JPH0259580A

JPH0259580A - 新規な置換１，７―縮環化１ｈインダゾール類及びその調剤学上許容される酸付加塩並びにその製造方法、薬剤組成物

Info

Publication number: JPH0259580A
Application number: JP1174330A
Authority: JP
Inventors: Wijngaarden Ineke Van; イネケ・ファン・ウィエインハールデン; Derk Hamminga; デルク・ハミンガ; Hans Heinz Haeck; ハンス・ハインツ・ハエク; Wouter Wouters; ウォーテル・ウォーテルス
Original assignee: Duphar International Research BV
Current assignee: Duphar International Research BV
Priority date: 1988-07-07
Filing date: 1989-07-07
Publication date: 1990-02-28
Also published as: NZ229814A; DK330789D0; EP0350130A2; AU3782889A; ZA895085B; US4985424A; US4950759A; EP0350130A3; IL90864A0; DK330789A; AU624161B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、単環又は多環において炭素原子が二級窒素原
子、若しくは三級窒素原子若しくはＮ−オキサイドによ
って置換された単環及び多環のアルコール類又はアミン
類の、新規な１，７−縮環化ＩＨインダゾール３−カル
ボン酸エステル類及びアミド類に関し、またアミド窒素
原子が炭素原子によって置換されたその等配置化合物に
関し、また新規なイミダゾリルアルキル１．７−縮環化
ＩＨインダゾリルー３−ケトン類及びアミド類に関する
ものである。

欧州特許出願第８６３０２９４．１号明細書く公開第０
゜２００、４４４号）から、特定のインダゾールカルボ
ン酸誘導体がセロトニン誘起症候群の治療に使用できる
５ＨＴ−拮抗剤であること自体は知られている。

次式１〔式中のＲ１は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若し
くは分枝鎖のアルキル基；又は１〜２個の炭素原子を有
するフッ素化アルキル基；又は隣接炭素原子に結合する
二つのアルキル基Ｒ１が共同して炭素環を形成し；又は
Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有し、１個若しくは２個以
上のフッ素原子により置換されていてもよい直鎮若しく
は分枝鎖のアルコキシ又はアルキルチオ基；又は隣接炭
素原子に結合する二つのアルコキシ−及び／又はアルキ
ルチオ基Ｒ１が５〜７個の環原子からなる環を形成して
もよく；又はＲ１は３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルコキシ基又はシクロアルキルチオ基；又はＲ１は直
鎖若しくは分枝鎖の（炭素１〜４個）アルコキシ−若し
くは（炭素１〜４個）アルキルチオ−（炭素１〜２個）
アルキル基；又はＲ１はアルコキシ基内に１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニルメチル基；又はＲ
１はＲ，Ｒ３Ｎ　−５Ｏ７−Ｃ）１２−基、Ｒ２Ｒ３Ｎ
　−ＣＤ−Ｃ）ｌ、−基、Ｒ２Ｈ，Ｎ　−Ｃ０−基、又
はＲ２Ｒ８Ｎ　−Ｓｏ□−基（ここでＲ２とＲ８とは互いに独立して水素原子、１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、又は窒素原
子と共同して複素環状５若しくは６員環を形成する。）
；又はＲ１は水素原子、ハロゲン、シアノ基、アルキル基
内に１〜４個の炭素原子を有する直鎮若しくは分枝鎖の
アルコキシカルボニル基；ｎは０〜２の値；２は炭素原子と窒素原子とこれらの中間の炭素原子と共
同して５〜８個の環原子からなる複素環基を形成しく既
に存在する前記窒素原子に加えて０、Ｓ若しくはＳＯ７
基から選ばれた第二のへテロ原子が存在してもよく、こ
の環がアルキル基若しくはスピロアルキル基（炭素２〜
５個）によって置換されてもよく、又はこの環が、５個
若しくは６個の環原子からなりかつハロゲン、１〜２個
の炭素原子を有するアルキル基若しくはアルコキシ基に
よって置換されてもよい飽和若しくは不飽和の炭素環若
しくは複素環と縮環化されてもよ＜）；Ｂは酸素原子又
は−Ｃ）Ｉ　（Ｒ，）−若しくは−ＮＲ４基（ここで、
Ｒ４は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖若し
くは分枝鎖のアルキニル基、又はベンジル基）；Ｄは（ＣＬ）、　−Ｒ５基（ここでｍは０又は１の値、
Ｒ５は必要に応じて置換されたイミダゾール基、又は一
つの炭素原子が２級窒素原子、若しくは３級窒素原子若
しくはＮ−オキシドによって置換された炭素環若しくは
多環炭素環系）を示す。〕で表される新規な化合物と、
その調剤学上許容される酸付加塩とは、驚くべきことに
、「ニューロナール（ｎｅｕｒｏｎａｌ）　Ｊ　５−ヒ
ドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体の非常に強力
で選択的な拮抗剤であることを見出した。

この基りは好ましくは次式２〜９のものを示す。

ここで、ｐは１又は２の値、ｍは０又は１の値、ｑは２
．３又は４、ｒは１．　２又は３、及びここでＲ６は水
素原子、（炭素１〜６個）アルキル基、（炭素３〜６個
）シクロアルキル基、（炭素３〜６個）シクロアルキル
−（炭素１〜２個）アルキル基、アリル基又は（炭素３
〜５個）−アルキニル基、又はＲ６は（ＣＨ２）Ｌ　　
Ｒ８基（ここで、ｔはｌ又は２及びＲ８は水酸基、（炭
素１〜４個）アルキル基、（炭素１〜４個）アルコキシ
基、トリフルオロメチル基、ハロゲン及びニトリル基か
ら選ばれた１個又は２個の置換基で置換されてもよいフ
ェニル基、チエニル基、ピロリル基又はフリル基）、及
びここでＲ７は存在しないか又は酸素原子、及びここで
Ｒ３、Ｒ１゜及びＲ１１基のうちの一つは水素原子、１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基、３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキル基又は２〜４個の炭素原子
を有するアルケニル基、残りの二つの基は互いに独立し
て水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示す。

本発明の式１の化合物が調剤学上許容される酸付加塩を
形成できる適当な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸及び有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸
、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸等を例示できる。

式１の化合物は、そのラセミ体も（幾何）異性体も独立
の対掌体も共に本発明に含まれる。

５−ＨＴ又は２−メチル−５ＨＴにより引き起された応
答としての式１の化合物の拮抗活性は、ラットを用いた
ベツォルトーヤリッシュ反射試験（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａ
ｒｉｓｃｈ　ｒｅｆｌｅｘ　ｔｅｓｔ）により測定され
、評価された。〔二二一ロナール）５−ＨＴ受容体の親
和性は、神経芽腫細胞の（３）１）ＧＲ３８０３２Ｆの
置換によって測定され、評価された。

５−ＨＴ受容体のこの種の拮抗活性に基づき、上記化合
物はこれらの受容体の過剰励起により引き起された諸症
状の処置に使用できる。ａ）胃腸系の症状（ガン治療等
の外因性因子、胃のうっ血、片頭痛等の内因性因子の結
果による吐気、嘔吐）、潰瘍、消化不良、けいれん、過
敏性腸症候群等、ｂ）中心神経系の症状（幻覚、妄想、
抑うつ、課病、恐怖、苦痛、覚醒や気分の向上等）、Ｃ
）循環系の症状、例えば血管のけいれん、不整脈等、ｄ
）呼吸器系の症状（鼻の障害、気管支、肺の疾患を含む
。）、ｅ）ドラッグの乱用によって引き起される自閉症
の軽減及び予防。

本発明の化合物とその塩は、例えば丸薬、錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤、散剤、注射液等、投薬に適した形とす
ることができる。これは、この目的のために通常使用さ
れる技術によって行うことができ、例えば固体又は液体
の担持物質のような、適当な補助材料を使用する。

本発明の化合物を用いることができる投与量は、治療す
べき病気の程度と性質、及び投薬の方法によって決定で
きる。通例、−日当たりの活性物質の投与量は、０．０
５ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇで
ある。

本発明の化合物は、類似の化合物について知られている
方法によって調製できる。例えば：ａ）　次式１０〔ここで、Ｒ１、ｎ及びＺは上記したものと同じものを
示し、Ｘは求核種、例えばハロゲン原子、次式１１の基特に、次式１２ −ｏ　−ｃｏ−ｏ−アルキル基等によって置換されても
よい基を示す。〕の化合物と次式Ｙ−Ｂ−Ｄ〔ここでＹ
は水素原子又はアルカリ金属原子、Ｂは酸素原子又は−
Ｎ（Ｒ４）−基（ここでＲ１は上記したものと同じもの
を示す。）、Ｄは式１で示したものと同じものを示すか
又は保護基を除去した後に基りを与える基Ｄ′を示す。

〕の化合物との反応によって調製できる。この反応は、
例えばジクロロメタン、ピリジン、メタノール、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン等の適当な
溶媒中で行うことが好ましい。

〔ココでＲ１、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ１１、ｎ及びＺは式１で
示したものと同じものを示す。〕の化合物は式ＩＯの化
合物を次式１３又は１４Ｃ（Ｃ８Ｈ５）３の化合物と反応させ、次いで、例えば酸性条件下で又は
パラジウムカーボン及び蟻酸アンモニウムで、好ましく
は適当な溶媒中で、得られた生成物からトリチル基を除
去することにより好収率で得ることかできる。；又は、ｂ）　式１　（ここでＲ３、ｎ、Ｚ、Ｂ及びＤは式ｌで
前記したものと同じものを示し、基りの窒素原子は２級
窒素原子であるものとする。）の化合物中の基りのアミ
ン−水素原子を、基Ｒ６（ここでＲ６は式１で示したも
のと同じものを示す）により、例えば、式ｌの化合物と
、還元条件下で適当なアルデヒド又はケトンを反応させ
又は適当なハロゲン化合物を反応させて置換することで
調製できる。

この反応は、例えば水、エタノール、ジメチルホルムア
ミド等の適当な溶媒中で、０℃〜１５０℃の温度で行う
ことが好ましい。；又は、Ｃ）　次式１５又は１６（ココでＲ１、ｎ５ＺｓＲ９及びＲ１１は式１で示した
ものと同じものを示し、Ｍはアルカリ金属原子、Ｂは−
Ｎ（Ｒ４）−基又は−Ｃ１（（Ｒ４）−基を示す。）の
化合物を、次式Ｒ１゜−Ｘ　（ここでＲ１゜は前記した
ものと同じものを示し、Ｘはハロゲンのような求核種に
より置換されてもよい基又は原子を示す。）の化合物と
反応させることにより調製できる。この反応は、例えば
エタノール、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中で
行うことが好ましい。又はｄ）　次式１７（ここでＲ，、ＲいｎＳＺは式１で示したものと同じも
のを示す。）の化合物を、１）　Ｍが水素原子を示す場
合には、次式１９又は２０（ココでＲ１、ｎ、Ｚ及びＤは、式４及び５のＲ６、及
び式７及び８のＲＩＧが水素原子を示さずかつＲ７が存
在しないという条件で、式ｌで示したものと同じものを
示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）の化合物を、式
Ｒ４Ｘ（ここでＸはハロゲンを示す。）の化合物と反応
させることで調製できる。

この反応は有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はヘ
キサン中で行うのが好ましい。；又はｅ〉　次式１８％式％（２０）（ここでＲ８とＲ１１とは式ｌに示したものと同じもの
を示す。）の化合物と、好ましくは適当な溶媒中でアル
カリ条件下に反応させ、得られた生成物を例えば適当な
溶媒中でパラジウム触媒によって水素添加し、酸性条件
下にトリチル基を除去することで調製できる。２）　Ｍ
がアルカリ性原子を示す場合には、次式２１又は２２の化合物と反応させ、得られた生成物から酸性条件下又
はパラジウム及び蟻酸アンモニウムによってトリチル基
を除去することで調製でき、式１〔ここでＢは式−ＣＨ
（Ｒ４）−の基を示し、Ｄは式７又は８（ここでＲＩＧ
は水素原子）の基を示す。〕の化合物を与える。；又はｆ）　次式２３（ここでＲ１、Ｒ４、ｎ及びＺは式ｌで示したものと同
じものを示す。）の化合物を、ジメチルアミン塩酸塩及
びホルマリンと、好ましくは適当な溶媒、例えば氷酢酸
又はエタノール性塩酸中で、２０℃〜１５０℃の温度で
反応させ、こうして得たマンニッヒ塩基を次いで次式２
４（ここでＲ３、ＲＩＧ及びＲ１は式９で示したものと同
じものを示す。）の化合物と、好ましくは適当な溶媒、
例えば水、希エタノール、ジメチルホルムアミド等の中
で反応させることで調製でき、式１　（ここでＤは式９
の基）の化合物を高収率で与える。；又は、ｇ）　次式２５（ここでＲ１、ｎ及びＺは式１で示したものと同じもの
を示す。）の化合物を、環状又は多環アルコール（ここ
で炭素原子が窒素原子によって置換されている。）、例
えばトロピン（ｔｒｏｐｉｎｅ）、Ｎ−メチルゲラナト
リン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−ｇｒａｎａｔｏｌｉｎｅ）等
と、好ましくは例えばトルエン、キシレン等の適当な溶
媒中で活性ナトリウムメタル−トの流入下に、２０℃〜
１８０℃の温度でエステル交換反応させることにより調
製できる。

本発明を次の実施例により更に詳細に説明する。

実施例■ ０、７５　ｇ　（３，７ｍｍｏ　ｊｌりの７．８−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ピラゾロ　Ｃ４，５，１−ｉｊ〕キノリン
−２−カルボン酸と０．５２　ｇ　（３，７ｍｍｏ　１
　）のエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシ
クロ［：３．　２゜ｌ〕オクタンと１．１４ｇ（４，５
ｍｍｏｊ７）の２−りｏ。

−１−メチル−ピリジニウム　ヨーシトと０．９ｇ（９
ｍｍｏｆ）　のトリエチルアミンとを３０ｍｊ！の塩化
メチレンへと供給し、この混合物をかくはんしながら１
時間沸騰させた。次いで、この混合物を冷却し、重炭酸
す）　ＩＪウムの５％水溶液で二度振とうした。この塩
化メチレン層を真空中で蒸発し、この残留物を溶離剤と
して８４／１５／１の割合で塩化メチレン／メタノール
／アンモニアを使用したシリカゲルでクロマトグラフし
た。

所望の両分を真空中で蒸発した。この残留物を酢酸エチ
ル中に溶解した。１．１当量のアルコール性塩酸を加え
、固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗い、乾燥した。収
量：　　１．１ｇ　（８２％）：融点：２８５　℃（分
解）１）Ｉ　ＮＭＲ（４００ＮＨ２，ＣＤＣｌ３　；基準Ｔ
ＭＳ）８．０５　　（Ｈｃ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）７．４６
　（ＮＨ，Ｊ’３１Ｈｚ）７．１８　（Ｈｂ；　　Ｊ）７Ｈｚ及び８Ｈｚ）７．０
９　（Ｈａ、　　ＪニアＨｚ）４．４１　（２ｘＨ，、Ｊ＝６Ｈｚ）４．３３　（）１７．　　マルチプレット）３、１９　
（２ｘ）１４．　　マルチプレット）３．０３　（２ｘ
Ｈ３，Ｊ　＝　６Ｈｚ）２．３５　（２ＸＨ２，Ｊ　＝
　６Ｈｚ）２、３２　（Ｎ　−（’Ｈ３）２．３０　（２ＸＨ６，マルチプレ・ット）２．２５−
１．９０　（マルチプレット、４Ｈ）１、８３　（２Ｘ
Ｈ６，マルチプレット）同様の方法で、Ｎ−（エンド−
９−メチル−９アザビシクロ（３，３，１１−ノン−３
−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ　（４，
５゜１−ｉｊ：］］キノリンー２−カルボキサミを無定
形物質として得た。収率：６０％ ’ＨＮＭＲ（４００ＩＨ２，ＣＤＣｌ３　：基準ＴＭＳ
）８．０７　（Ｈｃ；　　Ｊ　＝　１）１ｚ及び８　Ｈ
ｚ）７．１７　（Ｈｂ；　　Ｊ＝７Ｈｚ及び８１１ｚ）
７．０９　（Ｈａ；　　Ｊ　＝　ＩＨｚ及び？）１ｚ）
６．７９　　（ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）４．６５　（１１８，Ｊ＝７．　８及び１１　Ｈｚ）４
．３９　（２ｘＨｌ、　　Ｊ　＝　６Ｈｚ）３、１１　
（２ＸＨ４，マルチプレット）３．０２　（２ＸＨ３，
Ｊ　＝　６Ｈｚ）２．６−２．５　　（２ｘＨ７ｅｑ、
　　マルチプレット）２、５３　（Ｎ　−ＣＨ３）２．３６　（２ＸＨ２，Ｊ＝６Ｈｚ）２．１０−１．９　　（マルチプレット、３日）１．６
０−１．４８　（マルチプレット、　　ＩＨ）１．４０
　（２ｘｉ−１７ａＸ、　Ｊ　＝　３．１１及び１４　
Ｈ２）１．１４−１．０２　（マルチプレット、２Ｈ）
実施例■ ル／アンモニアを用いてシリカゲルでクロマトグラフし
た。収量：０．１５ｇ　（３３％）：融点１４６〜１４
７、５℃ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．　基準ゴＭＳ）ミド塩酸塩０．３ｇ（１，５ｍｍｏｆ）　の７．８−ジヒド０−６
８−ピラゾロ（４，５，１−ｉｊ〕キノリン−２−カル
ボン酸を１０　ｍｌの塩化メチレンに溶解した。

１ｍｌの塩化チオニルを加え、この混合物を１時間沸騰
した。次いでこの混合物を真空中で蒸発した。ｌＱｍｆ
（７）塩化メチレン、１．ｏｇ（７，９ｍｍｏｆ）の３
−アミノキヌクリジン及び１、Ｏｇ　（１０ｍｍｏｎ）
のトリエチルアミンを加えた後、この混合物を３０分間
かくはんした。次いでこの混合物を水で抽出した。この
塩化メチレン層を分離し、水洗し、乾燥し、真空中で蒸
発した。この残留物を溶離剤として８４　：　１５　：
　１の割合の塩化メチレン／メタノ−１３９，２６５１３６，８１５１２２，０１５１１９，６８Ｄ１２２．８００１２３．４６　Ｄ１２０．４４Ｓ２３．８５Ｔ２３．０２Ｔ４６．７６Ｔ１６２．８３　Ｓ２５．２８Ｔ４７．３３Ｔ５５．５６Ｔ４５．９６０２５．８３０１９．８８Ｔ４６．５９Ｔ実施例■ ０．７５　ｇ　（３，５ｍｍｏ　ｊりの６．　７．　８
．　９−テトラヒドロ−ピラゾロ（４，５，１−ｊｋ）
　　〔ｌｌベンズアゼピン−２−カルボン酸を１２＋＋
＋ｊ！の塩化チオニル中で３時間沸騰した。次いで過剰
の塩化チオニルを減圧下蒸留により除いた。１０ｍｊｌ
’のトルエンを加え、減圧下で蒸留を繰り返した。この
残留物を１０ｍｊ！のアセトニ）　ＩＪルに溶解し、０
．８３ｇ（６，６ｍｍｏβ）の３−アミノ−キヌクリジ
ンを加えた。この混合物を２０℃で１８時間かくはんし
、次いで２Ｎ水酸化ナトリウムと塩化メチレンとで振と
うした。この塩化メチレン層を水洗し、乾燥し、蒸発し
た。この残留物を、５ｍｊ２の無水アルコールと５ｍｌ
の酢酸エチルとの混合物中に溶解した。

こうして得た溶液に、０．６５ｍＩ！の塩化アセチルと
２ｍｌの無水アルコールとの反応性合物を加え、０℃で
１８時間保った。次いで固体を吸引濾過し、酢酸エチル
で洗い、乾燥した。この方法で、１．１２ｇの所望生成
物を得た。この生成物は２８０℃で緩徐に分解した。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，基準：　ＴＭＳ）１４１．８
３Ｓ１３７、４６５１２５．３５５１２０．２０　Ｄ１２６．７８　Ｄ１２２．６２０１２４．２６８２８．１０Ｔ２７．２１Ｔ３５．０３Ｔ５４．７５ＴＩ６２．６６　Ｓ４６．２７０５６．２２Ｔ４７．５７Ｔ２５．９１Ｔ２６．００００Ｊ４Ｔ４６．７９Ｔ類似の方法で得た二Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［：３．
２．１１オクト−３−イル）−６，７，８゜９−テトラ
ヒドロ−ピラゾロＣ４，５，１−ｊｋ：］〔］１〕ベン
ズアゼピンー２−カルボキサミド塩酸塩融点：２９０℃
で開始（分解）＋３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　基準二ＴＮＩｓ　、　
添加剤ニトリエチルアミン）１４１．８３１３７、５６１２５、３８１２０、０３１２６、７０２８．０３Ｔ２７．１７Ｔ３４．９６Ｔ５４．７４Ｔ１６１．９０ｓ２５．５５Ｔ６０、４２０３６．００Ｔ４０．５２０３６．００Ｔ６　１２２．５２０７　１２４．１０ｓ。

実施例■ １３　　６０．４２０１４　　２５．５５　Ｔ２０　　３９．９１　Ｑ０．７ｇ　　（３０ｍｍｏｊｉ）のナトリウムを１５ｍ
Ａ’ノエタノールと反応させた。次いで５０　ｍｌのト
ルエンを加え、溶媒を沸点が１１０℃に達するまで蒸留
で除いた。こうして得た懸濁液に、２．９　ｇ　（１２
ｍｍｏ　ｎ）の７．８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロＣ４
，５゜１−ｉｊ）ｔ−ノリノー２−カルボン酸エチルエ
ステル（対応する酸塩化物とエタノール及びトリエチル
アミンとの反応によって得たもの）と、３．５ｇ　（２
５ｍｍｏｊｉりの無水トロピンを２５ｍｆのトルエン中
に溶解した溶液とを加えた。この混合物を、溶媒を緩徐
に留去しながら１時間沸騰させた。この混合物を冷却し
、塩化メチレンを加え、塩水での洗浄を行った。この生
成物を乾燥し、減圧下で蒸発した。この残留物を、溶離
剤としてメタノール／トリエチルアミン（９７／３）を
用いてシリカゲルでクロマトグラフした。１２６〜１２
８℃の融点を有する２、２ｇの所望生成物を得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、基準ゴＭＳ）同様の方法で、
６．　７．　８．　９−テトラヒドロ−ピラゾロＣ４，
５，１−ｊｋ）（１）ベンズアゼピン−２−カルボン酸
（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１
３オクト−３−イル）エステル塩酸塩を得た。

融点：２８０℃（緩徐に分解） ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，基準：ＴＭＳ、　添加剤ニト
リエチルアミン〉１３９．０５５１３４．８９５１２２．４８５１１８．９８　ＤＩ２２．７２０１２３．８０　Ｄ１２１、１３３２３．９４Ｔ２３．０２Ｔ４７．２１Ｔ１６２．６ＯＳ５９．７６０３６．６８Ｔ６８．２３０３６．６８Ｔ５９．７６０２５．８６Ｔ２５．８６Ｔ４０．４１Ｑ１４１．４４１３５、３３１２４、７９１１９、２１１２２、９６２７．８５Ｔ２７．０８Ｔ３４．６６Ｔ５４．９９Ｔ１６２．３９Ｓ６７．９００３６．３５Ｔ６０．０９０２５．７０Ｔ２５．７０Ｔ６　１２６．６１０　　　１３　　６０．０９０　　　
２０　　４０．２２Ｑ７　１２５．８９Ｓ１４　　３６
．３５Ｔ実施例Ｖ１．９ｇ　　（４，９５ｍｍｏｎ）の７，８−ジヒドロ
−６Ｈ−ピラゾロＣ４，５，１−ｉｊ）キノリン−２−
カルボン酸を１５ｍ１の塩化チオニルへと加え、２．５
時間沸騰した。塩化チオニルを減圧下で留去し、１０ｍ
ｆのトルエンを加え、再度留去を行った。

この残留物を２０ｍｊ！のアセトニ）　ＩＪルに溶解し
、１．８４ｇ　（５ｍｌ）のＮ−メチル−Ｎ　（（４−
メｆルー１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール
−５−イル）メチル）アミン及びＮ−メチル−Ｎ−（（
５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル）アミンの異、検体の混合物と
１．４　ｍｌｌ　（１０ｍｍｏＡ）のトリエチルアミン
とを２０ｍｆのアセトニトリル中に溶解した溶液を加え
た。この混合物を１時間沸騰し、真空中で蒸発した。こ
の残留物を２Ｎ水酸化ナトリウムと塩化メチレンとで振
とうした。この塩化メチレン層を分離し、塩水で洗浄し
、真空中で蒸発した。こうして得た粗Ｎ−メチル−Ｎ−
（（４（又は５）−メチル−１−トリフェニルメチルＩ
Ｈ−イミダゾール−５（又は４）−イル）メチル）−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ〔４゜５．１−ｉｊ〕
キノリン−２−カルボキサミドを、５ＯｍＩｌの酢酸と
５０ｍＡの水との混合物中で１時間沸騰し、１０℃まで
冷却した。この固体を吸引濾過し、水洗した。この濾液
をソーダで中性にし、塩化メチレンで連続的に抽出した
。この有機層を真空中で蒸発し、この残留物を、溶離剤
として塩化メチレン／メタノール（９５／　５　）を用
いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精
製した。所望の両分を蒸発した後、得られた所望生成物
の遊離塩基を、４ｍ！！のイソプロパツールと２ｍ１ｌ
の酢酸エチルとの混合物中に溶解した。アルコール性塩
酸（即ち、０．５＋＋＋４７の塩化アセチルと１．５ｍ
ｊ７の無水アルコールとの反応混合物）を加えた後、沈
澱が形成された。この沈澱を２時間後に吸引濾過し、酢
酸エチルで洗浄し、乾燥した。

２０８〜２０９℃の融点を有するＩｇ（５８％）の所望
の塩酸塩を得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ、　　基準：　ＴＭＳ、　　添
加剤ニトリエチルアミン）２つのアミド異性体の混合物：はとんどのラインは広幅１　１３８．５６ｓ　　　　　７２　１３７．７８Ｓ　　　　　８３　１２２．０７Ｓ　　　　　９４　１１９．５６０　　　１０１２１．９８Ｓ２３．９７Ｔ２３．０７Ｔ４６．８３Ｔ４３、０８１３４、０２１３１．６０１２４、９８５　１２２．７００　　　１１　１６４．７２Ｓ、　　
　１７　　１１．００Ｑ６　１２３．２１０　　　１２
　　３２．９４Ｇ１　１３ｇ、３７　Ｓ　　　　　７　
１２１．９８　Ｓ　　　　１３　　４５．２９　Ｔ２　
１３７．７９　Ｓ　　　　’８　　２３．９７　Ｔ　　
　　１４　１３３．６００３　１２２．０７３　　　９
　　２３．０７　Ｔ　　　　Ｉ５　１２９．９３　Ｓ４
　１１９．７８　Ｄ　　　　１０　　４６．８３　Ｔ　
　　　１６　１２６．９ＯＳ５　１２３．１５０　　　
１１　１６３．８３Ｓ　　　　１７　　１１．２３Ｑ６
　１２３．０１０　　　１２　　３６．８０Ｑ同様の方
法で得た：１）Ｎ−（（４−メチル−イミダゾール−５−イル）メ
チル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ（４，５，
１−ｉｊ）キノリン−２−カルボキサミド塩酸塩収率：５２％、　融点＝２５７〜２５９℃（分解）１３
ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　　基準：ＴＭＳ、　　添加剤
ニトリエチルアミン）１　　３９．２２Ｓ　　　　　７　１２０．４３Ｓ　　
　　１３２　　３６．７８Ｓ　　　　８　　２３．８９
Ｔ　　　　１４３　　２２．０６Ｓ　　　　９　　２３
．ＯＯＴ　　　　１５４　　１９．５７０　　　１０　
　４６．７３　Ｔ　　　　１６５　’　　２２．６８　
Ｄ　　　　１１　１６３．０５３６　１２３．３５０　
　　１２　　３４．７２Ｔ１３３、６０１２９、３１１２６．８１１０、３５２）　　ＮニメチルーＮ−（（４−メチル−イミダゾー
ル−５−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−ピラゾロＣ４，５，１−ｊｋ）（１〕ベンズアゼピ
ン−２−カルボキサミド塩酸塩収率ニア５％：　融点：
２０８〜２０９℃”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．　　基準：
　ＴＭＳ、　　添加剤ニトリエチルアミン）２つのアミド異性体の混合物：はとんどのラインは広幅１４１、１５５１３８．７？５１２５．４９Ｓ１１９．７８　ＤＩ２７．２３　Ｄ１２２．３３　。

１４０．８７ＳＩ３８．６３５１２５．４９５１１９．４５　Ｄ１２５．３４　Ｓ２８．１０Ｔ２７．１６Ｔ３５．１５Ｔ５４．７９Ｔ１６３．６３３１２５．３４　Ｓ２８．１０Ｔ２７．１６Ｔ３５．１１Ｔ３２．７８Ｑ４２．８９ＴＩ３４．０１　Ｄ１２９．７？　５１２６．９５　Ｓ１１．２６Ｑ３６．７７Ｇ４５．２７Ｔ１３３、６００１３１．８５Ｓ５　１２６．６８０　　　１１　　５４．６５Ｔ　　　
　Ｉ？　　１２４．５７Ｓ６１２２．０５　Ｄ　　　　
１２　１６４．５８　Ｓ　　　　１８　　１０．９３　
Ｑ３）Ｎ−（（４−メチルーイミゾダールー５イル）メ
チル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピラゾロ（４
，５，１−ｊｋ）（１〕ベンズアゼピン−２−カルボキ
サミド塩酸塩収率：９４％：　融点：２６１〜２６２℃（分解）”Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　　基準：　ＴＭＳ、　　添加剤
ニトリエチルアミン）口１　１４１．５７　Ｓ　　　　７　１２４．０９　Ｓ　
　　　１３　　３３．９１　Ｔ２　１３７．０１　Ｓ　
　　　８　　２７．９３　Ｔ　　　　１４　１３２．８
８　Ｄ３　１２５．４３　Ｓ　　　　９　　２７．０９
　Ｔ　　　　１５　１２６．５５３４　１１９．７２０
　　　１０　　３４．９５Ｔ５　１２６．６４０　　　
１１　　５４．６８Ｔ６　１２２．５１　　ロ　　　　
１２　１６２．８２Ｓ１６　１２８．８９Ｓ１７　　９．９３Ｑ実施例■ １．５ｇ（７，５ｍｍｏＡ）の２−アセチル−７，８−
ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｉｊ〕キノリ
ンを、０．４５ｇ　（１５ｍｍｏｆ）のベラホルムアル
デヒド及び１．３５ｇ　（１６ｍｍｏｆ）°のジメチル
アンモニウムクロリドと共に５０　ｍｌの酢酸中で１０
０℃で２時間かくはんした。この混合物を真空中で蒸発
し、この残留物を塩化メチレンと水酸化ナトリウム溶液
との混合物で振とうした。この有機層を塩水で洗浄し、
真空中で蒸発した。この残留物を、溶離剤として塩化メ
チレン／メタノール／アンモニア（９２，５／　７１０
．５　）を用いてシリカゲルでクロマトグラフした。所
望の両分を真空中で蒸発し、この残留物をアルコール性
塩酸中に溶解した。真空中で蒸発した後、０．７６ｇ　
（３５％）の１−　（７゜８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾ
ロＣ４，５，１−ｉｊ〕キノリン−２−イル）−３−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−プロパン−１−オン塩酸塩
を得た。

この生成物（０，７６ｇ　、　２．６　ｍｍｏｆ）を、
２０ｍｎの水と５ｍｆの１−プロパツールとの混合物中
の２メチル−イミダゾール１　ｇ　（１２ｍｍｏｆ〉　
と共に１８時間沸騰させた。この混合物を２Ｎ水酸化ナ
トリウムで稀釈し、塩化メチレンで抽出した。この有機
層を分離し、真空中で蒸発した。この残留物を、溶離剤
として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９２，
５／　７１０．５　）を用いてシリカゲルでクロマトグ
ラフした。０．５ｇ　（６９％）の所望の生成物を得た
：融点１３３〜１３４℃ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，基準：ＴＭＳ）　：１３９
．２３５１４１．４９Ｓ１２２．３２Ｓ１１９．７８　Ｄ１２３．２７０１２４．７９　Ｄ１２０．５６　Ｓ２３．８６Ｔ２３．０８Ｔ４６．２５Ｔ１９２．９８Ｓ３９．５０　Ｔ　＃実施例■ ４０．９５７　＃１４４．５３５１２７．１３０１１９．２６０１３、０５０ −Ｉ−オンｂ）１−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ−オン１ｇ　（５ｍｍｏＪ：）の２−アセチル−７，３−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｉｊ：ｌキノリン
と１．７６ｇ　（５ｍｍｏｆ）の４−ホルミル−５−メ
チル−１＝トリフェニルメチル−ＩＨ−イミゾダールと
を７０＋ｒ＋４７のエタノール中に溶解した。

５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、この混合物を４
８時間沸騰させた。次いで酢酸アンモニウム゛を加え、
溶媒を真空中で蒸発し、この残留物を水と塩化メチレン
とで振とうした。この有機層を分離し、水洗し、真空中
で蒸発した。この残留物を、溶離剤として塩化メチレン
／酢酸エチル（３／１）を用いてシリカゲルでクロマト
グラフした。蒸発の後、生成物の所望画分２．３ｇ　（
８６％〉を得た。

ａ）に従って得た２、２ｇの生成物を、５０ｒｎ１のメ
タノールと５０ｍ１の酢酸エチルの混合物中で、０゜８
６ｇの１０％パラジウムカーボン上、２０℃で１２時間
水素添加した。この触媒を濾過によって除去し、この濾
液を真空中で蒸発した。この残留物を、溶離剤として塩
化メチレン／メタノール（９８／　２　）を用いてシリ
カゲルでクロマトグラフした。蒸発の後、所望生成物の
所望画分１．２ｇ　（５４，３％）を得た。

ｂ）で得た生成物１．２ｇ　（２，２４ｍｍｏｆ’）を
、３０　ｍｌの酢酸と３０ｍ１の水との混合物中で１時
間沸騰させた。この混合物を冷却し、濾過した。この濾
液を真空中で蒸発し、この残留物を２Ｎ水酸化ナトリウ
ムと塩化メチレンとの混合物で振とうした。

この有機層を水洗し、乾燥し、真空中で蒸発した。

この残留物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール
／アンモニア（９２，５／　７　／＞０．５　＞　を用
いてシリカゲルでクロマトグラフした。真空中で蒸発し
た後、０．５６ｇ　（８４，８％）の所望生成物を得、
融点は２１２〜２１３℃であった。

１３［：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，基準：ＴＭＳ、　添加
剤：メタノール）；１４　１１９．８７０　　　１０　４７．３５Ｔ　　　　
１６　１２９．２４５　１２３．４００．　　１１　１
９７．０２Ｓ　　　　１７　１０゜７１　Ｑ６　１２４
．９００　　　１２　　３９．１４Ｔ炭素原子１５．１
６のラインは広幅同様の方法で得た：　　ｉ　（７，８−ジヒドロ−６Ｈ
−ピラゾロ［４，５，１−ｉ　ｊ’］キノリン２−イル
）−２−メチル−３−（４−メチルーイミゾダールー５
−イル）−プロパン−１−オン：：１３ＣＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３，基準ゴＭＳ）１　１３９．３８ｓ２　１４１．７Ｏ３３１２２，６７ｓ７　１２０．７９Ｓ　　　１３　１９．９３Ｔ　　　１
　１３ｇ、１３３８　２４．０２Ｔ　　　１４　１３３
．０１Ｓ　　　２　１４ｏ、Ｈ３９２３，２５Ｔ　　　
１５　１２７．６９　　　３　１２２．２５３７　１２
０．９５Ｓ　　　　１３　　１７．３２Ｑ８　　２３．
８３　Ｔ　　　　１４　　２８．６０　Ｔ９　　２３、
ＯＯＴ　　　　１５　１３２．８８０４　１１９．９０
０　　　１０　　４７．０６Ｔ　　　　１６　１２８．
４４Ｓ５　　　１２２．９５　　　ロ　　　　　　　　
１１　　　２００゜７１　　　Ｓ　　　　　　　　　１
７　　　１２８．３１　　　Ｓ６　　　１２４．４２　
　　ロ　　　　　　　　１２　　　　　４２．２６　　
０　　　　　　　　１８　　　　　１０．９５　　Ｑ上
記の実施例で用いた中間体の調製：２０ｇ　（０，５ｍｏｊ？）の水酸化ナトリウムを１２
０ｍ　Ｉ！の水に溶解した。１０９　ｇ　（０，５ｍｏ
ｌ）の８−アセチル−１−ニトロン−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリンと５３ｇ　　（０，５ｍａｌ）　
のベンズアルデヒドを３００ｍ１のエタノール中に溶解
した冷溶液を０〜５℃で加えた。この混合物を１０℃で
１時間かくはんし、次いで６００ｍｎの塩化メチレンを
加え、この混合物を１０〜２０℃で１時間かくはんし、
次いで５００ｍ１の水を加え、有機層を分離し、乾燥し
、溶媒を留去した。１５３．５　ｇの粗８−　（３−フ
ェニル−２−プロペン−１−オン−１−イル）−１−ニ
トロソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た
。

この粗生成物を１０１００Ｏのメタノールと３００ｍ　
ｌの酢酸との混合物中に溶解した。１００．９　ｇ　（
１，５ｍｏＩりの亜鉛粉を一５℃〜＋５℃の温度で緩徐
に加えた。次いでこの混合物を０〜５℃で１時間かくは
んし、ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）で濾過し、この濾液を真
空中で蒸発した。この残留物を塩化メチレンとＩＮ塩酸
とで振とうした。この有機層を分離し、２Ｎ水酸化す）
　＋Ｊウムで洗浄し、真空中で蒸発した。この残留物を
、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９９，５１
０，５’）を用いてシリカゲルでクロマトグラフした。

所望の両分を蒸発した後に、６３．２ｇ　（４９％）の
所望生成物を得た。

ａ）で得た６３．２ｇ　（２４３ｍｍｏＡ’）の生成物
を１５００ｍ１のエーテル中に溶解した。１５００ｒ＋
＋ｊ！の水と１ｇの四酸化オスミウムを加え、この混合
物を５分間かくはんした。１１４．７　ｇ（５３５＋＋
＋＋ｎｏＡ）　ノヨウ素酸ナトリ、ウムを２０℃、４５
分間で少しづつ加え、かくはんを室温で２．５時間続け
て行った。５分間かくはんしながら再び１ｇの四酸化オ
スミウムを加え、５２．１　ｇ　（２４３ｍｍｏ　Ｒ＞
のヨウ素酸ナトリウムを少しずつ加えた。次いでこの混
合物を１，５Ａ’の水で洗浄した。このエーテル層をハ
イフロ（ｈｙｆｌｏ）で濾過し、乾燥し、真空中で蒸発
した。この残留物を、溶離剤として塩化メチレンを用い
てシリカゲルでクロマトグラフした。所望の両分を蒸発
した後、３２．７ｇ　（７２，３％）のアルデヒドを得
た。融点１１９〜１２０℃ ５１ｇ（０，３ｍｍｏｆ）の硝酸銀を７５＋ｒ＋ｊ！の
水中に溶解した溶液と、３７．５　ｇ　（０，６７ｍｏ
　ｌ　）の水酸化カリウムを６７５ｍｌ１の水中に溶解
した溶液を、ｂ）で得た生成物２２．５　ｇ　（０，１
２ｍｏ　ｆ）を８００ｍＩ！のエタノール中に溶解した
溶液へと室温で連続的に加えた。

この混合物を２０時間かくはんし、ハイフロ（ｈｙｆｌ
ｏ）で濾過し、水洗した。この濾液を塩化メチレンで振
とうし、水層を分離し、２５０ｍｊ！の酢酸で酸性とし
た。この酸混合物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を蒸発
して２０．６ｇ　（８４％）の所望生成物を得た。融点
２１０〜２１２℃（分解）同様の方法で得た：６．７．８．９−テトラヒドロ−ピラゾロ〔４゜５．１
−ｊｋ）（１）ベンズアゼピン−２−カルボン酸：融点
２０２〜２０４℃（分解）１９、７　ｇ　（０，２５ｍ
ｏ　ｊりのピリジンを３３５ｍｆの塩化メチレン中に溶
解した。１５．２　’ｇ　（１５２ｍｍｏりの各酸化ク
ロムを３５℃より下の温度で窒素雰囲気下に分けて加え
、この混合物を３０分間かくはんした。

次いで、４．０　ｇ　（０，０２ｍｏ　Ｉ！　）の２−
（１−ヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−
ピラゾロＣ４，５，１−ｊｋ〕キノリン〔２−ホルミル
＝７．８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，５゜１−Ｊ
ｋ：ｌキノリンを２．５当量の臭化メチルマグネシウム
と反応させて得た。〕を４０　ｍｌの塩化メチレン中に
溶解させたものを加え゛た。この混合物を数分間かくは
んし、デカンテーションし、真空中で蒸発した。この残
留物を、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（３／
１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフした。所望の
両分を蒸発した後、３．５ｇの所望生成物を得た。融点
１０１〜１０２℃ 同様の方法で得た＝　２−プロピオニル−７，８−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｊｋｌキノリン：
融点６２〜６４℃ （トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成と
同様にして調製した〕の異性体の混合物５ｇ　（１３，
４ｍｍｏｉ’）　を３０ｍｌ１のトルエン中に溶解した
。この溶液を５０　ｍｌの液体メチルアミンへと滴下し
て加え、−６℃で１時間かくはんした。室温で６０時間
静置した後、塩化メチレンと２Ｎ水酸化す）　＋Ｊウム
とを残留物へと加えた。この混合物を振とうし、有機層
を分離し、塩水で洗浄し、真空中で蒸発した。この残留
物を、溶離剤として最初に塩化メチレン／メタノール／
アンモニア（８９／１０／１）を用い、次いで３容量％
のトリエチルアミンを含むメタノールを用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフした。二つの画分を得た二画分１（
１，０６ｇ）及び両分２　　（３，５６ｇ）４　（又は
５）−（クロロメチル）−５（又は４）−メチル−１−
（トリフェニルメチル）＝ＬＨ−イミダゾール〔欧州特
許出願第０２４２９７３号に記載された４−（クロロメ
チル）−５−メチル−ｌ−チル）アミンａ）（４（又は５）−ホルミル−５−（又は４）−メチ
ル−１−（）リフェニルメチル）−１１１、６ｇ　（１
７０ｍｍｏ　Ｉ！のヒドロキシルアミン塩酸塩を、４　
（又は５）−ホルミル−５（又は４）−メチル−１−（
トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールの異性体混
合物２７．９ｇ　（７９ｍｍｏβ）　〔欧州特許出願第
０２４２９７３号に記載された４−ホルミル−５−メチ
ル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾールの合
成と同様の方法で調製した〕を２５０ｍＡ！の無水エタ
ノールと５０ｍｌ１のトリエチルアミン中に懸濁した懸
濁液へと、かくはんしながら加えた。この混合物をかく
はんしながら１時間沸騰させた。冷却した後、２００ｍ
Ａの水を滴下して加えた。固体を吸引濾過し、水洗した
。この濾液を塩化メチレンで振とうし、有機層を水洗し
、蒸発した。得られた残留物を吸引濾取した固体と一緒
にし、この混合物を少量の無水エタノールと共にかくは
んした。吸引濾過し、乾燥して、２５．１ｇの所望生成
物を得た。

ｂ）（（４−又は５）−メチル−１−トリフエニａ）で
調製したオキシム（２５，１ｇ　、　６８．５　ｍｍｏ
β）を、１３　ｇ　（３４０ｍｍｏ　ｊｉ！　）の水素
化アルミニウムリチウムを２５０ｍｎのテトラヒドロフ
ラン中に懸濁した懸濁液へと２０℃でかくはんしながら
、分けて加えた。添加を完了すると、この混合物を最初
に２０℃で３０分間かくはんし、次いでかくはんしなが
ら１時間沸騰させた。冷却した後、温度を２５℃より下
に保ちながら、１３　ＩＩＩβの水、２６　ｍｌの２Ｎ
水酸化す）　ＩＪウム及び１３　ｍｌの水を連続的に滴
下して加えた。次いでこの混合物を１０分間沸騰させ、
冷却した。固体を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し
た。濾液を蒸発し、この残留物を、溶離剤として最初に
塩化メチレン／メタノール（９０／１０）を用い、次い
で３容量％のトリエチルアミンを含むメタノールを用い
てシリカゲルでクロマトグラフした。所望の両分を蒸発
して１１．９ｇの生成物を得た。融点１６９〜１７６℃

Claims

【特許請求の範囲】１、次式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中のＲ＿１は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若
しくは分枝鎖のアルキル基；又は１若しくは２個の炭素
原子を有するフッ素化アルキル基；又は隣接炭素原子に
結合する二つのアルキル基Ｒ＿１が共同して炭素環を形
成し；又はＲ＿１は１〜４個の炭素原子を有し、１個若
しくは２個以上のフッ素原子により置換されていてもよ
い直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ又はアルキルチオ基
；又は隣接炭素原子に結合する二つのアルコキシ−及び
／又はアルキルチオ基Ｒ＿１が５〜７個の環原子からな
る環を形成してもよく；又はＲ＿１は３〜６個の炭素原
子を有するシクロアルコキシ基又はシクロアルキルチオ
基；又はＲ＿１は直鎖若しくは分枝鎖の（炭素１〜４個
）アルコキシ−若しくは（炭素１〜４個）アルキルチオ−（炭素１〜２個）アル
キル基；又はＲ＿１はアルコキシ基内に１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニルメチル基；又はＲ＿
１はＲ＿２Ｒ＿３Ｎ−ＳＯ＿２−ＣＨ＿２−基、Ｒ＿２
Ｒ＿３Ｎ−ＣＯ−ＣＨ＿２−基、Ｒ＿２Ｒ＿３Ｎ−ＣＯ
−基、又はＲ＿２Ｒ＿３Ｎ−ＳＯ＿２−基（ここでＲ＿
２とＲ＿３とは互いに独立して水素原子、１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基を示し、又は窒素原子と共同
して複素環状５若しくは６員環を形成する。）；又はＲ＿１は水素原子、ハロゲン、シアノ基、アルキル
基内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖
のアルコキシカルボニル基；ｎは０〜２の値；Ｚは炭素原子と窒素原子とこれらの中間の炭素原子と共
同して５〜８個の環原子からなる複素環基を形成し（既
に存在する前記窒素原子に加えてＯ、Ｓ若しくはＳＯ＿
２基から選ばれた第二のヘテロ原子が存在してもよく、
この環がアルキル基若しくはスピロアルキル基（炭素２
〜５個）によって置換されてもよく、又はこの環が、５
個若しくは６個の環原子からなりかつハロゲン、１〜２
個の炭素原子を有するアルキル基若しくはアルコキシ基
によって置換されてもよい飽和若しくは不飽和の炭素環
若しくは複素環と縮環化されてもよく）；Ｂは酸素原子
又は−ＣＨ（Ｒ＿４）−若しくは−ＮＲ＿４−基（ここ
で、Ｒ＿４は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、又はベンジル基）；Ｄは（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｒ＿５基（ここでｍは０又は１
の値、Ｒ＿５は必要に応じて置換されたイミダゾール基
、又は一つの炭素原子が２級窒素原子、若しくは３級窒
素原子若しくはＮ−オキシドによって置換された炭素環
若しくは多環炭素環系）を示す。〕で表わされる新規な置換１，７−縮環化１Ｈインダゾー
ル類及びその調剤学上許容される酸付加塩。２、Ｒ＿１、ｎ、Ｚ及びＢが請求項１に記載したものと
同じものを示し、Ｄが次式２乃至９ ▲数式、化学式、表等があります▼（２）▲数式、化学
式、表等があります▼（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（４）▲数式、化学
式、表等があります▼（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（６）▲数式、化学
式、表等があります▼（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（８）▲数式、化学
式、表等があります▼（９）〔ここで、ｐは１又は２の値、ｍは０又は１の値、ｑは
２、３又は４、ｒは１、２又は３、及びここでＲ＿６は
水素原子、（炭素１〜６個）アルキル基、（炭素３〜６
個）シクロアルキル基、（炭素３〜６個）シクロアルキ
ル−（炭素１〜２個）アルキル基、アリル基又は（炭素
３〜５個）−アルキニル基、又はＲ＿６は（ＣＨ＿２）
＿ｔ−Ｒ＿８基（ここで、ｔは１又は２及びＲ＿８は水
酸基、（炭素１〜４個）アルキル基、（炭素１〜４個）
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン及びニ
トリル基から選ばれた１個又は２個の置換基で置換され
てもよいフェニル基、チエニル基、ピロリル基又はフリ
ル基）、及びここでＲ＿７は存在しないか又は酸素原子
、及びここでＲ＿９、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１基のう
ちの一つは水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基
又は２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、残りの
二つの基は互いに独立して水素原子又は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基を示す。〕で表されることを特徴とする、請求項１記載の新規な置
換１，７−縮環化１Ｈインダゾール類及びその調剤学上
許容される酸付加塩。請求項１に記載された新規な置換１，７−縮環化１Ｈイ
ンダゾール類及びその調剤学上許容される酸付加塩のう
ち少なくとも一つを活性物質として含有する薬剤組成物
。４、ａ）次式１０ ▲数式、化学式、表等があります▼（１０）〔ここで、Ｒ＿１、ｎ及びＺは請求項１で示したものと
同じものを示し、Ｘは求核種によって置換されてもよい
基を示す。〕の化合物と次式Ｙ−Ｂ−Ｄ〔ここでＹは水
素原子又はアルカリ金属原子、Ｂは酸素原子又は−Ｎ（
Ｒ＿４）−基（ここでＲ＿４は請求項１で示したものと
同じものを示す。）、Ｄは請求項１で示したものと同じ
ものを示すか又は保護基を除去した後に基Ｄを与える基
Ｄ′を示す。〕の化合物との反応により；又はｂ）請求項１記載の化合物（ここでＲ＿１、ｎ、Ｚ、Ｂ
及びＤは請求項１で示したものと同じものを示し、基Ｄ
の窒素原子は２級窒素原子であるものとする。）中の基
Ｄのアミン−水素原子を、基Ｒ＿６（ここでＲ＿６は請
求項１で示したものと同じものを示す。）で置換するこ
とにより；又はｃ）次式１５又は１６ ▲数式、化学式、表等があります▼（１５） ▲数式、化学式、表等があります▼（１６）（ここでＲ＿１、ｎ、Ｚ、Ｒ＿９及びＲ＿１＿１は請求
項１で示したものと同じものを示し、Ｍはアルカリ金属
原子、Ｂは−Ｎ（Ｒ＿４）−基又は−ＣＨ（Ｒ＿４）−
基を示す。）の化合物を、次式Ｒ＿１＿０−Ｘ（ここで
Ｒ＿１＿０は請求項１で示したものと同じものを示し、
Ｘは求核種によって置換されてもよい基を示す。）の化
合物と反応させることにより；又はｄ）次式１７ ▲数式、化学式、表等があります▼（１７）（ここでＲ＿１、ｎ、Ｚ及びＤは、式４及び５のＲ＿６
、及び式７及び８のＲ＿１＿０が水素原子を示さずかつ
Ｒ＿７が存在しないという条件で、請求項１で示したも
のと同じものを示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
の化合物を、次式Ｒ＿４−Ｘ（ここでＸはハロゲンを示す。）の化合物と
反応させることにより；又はｅ）次式１８ ▲数式、化学式、表等があります▼（１８）（ここでＲ＿１、Ｒ＿４、ｎ及びＺは請求項１で示した
ものと同じものを示し、Ｍは水素原子又はアルカリ金属
原子を示す。）の化合物を、１）Ｍが水素原子を示す場
合には、次式１９又は２０▲数式、化学式、表等があり
ます▼（１９）▲数式、化学式、表等があります▼（２
０）（ここでＲ＿９とＲ＿１＿１とは請求項１に示したもの
と同じものを示す。）の化合物と反応させ、得られた化
合物を水素添加し、トリチル基を除去することにより、
若しくは２）Ｍがアルカリ金属原子を示す場合には、次
式２１又は２２▲数式、化学式、表等があります▼（２
１）▲数式、化学式、表等があります▼（２２）の化合物と反応させ、トリチル基を除去することにより
；又はｆ）次式２３ ▲数式、化学式、表等があります▼（２３）（ここでＲ＿１、Ｒ＿４、ｎ及びＺは請求項１で示した
ものと同じものを示す。）の化合物を、ジメチルアミン
塩酸塩及びホルマリンと反応させ、こうして得たマンニ
ッヒ塩基を次いで次式２４ ▲数式、化学式、表等があります▼（２４）（ここでＲ＿９、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１は請求項１
で示したものと同じものを示す。）の化合物と反応させ
ることにより；又はｇ）次式２５ ▲数式、化学式、表等があります▼（２５）（ここでＲ＿１、ｎ及びＺは請求項１で示したものと同
じものを示す。）の化合物を、炭素原子が窒素原子によ
って置換されている環状アルコール又は多環アルコール
とエステル交換反応させることにより請求項１記載の新規な置換１，７−縮環化１Ｈインダゾ
ール類及びその調剤学上許容される酸付加塩を製造する
ことを特徴とする、新規な置換１，７−縮環化１Ｈイン
ダゾール類及びその調剤学上許容される酸付加塩の製造
方法。