JPH0262891A - タンパク尿症改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ネフローゼ症候群にみられるタンパク尿症の
改善剤に関するものである。

〔従来の技術〕

ネフローゼ症候群とは高度のタンパク質の漏出により生
じるタンパク尿症、低タンパク血症（別名：低アルブミ
ン血症）およびこれに随伴した浮腫、高脂血症などを基
本病態とした症候群を総称するものである。

ネフローゼ症候群にみられるタンパク尿症は、腎糸球体
の毛細血管のタンパク透過性が充進し。

大量の血清タンパク質が尿中に漏出することによす発症
する。腎糸球体でのタンパク透過性先進の機序は詳細に
解明されていないものの、糸球体基底膜の細孔（Ｐａｒ
ｅ）の拡大による分子ふるい（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｓ
ｉｅｖｉｎｇ）の異常および糸球体基底膜の陰性荷電の
減弱によるものと考えられている。

このようなネフローゼ症候群における血清タンパク質の
尿中への漏出に関する実験モデルとして、ラットにピュ
ロマイシン　アミノヌクレオシド（Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ
　ａｍｉｎｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ、　Ｐ　Ａ　Ｎと略
称する）を投与して作成した実験ネフローゼ（ＰＡＮネ
フローゼともいう。）が用いられている。最近、このモ
デルでの血清タンパク質の尿中への漏出に関する新しい
知見がいくつか報告されている。

すなわち、木材らは、ジピリダモール（Ｄｉｐｙｒｉｄ
ａｍｏｌｅ）が実験ネフローゼにおける血清タンパク質
の尿中への漏出を抑制することを報告した（Ｊ、Ｔｏｘ
ｉｃｏｌ、Ｓｃｉ、、　４　、１　（１９７９）　）　
、また、Ｊ、Ｒ，Ｄｉａｍｏｎｄらは、実験ネフローゼ
における血清タンパク質の尿中介の漏出をアロプリノー
ル（Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）とスーパーオキサイドジ
スムタ−ゼ（Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｄｉｓｍｕｔａｓ
ｅ）が抑制することから、実験ネフローゼにおける血清
タンパク質の漏出にはキサンチンオキシダーゼにより産
生される活性酸素が重要な役割を担っていることを指摘
している（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、、　２９．４７８　
（１９８６））。また、遠藤らは、キサンチンオキシダ
ーゼおよびグアナーゼの腎臓内の分布を調べた結果、Ｐ
ＡＮのプリン代謝はアデノシン−５′−モノリン酸、ア
デノシン、イノシンという経路が優位であることを予想
しており、この予想は上述のアロプリノール（キサンチ
ンオキシダーゼインヒビター）、スーパーオキサイドジ
スムターゼ、ジプリダモール（アデノシンボテンシエー
ター）が、実験ネフローゼにおける血清タンパク質の漏
出を抑制することと矛盾しないことを報告している（Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　ＫｉｄｎｅｙＦｕ
ｎｃｔｉｏｎ、　３４７〜３５２　（１９８７）　）。

〔発明が解決しようとする課題〕

上述したごとく、実験ネフローゼにおいて、血清、タン
パク質の尿中への漏出を抑制する薬剤としてジピリダモ
ール、アロプリノール、スーパーオキサイドジスムター
ゼが報告さ九ているものの、それらの薬剤は、血清タン
パク質の尿中への漏出を完全に抑制することができず、
必ずしも満足できる効果を有するものではなかった。

したがって、本発明は、ネフローゼ症候群にみられる血
清タンパク質の尿中への漏出を完全に抑制することがで
きる薬剤の提供を目的とするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、実験ネフローゼにおける血清タンパク質
の尿中への漏出を抑制することのできる化合物を発見す
べく研究を重ねた結果、２′−デオキシコホルマイシン
（２’　−ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ、以下ＤＣ
Ｆと略称する。）が血清タンパク質の尿中への漏出を完
全に抑制することを見い出した。

ＤＣＦは１９７６年にストレプトマイセス属に属する微
生物の培養物中から見い出された強力なアデノシンデア
ミナーゼインヒビター（アデノシンポテンシエーター）
活性を有する公知化合物である。しかしながら、このよ
うなりＣＦが血清タンパク質の尿中への漏出を抑制する
活性を有するか否かについては、まったく知られていな
かった。

すなわち、本発明はＤＣＦを有効成分とするタンパク尿
症改善剤に関するものである。

なお、本明細書における「タンパク尿症改善剤」とはタ
ンパク尿症の予防剤および治療剤の両方の薬剤を総称す
るものである。

以下、本発明薬剤について詳細に説明する。

本発明薬剤の有効成分であるＤＣＦは公知の方法により
調製することができる。すなわち、アスペルギルス属、
エメリセラ属またはストレプトマイセス属に属する微生
物を培養してその培養物からＤＣＦを採取すればよい（
詳しくは特公昭５３−４４５５９号公報など参照）。

ＤＣＦの投与量は患者の重篤度、薬物に対する認容性、
投与ルートなどにより異なり一概に限定することはでき
ず、最終的には医師の判断により決定されるべきもので
あるが、通常成人１日当り１、ｌ１１ｇ〜５０ｍｇであ
り、これを１回または分割して投与すればよい。

投与方法は経口用、注射投与などの非経口用など投与ル
ートに適した任意の方法を取ることができ、その投与ル
ートにより種々の製剤化が可能である。

たとえば、注射投与用の組成物製剤を調製する場合は１
本発明薬剤の有効成分であるＤＣＦに必要によりｐＨ調
整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶性化剤などを添
加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする
。

ＤＣＦの急性毒性は、〉１００■／−（マウス・静脈投
与）である（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ。

１８．１００８〜１０１５　（１９８５））。

以下、製剤化の実施例およびＤＣＦの試験例を示し１本
発明を具体的に説明する。

〔実施例〕

実施例　１　注射剤 ＤＣＦ　　　　　　　　　　　　　　１ｇマンニトール
　　　　　　　　　　５ｇ全　　　　量　　　　　　　
　　　　　　　　６ｇ常法により水に溶解後、１０ｍ１
２アンプルに無菌的に小分け１分注して凍結乾燥する。

１アンプル中ＤＣＦＩＯ■を含有する。用時各アンプル
に生理食塩液５−を性態溶解すると、注射液１−中１ｍ
Ｑ中２■のＤＣＦを含有する。

試験例　１　（ＤＣＦのＰＡＮネフローゼ発症予防効果
） 雄性ＳＤクラット１５０〜１８０ｇ）５匹ずつを、ＰＡ
Ｎのみを投与（１００■／ｋｇ　　１回皮下注射）する
群（対象薬剤投与群）、ＰＡＮの投与６時間前にＤＣＦ
５■／ｋｇを腹腔内に１回投与する群（単回投与群）、
ＰＡＮの投与６時間前にＤＣＦＩ■／ｋｇを腹腔内に投
与後、経日的に同一量のＤＣＦを４回連日投与する群（
連続投与群）および生理的食塩水のみを投与する群（対
照群）の４群に分けた。

各ラットは尿を採取することができる代謝ケージに入れ
、尿を採取し、尿中のタンパク質をトリクロロ酢酸−ロ
ーリ−法（Ｔ　ＣＡ　−Ｌｏ％ｉｒｙ法）で定量した。

尿中タンパク質の変動を第１図に示す。第１図から明ら
かなように、ＤＣＦはＰＡＮネフローゼにおける血清タ
ンパク質の尿中への漏出を完全に抑制した。

試験例　２　（ＤＣＦのＰＡＮネフローゼの治療効果） 雄性ＳＤクラット１５０〜１８０ｇ）５匹ずつをＰＡＮ
　１００■／ｋｇ１回皮下注射する群（対象薬剤投与群
）と、ＰＡＮ投与後７日目にＤＣＦ５■／ｋｇ１回腹腔
内に投与する群（単回投与群）お白り よびＰＡＮ投与後７日目以降経ロ膳に５日間ＤＣＦを１
■／ｋｇ腹腔内に投与する群（連続投与群）の３群に分
けた。

各ラットは代謝ゲージに入れ、試験例１と同様にして尿
を採取して尿中のタンパク質量を定量した。

その結果を第２図に示す。第２図より明らかなようにＤ
ＣＦの投与により尿中への血清タンパク質の漏出が有意
に減少した。

〔発明の効果〕

本発明薬剤は、上述の試験例で明らかなように、血清タ
ンパク質の尿中への漏出を防止（予防）および抑制する
ことができるため、ネフローゼ症候群に見られるタンパ
ク尿症、低タンパク血症の改善に有用なものである。

従来、ＤＣＦと同様のアデノシンポテンシエーター活性
を有するジピリダモールが血清タンパク質の尿中への漏
出を抑制することが報告されているが、その抑制の程度
は、ＤＣＦはどすぐれたものでなく、本発明により初め
て有用な薬剤が提供されたのである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ＤＣＦのＰＡＮネフローゼの発症予防効果を
示したものである。 第２図は、ＤＣＦのＰＡＮネフローゼの治療効果を示し
たものである。 笛２／ｆＪ 特許出願人　　　高　橋　　　剛

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）２′−デオキシコホルマイシンを有効成分とするタ
   ンパク尿症改善剤。