JPH0261949B2 - - Google Patents
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- JPH0261949B2 JPH0261949B2 JP57183609A JP18360982A JPH0261949B2 JP H0261949 B2 JPH0261949 B2 JP H0261949B2 JP 57183609 A JP57183609 A JP 57183609A JP 18360982 A JP18360982 A JP 18360982A JP H0261949 B2 JPH0261949 B2 JP H0261949B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
本発明は、抗妊娠活性を有する新らしい種類の
３，５−ジフエニル−1H−１，２，４−トリア
ゾール類、それらを含有する医薬組成物、および
それらの製造法に関する。 更に詳しくは、本発明の第１の目的である化合
物は、次の一般式（） K1022 〔式中、Ｒは隣接する２個の窒素原子の１方ま
たは他方上に位置することができ、そして水素を
表わし、 R1は水素を表わし、 R2は、メトキシまたはエトキシであり、そし
て R3は水素、メチル、メトキシまたはエトキシ
であり、あるいは R2とR3とは一緒になつて、メチレンジオキシ
基を表わし、そして R4は、炭素原子５〜14個を有する脂肪族ヒド
ロカルビル基を表わす） で示される、３，５−ジフエニル−1H−１，２，
４−トリアゾール化合物である。 本発明の化合物は、いくつかの動物種におい
て、１回の非経口注射の後に、妊娠の停止に高度
に有効な薬剤であることが証明された。 抗妊娠活性を有する３，５−ジフエニル−トリ
アゾール類は先行技術から既に知られており、よ
り特定的には、ベルギー特許第866728号はフエニ
ル環の１つのオルト位における低級アルキル基の
存在〔R1は（C1〜C4）アルキル基と限定される〕
を特徴とする次式 K1023 の１群の３，５−ジ置換−１，２，４−トリアゾ
ール類を記載している。 ヨーロツパ特許出願公開第11129号は、次式 K1024 〔式中、Ｒは水素またはメチルを示し、そして
R1は水素または（C1〜C4）アルキルを示し、あ
るいはＲおよびR1は一緒で炭素と酸素の間の付
加結合を示しうる〕の１，２，４−トリアゾール
誘導体を記載している。 最後に、ベルギー特許第879732号は、次式 K1025 〔式中、なかんずく、Ｒは水素または基R5−
COを示し、そのR5は（C1〜C4）アルキル、（C2
〜C4）アルケニルまたは（C2〜C4）アルキニル
基を示しえ、そしてR2は基
３，５−ジフエニル−1H−１，２，４−トリア
ゾール類、それらを含有する医薬組成物、および
それらの製造法に関する。 更に詳しくは、本発明の第１の目的である化合
物は、次の一般式（） K1022 〔式中、Ｒは隣接する２個の窒素原子の１方ま
たは他方上に位置することができ、そして水素を
表わし、 R1は水素を表わし、 R2は、メトキシまたはエトキシであり、そし
て R3は水素、メチル、メトキシまたはエトキシ
であり、あるいは R2とR3とは一緒になつて、メチレンジオキシ
基を表わし、そして R4は、炭素原子５〜14個を有する脂肪族ヒド
ロカルビル基を表わす） で示される、３，５−ジフエニル−1H−１，２，
４−トリアゾール化合物である。 本発明の化合物は、いくつかの動物種におい
て、１回の非経口注射の後に、妊娠の停止に高度
に有効な薬剤であることが証明された。 抗妊娠活性を有する３，５−ジフエニル−トリ
アゾール類は先行技術から既に知られており、よ
り特定的には、ベルギー特許第866728号はフエニ
ル環の１つのオルト位における低級アルキル基の
存在〔R1は（C1〜C4）アルキル基と限定される〕
を特徴とする次式 K1023 の１群の３，５−ジ置換−１，２，４−トリアゾ
ール類を記載している。 ヨーロツパ特許出願公開第11129号は、次式 K1024 〔式中、Ｒは水素またはメチルを示し、そして
R1は水素または（C1〜C4）アルキルを示し、あ
るいはＲおよびR1は一緒で炭素と酸素の間の付
加結合を示しうる〕の１，２，４−トリアゾール
誘導体を記載している。 最後に、ベルギー特許第879732号は、次式 K1025 〔式中、なかんずく、Ｒは水素または基R5−
COを示し、そのR5は（C1〜C4）アルキル、（C2
〜C4）アルケニルまたは（C2〜C4）アルキニル
基を示しえ、そしてR2は基
【式】を示
し、そのR7は水素またはメチルであり、そして
R8はR5−COである〕の１群の化合物を記載して
いる。 上記引用特許中には、多数回投薬処理（５日
間）に引続く上記群の代表化合物の抗妊娠有効性
を示す薬理データーが報告されている。しかしな
がら、上記特許および特許出願中に記載された化
合物は、１回投薬処理スケジユールに従い試験し
たとき、活性以下の結果を生じ、妊娠阻止のため
には本化合物に比しより高い投薬量を必要とし
た。 本発明の化合物は、哺乳動物において１回投薬
処理に引続く妊娠の停止に特に有用な１群の新ら
しい非ホルモン性、非プロスタグランジン様の性
交後、着床後受精阻止剤を構成する。 それらは非常に低用量で有効であることが認め
られており、若干の場合先行技術化合物が同じ試
験において必要とする用量の1/20から1/30までの
範囲内にある。 本発明の化合物の妊娠停止活性は、ラツトで実
験を行うことによつて評価した。特に、体重200
〜230ｇのスプラーグ、ダウレイ（Sprague
Dawley）ラツトを交接させ、そして膣内の精子
の存在を交接の証拠として採用した。精子が検出
された日を妊娠の１日目と考えた。妊娠は後に剖
検の時点で子宮内に着床部位の存在により確認し
た。 20％安息香酸ベンジルを含有するゴマ油に溶か
した（もしも不溶ならば懸濁した）試験化合物を
妊娠の７日目に皮下に１回注射で投与した。動物
をついで妊娠の16日目に剖検し、そして子宮を妊
娠（着床部位、胎児吸収または生存胎児）の徴
候、出血、および子宮、胎盤または胎児の異常の
徴候について調べた。 用量−活性関係を研究するために化合物を各種
用量で試験し、そしてそれらの活性は次の表に
おいてED50値として表わした。その値は、処理
動物の50％において妊娠を停止させる（生存胎児
の不存在）用量水準に等しい。比較の目的で、破
線の下に、先に開示されている若干の関連トリア
ゾール類（ベルギー特許第866728号および第
879732号、ならびにヨーロツパ特許出願公開第
11129号）のED50を報告する。 表 ラツトにおける妊娠７日目の１回皮下注射後の妊
娠停止活性 化合物の実施例番号 ED50mg／Kg １ 13 ２ ２ ３ ４ ４ ２ ６ ２ ７ ２ ８ 10 ９ ７ 10 ４ 11 ８ ヨーロツパ特許出願公開第11129号の例１に
記載された５−（２−ヒドロキシメチルフエ
ニル）−３−（３−メトキシフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾール
40（溶解の代りに懸濁で与える） ベルギー特許第866728号の例13に記載された
５−（２−エチルフエニル）−３−（３−メト
キシフエニル）−1H−１，２，４−トリアゾ
ール 35 ベルギー特許第879732号の例24に記載された
５−（２−アセチルオキシメチルフエニル）−
３−（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール 50 本発明の化合物の毒性は非常に低い。たとえ
ば、LichtfieldおよびWilcoxonの方法（Journ.
Pharm.Expt.Ther.，96，99頁、1949年）に従い、
マウスに腹腔内投与して測定されたLD50値は、
600mg／Kgよりも決して低くない。 妊娠の停止における使用のために、本発明の化
合物は注射投薬形に形成され、そして皮下または
筋肉内に投与される。そのような組成物は非水性
担体を使用して製剤化される。例としては、植物
起源の油または脂肪エステル、たとえばゴマ油、
コーン油、落花生油、綿実油およびエチルオレエ
ートが好適に使用できる。 他の油性担体は、それらが投与する容量におい
て安全であり、そして製剤の治療効果を妨害しな
いという条件で、また使用しうる。 この技術分野において熟練している者に知られ
ているように、それら製剤はまた、製剤中の微生
物の生育を阻害するために抗微生物剤、そして油
性担体の酸敗の発現を阻害するために抗酸化剤を
含有しうる。 それら投薬形は一般に、活性成分１から10％
（Ｗ／Ｖ）までを含有し、最適比率は選択した用
量、ならびに処理される動物の種類および大きさ
により決定される。 本発明の化合物は式 K1027 の対応２−ヒドロキシメチルフエニル誘導体から
出発し、アシル化方法を経て製造できる。 更に詳しくは、Ｒが基R5−COでありそのR5が
R4と同じ意味を有する式の化合物が望ましい
ときには、アシル化反応は２−ヒドロキシメチル
フエニル誘導体をＸがハロゲン原子好ましくは
塩素または基R4−CO−Ｏ−である式R4−COXの
適切に選択されたアシル化剤の理論当量を超えた
過剰量で処理することによつて好適に行われる。 反応は、酸結合剤、たとえばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コ
リジンおよび同族体のような第三級アミンの存在
において、室温から反応混合物の還流温度までの
間で可変の温度で行われる。反応は、有機溶媒の
不存在または存在のいずれかにおいて進行しう
る。もしも使用するならば、好ましい有機溶媒は
ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチレンクロ
ライド、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン等か
ら選択される。第三級塩基がまた溶媒として作用
しうることがまた観察された。 もしも所望ならば、かく得られたＮ，Ｏ−ジア
シル誘導体は緩和なアルカリ加水分解に付すこと
ができ、かくしてＲが水素である対応化合物が
生成する。 実際の実施においては、加水分解は、所定のト
リアゾール基質の１モル部分を約２モル当量の緩
和なアルカリ剤たとえば希水性重炭酸ナトリウム
またはカリウムと、有機溶媒たとえばジオキサ
ン、テトラヒドロフランおよび同族体の存在にお
いて、室温から反応混合物の沸騰温度までの間の
温度で接触させることによつて行われる。 別途に、Ｒが水素である式の化合物は、出発
２−ヒドロキシメチルフエニルトリアゾール１モ
ル当りアシル化剤１モル部分のみを使用すること
によりまた製造でき、そして形成する少量のＮ，
Ｏ−ジアシル誘導体はメタノールおよびアルカリ
金属炭酸塩でのトランスエステル化により所望の
Ｏ−アシル誘導体に随意に変換しうる。しかしな
がら、ヒドロキシメチル基を選択的にアシル化す
るための好ましい方法は、式の出発化合物を、
上記に見られた如く、１モル部分または僅かに過
剰の適切に選択されたアシル化剤および第三級有
機窒素塩基と、触媒量の４−ジメチルアミノピリ
ジンの存在において反応させることからなる。 Ｒが基R5−COでありそのR5がR4と異つたもの
である式の化合物は、ついで、もしも所望なら
ば、上記の如く製造されたＲが水素である式の
対応化合物から、先に記載された一般的方法に従
うがアシル化剤としてＹがハロゲン原子または基
−Ｏ−CO−R5を示す式R5−COYの適切に選択さ
れたアシルハライドまたは無水物を使用すること
により製造される。この場合また、反応は上記に
見られる如く酸結合剤の存在を必要とするが、溶
媒の存在は厳格に必要というのではない。しかし
ながら、溶媒を使用するときには、無水の不活性
有機溶媒たとえばベンゼン、トルエン、メチレン
クロライド、ジオキサン、テトラヒドロフランま
たはそれらの混合物から一般に選択される。 化学文献〔クボタ（Kubota）およびウダ
（Uda）、ケミカル、アンド、フアーマシユーチカ
ル、ブルチン（Chem.Pharm.Bull.23（５），955
（1975）〕から知られていることに従えば、Ｒが水
素である式の３，５−ジ置換１，２，４−トリ
アゾールは、２種の互変異性形、即ち水素原子が
２個の隣接する窒素原子の１方または他方上に位
置するものの混合物とみなさなければならない。
通常の温度において、それらの形は動的平衡の状
態にあり、即ちそれらはお互いに急速に変換し、
そして３および５位の置換基の性質に依存して１
方の形が他の形より優勢になりうる。しかしなが
ら、番号付与のために、それらＮ−未置換トリア
ゾールにおいて、−CH2−OCOR4置換基を担うフ
エニル基を便宜上５位と指定しそして他方を３位
とする。上記に見られたアシル化方法に従い、Ｒ
が水素以外のものである式の化合物を製造する
ときには、それらは置換基Ｒが２個の隣接する窒
素原子の１方上のみに位置する単一化合物とし
て、そしてまた２個の可能な異性体の混合物とし
て得ることができる。いずれにしても、もしも単
一化合物と同程度の抗生殖活性を所有する異性体
の混合物得られるならば、これは既知の物理化学
的技術により単一成分に分離できる。混合物を単
一成分に分割しうる方法を説明する１つの例は分
別結晶化であり、それは所定溶媒中、各種温度に
おける成分の異つた溶解性に基くものである。こ
の方法に有利に使用しうる適当な溶媒は、ヘキサ
ン、酢酸エチル、（C1〜C4）アルキルエーテル、
メチレンクロライド、軽油およびそれらの混合物
から選択される。更に説明のための例は、非酸性
の緩衝化支持体、たとえばPH７緩衝化シリカゲル
上のカラムクロマトグラフイにより示される。第
３の説明のための例は、製造高圧液体クロマトグ
ラフイ（製造HPLC）によつて示され、それは適
当なカラム、例としてオクチルシランまたはオク
タデシルシランでエステル化したシリカゲルを使
用して行われる。異性体の混合物を単一成分に分
割するのに有用な他の自明な方法は、本発明の範
囲内に含むことを意図している。 それらＮ−置換トリアゾールの番号賦与におい
て、置換基Ｒを担う窒素原子は通常No.１と指定さ
れ、そして隣接する窒素原子はNo.２と指定され
る。 本発明の方法において出発物質として使用され
る式の２−ヒドロキシメチルフエニル誘導体
は、文献中に一般的に知られている各種方法によ
り製造できる。１例として、ヨーロツパ特許出願
公開第11129号中に記載された方法が好適に使用
できる。 この方法は、式 K1028 〔式中、R1，R2およびR3は上記の如くである〕 の置換ベンズアルデヒドと４−ヒドラジノ−1H
−２，3H−ベンズオキサジンとのヒドラゾンの
転位からなる。 この転位は、ヒドラゾンを高沸点不活性有機
溶媒たとえばキシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドおよびハロゲン化芳香族炭化水素中で約30
分間還流し、ついで化合物を過により回収す
ることによつて簡単に生起する。 式の２−ヒドロキシメチルフエニル誘導体の
製造のための他の適当な方法は、対応の２−メチ
ルフエニルトリアゾールの酸化からなり、直接ア
ルコールへかまたは対応のカルボン酸へと引続
く後者のアルコールへの還元のいずれかであ
る。 前者の場合には、硝酸セリウムアンモニウムま
たは酸化銀（）が好適に使用される酸化剤であ
り、他方後者においては、酸化工程は芳香環上の
メチル基を−COOH基に変形する技術分野にお
いて公知のいくつかの酸化剤たとえば過マンガン
酸塩、硝酸および重クロム酸塩の任意のもので行
われ、そして還元工程は金属ヒドリドで容易に行
われる。 別途に、式の出発化合物は次の反応式に要約
した方法に従つて製造できる： K1029 K1030 K1031 K1032 K1033 上記方法の第１工程は、ベンゾイルクロライド
でのフタライド誘導体の開環、引続く酸の不
活性高沸点有機溶媒中ピリジンの存在におけるチ
オニルクロライドとの反応による対応のクロライ
ドへの変形からなる。 酸クロライドをついで、直接ヒドラジンヒド
レートとの反応によるかまたはｔ−ブチルカルバ
ゼートとの反応と引続く酸加水分解のいずれかで
対応のヒドラジドに変形される。得られたヒド
ラジドと適切に選択されたイミノ−エステルとの
縮合は、ベンズアミドラゾンを生成し、それは
不活性高沸点有機溶媒中で加熱し、そして形成す
る水を留去することによつて対応のベンゾイルオ
キシメチルフエニル−トリアゾールに容易に閉
環し、それは最後にケン化に付して所望のヒドロ
キシメチルフエニル−トリアゾールを与える。 以下の実施例で本発明の化合物の製造法を説明
し、そしてそれらの若干を詳細に記載するが、本
発明それ自体の範囲を限定するものとは決して考
えられるべきでない。 例 １ ３−（３−メトキシフエニル）−５−（２−オク
タノイルオキシメチルフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール ジオキサン（10ml）中のオクタノイルクロライ
ド（4.25ml、25mmole）の溶液を、ジオキサン
（50ml）中の５−（２−ヒドロキシメチルフエニ
ル）−３−（３−メトキシフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール（2.81ｇ、10mmole）およ
びトリエチルアミン（4.2ml、30mmole）の撹拌
した懸濁液に10分間で滴下する。１時間後に８％
NaHCO3（50ml）を加え、そして混合物を50℃で
２時間加熱し、室温に冷却し、水（60ml）で希釈
し、そしてメチレンクロライドで抽出する。有機
抽出液を水で洗滌し、Na2SO4上で乾燥し、そし
て濃縮乾固して粗残渣が生成し、それをトルエン
中０％から10％までの酢酸エチルの混合物で溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精
製し、そしてイソプロピルエーテル／石油エーテ
ルから結晶化する。収率：56.5％。融点61℃およ
び87℃（結晶形の混合物として）。 例 ２ ５−（２−ドデカノイルオキシメチルフエニル）
−３−（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール 表題の化合物は上記例に記載したと同じ方法に
従い製造したが、オクタノイルクロライドの代り
にドデカノイルクロライド、そして結晶化溶媒と
してイソプロピルエーテル／石油エーテルの代り
にエチルエーテル／石油エーテルを使用した。収
率：59.5％。融点45℃および57℃（結晶形の混合
物として）。 例 ３ ３−（３−エトキシフエニル）−５−（２−オク
タノイルオキシメチルフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール １，２−ジクロロエタン（24ml）中の５−（２
−ヒドロキシメチルフエニル）−３−（３−エトキ
シフエニル）−1H−１，２，４−トリアゾール
（2.36ｇ、8mmole）およびオクタノイルクロライ
ド（1.6ml、9.4mmole）の混合物を撹拌しつつ還
流温度に加熱する。薄層クロマトグラフイ（シリ
カゲル板、トルエン：酢酸エチル１：１）により
追跡して反応が完了したとき、反応混合物を室温
に冷却しそしてメタノール（８ml）を加える。つ
いで過剰のNaHCO3（1.21ｇ、14.4mmole）を加
え、ついで数分後に無水K2CO3（0.062ｇ、
0.45mmole）を加えて反応の間に形成した塩酸を
中和する。所望のモノアシルオキシ体へのＮ，Ｏ
−ジアシル誘導体の部分エステル化が完了したと
き、反応混合物を水（20ml）で希釈し、有機層を
分離し、そして水性体をメチレンクロライド（２
×10ml）で抽出する。有機抽出液を合せ、水で洗
滌し、NaSO4上で乾燥し、そして濃縮乾固して
粗製残渣を得、それをヘキサンから結晶化により
精製する。収率：61％。融点87〜89℃。 以下の化合物を上記例に記載した方法に従い製
造したがかつこ内に示した反応体を使用した： 例 ４ ５−（２−デカノイルオキシメチルフエニル）−
３−（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，４
−トリアゾール〔５−（２−ヒドロキシメチルフ
エニル）−３−（３−メトキシフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾールおよびデカノイルクロ
ライドから〕。収率：35％。融点88〜90℃（エチ
ルエーテル／石油エーテルから）。 例 ５ ３−（３，４−ジメトキシフエニル）−５−（２
−オクタノイルオキシメチルフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾール〔５−（２−ヒドロキ
シメチルフエニル）−３−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−1H−１，２，４−トリアゾールおよび
オクタノイルクロライドから〕。収率：75.1％。
融点76℃および85℃（エチルエーテル／石油エー
テルから）。 例 ６ ５−（２−ドデカノイルオキシメチルフエニル）
−３−（３，４−ジメトキシフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール〔５−（２−ヒドロキシメ
チルフエニル）−３−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−1H−１，２，４−トリアゾールおよびドデ
カノイルクロライドから〕。収率：63.5％。融点
89〜91℃（リグロインから）。 例 ７ ５−（２−デカノイルオキシメチルフエニル）−
３−（３−エトキシフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール トリエチルアミン（3.4ml、24mmole）および
４−ジメチルアミンピリジン（0.275ｇ、
0.22mmole）を、１，２−ジクロロエタン（40
ml）中の５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−
３−（３−エトキシフエニル）−1H−１，２，４
−トリアゾール（6.5ｇ、22mmole）の懸濁液に
加える。ついで、１，２−ジクロロエタン（10
ml）中のデカノイルクロライド（5.3ml、
27mmole）の溶液を上記混合物に撹拌しつつ滴
下する。反応混合物をついで室温で１夜放置し、
先ず水（35ml）で、ついで３％HCl（35mlずつで
２回）で、そして最後に水で中性反応まで洗滌す
る。有機溶液をついでNa2SO4上で乾燥し、そし
て濃縮乾固して粗残渣が生成し、それをヘキサ
ン／エチルエーテル5/1から結晶化する。融点81
〜83℃。収率：85.9％。 上記と同じ方法に従うが、かつこ内に示した適
当な反応体を使用して以下の化合物を製造した： 例 ８ ５−（２−デカノイルオキシメチルフエニル）−
３−（３，４−ジメトキシフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール〔５−（２−ヒドロキシメ
チルフエニル）−３−（３，４−ジメトキシフエニ
ル−1H−１，２，４−トリアゾールおよびデカ
ノイルクロライドから〕。収率：67.7％。融点83
〜86℃（リグロインから）。 例 ９ ３−（３−エトキシフエニル）−５−（２−ヘキ
サノイルオキシメチルフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール〔３−（３−エトキシフエニル）
−５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾールおよびヘキサノイルク
ロライドから〕。収率：69.5％。融点93〜95℃
（エチルエーテル／石油エーテルから）。 例３，４および６に記載した化合物の製造を例
７に記載した方法に従い、それぞれ次のパーセン
ト収率で繰返した：85.7，73.3および84％。 例 10 １−アセチル−３(5)−（２−デカノイルオキシ
メチルフエニル）−５(3)−（３，４−ジメトキシ
フエニル）−1H−１，２，４−トリアゾール ベンゼン（10ml）中の例９に記載した５−（２
−デカノイルオキシメチルフエニル）−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）−1H−１，２，４−ト
リアゾール（0.4ｇ、0.86mmole）および無水酢
酸（0.097ml、1.02mmole）の溶液を還流温度に
３時間加熱する。 無水酢酸（0.0485ml２回および0.025ml１回）
を２時間間隔で加え、他方反応混合物は10時間の
全反応時間中還流加熱する。 反応混合物をついで濃縮乾固し、ベンゼンに取
り、そして再び濃縮する。粗残渣をヘキサンと研
和し、過により回収し、そして真空下に乾燥し
て、表題の化合物0.2ｇが生成する。融点57℃。 例 11 １−ヘキサノイル−３(5)−（２−ヘキサノイル
オキシメチルフエニル）５(3)−（３−メトキシ
フエニル）−1H−１，２，４−トリアゾール メチレンクロライド（15ml）中の５−（２−ヒ
ドロキシメチルフエニル）−３−（３−メトキシフ
エニル）−1H−１，２，４−トリアゾール
（0.281ｇ、1mmole）、トリエチルアミン（0.28
ml、2mmole）およびヘキサノイルクロライド
（0.42ml、3mmole）の溶液を、室温で１時間撹拌
し、ついでジメチルアミノピリジンの結晶数個を
加える。30分後に反応混合物をメチレンクロライ
ド（10ml）で希釈し、先ず水（10mlずつ２回）洗
滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾
固する。得られた油状残渣（0.360ｇ）に石油エ
ーテルを加え、そして形成したモノアシル誘導体
からなる固体を過により分離し、他方ジアシル
誘導体を含有する液を濃縮乾固する。この操作
を３回繰返して表題の化合物0.120ｇが油状生成
物として生成する。 例 12 １−ドデカノイル−３(5)−（２−ドデカノイル
オキシメチルフエニル）−５(3)−（３，４−ジメ
トキシフエニル）−1H−１，２，４−トリアゾ
ール 表題化合物を、上記例に記載したと実質的に同
じ方法に従うがヘキサノイルクロライドの代りに
ドデカノイルクロライドを使用して製造した。 油状の残渣が得られたならば、それをトルエン
中で調製したシリカゲルカラムに適用する。カラ
ムをトルエン／酢酸エチル混合物で展開し、その
酢酸エチルのパーセンテージは０から出発して
300mlごとに２％ずつ増加させる。表題化合物を、
10％酢酸エチル画分を採取することにより回収す
る。融点50〜53℃（リグロインから）。 式の出発化合物の製造 Ａ ５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−３−
（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，４−
トリアゾール 無水キシレン160ml中の４−〔２−（３−メトキ
シベンジリデン）ヒドラジノ〕−1H−２，３−ベ
ンズオキサジン16ｇの懸濁液を45分間還流し、つ
いで約０℃に冷却する。沈澱した固体を過によ
り回収し、そしてエタノールから再結晶して、表
題化合物14.7ｇが生成する。融点157〜159℃。 Ｂ ５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−３−
（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，４−
トリアゾール １ ２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸（：
R1＝Ｈ） フタライド（134ｇ、1mole）を20％NaOH
（715ml、3.58mole）中に、混合物を約60℃に加
熱することにより溶かす。得られた溶液を水
（750ml）および氷（５Kg）で希釈する。ベンゾイ
ルクロライド（151ml、1.3mole）を激しく撹拌
しつつ10分間かかつて加え、そして約１時間後に
反応混合物のPHを10％HCl（750ml）の添加により
2.5にする。真空過により採取した固体を温水
（４×1500ml）で注意深く洗滌し、そしてエタノ
ール／水7/3（800ml）から結晶化して、２−ベン
ゾイルオキシメチル安息香酸98.2ｇが生成する。
融点118〜124℃。 ２ ２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸クロラ
イド（：R1＝Ｈ） 無水ピリジン（24.4ml、0.3mole）を、無水ト
ルエン（225ml）中の２−ベンゾイルメチル安息
香酸（76.9ｇ、0.3mole）の懸濁液に加える。つ
いでチオニルクロライド（323ml、4.5mole）を
30分間かかつて加え、そして反応混合物を80℃に
徐々に加熱する。この温度で20分後に、反応混合
物を真空下に濃縮乾固し、そして固体残渣を無水
トルエン（500mlで２回と250mlで２回）で60℃に
おいて抽出する。有機溶媒を蒸発した後、固体を
ヘキサン（250ml）と研和して、酸クロライド
78.2ｇを得る。融点51〜52℃。 ３ ２−ベンゾイルオキシメチルベンゾイルヒド
ラジド（：R1＝Ｈ） ａ メチレンクロライド（230ml）中の２−ベ
ンゾイルオキシメチルベンゾイルクロライド
（79.7ｇ、0.29mole）の溶液を、０℃に冷却
した95％エタノール（230ml）中の98％ヒド
ラジンヒドレート（58ml、1.16mole）の撹
拌した溶液にゆつくり加える。得られた反応
混合物を室温で２時間撹拌し、ついで下層を
分離し、そして上層をメチレンクロライド
（50mlで２回）抽出する。合せたメチレンク
ロライド抽出液をNaClで飽和した水溶液で
洗滌し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮乾
固する。得られた残渣をメチレンクロライ
ド／イソプロピルエーテルから結晶化して、
２−ベンゾイルオキシメチルベンゾイルヒド
ラジド58.4ｇが生成する。融点128〜130℃。 ｂ メチレンクロライド（５ml）中の２−ベン
ゾイルオキシメチルベンゾイルクロライド
（2.75ｇ、0.01mole）の溶液を、メチレンン
クロライド（10ml）中のｔ−ブチルカルバゼ
ート（1.32ｇ、0.01mole）およびトリエチル
アミン（2.12ml、0.015mole）の溶液に滴下
し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌す
る。37％HCl（8.8ml）およびメチレンクロラ
イド（10ml）を加え、そして混合物を室温で
更に１時間撹拌する。ついで反応混合物のPH
を30％NaOHの添加により８とし、有機層
を分離し、そして水性をメチレンクロライド
（２×10ml）で抽出する。有機層を合せ、洗
滌し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮乾固
する。かく得られた残渣をメチレンクロライ
ド／イソプロピルエーテル１：２混合物（60
ml）から結晶化して、純２−ベンゾイルオキ
シメチルベンゾイルヒドラジド1.86ｇが生成
する。融点132〜133℃。 ４ ２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸〔アミ
ノ（３−メトキシフエニル）メチレン〕ヒドラ
ジド（：R1＝R3＝Ｈ、R2＝−OCH3） sym−ジクロロエタン（30ml）中の２−ベンゾ
イルオキシメチルベンゾイルヒドラジド（2.97
ｇ、11mmole）および３−メトキシベンズイミ
ジン酸エチルエステル（2.17ｇ、12.1mmole）の
溶液を油浴上90℃に加熱する。1.5時間後に、温
度は110℃に増加し、そして溶媒約15mlが留去さ
れる。反応混合物をついで室温に冷却し、そして
沈澱を過により回収し、メチレンクロライドで
洗滌し、そして真空下に乾燥して、ベンズアミド
ラゾン3.8ｇが生成する。融点173〜174℃。 ５ ３−（２−ベンゾイルオキシメチルフエニル）
−５−（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール（：R1＝R3＝Ｈ、R2＝−
OCH3） キシレン10容量中の上記４）節で得られたベン
ズアミドラゾンの懸濁液を還流温度に加熱し、そ
の間形成する水を２成分共沸混合物として分離す
る。１時間後に反応混合物を室温に冷却し、そし
て沈澱を過により回収し、そして真空下に乾燥
して、３−（２−ベンゾイルオキシメチルフエニ
ル）−５−（３−メトキシフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール3.05ｇが生成する。融点
128〜130℃。 ６ ３−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−５−
（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，４−
トリアゾール（：R1＝R3＝Ｈ、R2＝−
OCH3） 10％NaOH（160ml）および95％エタノール
（240ml）中の３−（２−ベンゾイルオキシメチル
フエニル）−５−（３−メトキシフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾール（37.1ｇ、0.1mole）
の溶液を70℃で１時間加熱し、ついでエタノール
を真空下に留去し、そして反応混合物を水（240
ml）で希釈し、そして活性炭で脱色する。液を
10％HClの添加により８とし、そして室温で数時
間撹拌する。分離した固体を過により回収し、
真空下に乾燥して、３−（２−ヒドロキシメチル
フエニル）−５−（３−メトキシフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾール24.2ｇが生成する。融
点155〜156℃。 次の式の化合物を、上記Ｂ）に記載したと同
じ方法に従うが、工程４における３−メトキシベ
ンズイミジン酸エチルエステルの代りに適当に置
換されたベンズイミジン酸エチルエステルを使用
して製造する。 Ｃ ３−43−エトキシフエニル）−５−（２−ヒド
ロキシメチルフエニル）−1H−１，２，４−ト
リアゾール（融点157〜159℃）。 Ｄ ５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−３−
（３，４−ジメトキシフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール（融点184〜186℃）。 Ｅ ５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾール（融点214〜216℃）。
R8はR5−COである〕の１群の化合物を記載して
いる。 上記引用特許中には、多数回投薬処理（５日
間）に引続く上記群の代表化合物の抗妊娠有効性
を示す薬理データーが報告されている。しかしな
がら、上記特許および特許出願中に記載された化
合物は、１回投薬処理スケジユールに従い試験し
たとき、活性以下の結果を生じ、妊娠阻止のため
には本化合物に比しより高い投薬量を必要とし
た。 本発明の化合物は、哺乳動物において１回投薬
処理に引続く妊娠の停止に特に有用な１群の新ら
しい非ホルモン性、非プロスタグランジン様の性
交後、着床後受精阻止剤を構成する。 それらは非常に低用量で有効であることが認め
られており、若干の場合先行技術化合物が同じ試
験において必要とする用量の1/20から1/30までの
範囲内にある。 本発明の化合物の妊娠停止活性は、ラツトで実
験を行うことによつて評価した。特に、体重200
〜230ｇのスプラーグ、ダウレイ（Sprague
Dawley）ラツトを交接させ、そして膣内の精子
の存在を交接の証拠として採用した。精子が検出
された日を妊娠の１日目と考えた。妊娠は後に剖
検の時点で子宮内に着床部位の存在により確認し
た。 20％安息香酸ベンジルを含有するゴマ油に溶か
した（もしも不溶ならば懸濁した）試験化合物を
妊娠の７日目に皮下に１回注射で投与した。動物
をついで妊娠の16日目に剖検し、そして子宮を妊
娠（着床部位、胎児吸収または生存胎児）の徴
候、出血、および子宮、胎盤または胎児の異常の
徴候について調べた。 用量−活性関係を研究するために化合物を各種
用量で試験し、そしてそれらの活性は次の表に
おいてED50値として表わした。その値は、処理
動物の50％において妊娠を停止させる（生存胎児
の不存在）用量水準に等しい。比較の目的で、破
線の下に、先に開示されている若干の関連トリア
ゾール類（ベルギー特許第866728号および第
879732号、ならびにヨーロツパ特許出願公開第
11129号）のED50を報告する。 表 ラツトにおける妊娠７日目の１回皮下注射後の妊
娠停止活性 化合物の実施例番号 ED50mg／Kg １ 13 ２ ２ ３ ４ ４ ２ ６ ２ ７ ２ ８ 10 ９ ７ 10 ４ 11 ８ ヨーロツパ特許出願公開第11129号の例１に
記載された５−（２−ヒドロキシメチルフエ
ニル）−３−（３−メトキシフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾール
40（溶解の代りに懸濁で与える） ベルギー特許第866728号の例13に記載された
５−（２−エチルフエニル）−３−（３−メト
キシフエニル）−1H−１，２，４−トリアゾ
ール 35 ベルギー特許第879732号の例24に記載された
５−（２−アセチルオキシメチルフエニル）−
３−（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール 50 本発明の化合物の毒性は非常に低い。たとえ
ば、LichtfieldおよびWilcoxonの方法（Journ.
Pharm.Expt.Ther.，96，99頁、1949年）に従い、
マウスに腹腔内投与して測定されたLD50値は、
600mg／Kgよりも決して低くない。 妊娠の停止における使用のために、本発明の化
合物は注射投薬形に形成され、そして皮下または
筋肉内に投与される。そのような組成物は非水性
担体を使用して製剤化される。例としては、植物
起源の油または脂肪エステル、たとえばゴマ油、
コーン油、落花生油、綿実油およびエチルオレエ
ートが好適に使用できる。 他の油性担体は、それらが投与する容量におい
て安全であり、そして製剤の治療効果を妨害しな
いという条件で、また使用しうる。 この技術分野において熟練している者に知られ
ているように、それら製剤はまた、製剤中の微生
物の生育を阻害するために抗微生物剤、そして油
性担体の酸敗の発現を阻害するために抗酸化剤を
含有しうる。 それら投薬形は一般に、活性成分１から10％
（Ｗ／Ｖ）までを含有し、最適比率は選択した用
量、ならびに処理される動物の種類および大きさ
により決定される。 本発明の化合物は式 K1027 の対応２−ヒドロキシメチルフエニル誘導体から
出発し、アシル化方法を経て製造できる。 更に詳しくは、Ｒが基R5−COでありそのR5が
R4と同じ意味を有する式の化合物が望ましい
ときには、アシル化反応は２−ヒドロキシメチル
フエニル誘導体をＸがハロゲン原子好ましくは
塩素または基R4−CO−Ｏ−である式R4−COXの
適切に選択されたアシル化剤の理論当量を超えた
過剰量で処理することによつて好適に行われる。 反応は、酸結合剤、たとえばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コ
リジンおよび同族体のような第三級アミンの存在
において、室温から反応混合物の還流温度までの
間で可変の温度で行われる。反応は、有機溶媒の
不存在または存在のいずれかにおいて進行しう
る。もしも使用するならば、好ましい有機溶媒は
ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチレンクロ
ライド、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン等か
ら選択される。第三級塩基がまた溶媒として作用
しうることがまた観察された。 もしも所望ならば、かく得られたＮ，Ｏ−ジア
シル誘導体は緩和なアルカリ加水分解に付すこと
ができ、かくしてＲが水素である対応化合物が
生成する。 実際の実施においては、加水分解は、所定のト
リアゾール基質の１モル部分を約２モル当量の緩
和なアルカリ剤たとえば希水性重炭酸ナトリウム
またはカリウムと、有機溶媒たとえばジオキサ
ン、テトラヒドロフランおよび同族体の存在にお
いて、室温から反応混合物の沸騰温度までの間の
温度で接触させることによつて行われる。 別途に、Ｒが水素である式の化合物は、出発
２−ヒドロキシメチルフエニルトリアゾール１モ
ル当りアシル化剤１モル部分のみを使用すること
によりまた製造でき、そして形成する少量のＮ，
Ｏ−ジアシル誘導体はメタノールおよびアルカリ
金属炭酸塩でのトランスエステル化により所望の
Ｏ−アシル誘導体に随意に変換しうる。しかしな
がら、ヒドロキシメチル基を選択的にアシル化す
るための好ましい方法は、式の出発化合物を、
上記に見られた如く、１モル部分または僅かに過
剰の適切に選択されたアシル化剤および第三級有
機窒素塩基と、触媒量の４−ジメチルアミノピリ
ジンの存在において反応させることからなる。 Ｒが基R5−COでありそのR5がR4と異つたもの
である式の化合物は、ついで、もしも所望なら
ば、上記の如く製造されたＲが水素である式の
対応化合物から、先に記載された一般的方法に従
うがアシル化剤としてＹがハロゲン原子または基
−Ｏ−CO−R5を示す式R5−COYの適切に選択さ
れたアシルハライドまたは無水物を使用すること
により製造される。この場合また、反応は上記に
見られる如く酸結合剤の存在を必要とするが、溶
媒の存在は厳格に必要というのではない。しかし
ながら、溶媒を使用するときには、無水の不活性
有機溶媒たとえばベンゼン、トルエン、メチレン
クロライド、ジオキサン、テトラヒドロフランま
たはそれらの混合物から一般に選択される。 化学文献〔クボタ（Kubota）およびウダ
（Uda）、ケミカル、アンド、フアーマシユーチカ
ル、ブルチン（Chem.Pharm.Bull.23（５），955
（1975）〕から知られていることに従えば、Ｒが水
素である式の３，５−ジ置換１，２，４−トリ
アゾールは、２種の互変異性形、即ち水素原子が
２個の隣接する窒素原子の１方または他方上に位
置するものの混合物とみなさなければならない。
通常の温度において、それらの形は動的平衡の状
態にあり、即ちそれらはお互いに急速に変換し、
そして３および５位の置換基の性質に依存して１
方の形が他の形より優勢になりうる。しかしなが
ら、番号付与のために、それらＮ−未置換トリア
ゾールにおいて、−CH2−OCOR4置換基を担うフ
エニル基を便宜上５位と指定しそして他方を３位
とする。上記に見られたアシル化方法に従い、Ｒ
が水素以外のものである式の化合物を製造する
ときには、それらは置換基Ｒが２個の隣接する窒
素原子の１方上のみに位置する単一化合物とし
て、そしてまた２個の可能な異性体の混合物とし
て得ることができる。いずれにしても、もしも単
一化合物と同程度の抗生殖活性を所有する異性体
の混合物得られるならば、これは既知の物理化学
的技術により単一成分に分離できる。混合物を単
一成分に分割しうる方法を説明する１つの例は分
別結晶化であり、それは所定溶媒中、各種温度に
おける成分の異つた溶解性に基くものである。こ
の方法に有利に使用しうる適当な溶媒は、ヘキサ
ン、酢酸エチル、（C1〜C4）アルキルエーテル、
メチレンクロライド、軽油およびそれらの混合物
から選択される。更に説明のための例は、非酸性
の緩衝化支持体、たとえばPH７緩衝化シリカゲル
上のカラムクロマトグラフイにより示される。第
３の説明のための例は、製造高圧液体クロマトグ
ラフイ（製造HPLC）によつて示され、それは適
当なカラム、例としてオクチルシランまたはオク
タデシルシランでエステル化したシリカゲルを使
用して行われる。異性体の混合物を単一成分に分
割するのに有用な他の自明な方法は、本発明の範
囲内に含むことを意図している。 それらＮ−置換トリアゾールの番号賦与におい
て、置換基Ｒを担う窒素原子は通常No.１と指定さ
れ、そして隣接する窒素原子はNo.２と指定され
る。 本発明の方法において出発物質として使用され
る式の２−ヒドロキシメチルフエニル誘導体
は、文献中に一般的に知られている各種方法によ
り製造できる。１例として、ヨーロツパ特許出願
公開第11129号中に記載された方法が好適に使用
できる。 この方法は、式 K1028 〔式中、R1，R2およびR3は上記の如くである〕 の置換ベンズアルデヒドと４−ヒドラジノ−1H
−２，3H−ベンズオキサジンとのヒドラゾンの
転位からなる。 この転位は、ヒドラゾンを高沸点不活性有機
溶媒たとえばキシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドおよびハロゲン化芳香族炭化水素中で約30
分間還流し、ついで化合物を過により回収す
ることによつて簡単に生起する。 式の２−ヒドロキシメチルフエニル誘導体の
製造のための他の適当な方法は、対応の２−メチ
ルフエニルトリアゾールの酸化からなり、直接ア
ルコールへかまたは対応のカルボン酸へと引続
く後者のアルコールへの還元のいずれかであ
る。 前者の場合には、硝酸セリウムアンモニウムま
たは酸化銀（）が好適に使用される酸化剤であ
り、他方後者においては、酸化工程は芳香環上の
メチル基を−COOH基に変形する技術分野にお
いて公知のいくつかの酸化剤たとえば過マンガン
酸塩、硝酸および重クロム酸塩の任意のもので行
われ、そして還元工程は金属ヒドリドで容易に行
われる。 別途に、式の出発化合物は次の反応式に要約
した方法に従つて製造できる： K1029 K1030 K1031 K1032 K1033 上記方法の第１工程は、ベンゾイルクロライド
でのフタライド誘導体の開環、引続く酸の不
活性高沸点有機溶媒中ピリジンの存在におけるチ
オニルクロライドとの反応による対応のクロライ
ドへの変形からなる。 酸クロライドをついで、直接ヒドラジンヒド
レートとの反応によるかまたはｔ−ブチルカルバ
ゼートとの反応と引続く酸加水分解のいずれかで
対応のヒドラジドに変形される。得られたヒド
ラジドと適切に選択されたイミノ−エステルとの
縮合は、ベンズアミドラゾンを生成し、それは
不活性高沸点有機溶媒中で加熱し、そして形成す
る水を留去することによつて対応のベンゾイルオ
キシメチルフエニル−トリアゾールに容易に閉
環し、それは最後にケン化に付して所望のヒドロ
キシメチルフエニル−トリアゾールを与える。 以下の実施例で本発明の化合物の製造法を説明
し、そしてそれらの若干を詳細に記載するが、本
発明それ自体の範囲を限定するものとは決して考
えられるべきでない。 例 １ ３−（３−メトキシフエニル）−５−（２−オク
タノイルオキシメチルフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール ジオキサン（10ml）中のオクタノイルクロライ
ド（4.25ml、25mmole）の溶液を、ジオキサン
（50ml）中の５−（２−ヒドロキシメチルフエニ
ル）−３−（３−メトキシフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール（2.81ｇ、10mmole）およ
びトリエチルアミン（4.2ml、30mmole）の撹拌
した懸濁液に10分間で滴下する。１時間後に８％
NaHCO3（50ml）を加え、そして混合物を50℃で
２時間加熱し、室温に冷却し、水（60ml）で希釈
し、そしてメチレンクロライドで抽出する。有機
抽出液を水で洗滌し、Na2SO4上で乾燥し、そし
て濃縮乾固して粗残渣が生成し、それをトルエン
中０％から10％までの酢酸エチルの混合物で溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精
製し、そしてイソプロピルエーテル／石油エーテ
ルから結晶化する。収率：56.5％。融点61℃およ
び87℃（結晶形の混合物として）。 例 ２ ５−（２−ドデカノイルオキシメチルフエニル）
−３−（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール 表題の化合物は上記例に記載したと同じ方法に
従い製造したが、オクタノイルクロライドの代り
にドデカノイルクロライド、そして結晶化溶媒と
してイソプロピルエーテル／石油エーテルの代り
にエチルエーテル／石油エーテルを使用した。収
率：59.5％。融点45℃および57℃（結晶形の混合
物として）。 例 ３ ３−（３−エトキシフエニル）−５−（２−オク
タノイルオキシメチルフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール １，２−ジクロロエタン（24ml）中の５−（２
−ヒドロキシメチルフエニル）−３−（３−エトキ
シフエニル）−1H−１，２，４−トリアゾール
（2.36ｇ、8mmole）およびオクタノイルクロライ
ド（1.6ml、9.4mmole）の混合物を撹拌しつつ還
流温度に加熱する。薄層クロマトグラフイ（シリ
カゲル板、トルエン：酢酸エチル１：１）により
追跡して反応が完了したとき、反応混合物を室温
に冷却しそしてメタノール（８ml）を加える。つ
いで過剰のNaHCO3（1.21ｇ、14.4mmole）を加
え、ついで数分後に無水K2CO3（0.062ｇ、
0.45mmole）を加えて反応の間に形成した塩酸を
中和する。所望のモノアシルオキシ体へのＮ，Ｏ
−ジアシル誘導体の部分エステル化が完了したと
き、反応混合物を水（20ml）で希釈し、有機層を
分離し、そして水性体をメチレンクロライド（２
×10ml）で抽出する。有機抽出液を合せ、水で洗
滌し、NaSO4上で乾燥し、そして濃縮乾固して
粗製残渣を得、それをヘキサンから結晶化により
精製する。収率：61％。融点87〜89℃。 以下の化合物を上記例に記載した方法に従い製
造したがかつこ内に示した反応体を使用した： 例 ４ ５−（２−デカノイルオキシメチルフエニル）−
３−（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，４
−トリアゾール〔５−（２−ヒドロキシメチルフ
エニル）−３−（３−メトキシフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾールおよびデカノイルクロ
ライドから〕。収率：35％。融点88〜90℃（エチ
ルエーテル／石油エーテルから）。 例 ５ ３−（３，４−ジメトキシフエニル）−５−（２
−オクタノイルオキシメチルフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾール〔５−（２−ヒドロキ
シメチルフエニル）−３−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−1H−１，２，４−トリアゾールおよび
オクタノイルクロライドから〕。収率：75.1％。
融点76℃および85℃（エチルエーテル／石油エー
テルから）。 例 ６ ５−（２−ドデカノイルオキシメチルフエニル）
−３−（３，４−ジメトキシフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール〔５−（２−ヒドロキシメ
チルフエニル）−３−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−1H−１，２，４−トリアゾールおよびドデ
カノイルクロライドから〕。収率：63.5％。融点
89〜91℃（リグロインから）。 例 ７ ５−（２−デカノイルオキシメチルフエニル）−
３−（３−エトキシフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール トリエチルアミン（3.4ml、24mmole）および
４−ジメチルアミンピリジン（0.275ｇ、
0.22mmole）を、１，２−ジクロロエタン（40
ml）中の５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−
３−（３−エトキシフエニル）−1H−１，２，４
−トリアゾール（6.5ｇ、22mmole）の懸濁液に
加える。ついで、１，２−ジクロロエタン（10
ml）中のデカノイルクロライド（5.3ml、
27mmole）の溶液を上記混合物に撹拌しつつ滴
下する。反応混合物をついで室温で１夜放置し、
先ず水（35ml）で、ついで３％HCl（35mlずつで
２回）で、そして最後に水で中性反応まで洗滌す
る。有機溶液をついでNa2SO4上で乾燥し、そし
て濃縮乾固して粗残渣が生成し、それをヘキサ
ン／エチルエーテル5/1から結晶化する。融点81
〜83℃。収率：85.9％。 上記と同じ方法に従うが、かつこ内に示した適
当な反応体を使用して以下の化合物を製造した： 例 ８ ５−（２−デカノイルオキシメチルフエニル）−
３−（３，４−ジメトキシフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール〔５−（２−ヒドロキシメ
チルフエニル）−３−（３，４−ジメトキシフエニ
ル−1H−１，２，４−トリアゾールおよびデカ
ノイルクロライドから〕。収率：67.7％。融点83
〜86℃（リグロインから）。 例 ９ ３−（３−エトキシフエニル）−５−（２−ヘキ
サノイルオキシメチルフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール〔３−（３−エトキシフエニル）
−５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾールおよびヘキサノイルク
ロライドから〕。収率：69.5％。融点93〜95℃
（エチルエーテル／石油エーテルから）。 例３，４および６に記載した化合物の製造を例
７に記載した方法に従い、それぞれ次のパーセン
ト収率で繰返した：85.7，73.3および84％。 例 10 １−アセチル−３(5)−（２−デカノイルオキシ
メチルフエニル）−５(3)−（３，４−ジメトキシ
フエニル）−1H−１，２，４−トリアゾール ベンゼン（10ml）中の例９に記載した５−（２
−デカノイルオキシメチルフエニル）−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）−1H−１，２，４−ト
リアゾール（0.4ｇ、0.86mmole）および無水酢
酸（0.097ml、1.02mmole）の溶液を還流温度に
３時間加熱する。 無水酢酸（0.0485ml２回および0.025ml１回）
を２時間間隔で加え、他方反応混合物は10時間の
全反応時間中還流加熱する。 反応混合物をついで濃縮乾固し、ベンゼンに取
り、そして再び濃縮する。粗残渣をヘキサンと研
和し、過により回収し、そして真空下に乾燥し
て、表題の化合物0.2ｇが生成する。融点57℃。 例 11 １−ヘキサノイル−３(5)−（２−ヘキサノイル
オキシメチルフエニル）５(3)−（３−メトキシ
フエニル）−1H−１，２，４−トリアゾール メチレンクロライド（15ml）中の５−（２−ヒ
ドロキシメチルフエニル）−３−（３−メトキシフ
エニル）−1H−１，２，４−トリアゾール
（0.281ｇ、1mmole）、トリエチルアミン（0.28
ml、2mmole）およびヘキサノイルクロライド
（0.42ml、3mmole）の溶液を、室温で１時間撹拌
し、ついでジメチルアミノピリジンの結晶数個を
加える。30分後に反応混合物をメチレンクロライ
ド（10ml）で希釈し、先ず水（10mlずつ２回）洗
滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾
固する。得られた油状残渣（0.360ｇ）に石油エ
ーテルを加え、そして形成したモノアシル誘導体
からなる固体を過により分離し、他方ジアシル
誘導体を含有する液を濃縮乾固する。この操作
を３回繰返して表題の化合物0.120ｇが油状生成
物として生成する。 例 12 １−ドデカノイル−３(5)−（２−ドデカノイル
オキシメチルフエニル）−５(3)−（３，４−ジメ
トキシフエニル）−1H−１，２，４−トリアゾ
ール 表題化合物を、上記例に記載したと実質的に同
じ方法に従うがヘキサノイルクロライドの代りに
ドデカノイルクロライドを使用して製造した。 油状の残渣が得られたならば、それをトルエン
中で調製したシリカゲルカラムに適用する。カラ
ムをトルエン／酢酸エチル混合物で展開し、その
酢酸エチルのパーセンテージは０から出発して
300mlごとに２％ずつ増加させる。表題化合物を、
10％酢酸エチル画分を採取することにより回収す
る。融点50〜53℃（リグロインから）。 式の出発化合物の製造 Ａ ５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−３−
（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，４−
トリアゾール 無水キシレン160ml中の４−〔２−（３−メトキ
シベンジリデン）ヒドラジノ〕−1H−２，３−ベ
ンズオキサジン16ｇの懸濁液を45分間還流し、つ
いで約０℃に冷却する。沈澱した固体を過によ
り回収し、そしてエタノールから再結晶して、表
題化合物14.7ｇが生成する。融点157〜159℃。 Ｂ ５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−３−
（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，４−
トリアゾール １ ２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸（：
R1＝Ｈ） フタライド（134ｇ、1mole）を20％NaOH
（715ml、3.58mole）中に、混合物を約60℃に加
熱することにより溶かす。得られた溶液を水
（750ml）および氷（５Kg）で希釈する。ベンゾイ
ルクロライド（151ml、1.3mole）を激しく撹拌
しつつ10分間かかつて加え、そして約１時間後に
反応混合物のPHを10％HCl（750ml）の添加により
2.5にする。真空過により採取した固体を温水
（４×1500ml）で注意深く洗滌し、そしてエタノ
ール／水7/3（800ml）から結晶化して、２−ベン
ゾイルオキシメチル安息香酸98.2ｇが生成する。
融点118〜124℃。 ２ ２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸クロラ
イド（：R1＝Ｈ） 無水ピリジン（24.4ml、0.3mole）を、無水ト
ルエン（225ml）中の２−ベンゾイルメチル安息
香酸（76.9ｇ、0.3mole）の懸濁液に加える。つ
いでチオニルクロライド（323ml、4.5mole）を
30分間かかつて加え、そして反応混合物を80℃に
徐々に加熱する。この温度で20分後に、反応混合
物を真空下に濃縮乾固し、そして固体残渣を無水
トルエン（500mlで２回と250mlで２回）で60℃に
おいて抽出する。有機溶媒を蒸発した後、固体を
ヘキサン（250ml）と研和して、酸クロライド
78.2ｇを得る。融点51〜52℃。 ３ ２−ベンゾイルオキシメチルベンゾイルヒド
ラジド（：R1＝Ｈ） ａ メチレンクロライド（230ml）中の２−ベ
ンゾイルオキシメチルベンゾイルクロライド
（79.7ｇ、0.29mole）の溶液を、０℃に冷却
した95％エタノール（230ml）中の98％ヒド
ラジンヒドレート（58ml、1.16mole）の撹
拌した溶液にゆつくり加える。得られた反応
混合物を室温で２時間撹拌し、ついで下層を
分離し、そして上層をメチレンクロライド
（50mlで２回）抽出する。合せたメチレンク
ロライド抽出液をNaClで飽和した水溶液で
洗滌し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮乾
固する。得られた残渣をメチレンクロライ
ド／イソプロピルエーテルから結晶化して、
２−ベンゾイルオキシメチルベンゾイルヒド
ラジド58.4ｇが生成する。融点128〜130℃。 ｂ メチレンクロライド（５ml）中の２−ベン
ゾイルオキシメチルベンゾイルクロライド
（2.75ｇ、0.01mole）の溶液を、メチレンン
クロライド（10ml）中のｔ−ブチルカルバゼ
ート（1.32ｇ、0.01mole）およびトリエチル
アミン（2.12ml、0.015mole）の溶液に滴下
し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌す
る。37％HCl（8.8ml）およびメチレンクロラ
イド（10ml）を加え、そして混合物を室温で
更に１時間撹拌する。ついで反応混合物のPH
を30％NaOHの添加により８とし、有機層
を分離し、そして水性をメチレンクロライド
（２×10ml）で抽出する。有機層を合せ、洗
滌し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮乾固
する。かく得られた残渣をメチレンクロライ
ド／イソプロピルエーテル１：２混合物（60
ml）から結晶化して、純２−ベンゾイルオキ
シメチルベンゾイルヒドラジド1.86ｇが生成
する。融点132〜133℃。 ４ ２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸〔アミ
ノ（３−メトキシフエニル）メチレン〕ヒドラ
ジド（：R1＝R3＝Ｈ、R2＝−OCH3） sym−ジクロロエタン（30ml）中の２−ベンゾ
イルオキシメチルベンゾイルヒドラジド（2.97
ｇ、11mmole）および３−メトキシベンズイミ
ジン酸エチルエステル（2.17ｇ、12.1mmole）の
溶液を油浴上90℃に加熱する。1.5時間後に、温
度は110℃に増加し、そして溶媒約15mlが留去さ
れる。反応混合物をついで室温に冷却し、そして
沈澱を過により回収し、メチレンクロライドで
洗滌し、そして真空下に乾燥して、ベンズアミド
ラゾン3.8ｇが生成する。融点173〜174℃。 ５ ３−（２−ベンゾイルオキシメチルフエニル）
−５−（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール（：R1＝R3＝Ｈ、R2＝−
OCH3） キシレン10容量中の上記４）節で得られたベン
ズアミドラゾンの懸濁液を還流温度に加熱し、そ
の間形成する水を２成分共沸混合物として分離す
る。１時間後に反応混合物を室温に冷却し、そし
て沈澱を過により回収し、そして真空下に乾燥
して、３−（２−ベンゾイルオキシメチルフエニ
ル）−５−（３−メトキシフエニル）−1H−１，
２，４−トリアゾール3.05ｇが生成する。融点
128〜130℃。 ６ ３−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−５−
（３−メトキシフエニル）−1H−１，２，４−
トリアゾール（：R1＝R3＝Ｈ、R2＝−
OCH3） 10％NaOH（160ml）および95％エタノール
（240ml）中の３−（２−ベンゾイルオキシメチル
フエニル）−５−（３−メトキシフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾール（37.1ｇ、0.1mole）
の溶液を70℃で１時間加熱し、ついでエタノール
を真空下に留去し、そして反応混合物を水（240
ml）で希釈し、そして活性炭で脱色する。液を
10％HClの添加により８とし、そして室温で数時
間撹拌する。分離した固体を過により回収し、
真空下に乾燥して、３−（２−ヒドロキシメチル
フエニル）−５−（３−メトキシフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾール24.2ｇが生成する。融
点155〜156℃。 次の式の化合物を、上記Ｂ）に記載したと同
じ方法に従うが、工程４における３−メトキシベ
ンズイミジン酸エチルエステルの代りに適当に置
換されたベンズイミジン酸エチルエステルを使用
して製造する。 Ｃ ３−43−エトキシフエニル）−５−（２−ヒド
ロキシメチルフエニル）−1H−１，２，４−ト
リアゾール（融点157〜159℃）。 Ｄ ５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−３−
（３，４−ジメトキシフエニル）−1H−１，２，
４−トリアゾール（融点184〜186℃）。 Ｅ ５−（２−ヒドロキシメチルフエニル）−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）−1H−
１，２，４−トリアゾール（融点214〜216℃）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 K1020 （式中、R2は、メトキシまたはエトキシであ
り、そして R3は水素、メチル、メトキシまたはエトキシ
であり、あるいは R2とR3とは一緒になつて、メチレンジオキシ
基を表わし、そして R4は、炭素原子５〜14個を有する脂肪族ヒド
ロカルビル基を表わす） で示される、３，５−ジフエニル−1H−１，２，
４−トリアゾール化合物。 ２ 活性成分として、式 K1021 （式中、R2は、メトキシまたはエトキシであ
り、そして R3は水素、メチル、メトキシまたはエトキシ
であり、あるいは R2とR3とは一緒になつて、メチレンジオキシ
基を表わし、そして R4は、炭素原子５〜14個を有する脂肪族ヒド
ロカルビル基を表わす） で示される、３，５−ジフエニル−1H−１，２，
４−トリアゾール化合物を非水性医薬担体に溶解
または懸濁して含有する皮下または筋肉内注射に
適当な抗生殖医薬組成物。 ３ 非水性医薬担体が植物起源の油および脂肪エ
ステルからなる群から選択される、特許請求の範
囲第２項に記載の組成物。 ４ 式で示される化合物を１％〜10％（Ｗ／
Ｖ）の量で含有する、特許請求の範囲第２項に記
載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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| GB8131657 | 1981-10-20 | ||
| GB8131657 | 1981-10-20 |
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| IT1292091B1 (it) * | 1997-06-05 | 1999-01-25 | Geange Ltd | Derivati eterociclici aromatici azotati,procedimento per la loro preparazione e loro impiego come antigestativi,immunosoppressori e |
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