JPH025730B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式 〔式中Ｒはｏ−ヒドロキシ、ｐ−メトキシフエ
ニル基、のいずれかを表わす〕によつて示される
フエニルケトン化合物を有効成分として含有する
糖尿病性白内障治療剤に関する。 白内障治療剤は対象患者も多く、眼科では重要
な薬剤である。例えばわが国では白内障患者は
200万乃至300万人とも推定されており、今後老令
人口の増加に伴ない患者数も増加することは明ら
かである。しかしながら実際には白内障による失
明は眼科手術によつて一応は救われ得るというこ
ともあつて、白内障に対する薬物療法には見るべ
き進歩がない。わずかに白内障の進行防止を目的
とした点眼剤ないしは内服剤が存するのみであつ
て、白内障における水晶体の混濁を効果的に消失
せしめる薬剤はない。 白内障の薬物療法に進展がみられない原因とし
て白内障の発生機序自体が明瞭でなかつたことが
あげられる。しかしながら近年の医学的研究の結
果によれば、糖尿病に伴なつて、それの合併症と
して現われる白内障については以下のごとき機序
が明確になりつつある。 糖尿病患者においては、水晶体が高濃度のグル
コースにさらされるために、水晶体中には多量の
グルコースが侵入する。侵入したグルコースは水
晶体中のアルドース還元酵素の作用によりソルビ
トールに環元されるが、ソルビトールはグルコー
スと異なり膜透過性に乏しいために、水晶体から
外部へ流出することができない。このために、糖
尿病患者の水晶体中にはソルビトールが異常に蓄
積し、ソルビトールによつて高張状態となる。そ
の結果、水晶体中に水分が流入し最終的には水晶
体蛋白質が変性し、白濁が見られるようになるの
である。 糖尿病性白内障の機序がかくのごとく明らかに
なりつつなる以上、その薬物療法の手がかりも可
能となる。すなわち、例えば、一つのアプローチ
として当該機序に現われる水晶体中のアルドース
還元酵素に対して、その作用を阻害するという手
段が考えられ、事実その試みもなされている。 本発明者等はかかる事情にかんがみ、アルドー
ス還元酵素に対して阻害作用のある物質の構造活
性相関を知るべく種々の化合物について検索し、
その結果、下記の式で示されるフエニルケトン化
合物が当該作用を有しており、糖尿病性白内障の
治療剤として有用であることを見出し、本発明を
完成した。 〔式中Ｒはｏ−ヒドロキシ、ｐ−メトキシフエ
ニル基のいずかを表わす〕 アルドース還元酵素に対する阻害作用の有無を
確認する方法としては、以下に示す三種類があ
る。 １ 阻害作用を化学的に直接測定する方法 ２ 器官培養下ラツト水晶体の白濁化抑制作用を
測定する方法 ３ キシローズ負荷糖尿病ラツトにおける白濁化
抑制作用を測定する方法 １はin vitroの試験方法、２はin situの試験方
法、３はin vivoの試験方法であるが、本発明の
効果はいずれの方法によつて確認してもよい。す
なわち、１の方法においせ50％阻害量（ID₅₀）と
して10^-6モル以下を示すか、２の方法において最
低有効濃度として２×10^-4モル以下を示すか、３
の方法においてストレプトゾトシン投与による高
血糖ラツトにキシローズ食を負荷し、その際に発
生する眼球の白濁に対して50％以上の抑制率を示
すかのいずれかを示す場合に本発明の効果が確認
される。本発明に係るフエニルケトン化合物は
１、２、３の方法のうち少なくとも一つの方法に
ついてアルドース還元酵素阻害作用を示す。 他方、50％致死量（LD₅₀）は全体に1000mg〜
4000mg／Kgの範囲にあり、諸臓器に異常所見はな
く、安全な化合物であることが判明した。従つ
て、本発明に係るフエニルケトン化合物は糖尿病
性白内障に対して有効かつ安全な治療剤となり得
るものである。 本発明治療剤は主として点眼剤であるが、経口
投与剤、または静脈注射剤であつてもよい。本発
明に係るフエニルケトン化合物の点眼における通
常の投与量は、１％溶液を一日四回２滴づつ点眼
し、経口投与における通常の投与量は一日当り１
ｇとするのが適当である。点眼剤、静脈注射剤の
製造に当つては、懸濁化剤、緩衝剤、保存剤を配
合することにより、点眼および静脈内注射に効適
な水性懸濁液に調製することができる。また経口
投与剤の製造に当つては、適当な薬学的に許容し
える希釈剤、キヤリヤー、および助剤を配合する
ことにより、顆粒剤とし、さらに錠剤またはカプ
セル剤とすることができる。 以下の効果例は本発明に係るフエニルケトン化
合物が糖尿病性白内障に対して有効であることを
立証する薬理実験である。 １ 酵素阻害作用 燐酸緩衝液（PH6.2）にウサギ腎臓から抽出し、
精製したアルドース還元酵素、還元型補酵素
（NADPHと略記する）および基質グルタルアル
デヒドを加え、NADPHの紫外部吸光度（測定
波長340mm）の経時的変化を求めることにより、
還元反応の反応速度Ｖを算出した。また反応途中
で本発明に係るフエニルケトン化合物を加え、再
びNADPHの紫外部吸光度の経時的変化を求め
ることにより、反応速度V′を算出した。Ｖおよ
びV′より下式により阻害率を求めた。 阻害率＝Ｖ−V′／Ｖ×100（％） 本発明に係るフエニルケトン化合物の添加量と
阻害率との関係を追跡し、50％阻害率を示すフエ
ニルケトン化合物の量をID₅₀として求めた。 ２ 器官培養下ラツト水晶体の白濁化抑制作用 高濃度のキシロースを含有する培養液および同
培養液中に本発明に係るフエニルケトン化合物が
２×10^-4モルとなるように調製した溶液を無菌
過し、それぞれ対照および検液とした。この両液
にラツト眼球から摘出した水晶体を各一個づつ入
れ、炭酸ガス濃度を５％に調節してインキユベー
トした。一日後に水晶体の白濁度を観察し、対照
との比較により、本発明に係る化合物における白
濁化抑制の有効（＋）および無効（−）の評価判
定を行つた。 ３ キシローズ負荷糖尿病ラツトにおける白濁化
抑制作用 ４週令雄性SDラツトを一晩絶食せしめ、スト
レプトゾトシン80mg／Kgを腹腔内投与し、７日
後、キシローズ35％含有食100ｇに本発明に係る
フエニルケトン化合物１〜２ｇを添加たものを１
匹当り10ｇ与え、１〜1.5日後、水晶体赤道部に
現われる白濁リングを測定し、対照との比較にお
いて抑制率を求めた。 結 果 前記１酵素阻害作用の項に記載の薬理実験にお
いて、ID₅₀として10^-6モル以下の濃度を示したも
のは式 において、Ｒがｐ−ヒドロキシフエニル基、ｏ，
ｐ−ジヒドロキシフエニル基、ｏ−ヒドロキシ−
ｐ−メトキシフエニル基のものであつた。すなわ
ち、ID₅₀は、Ｒがｐ−ヒドロキシフエニル基の場
合には7.5×10^-7モルであり、Ｒがｏ，ｐ−ジヒ
ドロキシフエニル基の場合には4.4×10^-7モルで
あり、Ｒがｏ−ヒドロキシ−ｐ−メトキシフエニ
ル基の場合には8.6×10^-7モルでであつた。 前記２器官培養下ラツト水晶体の白濁化抑制作
用の項に記載の薬理実験において有効の効果判定
を示したものは式 において、Ｒが水素原子、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、メトキシ基、メトキシメチル基、モノクロル
メチル基、フエニルメチル基、フエニル基、ｐ−
ヒドロキシフエニル基、ｏ，ｐ−ジヒドロキシフ
エニル基、ｏ−ヒドロキシ−ｐ−メトキシフエニ
ル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イ
ル基のものであつた。 前記３キシローズ負荷糖尿病ラツトにおける白
濁化抑制作用の項に記載の薬理実験において抑制
率として50％以上を示したものは式 においてＲがｎ−ペンチル基、フエニルメチル
基、フエニル基、ｐ−ヒドロキシフエニル基、
ｏ，ｐ−ジヒドロキシフエニル基のものであつ
た。すなわち、抑制率は、Ｒがｎ−ペンチル基の
場合には63％であり、Ｒがフエニルメチル基、フ
エニル基、ｎ−ヒドロキシフエニル基、ｏ，ｐ−
ジヒドロキシフエニル基の場合にはそれぞれ50％
であつた。 以上の結果より、本発明に係るフエニルケトン
化合物は糖尿病性白内障治療剤の有効成分として
有用な化合物であることが判明する。 ４ 急性毒性 ８週令のICR系マウスを雌雄とも一投与群に５
匹用いた。本発明に係る化合物をアラビヤゴムの
10％懸濁液として投与し、以後７日間にわたる累
積死亡率を求め、Litchfield−Wilcoxon法より
LD₅₀を算出した。 結 果 表２に示すごとくである。

【表】 なお、死亡例および観察終了後の生存例のいず
れの解剖においても諸臓器に特に異常所見は認め
られなかつた。 以下に実施例をもつて本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ ２，2′，４，4′−テトラヒドロキシ−ベンゾフ
エノン 0.025ｇ リン酸二水素ナトリウム（無水） 0.08ｇ リン酸一水素ナトリウム（無水） 0.85ｇ 塩化ナトリウム 0.31ｇ メチルパラベン 0.04ｇ プロピルパラベン 0.02ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 減菌精製水 全量100ml 常法に従い、溶解し、水酸化ナトリウムをもつ
て溶液のPHを7.4に調節する。無菌条件下で無菌
過し、点眼剤とする。 実施例 ２ ２，４，4′−トリヒドロキシ−ベンゾフエノン
1000ｇ 微結晶セルローズ 200ｇ 合成ケイ酸アルミニウム 200ｇ ヒドロキシプロピルスターチ 600ｇ 上記処方組成を混合し、直径８ｍ／ｍの錠剤に
乾式打錠する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｒは、ｐ−ヒドロキシフエニル基、ｏ，
   ｐ−ジヒドロキシフエニル基のいずれかを表わ
   す〕 によつて示されるフエニルケトン化合物を有効成
   分として含有する糖尿病性白内障治療剤。 ２ 治療剤が点眼剤である特許請求の範囲第１項
   記載の糖尿病性白内障治療剤。