JPH0262549B2 - - Google Patents
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- JPH0262549B2 JPH0262549B2 JP59083895A JP8389584A JPH0262549B2 JP H0262549 B2 JPH0262549 B2 JP H0262549B2 JP 59083895 A JP59083895 A JP 59083895A JP 8389584 A JP8389584 A JP 8389584A JP H0262549 B2 JPH0262549 B2 JP H0262549B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ammonia
- reaction
- solvent
- oxo
- carboxylic acid
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４−オキソテトラヒドロインドール類
の効率的な製造法に関する。
の効率的な製造法に関する。
一般式（）
K0282
〔式中、R1，R2，R3及びR4は水素原子または
炭化水素残基を表わす。〕 で示される４−オキソテトラヒドロインドール類
は、循環器系治療剤「ピンドロール」およびその
類縁体の合成中間体として有用なことが知られて
いる。かかる化合物の合成法として、次のような
方法が提案されている。
炭化水素残基を表わす。〕 で示される４−オキソテトラヒドロインドール類
は、循環器系治療剤「ピンドロール」およびその
類縁体の合成中間体として有用なことが知られて
いる。かかる化合物の合成法として、次のような
方法が提案されている。
(1) ４−オキソテトラヒドロクマロン−３−カル
ボン酸を加圧下に無水メタノールでアミノ化剤
と反応させる方法。〔特開昭54−19971号〕 (2) シクロヘキサノン誘導体をアミノ化剤と反応
させる方法。〔特開昭57−4970号〕 しかし、これらの公知方法では、一般に加圧下
で反応が行われており、装置上、操作上の問題点
があつた。また反応性の点でも必ずしも充分でな
く、反応に半日以上の長時間を必要としたり、反
応速度を高めるため反応温度を上昇すると高沸点
の副生物が増加するという問題があつた。
ボン酸を加圧下に無水メタノールでアミノ化剤
と反応させる方法。〔特開昭54−19971号〕 (2) シクロヘキサノン誘導体をアミノ化剤と反応
させる方法。〔特開昭57−4970号〕 しかし、これらの公知方法では、一般に加圧下
で反応が行われており、装置上、操作上の問題点
があつた。また反応性の点でも必ずしも充分でな
く、反応に半日以上の長時間を必要としたり、反
応速度を高めるため反応温度を上昇すると高沸点
の副生物が増加するという問題があつた。
そこで本発明者らは従来技術のかかる欠点を解
消すべく鋭意検討を進めた結果、特定なアミノ化
剤と溶媒とを組合せることによつて常圧下の緩和
な反応条件下で高収率かつ高選択率で４−オキソ
テトラヒドロインドール類を製造しうることを見
い出し、本発明を完成するに到つた。
消すべく鋭意検討を進めた結果、特定なアミノ化
剤と溶媒とを組合せることによつて常圧下の緩和
な反応条件下で高収率かつ高選択率で４−オキソ
テトラヒドロインドール類を製造しうることを見
い出し、本発明を完成するに到つた。
かくして本発明によれば、４−オキソテトラヒ
ドロクマロン−３−カルボン酸をアミノ化剤と反
応して４−オキソテトラヒドロインドール類を合
成するに際し、アミノ化剤としてアンモニアを使
用し、かつアンモニアと親和性のある溶剤中で前
記前駆体とアンモニアを常圧下に70〜110℃で反
応せしめることを特徴とする４−オキソテトラヒ
ドロインドール類の製造法が提供される。
ドロクマロン−３−カルボン酸をアミノ化剤と反
応して４−オキソテトラヒドロインドール類を合
成するに際し、アミノ化剤としてアンモニアを使
用し、かつアンモニアと親和性のある溶剤中で前
記前駆体とアンモニアを常圧下に70〜110℃で反
応せしめることを特徴とする４−オキソテトラヒ
ドロインドール類の製造法が提供される。
本発明において原料として用いられる４−オキ
ソテトラヒドロクマロン−３−カルボン酸類は、
一般式（）で示されるものである。
ソテトラヒドロクマロン−３−カルボン酸類は、
一般式（）で示されるものである。
K0283
〔式中、R1，R2，R3，R4は水素原子もしくは
炭化水素残基を表わす。〕 一般式（）におけるR1，R2，R3，R4で示さ
れる炭化水素基の具体的な例として、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチ
ル，iso−ブチル，ｎ−オクチル，シクロヘキシ
ルメチル基などのアルキル基、シクロプロピル，
シクロペンチル，シクロヘキシル等のシクロアル
キル基、フエニル、トリル、キシリル基等のアリ
ール基、ベンジルフエニルエチル，ｐ−メチルベ
ンジル基などのアラルキル基を挙げることがで
き、炭素数15以下、好ましくは５以下のものであ
る。
炭化水素残基を表わす。〕 一般式（）におけるR1，R2，R3，R4で示さ
れる炭化水素基の具体的な例として、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチ
ル，iso−ブチル，ｎ−オクチル，シクロヘキシ
ルメチル基などのアルキル基、シクロプロピル，
シクロペンチル，シクロヘキシル等のシクロアル
キル基、フエニル、トリル、キシリル基等のアリ
ール基、ベンジルフエニルエチル，ｐ−メチルベ
ンジル基などのアラルキル基を挙げることがで
き、炭素数15以下、好ましくは５以下のものであ
る。
一般式（）で示される化合物の例としては、
例えば４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロクマロン−３−カルボン酸、４−オキソ−２−
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロクマロン
−３−カルボン酸、４−オキソ−６−エチル−
４，５，６，７−テトラヒドロクマロン−３−カ
ルボン酸などが例示される。これら４−オキソテ
トラヒドロクマロン−３−カルボン酸類は各々単
独で、あるいは２種以上を混合して用いる事が出
来る。
例えば４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロクマロン−３−カルボン酸、４−オキソ−２−
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロクマロン
−３−カルボン酸、４−オキソ−６−エチル−
４，５，６，７−テトラヒドロクマロン−３−カ
ルボン酸などが例示される。これら４−オキソテ
トラヒドロクマロン−３−カルボン酸類は各々単
独で、あるいは２種以上を混合して用いる事が出
来る。
本発明においてアミノ化剤としてアンモニアが
用いられる。これはアンモニア水あるいは無水ア
ンモニアとして使用される。従来からアミノ化剤
として無機または有機のアンモニウム塩を用いる
方法も知られているが、炭酸アンモニウムのよう
な無機塩を用いると、副生する炭酸ガスのために
反応内容物が系外へ同伴し、損失を増大させる。
また装置の冷却部分での炭酸アンモニウムの析出
が促進され、装置気相部分につまりが生じ易くな
る。
用いられる。これはアンモニア水あるいは無水ア
ンモニアとして使用される。従来からアミノ化剤
として無機または有機のアンモニウム塩を用いる
方法も知られているが、炭酸アンモニウムのよう
な無機塩を用いると、副生する炭酸ガスのために
反応内容物が系外へ同伴し、損失を増大させる。
また装置の冷却部分での炭酸アンモニウムの析出
が促進され、装置気相部分につまりが生じ易くな
る。
また酢酸アンモニウムのような有機塩を用いる
と、副生する酢酸など有機酸による副反応のため
収率低下が起こり、装置の腐食も発生しやすくな
る。
と、副生する酢酸など有機酸による副反応のため
収率低下が起こり、装置の腐食も発生しやすくな
る。
アンモニアの使用量は４−オキソテトラヒドロ
クマロン−３−カルボン酸類に対し、通常、１〜
10当量、好ましくは１〜５当量であり、特に好ま
しくは1.5〜3.5当量である。アンモニアは多量使
用しても特に差支えないが、大過剰量を使用して
も格別の意味がない。
クマロン−３−カルボン酸類に対し、通常、１〜
10当量、好ましくは１〜５当量であり、特に好ま
しくは1.5〜3.5当量である。アンモニアは多量使
用しても特に差支えないが、大過剰量を使用して
も格別の意味がない。
本発明においては反応溶媒としてアンモニアと
親和性のある溶媒を用いることが必須の要件であ
る。
親和性のある溶媒を用いることが必須の要件であ
る。
ここで「親和性のある溶媒」とはアンモニア水
あるいは無水アンモニアと良く混合し均一溶液と
なる溶媒を意味し、その具体的な例として、水，
メタノール，エタノール，ｎ−プロパノール，
iso−プロパノール，ｎ−ブタノール，iso−ブタ
ノール，tert−ブタノール，アミルアルコール，
ヘキサノール，オクタノール，シクロペンタノー
ル，シクロヘキサノール，エチレングリコール，
などのアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，エチレングリコールモノブチルエーテ
ル，エチレングリコールジメチルエーテル，エチ
レングリコールジエチルエーテル，ジエチレング
リコールジエチルエーテル，プロピレングリコー
ルジメチルエーテル，プロピレングリコールジエ
チルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。中
でも反応性、経済性の点で水、エタノール、プロ
パノール類、ブタノール類が好ましい。
あるいは無水アンモニアと良く混合し均一溶液と
なる溶媒を意味し、その具体的な例として、水，
メタノール，エタノール，ｎ−プロパノール，
iso−プロパノール，ｎ−ブタノール，iso−ブタ
ノール，tert−ブタノール，アミルアルコール，
ヘキサノール，オクタノール，シクロペンタノー
ル，シクロヘキサノール，エチレングリコール，
などのアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，エチレングリコールモノブチルエーテ
ル，エチレングリコールジメチルエーテル，エチ
レングリコールジエチルエーテル，ジエチレング
リコールジエチルエーテル，プロピレングリコー
ルジメチルエーテル，プロピレングリコールジエ
チルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。中
でも反応性、経済性の点で水、エタノール、プロ
パノール類、ブタノール類が好ましい。
これに対し、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どのごときアンモニアと親和性のない溶媒を使用
する場合には、収率が著しく低下する。
どのごときアンモニアと親和性のない溶媒を使用
する場合には、収率が著しく低下する。
本発明では、かかる溶剤を４−オキソテトラヒ
ドロクマロン−３−カルボン酸類に対して通常１
〜100重量倍、好ましくは４〜30重量倍の割合で
使用する。また反応は、常圧下に溶媒を還流させ
ることによつて温度を制御しつつ行われる。反応
温度は、70〜110℃である。
ドロクマロン−３−カルボン酸類に対して通常１
〜100重量倍、好ましくは４〜30重量倍の割合で
使用する。また反応は、常圧下に溶媒を還流させ
ることによつて温度を制御しつつ行われる。反応
温度は、70〜110℃である。
反応の形式としては、４−オキソテトラヒドロ
クマロン−３−カルボン酸類と溶剤から成る溶液
あるいは懸濁液中へアンモニアを連続的あるいは
断続的に添加してゆく方法が好ましいが、アンモ
ニアを反応開始時に全量添加する方法、溶剤中で
４−オキソテトラヒドロクマロン−３−カルボン
酸類とアンモニアを同時に添加してゆく方法、溶
剤とアンモニアの混合溶液中に４−オキソテトラ
ヒドロクマロン−３−カルボン酸類を連続的ある
いは断続的に添加してゆく方法を用いることもで
きる。
クマロン−３−カルボン酸類と溶剤から成る溶液
あるいは懸濁液中へアンモニアを連続的あるいは
断続的に添加してゆく方法が好ましいが、アンモ
ニアを反応開始時に全量添加する方法、溶剤中で
４−オキソテトラヒドロクマロン−３−カルボン
酸類とアンモニアを同時に添加してゆく方法、溶
剤とアンモニアの混合溶液中に４−オキソテトラ
ヒドロクマロン−３−カルボン酸類を連続的ある
いは断続的に添加してゆく方法を用いることもで
きる。
反応は従来法に比較してきわめて速やかに進行
し、通常、数時間以内で終了する。反応後、生成
した４−オキソインドール類は適宜分離される。
例えば、溶剤を一部留去後、冷却するなどの方法
で生成した４−オキソインドール類を純度の高い
結晶として得ることができる。
し、通常、数時間以内で終了する。反応後、生成
した４−オキソインドール類は適宜分離される。
例えば、溶剤を一部留去後、冷却するなどの方法
で生成した４−オキソインドール類を純度の高い
結晶として得ることができる。
かくして本発明によれば、操作の容易な常圧下
での反応によつて従来法に比して極めて収率良く
４−オキソテトラヒドロインドール類を得ること
ができ、しかも副生物の発生を低く抑えることが
できる。
での反応によつて従来法に比して極めて収率良く
４−オキソテトラヒドロインドール類を得ること
ができ、しかも副生物の発生を低く抑えることが
できる。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。なお、実施例中の部は重量基準であ
る。
説明する。なお、実施例中の部は重量基準であ
る。
実施例 １
撹拌器を備えた反応器に４−オキソ−４，５，
６，７−テトラヒドロクマロン−３−カルボン酸
180部および水1500部を加え、常圧下で95℃に加
熱した。さらに28％濃度のアンモニア水150部を
１時間かけて徐々に添加した後、４時間94〜97℃
で加熱撹拌した後、反応液をガスクロマトグラフ
イーおよび薄層クロマトグラフイーにより分析し
た所、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロインドール129.6部を含むことが判つた。４−
オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロクマロン
−３−カルボン酸基準の収率は96％（モル数基
準）であつた。
６，７−テトラヒドロクマロン−３−カルボン酸
180部および水1500部を加え、常圧下で95℃に加
熱した。さらに28％濃度のアンモニア水150部を
１時間かけて徐々に添加した後、４時間94〜97℃
で加熱撹拌した後、反応液をガスクロマトグラフ
イーおよび薄層クロマトグラフイーにより分析し
た所、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロインドール129.6部を含むことが判つた。４−
オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロクマロン
−３−カルボン酸基準の収率は96％（モル数基
準）であつた。
実施例 ２
撹拌器を備えた反応器に４−オキソ−５−メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロクマロン−３
−カルボン酸194部およびｎ−プロパノール1440
部を加え、常圧下で95℃に加熱した後、実施例１
と同様の操作により反応した後、反応液を実施例
１と同様に分析した結果、４−オキソ−５−メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール
138.6部を含むことがわかつた。４−オキソ−５
−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロクマロ
ン−３−カルボン酸基準の収率は93％（モル数基
準）であつた。
ル−４，５，６，７−テトラヒドロクマロン−３
−カルボン酸194部およびｎ−プロパノール1440
部を加え、常圧下で95℃に加熱した後、実施例１
と同様の操作により反応した後、反応液を実施例
１と同様に分析した結果、４−オキソ−５−メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール
138.6部を含むことがわかつた。４−オキソ−５
−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロクマロ
ン−３−カルボン酸基準の収率は93％（モル数基
準）であつた。
比較例 １
アンモニア水の代りに酢酸アンモニウム190部
を用い、反応温度を94℃および145℃にする以外、
実施例１と同様の操作で反応を行つた結果、４−
オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロクマロン
−３−カルボン酸基準の収率（モル数基準％）は
それぞれ60％，78％であつた。
を用い、反応温度を94℃および145℃にする以外、
実施例１と同様の操作で反応を行つた結果、４−
オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロクマロン
−３−カルボン酸基準の収率（モル数基準％）は
それぞれ60％，78％であつた。
比較例 ２
溶媒として水の代りにトルエン1500部を用いる
こと以外、実施例１と同様の操作で反応を行つた
結果、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロクマロン−３−カルボン酸基準の収率は32％
（モル数基準）であつた。
こと以外、実施例１と同様の操作で反応を行つた
結果、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロクマロン−３−カルボン酸基準の収率は32％
（モル数基準）であつた。
Claims (1)
- １ ４−オキソテトラヒドロクマロン−３−カル
ボン酸類をアミノ化剤と反応して４−オキソテト
ラヒドロインドール類を合成するに際し、アミノ
化剤としてアンモニアを使用し、かつアンモニア
と親和性のある溶剤中で前記４−オキソテトラヒ
ドロクマロン−３−カルボン酸類とアンモニアを
常圧下に70〜110℃で反応せしめることを特徴と
する４−オキソテトラヒドロインドール類の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8389584A JPS60228455A (ja) | 1984-04-27 | 1984-04-27 | ４−オキソテトラヒドロインド−ル類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8389584A JPS60228455A (ja) | 1984-04-27 | 1984-04-27 | ４−オキソテトラヒドロインド−ル類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60228455A JPS60228455A (ja) | 1985-11-13 |
| JPH0262549B2 true JPH0262549B2 (ja) | 1990-12-26 |
Family
ID=13815364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8389584A Granted JPS60228455A (ja) | 1984-04-27 | 1984-04-27 | ４−オキソテトラヒドロインド−ル類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60228455A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5927869A (ja) * | 1982-08-06 | 1984-02-14 | Sagami Chem Res Center | ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインド−ルの製造方法 |
-
1984
- 1984-04-27 JP JP8389584A patent/JPS60228455A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60228455A (ja) | 1985-11-13 |
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