1550，1356，1258，1145 実施例32 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２〔（3S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイルピロリジ
ン−３−イルチオ〕−２−カルバペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（3S）−ピロリジン−３−イルチオ−２
−カルバペネム−２−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル塩酸塩14.1ｇを含むジメチルアセ
トアミド40mlおよびアセトニトリル80mlに、Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセト
アミジン7.1ｇを加え、室温下で１時間撹拌した、
反応終了後、反応混合物を０℃に冷却し、析出す
る結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄、次いで
乾燥すると目的化合物15.7ｇ（80％）が得られ
た。１核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz） 1.8〜2.9（3H，ｍ） 2.28（3H，ｓ） 3.1〜4.6（10H，ｍ） 5.21（2H，ｓ） 5.32，5.50（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz） 7.64，8.21（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz） 7.76，8.21（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3460，1782，1550，1355，1060 ３旋光度〔α〕²⁰ _D＋8.57（ｃ＝2.028，CH₂Cl₂）実施例33 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２〔（3R）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイルピロリジ
ン−３−イルチオ〕−２−カルバペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（3R）−ピロリジン−３−イルチオ−２
−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸塩14.1ｇを含
むジメチルアセトアミド40mlおよびアセトニトリ
ル80mlに、Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アセトアミジン7.1ｇを加え、室温下で
１時間撹拌した、反応終了後、反応混合物を酢酸
エチル500mlおよび水100mlの混合溶液で抽出し
た、抽出液より酢酸エチル層を分取し、次いで水
100mlで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
酢酸エチルを100mlまで濃縮し、０℃に冷却する
と結晶が析出し、目的化合物16.6ｇ（85％）が得
られた。１核磁気共鳴スペクトル（d⁶−DMSO）δ：
ppm 1.15（3H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz） 1.92〜2.58（2H，ｍ） 2.20（3H，ｓ） 3.25〜4.40（11H，ｍ） 5.15（2H，ｓ） 5.35（2H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz） 7.59，8.21（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz） 7.69，8.21（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）２赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1： 3460，1782，1550，1355，1060 ３旋光度〔α〕²⁰ _D−27.3（ｃ＝2.03，CH₂Cl₂：CH₃OH＝
４：１）参考例１ 3R−メシルオキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロ
リジン 3R−ヒドロキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジ
ン（32.2ｇ）をメチレンクロライド（500ml）に
溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロライド
（9.3ml）、次いでトリエチルアミン（16.7ml）を
加える。氷冷下30分間撹拌したのち、水を加え、
メチレンクロライドで抽出、水洗、乾燥後溶剤を
減圧下留去すると、目的化合物（36ｇ）が得られ
た。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 2.31（3H，ｓ） 2.0〜2.6（2H，ｍ） 3.05（3H，ｓ） 3.4〜40.（4H，ｍ） 5.17（2H，ｓ） 7.55，8.15（4H，A₂B₂，Ｊ＝９Hz）参考例２ 3S−アセチルチオ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロ
リジン無水ジメチルホルムアミド（300ml）にナトリ
ウムハイドライド（55％オイルデイスパージヨ
ン、7.35ｇ）次いでチオ酢酸12.5mlを加え、氷冷
下10分間撹拌する。3R−メタンスルホニルオキ
シ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル）ピロリジン（40ｇ）を加
え、65℃で３時間撹拌する。反応混合物を冷却
し、水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を水洗乾燥後、減圧下溶剤を留去し残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分画
精製すると、ベンゼン：酢酸エチル＝２：１で溶
出する画分より目的化合物（30ｇ）が得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.8〜2.2（2H，ｍ） 2.30（3H，ｓ） 2.35（3H，ｓ） 3.2〜4.2（5H，ｍ） 5.16（2H，ｓ） 7.5，8.1（4H，A₂B₂，Ｊ＝９Hz）参考例３ 3S−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン 3S−アセチルチオ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン（30ｇ）をメタノール（１）に溶解し−10
℃に冷却する。ナトリウム（1.8ｇ）より調製し
たナトリウムメトキサイドのメタノール溶液を滴
加し、30分間撹拌する。酢酸4.92mlを加え、減圧
下半量位になる迄溶剤を留去濃縮する。濃縮液に
飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水
で洗つたのち、乾燥し、減圧下溶剤を留去し残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分画
精製すると、ベンゼン：酢酸エチル＝５：１留出
画分より目的化合物（20ｇ）が得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.7〜2.7（3H，ｍ） 2.33（3H，ｓ） 3.2〜4.1（5H，ｍ） 5.22（2H，ｓ） 7.54，8.17（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.5Hz）参考例４（5R，6S.8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（3S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイルピロリジン−３−
イルチオ〕−２−カルバペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソカルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（1.5ｇ）のアセト
ニトリル水溶液（70ml）に氷冷窒素気流下、ジイ
ソプロピルエチルアミン（0.82ml）とジフエニル
ホスホリルクロライド（0.96ml）を加える。同温
で30分撹拌したのち、ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.82ml）と3S−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン（1.5ｇ）を加え、更に１時間撹
拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和
食塩水、５％重そう水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を留去し
た残留物に少量の酢酸エチルを加え、析出した結
晶を取して、目的化合物（1.6ｇ）を得た。母
液をシリカゲルローバーカラムで分画精製する
と、酢酸エチル溶出画分より更に目的化合物
（0.3ｇ）が得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz） 1.8〜2.9（3H，ｍ） 2.28（3H，ｓ） 3.1〜4.6（10H，ｍ） 5.21（2H，ｓ） 5.32，5.50（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz） 7.64，8.21（4H，A₂B₂，Ｊ＝９Hz） 7.76，8.21（4H，A₂B₂，Ｊ＝９Hz）参考例５（5R，6S，8R）−２−〔（3S）−１−アセトイミ
ドイルピロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸（5R，6S.8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（3S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアセトイミドイルピロリジン−３−イル
チオ〕−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（1.9ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（200ml）に溶かし、モルホリノプロ
パンスルホン酸緩衝液（PH＝7.0，200ml）及び10
％パラジウム−炭素触媒（1.52ｇ）を加え、２時
間水素添加を行つたのち、触媒を去し、減圧下
テトラヒドロフランを留去する。析出した不溶物
を再び去し、酢酸エチルで洗浄する。水層を減
圧濃縮し、ダイアイオンHP−20AG（三菱化成工
業(株)製）のカラムクロマトグラフイーに付し、５
％アセトン水で溶出される画分より目的化合物
（0.73ｇ）を得た。得られた化合物を高速液体ク
ロマトグラフイー（ウオーターズマイクロボンダ
パツクC₁₈、テトラヒドロフラン：水＝１：10）
を用いて精製し、更に精製された目的化合物を得
た。紫外線吸収スペクトル λ^H ₂ ^O _naxnm（ε）： 298（8960）赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1： 3400，1760，1675 核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δ_ppn： 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 1.8〜2.7（2H，ｍ） 2.29（3H，ｓ） 3.23（2H，ｄ−like，Ｊ＝9.5Hz） 3.44（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝3.0，6.0Hz） 3.3〜4.0（7H，ｍ）得られた目的化合物の抗菌作用を以下の表に示
す。

【表】なお、本発明に使用される原料化合物の前記一
般式（）を有する化合物は新規な化合物であ
り、例えば次のような方法で製造される。即ち、式（式中、R¹は前述したものと同意義を示す。）
を有する化合物はまたその塩を、式 R²−X¹ （）（式中、R²は前述したものと同意義を示す。
X¹はアジド基を示す。）を有する化合物と反応さ
せるか、または塩基の存在下で式 R²−X² （）（式中、R²は前述したものと同意義を示す。
X²はハロゲン原子を示す。）を有する化合物と反
応させることによつて得られる。即ち、前記一般
式（）を有する化合物を用いる場合は塩基の存
在は必要ではないが、前記一般式（）を有する
化合物を用いる場合は塩基の存在下で行なわれ
る。ここに、X²は塩素、臭素のようなハロゲン
原子を示す。前記一般式（）を有する化合物の
塩としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸などの無機酸との塩、または酢酸、ク
エン酸、シユウ酸などの有機酸との塩をあげるこ
とができる。また、前記一般式（を有する化合物は、前記
一般式（）を有する化合物に対しては等モル量
程度、前記一般式（）を有する化合物に対して
は等モル量以上、好ましくは約1.5倍モル量が使
用される。反応は好ましくは溶剤の存在下で行な
われる。使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はなく、例えばジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホロアミドのようなアミド類；エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類；メタノール、エタノールｎ−プロ
パノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢
酸エチル、ギ酸エチルのようなエステル類；アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ジ
メチルスルホキサイドのようなスルホキサイド
類；ニトロメタン、ニトロエタンのようなニトロ
アルカン類；またはこれらの有機溶剤の混合溶剤
あるいはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤があ
げられる。また前記一般式（を有する化合物と
前記一般式（）を有する化合物との反応は塩基
の存在下で行なわれる。使用される塩基としては
反応に影響を与えないものであれば特に限定はな
く、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ジメチルアニリン、２，４−ルチジン、ジ
アザビシクロノネンのような有機塩基；水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウムのよ
うなアルカリ金属重炭酸塩；ナトリウムハイドラ
イド、リチウムハイドライドのようなアルカリ金
属水素化物；ナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド、リチウムメトキサイド、リチウ
ムエトキサイドのようなアルカリ金属アルコキサ
イド類が好適に使用される。反応温度には特に限
定はないが、副反応を抑えるためには比較的低温
で行うのが望ましく、通常は室温乃至−70℃位、
好適には室温乃至−15℃である。反応時間は主に
反応温度、原料化合物の種類等によつて異なるが
数十分乃至数十時間である。反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば反応終了後、反応混
合物より析出する目的化合物をそのまま採取する
か、または反応混合物に水と混和しない有機溶剤
を加えて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶剤を
留去することによつて得られる。得られた目的化
合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈澱ま
たはクロマトグラフイなどによつて更に精製する
ことができる。次に製造例をあげて具体的に説明する。なお、
製造例の核磁気共鳴スペクトルは60MHz、赤外線
吸収スペクトルはNujolで測定した。製造例１Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ホルムアミジンホルムアミジン・塩酸塩12.1ｇ（0.15モル）を
水100mlおよびテトラヒドロフラン20mlの混合溶
剤に溶解した後、−５℃に冷却した。該溶解液に、
激しく撹拌しながら、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロライド21.5ｇ（0.1モル）をテト
ラヒドロフラン50mlに溶解した溶液および20％水
酸化ナトリウム水溶液50mlを、内温−５〜−10℃
に保持しつつ同時に滴加した。30分〜１時間で滴
加を終了した。滴加終了後、更に同温度で１時間
撹拌し、析出する結晶をろ取した。ろ取した結晶
を水洗後、乾燥すると表記化合物20.5ｇが得られ
た。融点147〜149℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：
ppm 5.25（2H，ｓ） 7.50，8.30（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz） 8.48（1H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3410，1708，1660，1580，1503，1332，
1270，1160 製造例２Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ホ
ルムアミジンホルムアミジン・塩酸塩12.1ｇ（0.15モル）お
よびベンジルオキシカルボニルクロライド17.1ｇ
（0.1モル）を用いて、製造例１と同様に実施する
と表記化合物3.0ｇが得られた。融点 120〜122.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：
ppm 5.05（2H，ｓ） 7.25（5H，ｓ） 8.04（1H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3280，1660，1658，1320，1250，1140 製造例３Ｎ−（アリルオキシカルボニル）ホル
ムアミジンホルムアミジン・塩酸塩25ｇ（0.3モル）およ
びクロロギ酸アリル25ｇ（0.2モル）を用いて、
製造例１と同様に実施した。反応終了後、反応混
合物に酢酸エチル250mlを加えて抽出した。水層
は更に酢酸エチル250mlを加えて抽出した。抽出
液を10％食塩水200mlで洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。抽出液より硫酸マグネシウムをろ
去し、次いで減圧下で濃縮すると、表記化合物
225ｇが得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 4.43〜4.62（2H，ｍ） 5.10〜5.39（3H，ｍ） 5.60〜6.25（1H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3260，1700，1642，1245 製造例４Ｎ−（イソブチルオキシカルボニル）
ホルムアミジンホルムアミジン・塩酸塩12.1ｇ（0.15モル）お
よびイソブチルオキシカルボニルクロライド13.7
ｇ（0.1モル）を用いて、製造例３と同様に実施
すると表記化合物9.5ｇが得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 0.93（6H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz） 1.96（1H，ｍ） 3.88（2H，ｄ） 8.42（1H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3300，1695，1660，1415，1320，1250，1160 製造例５Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アセトアミジンアセトアミジン・塩酸塩142ｇ（1.5モル）およ
びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロライ
ド215.5ｇ（１モル）を用いて、製造例１と同様
に実施すると表記化合物225ｇが得られた。融点 143〜145℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：
ppm 2.05（3H，ｓ） 5.20（2H，ｓ） 7.49，8.16（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3360，1665，1600，1520，1345，1260，1140 製造例６Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
セトアミジンアセトアミジン・塩酸塩71ｇ（0.75モル）およ
びベンジルオキシカルボニルクロライド85ｇ
（0.5モル）を用いて、製造例１と同様に実施する
と表記化合物86.4ｇが白色結晶として得られた。融点 91℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.95（3H，ｓ） 5.05（2H，ｓ） 7.21（5H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3330，1660，1520，1260，1140 製造例７Ｎ−（アリルオキシカルボニル）アセ
トアミジンアセトアミジン・塩酸塩30ｇ（0.3モル）およ
びクロロギ酸アリル25ｇ〔0.2モル）を用いて、
製造例３と同様に実施すると表記化合物24.4ｇが
得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 2.10（3H，ｓ） 4.57（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz） 5.10〜5.45（2H，ｍ） 5.70〜6.30（1H，ｍ） 8.48（2H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3320，1660，1630，1540，1255，1142 製造例８Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アセトアミジンアセトアミジン・塩酸塩1.9ｇ（0.02モル）お
よびｔ−ブチルオキシカルボニルアジド2.7ｇ
（0.02モル）を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混
合溶剤に溶解した後、室温で１時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物より酢酸エチル層を分取
し、乾燥後、濃縮すると表記化合物2.5ｇが得ら
れた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.47（9H，ｓ） 2.35（3H，ｓ） 5.05（1H，ｓ） 8.42（1H，ｓ）製造例９Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）プロピオアミジンプロピオアミジン・塩酸塩10.9ｇ（0.1モル）
およびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロ
ライド14.4ｇ（0.067モル）を用いて、製造例１
と同様に実施すると表記化合物16.4ｇが得られ
た。融点 84〜85℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 2.03（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 3.77〜5.66（2H，broad） 5.18（2H，ｓ） 7.13（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 8.12（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1 3420，3300，1650，1605，1530，1350，1270 実施例10 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）プ
ロピオアミジンプロピオアミジン・塩酸塩21.1ｇ（0.19モル）
およびベンジルオキシカルボニルクロライド22.8
ｇ（0.13モル）を用いて、実施例１と同様に実施
すると表記化合物26.5ｇが得られた。融点 82〜83℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.17（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 2.28（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 5.08（2H，ｓ） 7.28（5H，ｓ） 7.83〜9.53（2H，broad）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3300，1660，1608，1565，1380，1270 製造例11 Ｎ−（アリルオキシカルボニル）プロ
ピオアミジンプロピオアミジン・塩酸塩21.1ｇ（0.19モル）
およびクロロギ酸アリル16.1ｇ（0.13モル）を用
いて、製造例３と同様に実施すると表記化合物
20.4ｇが得られた。融点 49.5〜51℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 2.01（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 4.55（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝２，６Hz） 5.00〜5.50（2H，ｍ） 5.63〜6.30（1H，ｍ） 6.27〜7.63（2H，broad）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3360，3080，1670，1630，1550，1530，
1465，1150 製造例12 Ｎ−（エトキシカルボニル）プロピオ
アミジンプロピオアミジン・塩酸塩21.1ｇ（0.19モル）
およびエトキシカルボニルクロライド14.5ｇ
（0.13モル）を用いて、製造例３と同様に実施す
ると表記化合物16.3ｇが得られた。融点 62〜64℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 1.28（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 2.00（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 3.78（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 5.18〜7.67（2H，broad）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3300，1660，1370，1270，1045 製造例13 Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−α−クロロアセトアミジン α−クロロアセトアミジン・塩酸塩19.4ｇ
（0.15モル）およびｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロライド21.6ｇ（0.1モル）を用いて、
製造例１と同様に実施すると表記化合物25.5ｇが
得られた。融点 97〜99℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 4.21（2H，ｓ） 5.10（2H，ｓ） 7.49，8.16（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3380，3275，1650，1615，1520，1345 製造例14 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α
−クロロアセトアミジン α−クロロアセトアミジン・塩酸塩9.6ｇ
（0.074モル）およびベンジルオキシカルボニルク
ロライド8.5ｇ（0.05モル）を用いて、製造例１
と同様に実施すると表記化合物10.2ｇが白色結晶
として得られた。融点 93℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 4.15（2H，ｓ） 5.16（2H，ｓ） 7.28（5H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3415，3285，1675，1605，1275，1245 製造例15 Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−α−
クロロアセトアミジン α−クロアセトアミジン・塩酸塩20ｇ（0.155
モル）およびクロロギ酸アリル12.1ｇ（0.1モル）
を用いて、製造例３と同様に実施すると表記化合
物15.1ｇが得られた。融点 45〜47℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 4.15（2H，ｓ） 4.57（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz） 5.10〜5.47（2H，ｍ） 5.70〜6.25（1H，ｍ） 8.35（2H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3310，1675，1620，1255，1115 製造例16 Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ベンズアミジンベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロラ
イド21.5ｇ（0.1モル）を用いて、製造例１と同
様に実施すると表記化合物28.6ｇが得られた。融点 140〜140.5ｇ核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 5.25（2H，ｓ） 7.25〜8.27（11H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3440，3295，1655，1596，1520，1355，1260 製造例17 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ベ
ンズアミジンベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびベンジルオキシカルボニルクロライド17.1ｇ
（0.1モル）を用いて、製造例１と同様に実施する
と表記化合物23.0ｇが得られた。融点 108.5〜109℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 5.17（2H，ｓ） 7.17〜8.15（12H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3435，3290，1655，1600，1575，1265 製造例18 Ｎ−（アリルオキシカルボニル）ベン
ズアミジンベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびクロロギ酸アリル12.1ｇ（0.1モル）を用い
て、製造例３と同様に実施すると表記化合物20.1
ｇが得られた。融点 58〜62℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 4.55（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz） 5.05〜5.45（2H，ｍ） 5.65〜6.30（1H，ｍ） 7.25〜7.80（5H，ｍ）赤外線吸収スペクトルνmaxcm^-1： 3320，3200，1655，1605，1505，1260 製造例19 Ｎ−（エトキシカルボニル）ベンズア
ミジンベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびエトキシカルボニルクロライド10.9ｇ（0.1
モル）を用いて、製造例３と同様に実施すると表
記化合物17.6ｇが得られた。融点 64〜65℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz） 3.96（2H，AB−ｑ，Ｊ＝6.0Hz） 4.22（2H，AB−ｑ，Ｊ＝6.0Hz） 7.22〜7.85（5H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3320，1660，1650，1515，1260，1120 製造例20 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ｐ
−ニトロベンズアミジンｐ−ニトロベンズアミジン塩酸塩12.7ｇ
（0.063モル）をジクロルメタン100mlおよび水20
mlの混合溶剤に溶解した後、−10℃に冷却した。
該溶液に20％水酸化ナトリウム水溶液13mlおよび
ベンジルオキシカルボニルクロライド8.5ｇ
（0.05モル）を滴加した後、１時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物よりジクロルメタン層を分
取し、水洗、乾燥後、ジクロルメタン層を留去す
ると表記化合物15.1ｇが得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 5.20（2H，ｓ） 7.41（9H，ｍ） 8.27（2H，ｍ） 8.63（1H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3460，3430，1655，1608，1530，1350，1250 製造例21 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
リジル−２−アミジンピリジル−２−アミジン塩酸塩10.24ｇ（0.065
モル）およびベンジルオキシカルボニルクロライ
ド8.5ｇ（0.05モル）を用いて、製造例20と同様
に実施すると表記化合物13.3ｇが得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 5.19（2H，ｓ） 7.21〜7.50（5H，ｍ） 7.65〜7.90（1H，ｍ）８，36〜8.60（3H，broad）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3440，3320，1658，1625，1258

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、R¹は水素原子、置換分を有していて
もよいアルキル基、置換分を有していてもよいア
ルケニル基、置換分を有していてもよいアリール
基、置換分を有していてもよいアラルキル基、ジ
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキル基
または置換分を有していてもよい複素環基を示
す。R²は置換分を有していてもよいアラルキル
オキシカルボニル基、置換分を有していてもよい
アルケニルオキシカルボニル基、置換分を有して
いてもよいアルコキシカルボニル基、１−メチル
シクロブチルオキシカルボニル基、４−（１，４
−ジメチル）ピペリジノオキシカルボニル基、４
−ピリジルメチルオキシカルボニル基またはアラ
ルキル基を示す。）を有するＮ−置換アミジン誘
導体を、式（式中、R³は水素原子、ヒドロキシ基、置換
分を有していてもよいアルキル基、置換分を有し
ていてもよいアルケニル基、置換分を有していて
もよいアリール基、置換分を有していてもよいア
ラルキル基、置換分を有していてもよいシクロア
ルキル基、置換分を有していてもよいシクロアル
ケニル基、置換分を有していてもよいシクロアル
キル−アルキル基、置換分を有していてもよい縮
合多環基または置換分を有していてもよい複素環
基を示す。R⁴はヒドロキシ基、置換分を有して
いてもよいアルキル基、置換分を有していてもよ
いアルケニル基、置換分を有していてもよいアリ
ール基、置換分を有していてもよいアラルキル
基、置換分を有していてもよいシクロアルキル
基、置換分を有していてもよいシクロアルケニル
基、置換分を有していてもよいシクロアルキル−
アルキル基、置換分を有していてもよい縮合多環
基または置換分を有していてもよい複素環基また
は二量体を形成する二価の基を示す。あるいは
R³とR⁴が窒素原子と一緒になつて置換分を有し
ていてもよい複素環基を形成する。）を有するア
ミン誘導体と反応させることを特徴とする式（式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前述したもの
と同意義を示す。）を有するＮ，N′−置換アミジ
ン誘導体の製法。