JPH026470A - 血小板活性化因子の新規な拮抗質 - Google Patents

血小板活性化因子の新規な拮抗質

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JPH026470A
JPH026470A JP1081640A JP8164089A JPH026470A JP H026470 A JPH026470 A JP H026470A JP 1081640 A JP1081640 A JP 1081640A JP 8164089 A JP8164089 A JP 8164089A JP H026470 A JPH026470 A JP H026470A
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formulas
tables
alkyl
formula
mathematical
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JP1081640A
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English (en)
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Allan Wissner
アラン・ウイスナー
Robert E Schaub
ロバート・イー・シヨーブ
Phaik-Eng Sum
フエイク―エング・サム
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American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明を要約すれば、ＰＡＦ抑制剤である式％式％） ［式中、 （Ａ　）Ｘは （りＣ＋　　Ｃ２４アルキル、 （ｉｊ）ＣＩ　　Ｃ２４アルコキシ、 （ｉｎ）ＣＩ　　Ｃ２４カルポアモイルオキシ、（ＣＨ
ｚ）ｍｃＨｉ　。
（ＣＨ２）ｍＣＨ。
’Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３゜ （ＣＨ，）ｍＣＨ。
（ここでｎは１〜２５の整数であり、ｍは０〜２４の整
数であり、モしてｎおよびｍの合計は２５以下である）
、 （Ｖ）フェニル、 （ｖｉ）ＣＩ　　Ｃ２１１アルキル、ＣＩＣ２Ｇアルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、置換
すＦｌ、たフェニルまたはペンジルオキンで七ノーもし
くはポリ置換されたフェニル、 （ｖｉＤフェノキシ、 （ｖｉｉ）Ｃ、−Ｃ、ｏアルキル、ｃ、　　Ｃ２０アル
コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、置
換されたフェニルまたはペンジルオキンで七ノーもしく
はポリ置換されたフェノキシ、 （ｉｘ）ナフタルオキシ、 （Ｘ）ＣＩ　　Ｃ２０アルキル、Ｃｌ０２０アルコキシ
またはハロゲンで七ノーもしくはポリ置換されたナフタ
ルオキシ、 （ｘｊ　）−０−（ＣＨｚ）ｒ−０−（（ＣＨ２）Ｉ）
Ｏ）ｔ−（ＣＨｚ）ａ−Ｗ（ここでＷはメチルまたは任
意にＣｌ Ｃ５アルキル、Ｃ３Ｃｓアルコキシもしくはフェニルで
置換されていてもよいフェニルであり、ｒｚ　９％　　
’およびａは式ｒ＋（ｐ＋ｌ）ｔ＋ａも整数であり且つ
それが３〜２０の値を有するような整数であり、ｒは２
以上であり、ｐは２以上であり、ｔは０以上であり、モ
してａは０以上である） であり、 （Ｂ）ｉは１〜３の整数であり、モして」は１〜６の整
数であり、 （Ｃ）Ｑは一０Ｒ２、０ 瞠 ＯＣＨ２ＣＯＲ２、 または ○ ■ −Ｃ−Ｒ２ であり、ここでＲ２は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは
Ｃｌ−Ｃｓアルケニルであり、（Ｄ　）Ｙは二価の基 −０−Ｃ−−０ＣＨ２−１または −Ｏ−Ｐ　−０− ○ であり、 （Ｅ　）Ｒ３部分は芳香族環の１個以上のＣ１Ｃ５アル
キル、ＣＴＣｓアルコキンまたはハロゲン置換基を表わ
し、 （Ｆ　）−ＣＨ２Ａ部分はオルト、メタまたはバラ位置
であることができ、ここでＡは （１）少なくども１個の窒素および１個以上の窒素また
は硫黄原子を含有している５−７員の芳香族複素環式環
、 （ｕ）”Ｒｅ Ｓ　　　　　　　または ７Ｒ７ である１ のＲもしくはＳエナンチオマー化合物または該化合物の
ラセミ混合物である。
血小板活性化因子（ＰＡＦ）であるｌ　−０−一、キサ
デシル／オクタデシル−２−アセチル−５ｎ−グリセリ
ール−３−ホスホリルコリンは種々の細胞型により製造
されるエーテル脂質である。最近の研究［スナイダー（
Ｓｎｙｄｅｒ）、　Ｆ　、、アニュアル・レポート・オ
ブ・メディカル・ケミストリイ（Ａｎｎ。
Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、上ユ、２４３（１
９８２）；ピンカード（Ｐｉｎｃｋａｒｄ）、　Ｒ、Ｎ
　、他、ザ・ジャーナル・オブ・アドバンスト・インフ
ラメーション・リサーチ（Ｊ、　Ａｄｖ、　Ｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｉｏｎ　Ｒｅｓ、）、ユ、１４７（１９８２）
、オ・７ラハーチー（０’Ｆｌａｈｅｒｔｙ）。
Ｊ、Ｔ、他、クリニカル・レビュー・オブ・アレルギー
（ＣＩｉｎ、　Ｒｅｖ、　ＩＮＩｅｒｇｙ）、土、３５
３（１９８３）、７フルガフチツヒ（Ｖａｒｇａｆ　ｔ
　ｉｇ）　、　Ｂ　、　Ｂ　、他、ザ・ジャーナル・オ
ブ・トレンズ・ファーマコロジカル学サイエンス（Ｊ、
　Ｔｒｅｎｄｓ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
Ｓｃｉ、）、ん、３４１（１９８３）］はＰＡＦがアレ
ルギー疾病の重要な介在因子であることを示している。
ＰＡＦが関与する生理学的工程には、血小板集合、炎症
、円滑筋収縮、苦痛および浮腫が含まれる。ＰＡＦは喘
息、呼吸困難症候群、肺浮腫並びに他の炎症性および心
臓血管性疾病に関与している。
本発明の化合物はＰＡＦの生物学的効果に特異な抑制剤
であることが証せられており、従って喘息、過敏症性お
よび敗血症性ショック、乾解、腸壊死、成人呼吸困難症
候群、移植組織拒否、血栓症、発作、心臓過敏症および
癌の治療に有用である。
本発明の化合物には、式■により表わされる個々のＲお
よびＳエナンチオマー並びにラセミ混合物が包含される
。
（ＣＨ２）１−Ｘ 式■ ［式中、 （Ａ　）Ｘは （ｉ　）Ｃ＋　　Ｃｒｔアルキル、 （ｉｉ　）Ｃ＋−Ｃ２４アルコキシ、 （ｉｊ）Ｃ：＋　　Ｃ２４カルポアモイルオキン、（Ｃ
Ｈ２）ｍｃＨｚ （ＣＨｚ　）ｍＣＨｓ （ここでｎは１〜２５の整数であり、ｍはＯ〜２４の整
数であり、モしてｎおよびｍの合計は２５以下である）
、 （Ｖ）フェニル、 （Ｖり置換基がＣ，−Ｃ２゜アルキル、Ｃ，−０２゜ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、
置換されたフェニルおよびベンジルオキシからなる群か
ら選択される、七ノーもしくはポリ置換されたフェニル
、 （ｖｉｉ）フェノキシ、 （ｖｉｉ）置換基がＣ＋　　Ｃｚｏアルキル、Ｃ，−０
２゜アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェ
ニル、置換された７エ二ルおよびベンジルオキシからな
る群から選択される、七ノーもしくはポリＩｔｌａされ
たフェノキシ、 （ｉｘ）ナフタルオキシ、 （ｘ）置換基がＣ１ｃｚｏアルキル、Ｃ１Ｃ２０アルフ
キシおよびハロゲンからなる群から選択される、モノ−
もしくはポリ置換されたす７タルオキン、 （ｘｉ　）−０−（ＧＨｚ）ｒ−０−（（ＣＨｚ）ｐｏ
）ｔ−（ＣＨｚ）ａ−Ｗ（ここでＷはメチル並びに任意
にＣ０ Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシおよびフェニルで
置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され
、ｒｓ　Ｉ）％ｔおよび３は式ｒ　＋（ｐ　−１−１）
ｔ　＋　ａも整数であり且つそれが３〜２０の値を有す
るような整数であり、ｒは２以上であり、ｐは２以上で
あり、ｔは０以上であり、そしてａは０以上である） からなる群から選択され、 （Ｂ）１は１〜３の整数であり、モしてｊは１〜６の整
数であり、 （Ｃ）Ｑは−ＯＲ２、Ｏ 一０ＣＨ２ＣＯＲ２、 および　　　Ｏ 閂 一○−Ｃ−Ｒ２ からなる群から選択され、ここでＲ３は水素、Ｃ，−Ｃ
６アルキルまｌ；はＣ，−Ｃ。
アルケニルであり、 （Ｄ）Ｙは ■ −０−Ｃ−−ＯＣＨ，−１および からなる群から選択される二価の基であり、 （Ｅ　）Ｒｓ部分は芳香族環のＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ
，−Ｃ，アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択
される１個以上の置換基を表わし、 （Ｆ）−ＣＨ，Ａ部分はオルト、メタまたはバラ位置で
あることができ、ここでＡは （１）少なくとも１個の窒素および１個以上の窒素また
は硫黄原子を含有している５−７員の芳香族複素環式環
、 （ｉｉ）”Ｒａ −５または ７Ｒ７ からなる群から選択される］。
好適な態様は、Ａが であり、ここで （ａ）Ｒｉは非ヘテロ原子位置を占めることもできる複
素環式環の１個以上の置換基を表わし、そして （１）ｃ＋　　Ｃ，アルキル、 （Ｕ）ＣＩ−Ｃ５アルコキシ、 （ｉｉｉ）ハロゲン、 （ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ，および （Ｖ）水素 からなる群から選択され、 （ｂ）Ｒｓは非ヘテロ原子位置を占めることもできる複
素環式環の１個以上の置換基を表わし、そして （ｉ）ｃ＋　　Ｃ５アルキル、 （ｉｉ　）　ＣＩＣｓアルコキシ、 （ｉｉ）ハロゲン、および （ｉｖ）水素 からなる群から選択され、 （Ｃ）Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキルであり、（ｄ　）　Ｒ
７ハＣ＋　−Ｃａアルキル、フェニルまたは置換された
フェニルであり、そＩ、［ （ｅ　）ＲａはＣ、−Ｃ、アルキルまｌ；は水素である
、上記の式■の化合物である。
そのような化合物は、喘息、過敏症性ショック、敗血症
性ショック、乾解、成人呼吸困難症候群、移植組織拒否
、血栓症、発作、心臓過敏症、腸壊死および癌の治療に
有用である。
式ＩＡ−Ｃにより包括される本発明の化合物の製造を下
記の工程図Ａにより示すが、ここでＸ１１ｑｊｘＲ３、
Ｒ６およびＡは上記の如くであり、Ｑ’は基　　　　Ｏ 層 −０−Ｃ−Ｒ’２、 ＱＣ）（ｚｃＯＲ’ｚ、およびＯＲ’、から選択され、
ここでＲ１□はＣ，−Ｃ，アルキルまたはＣ３−Ｃ６ア
ルケニルであり、−ＣＨ，−Ｊおよび−ＣＨ２Ａ’部分
はメタまたはパラ位置から離れる芳香族環の置換基であ
り、ここでＡＩは基および の窒素含有複素環、スルフィド、チオウレアまたはホス
フィンであり、ここでＲ４は非ヘテロ原子位置を占める
こともできる複素環式環の１個以上の置換基を表わしそ
してそれはＣ，−Ｃ５アルキル、Ｃ，−Ｃ５アルコキシ
、水素、ハロゲンおよび−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈからなる群
から選択され、Ｒ５は非ヘテロ原子位置を占めることも
できる複素環式環の１個以上の置換基を表わしそしてそ
れはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、水素
およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６はＣ１−
Ｃ，アルキルであり、Ｒ７はＣ１Ｃｓアルキル、フェニ
ルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ８ま水素または
Ｃ，−Ｃ，アルキルであり、そしてＪは例えば塩素、臭
素またはヨウ素原子の如き遊離基である。
工程図Ａに記されている反応順序に従い、アルコール２
を、例えばトリエチルアミンの如き塩基の存在下で、例
えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中で、１当量の燐試薬
λで処理し、生成した中間生成物を例えばテトラヒドロ
フラン−水−酢酸すｌ・リウムの如き緩衝溶媒系中で加
水分解した後に、ホスフェート４を与える。４を例えば
トルエンの如き不活性溶媒中で５０−１５０°Ｃにおい
て大過剰量の窒素含有複素環、スルフィド、チオウレア
またはホスフィンと反応させて、式ＩＡにより表わされ
る本発明の化合物を与える。これらの化合物は、Ａがイ
ミダゾール部分である時以外は、分子内塩状で得られる
。
化合物がイミダゾール環を含有している場合には（式Ｉ
Ｂ）、イミダゾール部分を過剰のアルキルハライドを用
いて例えばトルエンの如き不活性溶媒中での加熱により
さらにアルキル化して分子内塩ＩＣを与えることができ
る。
工程図Ａ （ＣＨ２）ｉ−ｘ 工程図Ａ（続き） （２）　Ｒ２０、ＴＨＦ　、　Ｎａ００ＣＣＨｓ（ＣＨ
２）ｉ−Ｘ （ＣＨｚ）ｉ−Ｘ （ＣＨｚ）ｉ−Ｘ 式ＩＤ−ＩＦにより包括される本発明の化合物の製造を
下記の工程図Ｂにより示すが、ここでＸ１１％Ｊ％Ｒ３
、ＲいＡ、Ａ’、ＱｌおよびＪは上記の如くである。
工程図Ｂに記されている反応順序に従い、アルコール２
を、例えばトリエチルアミンの如き塩基の存在下で、例
えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中で、１当量の燐試薬
互で処理して、環式ホスフエ性溶媒中で５０−１５０°
Ｃにおいて大過剰量の窒素含有複素環、スルフィド、チ
オウレアまたはホスフィンと反応させて、式ＩＤにより
表わされる本発明の化合物を与える。これらの化合物は
、Ａがイミダゾール部分である時以外は、分子内塩状で
得られる。化合物がイミダゾール環を含有している場合
には（式ＩＥ）、イミダゾール部分を過剰のアルキルハ
ライドを用いて例えばトルエンの如き不活性溶媒中での
加熱によりさらにアルキル化して分子内塩ＩＦを与える
ことができる。
？ （ＣＨ２）ｉ−Ｘ 工程図Ｂ θ Ｒ。
（ＣＨｚ）ｉ−Ｘ 工程図Ｂ（続き） 姓溶媒中でオキシ塩化燐および少なくとも１当量の例え
ばトリエチルアミンの如きアミン塩基と反応させて、燐
試薬７ａおよび７ｂを与える。
工程図Ｃ （ＣＨ２）　１−Ｘ 襲 ＰＯＣｌ３．　（Ｃ２）Ｉｓ）ｓＮ、　ＣＣ１＋本発明
の一部の化合物を製造するために必要な式７ａおよび７
ｂにより表わされる燐試薬は以下の工程図Ｃ中および１
９８４年１２月１０日に出願された現在比＠ｉａ統中の
出願番号６７９，７８８（参照番号２９，７０６）中に
記されている如くして製造され、ここでＲ３は上記で定
義されている如くでありそしてＪ＋は塩素または臭素で
ある。
工程図Ｃに記されている反応に従い、フェノ−ａ ｂ 本発明の一部の化合物を製造するために必要な式９によ
り表わされる環式燐試薬は以下の工程図り中に記されて
いる如くして製造され、ここでＲ３は上記で定義されて
いる如くである。
工程図りに記されている反応に従い、ヒドロキシフェノ
ールエＬ」−を例えばエーテルの如き不活性溶媒中で少
なくとも２当量のピリジンの存在下で１当量の三塩化燐
と反応させて、化合物１１を与える。１１をベンゼン中
で乾燥酸素流を用いて酸化して、燐試薬９を与える。
工程図り 式１６ａ−ｃにより表わされる本発明の化合物は以下の
工程図Ｅ中に記されている如くして製造され、ここでＲ
３、Ｊ’　　Ｊ％　ｘｓ　Ｑ’　　１％　　Ｊ％八へお
よびＡは上記で定義されている如くである。
工程図Ｅに記されている反応に従い、カルボン酸１３を
ジクロロメタン中で触媒量のジメチルホルムアミドの存
在下で塩化オキサリルと反応させることにより酸塩化物
１４に転化させる。酸塩化物上１を次に例えばテトラヒ
ドロ７ランの如き不活性溶媒中で少なくとも１当量の例
えばピリジンの如きアミン塩基の存在下で１当量のアル
コール２と反応させて、エステル１五を与える。旦を例
えばトルエンの如き不活性溶媒中で５０−１５０°Ｃに
おいて大過剰量の窒素含有複素環、スルフィド、チオウ
レアまたはホスフィンと反応させて、式１６ａにより表
わされる本発明の化合物を与える。これらの化合物は、
Ａがイミダゾール部分である時以外は、塩状で得られる
。化合物がイミダゾール環を含何している場合には（式
１６ｂ）、イミダゾール部分を過剰のアルキルハライド
を用いて例えばトルエンの如き不活性溶媒中での加熱に
よりさらにアルキル化して塩１６ｃを与えることができ
る。
工程図Ｅ 工程図Ｅ（続き） ＯＯＨ １沫 （ＣＨ２）ｌ−Ｘ （ＣＨ２）ｉ−Ｘ 式２２ａ−ｃにより表わされる本発明の化合物は以下の
工程図Ｆ中に記されている如くして製造され、ここでＲ
２、Ｒ１、Ｊ’　　Ｊ、Ｘ、ｉｓ　　ｊｓＡ′およびＡ
は上記で定義されている如くであり、そしてＱ“は○Ｒ
２″であり、ここでＲ２＃′はＣ３−Ｃ６アルキル、Ｃ
，−Ｃ６アルケニルまたはテトラヒドロピラニルからな
る群から選択される。
工程図Ｆに記されている反応に従い、アルコール１７を
ピリジン中でｐ−１ルエンスルホニルクロライドを使用
して対応するトシレートに転化させる。ジオール１９の
ナトリウム塩のジメチルホルムアミド溶液に１８を加え
ると、モノアルキル化された生成物２０が得られ、それ
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによりジアルキ
ル化された生成物および未反応の−Ｌ」−から分離する
。又０をテトラヒドロフラン中で過剰の塩化リチウムま
たは臭化リチウムの存在下でメタンスルホニルクロライ
ドおよびトリエチルアミンと反応させて、ハライドλ土
を与える。２１を例えばトルエンの如き不活性溶媒中で
５０−１５０°Ｃにおいて大過剰量の窒素含有複素環、
スルフィド、チオウレアまたはホスフィンと反応させて
、式２２ａにより表わされる本発明の化合物を与える。
これらの化合物は、Ａがイミダゾール部分である時以外
は、塩状で得られる。化合物がイミダゾール環を含有し
ている場合には（式２２ｂ）、イミダゾール部分を過剰
のアルキルハライドを用いて例えばトルエンの如き不活
性溶媒中での加熱によりさらにアルキル化して塩２２ｅ
を与えることができる。
Ｑ“がテトラヒドロピラニルである場合には（式２３）
、テトラヒドロピラニル基を塩酸−テトラヒドロ７ラン
混合物を使用して加水分解させることができる。生成し
たアルコール２４を過剰の例えばトリエチルアミンの如
きアミン塩基の存在下で例えはクロロホルムの如き不活
性溶媒中で過剰の無水物１１と共に還流させることによ
り本発明のエステル２５を製造する際に、該アルコール
２４を使用できる。
工程図Ｆ （ＣＨ２）ｉ−Ｘ 工＠図Ｆ　（！き） 社 （ＣＨ２）ｌ−ｘ （ＣＨ，）ｉ−Ｘ α面 ＣＨ２−Ａ十Ｊ’ｅ Ｈ２０Ｈ 刈 工程図Ｆ（続き） 工程図Ｆ（続き） （ＣＨｚ）ｉ−Ｘ （Ｃ１ｈ）＋−Ｘ （Ｃ）（２）ｉ−Ｘ −区 本発明の化合物を製造するために必要な式スおよび１７
の種々のアルコールの製造は米国特許４゜６４０．９１
３．４，６９７，０３１．４，７０３゜１３０および４
，６９９，９９０．１９８４年１２月１０日に出願され
た現在出願継続中の出願番号６７９．７８８（参照番号
２９，７０６）および１９８４年１２月１０日に出願さ
れた出願番号６７９７９０（参照番号２９，６１７）、
並びにテラシタ（ＴｅｒａｓｈｉＬａ）、　Ｚ他、ライ
フ・サイエンス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）、■、１９７５
（１９８３）中に記されている。上記の特許および出願
は、ラセミ体および光学的活性形の両者の式スおよび１
７のアルコールの製造を記載している。従って、本発明
の化合物はラセミ体状並びに個々のＲおよびＳエナンチ
オマー状の両方で製造できる。
上記の合成方法の他に、上記の米国特許および現在出願
継続中の出願中に記されている多くの方法および工程を
当技術の専門家により本発明の化合物の製造ｌこ応用す
ることができる。
該化合物を薬理学的活性に関して下記の試験で記されて
いる如く試験した。
試験管内の血小板活性化因子拮抗性 血小板活性化因子（ＰＡＦ）化合物を、ＰＡＦ誘発性血
小板集合抑制の測定により、試験管内の？Ａ　Ｆ受容体
拮抗質として評価した。血小板集合は、Ａ、ウィスナ−
（Ｗｉｓｓｎｅｒ）他、ザ・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）２
７、ｌ１７４．．１９８４の方法の改変法により測定し
た。
約１２（１−２４０ｍＱの血液を心臓穿刺により麻酔を
かけていない雄のニューシーラント白兎（ウェーリース
・スミット・ビュー・ファームス、ベルデア、ニューシ
ーラント）から３．２％のクエン酸ナトリウム抗凝集剤
（１部のクエン酸塩／１０部の血液）を使用して集めた
。全ての注射器およびピペットはプラスチック族であっ
た。血液を静かに混合し、そして直ちに８００ｒｐｍで
１０分間にわたり室温において遠心して、血小板に富ん
だ血＠（ＰＲＰ）を回収した。血小板の少ない血漿（Ｐ
ＰＰ）は、ＰＲＰを２８００ｒｐｍで１０分間にわたり
室温において遠心することにより、製造されＩ；。
イソトン希釈剤中でＰ　ＲＰを希釈しく１：３０００）
、そして血小板対照標準を用いて標準化されているクル
ター・トロンボカウンター（インターサイエンス・ブラ
テレノト・コントロール、ポートランド、オレゴン）上
で血小板数を測定した。
ＰＰＰ血小板数をＰＰＰの添加により５００，０００の
血小板／μ２に調節した。
Ｌ−ＰＡＦはカリビオケム（Ｃａｌｉｂｉｏｃｈｅｍ）
から得られた。１−２　　Ｅ−３Ｍの貯蔵溶液を水中の
１０％エタノール中で製造し、そして燐酸塩緩衝食塩（
ＰＢＳ）を使用し２て一連の実験希釈液を製造した。試
験化合物の１−２　　Ｅ−３Ｍの貯蔵溶液を１００％メ
タノール中で製造し、そしてＰＢＳ中で順次希釈した。
全ての溶液をプラスチック管中に入れ、氷の上で貯蔵し
、そして熱および光から保護した。溶液を製造したまま
にしておくかまたは一２０℃で凍結し、そして４８時間
以内に使用した。
培養混合物は、４００μ２のＰＲＰ、５０μ２のＰＢＳ
希釈剤また１ま試験化合物および５０μ２のＰＡＦ働筋
かもなっていた。より詳しく記すと、４００μ２のＰＲ
Ｐをクヴエット中で１−２分間にわたり３７°Ｃにおい
て集合計中で安定化させて安定基準線を得て、次に５０
μｌのＰＢＳまたは試験化合物を加え、そして攻撃濃度
のＰＡＦ　（この実験に対するＰＡＦに関する投与量応
答曲線から測定された５Ｅ−８ＭまたはＩＥ−７Ｍの最
終濃度）の添加前に５分間にわたり培養した。集合量は
５分間にわたり監視された。試験化合物または希釈剤を
含有している試料を比較のために同時に実験した。試験
化合物を最初にＩＥ−５Ｍの予検濃度で評価した。集合
量の≧５０％の抑制を生じるものを次に投与量応答方式
（最終濃度　ＩＥ−７Ｍないし５Ｅ−５Ｍ）で再評価し
、そしてＩＣ５ｏ値を測定した。
ある場合にはに１値も、Ｋ、−ＩＣ，。
１＋［ＰＡＦ］ ＥＣ５゜ から計算された。
ここで、Ｋ、−抑制定数、 ＩＣ６゜＝５０％の抑制を与える試験化合物のモル濃度 ［Ｐ　Ａ　Ｆ　］−攻撃試料として使用されたＰＡＦの
モル濃度 ＥＣ，、−最大集合量の５０％を与えるＰＡＦのモル濃
度。
記録装置は、二重チャンネルＩＯＭＶ実物大偏向オムニ
スクライブ・チャート記録計と連結している単一または
二重チャンネル・クロノログ集合計から構成されていた
（ハウストン・インスッルメンツ）。チャート記録計は
兎のＰＲＰよりわずかに大きい密度を有するビオ−ラッ
ド・ラテックス・ビーズ（Ｓ−Ｘ　　１２　４００メツ
シユ）懸濁液を使用して毎日目盛付けがなされた。ビー
ズ懸濁液を使用して０％光透過マークを設定し、そして
透明な水を使用して１００％光透過マークを設定した。
これらの＠界が実物大偏向を規定していた。集合図形を
指数化方法（Ｃ，コーラ−（Ｋｏｈｌｅｒ）およびＢ、
ゾルタン（Ｚｏｌｔａｎ）、ザ・ジャーナル・才ブ・フ
ァーマシューチカル・メソッズ（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。
Ｍｅｔｈｏｄｓ）、１２．１１３．１９８４）により、
コンピューターファイルに貯蔵されているＸ％３’座標
データを用いて分析した。適当なプログラムにより例え
ば集合量の如き当該助変数を計算した。
ある実験では、洗浄された血小板をＰＲＰの代わりに使
用した。洗浄された血小板懸濁液は下記の如くして製造
された。ＰＲＰを２８０Ｏｒｐｍにおいて１０分間にわ
たり遠心してＰＰＰおよび血小板粒子を得た。この粒子
をカルシウムおよびアルブミンを含まないｐＨ６，３の
チロード緩衝液中に静かに懸濁させそして洗浄した。懸
濁液を遠心し、そして洗浄された粒子をｐＨ７，４の通
常のチロード綴衝液（カルシウムを含むがアルブミンは
含まない）中に再懸濁させた。血小板数を５００．００
０の血小板／μ２に調節した。
本発明の代表的化合物に関するこの試験の結果を表１．
Ｕ、およびｍに示す。
モルモットの皮膚中のＰＡＦ誘発性血Ｖ透過性変化の抑
制 皮膚内に付与される血小板活性化因子（ＰＡＦ）は毛管
透過性および血管空間から皮膚間質液中への血漿蛋白質
（例えばアルブミン）の漏出を増大させる。アルブミン
を予めエバンス・ブルー染料で染色しておいた場合には
、病変部分は皮膚中の青い点として見える。特異性のあ
るＰＡＦ拮抗質はＰＡＦにより生じる増加した毛管透過
性の増加を抑制し、そして蛋白質の皮膚中への漏出を減
少させる。毛管透過性におけるヒスタミン誘発性増加を
抑制または減少させる試験化合物の能力を観察すること
により、試験化合物を非特異性効果に関する評価を行っ
た。
試験溶液を下記の如くして製造した。エバンス・ブルー
染料（シグマＥ２１２９）を食塩水中に溶解させて、０
．１重量／容量％溶液を製造した。
ＰＡＦの２ｍｇ／ｍＱ貯蔵クロロホルム溶液（ｌ−ホス
ホチジル、アセチル−０−アルキル、シグマＰ９５２５
）を食塩水中で希釈して、５００および２５０ｎｇ／ｍ
αの最終濃度を与えた。食塩水の希釈は各試験毎に新た
に行った。ヒスタミン二燐酸塩溶液（シダ？Ｈ７３７５
）をｌ　Ｏｍｇを１００１１１αの食塩水中に溶解させ
そして食塩水で２０μｇ／ｍＱに希釈することにより、
製造した。試験化合物をエタノール中に１０ｍｇ／ｍＱ
で溶解させ、そして−７０℃において貯蔵した。ｌＯμ
２の試験化合物溶液を１．ＱｍＱ、のＰＡＦ溶液または
ヒスタミン溶液中に入れることにより、注射用混合物を
製造した。
使用動物は、随時食糧および水が与えられている体重が
２５０−３５０ｇのハートレイ種のモルモットであった
。使用１日前に、動物の背中および後足の毛を剃った。
各モルモットに２ｍＱのエバンス・ブルー染料の静脈注
射を足の静脈で行った。その直後に、動物の各側に対し
て３回ずつ、それぞれＯ、ｌ　ｍＱの一連の６回の皮膚
内注射を行った。それらは、ＰＡＦ　５０　ｎ　ｇ　（
０，１ｍＱの５００ｎｇ／ｍＱの溶液）、ＰＡＦ２５ｎ
ｇ、およびヒスタミンニ燐酸塩２μｇであった。左側の
注射液は１０μｇの試験化合物を含有していたが、右側
のは等量のエタノール賦形薬を含有しておりそれは対照
用であった。
３０分後に、動物を頚部切断により殺しそして背中から
の皮膚を反射させた。病変部分は最大直径および正常直
径（両者ともｍｍ）の積として概算された。
試験化合物が、ヒスタミン誘発性場所は変えずに、約１
００　ｍｍ”の対照病変を生じたＰＡＦ注射の病変部分
において５０％以上の減少を生じるとしたら、該試験化
合物は活性であるとみなされた。結果を表■に示す。
ハツカネズミの皮膚中のＰＡＦ誘発性血管透過性ｙ化の
抑制 この試験に関する理論はモルモットの注射試験と同様で
あったが、試験化合物を注射によってではなく腹腔内に
投与した。
試験溶液を下記の如くして製造した。８０μｇ部分のＰ
ＡＦを４ＱｍＱの食塩水中に溶解させて、２０００ｎｇ
／＊Ｑの濃度とした。１０ｍｇ部分のヒスタミンニ燐酸
塩をｌｏＯｍＱの食塩水中に溶解させて、１００μｇ７
ｍＱの濃度どした。試験化合物を食塩水中に溶解させ、
モしてＰＡＦまたはヒスタミンを用いる皮膚内攻撃の３
０分前に腹腔内に投与した（２０ｍｇ／ｋｇ）。
使用動物は、使用１日前に脇腹の毛を剃ったヒルトップ
ＩＣＲハッカ不ズミであった。ハツカネズミを不規則的
に治療群および対照群に割り当て、そして攻撃の３０分
前に試験化合物または食塩水を投与した。各ハツカネズ
ミに尾静脈を介して０゜２５＋＋＋ｆｆの０．０５％エ
バンス・ブルー染料を注射し、その直後に各側にＰＡＦ
またはヒスタミンの皮膚内注射（それぞれ０．０５ｍ１
２）を行つｔ：。
３０分後に、動物を殺しそして病変部分を上記の如く測
定した。治療した動物の病変部分を対照用病変部の百分
率で表わし、そしてＥ　Ｄ　５ｏ（ｍ　ｇ／ｋｇ）をア
ークシン（ａｒｃｓｉｎｅ）部分対対数投与変換から計
算した。結果を表■に示す。
ハッカ不ズミにおけるＰ　Ａ　Ｆ誘発性致死率試験化合
物を、ＰＡＦの致死投与ｌの静脈内注射により誘発され
る死を防旧するそれらの能力に関して、評価した。
ＩＣＲハッカ不スミに試験化合物を、ハツカネズミの皮
膚中のＰＡＦ誘発性血管透過性変化の抑制の項で記され
ている如く投与し、３０分後に１００１１　ｇ　／　ｋ
　ｇの食塩水中ＰＡＦを静脈投与した。
１時間後に、死んだハッカ不ズミの数を記録した。
保護率を、治療群中の生存数／対照群中の生存数の百分
率で表わした。結果を表■に示す。
本発明の化合物は例えば不活性希釈剤もしくは同化可能
な食用担体と共に経口的に投与することもでき、または
それらを硬質もしくは軟質の外皮カプセル中に含ませる
こともでき、またはそれらを錠剤に圧縮することもでき
、またはそれらを患者食と共に直接与えることもできる
。経口的な治療投与用にはこれらの活性化合物を賦形薬
と共に与えることができ、そして錠剤、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップなどの形状で使用できる。そ
のような組成物および調合物は少なくとも０．１％の活
性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性
化合物の百分率はもちろん変えることができ、そしてそ
れらは−成約には単位重量の約２％〜約６０％にするこ
とができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化
合物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明
に従う好適な組成物は、経口的投与単位が約１〜２５０
ｍｇの間の活性化合物を含有するように製造される。
錠剤、カプセルなどは、例えばトラガカントゴム、アラ
ビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンの如き結合剤
、例えば燐酸二カルシウムの如き賦形薬、例えばコーン
スターチ、ポテトスターチ、アルギン酸の如き崩壊剤、
例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤、および
例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンの如き
甘味剤も含有できる。投与単位形がカプセルである時に
は、それは上記の型の物質の他に、例えば脂肪油の如き
液体担体も含有できる。
コーティング用のまたは投与単位の物理的形状にを変更
させるための種々の他の物質を存在させることができる
。例えば、錠剤をシェラツク、砂糖またはその両者でコ
ーティングすることができる。シロップまたはエリキシ
ルは、活性成分の他に、甘味剤としてのスクロース、防
腐剤とし５てのメチルおよびプロピルパラベン、例えば
チェリまたはオレンジ香料の如き染料および香料も含有
できる。
これらの活性化合物は非経口的にも投与できる。
これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、例えはヒド
ロギノグロピルセルロースの如き表面ｉｔｔ剤と適当に
混合されている水中で製造することができる。分散液も
グリセロール、液体ポリエチレングリコール類、および
それらの油中混合物の中で製造することができる。通常
の貯蔵および使用条件下では、これらの調合物は微生物
の成長を防止するための防腐剤を含をしている。
注射使用に適している薬学的形状には殺菌性水溶液また
は分散液並びに殺菌性水溶液または分散液の即時調合用
の殺菌性粉末が包含される。全ての場合、そのような形
は殺菌性でなければならずしかも容易に注射できる程度
の流体状でなければならない。それは製造および貯蔵条
件下で安定でなげれはならず、しかも例えばバクテリア
および菌・カビ（ｆｕｎｇｉ）の如き微生物の汚染作用
に対し−Ｃ予防されなければならない。担体は、例えば
水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プ
ロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール
）、それらの適当な混合物、並びに植物注油を含む溶媒
または分散媒体であることができる。
本発明の化合物をエーロゾルの形状で直接通風孔に投与
することもできる。
本発明を下記の実施例によりさらに説明しよう。
実施例１ ３−（７’ロモメチル）フェニルホスホジクロロブト ２．５ｍＱのテトラヒドロ７ラン中の９．１ｇ部分の三
臭化燐、ｌＱｍ（２の四塩化炭素および１．３２ｍＱの
乾燥ピリジンを］ＯＯｍＲの乾燥テｉ・ラヒドロフラン
中の１２．４１ｇの４−ヒドロキシベンジルアルコール
と反応させた。中間生成物である４−ヒドロキシベンジ
ルブロマイドをオキシ塩化燐で処理して、５．６ｇの希
望する化合物を与えた。
実施例２ ｉｏ’ｃのｌｏｏｇのヒドロキシベンジルアルコールお
よび１２１．６９ｇの三塩化燐の１０１００Ｏのエーテ
ル中溶液に、１３３．８１ｇのピリジンの２００ｍ＋２
のエーテル中溶液を１．５時間にわたり滴々添加した。
混合物を室温において１゜５時間撹拌し、そして次に一
夜冷蔵した。混合物を濾過し、溶液を除去し、ヘキサン
を加え、混合物を濾過し、そして溶媒を除去した。残渣
を原管（ｌ　ｍｍ、８０−８０°Ｃ）を通して蒸留して
、８１ｇの無色の液体を与えた。この物質のベンゼン中
溶液を撹拌し、そして酸素を２０時間にわたり泡立たせ
、次にベンゼンを除去して、８７．５ｇの希望する化合
物を黄色の液体状で与えた。
実施例３ ド ２２５ｇのグリセロール、２５９．２８ｇのベンスアル
デヒドおよび４．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸の混合
物をアルゴン下で還流しなから１−ルエン中でディーン
ースターク・トランプを使用して５時間にわたり撹拌し
、次にＯ′Ｃに冷却し、そして２００ｍ４の石油エーテ
ルを撹拌しながら加えた。混合物を０℃において一夜貯
蔵し、次に固体を集め、石油エーテルで洗浄し、そして
１３００ｍＱのトルエン中に溶解させた。ｐ−１−ルエ
ンスルホン酸を中和させるのに充分なナトリウムメトキ
ンを加え、次に溶液を１リツトルの１％燐酸二ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥し、モして０℃に冷却した。２時間後
に、１４５ｇの白色固体を集め、石油エーテルで洗浄し
、そして乾燥した。４００ｍＱのジメチルホルムアミド
中の１２５ｇ部分のこの固体を、２００．ｉｆｆのジメ
チルホルムアミド中の３９．９４ｇの５０ｇの水素化ナ
トリウムの懸濁液にアルゴン下で１時間にわたり加えた
。混合物を０℃に冷却し、そして１００ｍ（ｌのジメチ
ルホルムアミド中の１４７．６９ｇのヨウ化メチルを加
えた。混合物を室温で一夜撹拌し、次に水を加え、そし
て混合物をエーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒
を蒸発させ、そして残渣を四塩化炭素／ヘキサンから結
晶化させて、６０ｇの灰白色の固体を与えた。ｌｏＯｍ
［のエーテル中の５０ｇ部分のこの固体を１５分間にわ
たり２００ｍ（２のエーテル中の１４６．１４ｇの三弗
化ホウ素エーテレ−トｔこアルゴン下で加え、これには
０℃において撹拌しなからｉｏ、２６ｇの水素化アルミ
ニウムリチウムの８００ｍ＋２のエーテル中懸濁液が加
えられていた。この混合物を室温において１時間、次に
還流下で４．５時間１次に室温で１時間、撹拌した。５
００ｍ（２部分の１０％硫酸をゆっくり加えた。エーテ
ル層を分離し、炭酸水素すトリウムで洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させて、油とした。
この油をクロマトグラフィーにより精製して、２７．５
８ｇの無色の油を与えた。１５ｇ部分のこの油、２２．
５９ｇのｎ−才りタデシルイソンア不−１・および５０
ｍσのピリジンを一夜放置し、次に水中に注ぎ、そして
エーテルで抽出した。抽出物を希塩酸で洗浄し、次に乾
燥し、そして蒸発させて、油とした。油をメタノール／
水から結晶化させて、３５ｇの白色固体を与えた。３０
ｇのこの固体、３ｇの炭素上５％のパラジウム、■２０
ｍＱの氷酢酸および１２５ｍ４のメタノールの混合物を
パル装置中で１８時間水素化し、次に１０滴の濃塩酸を
加え、そして水素化分解を３時間続けた。
混合物を濾過し、濾液をクロロホルムで抽出し、抽出物
を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。残渣をヘキサンから結晶化させて、以下の実施例
では（Ａ）と称されている２１ｇの白色固体を与えた。
２．２ｇの上記の固体（Ａ）および１．２３　ｇの２−
クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン
、２−オキシドの２！５ｍＱの四次化炭素中溶液に、６
６５ｍｇのトリエチルアミンを加えた。
混合物を一夜撹拌し、珪藻土を通して濾過し、そして蒸
発させた。残渣を５．６ｇのチアゾールおよび１．４０
１１１（２のトルエンと一緒にし、そして９０００に３
日間加熱した。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグ
ラフィーによりネ青製して、０．９ｇの希望する生成物
を７４−−ム状で与えた。
実施例４ ３−　［［３−１：（１−ヒドロキン−４−メトキシ−
７−オキソ−２，６−シオキサー８−アザ−１−ホト ５ｇの実施例３からの固体（Ａ）の６０ｍＱの四次化炭
素中溶液をアルゴン下で４．５４ｇの３−（３−ブロモ
エチル）フェニルホスホジクロロテートの１０ｍＱの四
次化炭素中溶液で処理した。この混合物を水浴中で冷却
し、そして２．１　ｍ（ｌのトリエチルアミンのｌ０ｒ
ｎＱの四次化炭素中溶液で処理した。混合物を室温にお
いて１８時間撹拌し、そして次に蒸発させた。残渣をＬ
３０ｍｃｉのテトラヒドロフランおよび１３０ｍＱの０
．５Ｎ酢酸ナトリウムの混合物に加え、そして１，５時
間にわたり撹拌した。テトラヒドロフランを除去し、水
性残部を希塩酸で酸性化し、そしてエーテルで３回抽出
した。抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィにより生成し
て、４．２３ｇの３−　Ｅ［［３−（ブロモメチル）フ
ェノキシ１−ヒドロキシホスフィニル１オキン］オクタ
デシルカルバミン酸−２−メトキシ−プロピルエステル
をガラス状で与えた。
２ｇ部分の上記のエステルおよび２．０９ｇのチアゾー
ルを１５ｍＱのトルエン中でアルゴン下で６５−７００
０において１８時間撹拌し、次に室温において放置し、
そして蒸発させた。残渣を５０ｍＱのメタノール中で２
ｇのアンベルライト・ＩＲ−８４・イオン交換樹脂と共
に撹拌した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して
、１．６２ｇの希望する生成物をガラス状で与えた。
実施例５ ド １ｇの３−［［［３−（ブロモメチル）フェノキシ１ヒ
ドロキシホスフイニル１オキン］オクタデシルカルバミ
ン酸−２−メトキシプロピルエステルおよび９７３ｍｇ
のピリジンの１５ｍＱのトルエン中混合物を６５−７０
°ｃ　ｉ＝　ｈいて１８時間撹拌し、そして次に蒸発さ
せた。残渣を１ｇのメタノール洗浄したアンベルライト
・ＩＲ−８４・イオン交換樹脂と共に１．５時間にわた
り撹拌し、次に濾過し、そして蒸発させた。残渣をクロ
マトグラフィーにより精製し、そして次にエーテルと共
に粉砕して、８８０ｍｇの希望する生成物を白色の無定
形固体状で与えた。
上記の実施例３．４および５に詳細に記されている方法
に従い、適当な窒素含有複素環、燐試薬およびアルコー
ルを用いて、下表Ｖに挙げられている本発明の化合物を
製造できた。アルコール類は米国特許４，６４０，９１
３．４，６９７，０３１゜４．７０３，１３０および４
，６９９，９９０、並びに我々の出願継続中の出願参照
番号２９．７０６および２９，６１７、並びに下記の文
献二テラシタ２．他、ライフ・サイエンス、３２、ｌ　
９７５（＋９８３）中に詳細に記されている如くして得
られる５１本発明の化合物は、前記の特許および出願中
に記されている如く、個々の光学的に活性なＲおよびＳ
エナンチオマー状でまたはラセミ混合物状で製造できる
。
・ト ・ト ・ト ・Ｓ ・Ｓ ・ト ・Ｓ キ ＋ｆ＞　　菅　ｃｆＩ　　吠　０　吠　（イ）域　（ト
）く　曽　く　曽　く　の　ス　σコマ（η？ｎ勢■１
トの１トη１ｈ−犬一←費−吠−吠一吠一く一貴一訃一
訃−１へ−ＩＩＸ−＋　ｔ−≧９−吠一犬１ト１ト さ　　　へ 朴 ＃ ０コ・ト０コ、ト き　−き　キ ソ　ト　ｉｌ　　Ｎ ・ト・ト ロ１１″ｌ −ＩヘーＩへ 実施例６ 水浴中で冷却されている１５．６ｇの３−［４（フェニ
ルメトキシ）フェノキシ］−１．２−７’ロパンジオー
ルの３０ｍＱの乾燥ピリジン中混合物にアルゴン下で、
２１．９５ｇのｐ−メトキシトリチルクロライドの９０
ｒｎＱの乾燥テトラヒドロフラン中溶液を高速度で滴々
添加した。生成した溶液を１時間にわたり撹拌し、４８
時間にわたり再冷蔵し、次に室温において６時間撹拌し
、濾過し、そしてエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ
、水ヲ加え、そして混合物をエーテルで２回抽出した。
抽出物を一緒にし、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させて、シロップを与えた。
このンロソブをアルゴン下で水浴中で冷却しながら４５
分間にわたり１８ｆ）ｍ（２のジメチルホルムアミドお
よび５５ｒｎＱのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そ
して２４．２１ｇのヨウ化メチルを含有している６５ｍ
Ｑのジメチルホルムアミド中の４゜０９ｇのヘキサン洗
浄された５０％水素化ナトリウムの混合物に嫡々添加し
た。混合物を室温において一夜撹拌し、次に再冷蔵した
。氷を加え、その後、５００ｍｆ２の氷水を加えた。こ
の混合物をエーテルで２回抽出した。抽出物を一緒にし
、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残存ゴムを
１８０ｍ１２のメタノールおよび９０ｍ＋２のクロロホ
ルムの沸騰混合物中に溶解させ、そして１８ｇのアンベ
ルライト■１５イオン交換樹脂を加えた。この混合物を
１．５時間にわたり撹拌し、次に濾過し、モして濾液を
蒸発乾固した。残渣をメタノール中に溶解させ、次に乾
固し、そしてクロマトグラフィーにより精製して、５−
４ｇの２−メトキシ−３−［４−（フェニルメトキシ）
フェノキシ１−１−プロパツールを与えた。
３０ｍＱの四塩化炭素中の３ｇ部分の２−メトキシ−３
−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ１−１−プロ
パツールを、７ｍ０．の四塩化炭素中の３゜７９ｇの３
−（ブロモメチル）フェニルホスホジクロロデートと０
°Ｃにおいて反応させた。１０ｍＱの四塩化炭素中の１
．２６　ｇ部分のトリエチルアミンを加え、そしてこの
混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。溶媒
を除去し、そして残渣を８０ｍＱのテトラヒドロフラン
および８０ｍＱの０．５Ｍ酢酸ナトリウムの中で２時間
にわたり加水分解した。テトラヒドロフランを蒸発させ
、水性残部を酸性化し、そしてエーテルで２回抽出した
。抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして
蒸発さぜた。残渣をクロマ）・グラフィーにより精製し
て、２．９５ｇの３−（ブロモメチル）フェニル−２−
メトキシ−３−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ
］燐酸、プロピルエステルを硬いガラス状で与えた。
１５ｍ（２のトルエン中の１．５ｇ部分の上記のプロピ
ルエステルおよび１．９ｇのチアゾールを６５−７０°
Ｃの油浴中でアルゴン下で１８時間にわたり撹拌し、そ
して次に蒸発させた。残渣を４０ｍＱのメタノール中で
１．５ｇのアンベルライト■ＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂
と共に２時間にわたり撹拌し、次に濾過し、モして濾液
を蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィーにより精製して、１゜２６ｇ
の希望する生成物を白色の無定形粉末状で与えた。
実施例７ ９．２ｇの２−メトキシ−３−（３−テトラデシルフェ
ノキン）−１−プロパツールの１１０ｍｆｆの乾燥四次
化炭素中溶液に、８．９ｇの３−（ブロモメチル）フェ
ニルホスホジクロロデートの２０ｍ（１の四基化炭素中
溶液を滴々添加した。この混合物を水浴中で冷却し、そ
して２．９６ｇのトリエチルアミンの２０ｍＱの四基化
炭素中溶液を滴々添加した。この混合物をアルゴン下で
室温において一夜撹拌し、そして次に濾過した。濾液を
蒸発させ、モして残渣を２５０ｍＱ、のテトラヒドロフ
ランおよび２５０ｍ１２の０．５Ｍ酢酸ナトリウムの混
合物中で２時間にわたり加水分解した。テトラヒドロ７
ランを除去し、水相を酸性化し、そしてエーテルで３回
抽出した。抽出物を一緒にし、飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィーにより精製して、７゜３３ｇ
の３−（ブロモメチル）フェニル−３−（３テトラデジ
ルフエノキシ）−燐酸−２−メトキンフロビルエステル
を与エタ。
２ｇの上記のエステルの１５ｍαの乾燥トルエン中溶液
に１８ｍＱのチアソールを加えた。この溶液を油浴中で
６５−７０°Ｃにおいてアルゴン下で一夜撹拌し、そ［
、て次に蒸発させた。残渣を５０ｍＱのメタノール中に
溶解させ、そして２ｇのメタノール洗浄されたアンペル
ライト■ＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共に１時間にわた
り撹拌し、次に濾過し、メタノールで洗浄し、そして−
緒にした濾液および洗浄液を蒸発させた。残渣をクロマ
トグラフィーにより精製して、１．５３８　ｇの希望す
る生成物を鈍黄色のガラス状で与えた。
実施例８ 塩 ２．９８ｇのヘキサン洗浄された水素化ナトリウムの］
、６０ｍＱの乾燥ジメチルホルムアミド中撹拌混合物に
１７．６ｇのヨウ化メチルを加え、その後、Ｉ−［３−
（ドデシルオキン）−２−メチルフェノキシ］−３−［
（４−メトキシフェニル）ジフェニルメｉ・キシ］−２
−プロパツールの５５ｍＱのジメチルホルムアミドおよ
び５５ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン中溶液を１時間に
わたり滴々添加した。
この混合物を一夜撹拌し、次に氷を加え、その後、５０
０ｍｆ２の氷水を加えた。混合物をニーデルで２回抽出
し、抽出物を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させた。残
渣を１６０ｍＱのメタノール、８０ｍ０゜のクロロホル
ムおよび１６ｇのアンベルライト■ＩＲ−４Ｂイオン交
換樹脂中で加水分解して、２６．７ｇの油を与えた。こ
の油をクロマトグラフィーにより精製して、以下の実施
例中で（Ｂンと称さね、ているＩｌ、３ｇの油を与えた
。
４ｇの上記の油の６０ｍＱの四基化炭素中溶液に、４．
４７ｇの３−（ブロモメチル）フェニルホスホジクロロ
デートのｌｏｍＱの四基化炭素中溶液を加えた。この混
合物を冷却し、そしてＬＯｍＱの四塩化炭素中の１．４
９　ｇのトリエチルアミンを加えながらアルゴン下で水
浴中で撹拌した。この混合物を室温において４時間にわ
たり撹拌し、次に濾過し、そして蒸発させた。残渣を１
３０ｍ（２のテトラヒドロフランおよび１３０ｉＱの０
．５Ｍ酢酸ナトリウムの混合物中で２時間にわたり撹拌
し、次にテトラヒドロフランを除去した。水性残部を塩
酸を用いて酸性化し、そしてエーテルで３回抽出した。
抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、
５．１３　ｇの３−（ブロモエチル）フェニル−３−［
３−（ドデシルオキシ）−・２メチルフェノキシ］燐酸
−２−メトキシグロビルエステルを与えた。
１．４５ｇの上記のエステルの１５ｍＱのトルエン中溶
液を６５°Ｃにおいてアルゴン下で１８時間にわたりｉ
、１４ｇの５−メチルチアゾールで処理し、そして次に
蒸発させた。残渣を４０ｍＱのメタノール中に溶解させ
、そして室温において１゜５ｇのメタノール洗浄された
アンベルライト■■Ｒ−４Ｂイオン交換樹脂と共に撹拌
し、次に濾過し、そして蒸発させた。残渣をクロマトグ
ラフィーにより精製しそして次にエーテルと共に粉砕し
て、９７０ｍｇの希望する化合物を硬いガラス状で与え
た。
実施例９ 分子内塩 ２ｇの３−（ブロモメチル）フェニル−３−［３−（ド
デシルオキシ）−２−メチルフェノキシ］−燐酸−２−
メトキシ−プロピルエステルの６０ｍＱの乾ｉクロロホ
ルム中溶液に、５０ｇのトリエチルアミンの１００ｍｆ
ｆの乾燥アセトニトリル中溶液４０ｍＱを加えた。溶液
を４時間にわたり還流下で撹拌し、そして次に室温にお
いて一夜撹拌した。
溶媒を除去し、残渣を２５ｍ１２のメタノール、２５ｍ
Ｑのクロロホルムおよび１ｍＱの水の混合物中に加え、
そして４４７ｍｇの炭酸銀と共に２時間にわたり撹拌し
た。混合物を濾過し、メタノール：クロロホルム（１：
　ｉ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をエーテルと共
に粉砕し、そして次にクロマトグラフィーにより精製し
て、希望する生成物を白色の粉末状で与えた。
衷五！ニュ ー３−［３−（ドデシルオキシ）−２−メチルフエ／キ
シ］−燐酸゛−２−メトキシ−プロピルエステルの１５
ｍＩ２の乾燥トルエン中溶液に、１．９ｍ（ｌのチアゾ
ールを加えた。混合物を６５−７０°Ｃにおいて１８時
間撹拌し、そして次に蒸発させた。残渣を５０ｍαのメ
タノール中に溶解させ、そして２ｇのメタノール洗浄さ
れたアンベルライト”ＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共に
アルゴン下で撹拌した。混合物を濾過し、メタノールで
洗浄し、そして蒸発させた。残液をクロマトグラフィー
により精製して、１．８ｇの希望する生成物を鈍黄色の
ガラス状で与えた。
実施例１１ 水浴中で６５−７０℃においてアルゴン下で撹１１゛さ
れでいる２ｇの３−（〕〕゛ロモメチルェニル２．２３
ｇの実施例８からの油（Ｂ）および１．２ｇの２−クロ
ロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン、２
−オキシドの２５ｍ（ｌの四塩化炭素中溶液に、６８３
ｍｇのトリエチルアミンを加えた。この混合物を一夜撹
拌し、次に濾過し、そして蒸発させた。残渣を５．９９
ｇのチアゾールを含有している３０ｍαのトルエン中に
アルゴン下で溶解させ、そして８０−９０°Ｃに３日間
加熱した。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフ
ィーにより精製して、１．８ｇの希望する生成物を濃厚
な油状で与えた。
実施例１２ ンベルライト■ＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共に２時間
にわたり撹拌し、そして次に蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィーにより精製して、９６４ｍｇ
の希望する生成物を硬い鈍黄色のガラス状で与えた。
実施例１３ １．５４ｇの３−（ブロモメチル）フェニル−３−［３
−（ドデシルオキシ）−２−メチルフェノキシ］［Ｌ−
２−メトキン−プロピルエステルおよび２．５３ｇのキ
ノリンの１５ｍ＋２の乾燥トルエン中溶液を６５°Ｃの
油浴中でアルゴン下で一夜撹拌し、そして次に蒸発させ
た。残存油を４５ｍＱのメタノール中で１．８ｇのメタ
ノール洗浄されたア塩 ２ｇの３−［［４−［（４−クロロフェニル）−メトキ
シ１フエニル１メトキシ］−２−メトキシ−１プロパツ
ールの２０ｍＱの四基化炭素中溶液ｊ−１２，１７ｇの
３−（７’ロモメチル）−フェニルホスホジクロロデー
トの５ｍＱの四基化炭素中溶液を加えた。混合物を水浴
中で冷却し、そして５ｍＱの四塩化炭素中の７２１ｍｇ
のトリエチルアミンを滴々添加した。混合物を室温にお
いて４時間にわたり撹拌し、４８時間にわたり冷蔵し、
濾過し、四塩化炭素で洗浄し、そして蒸発させた。残渣
を５０ｍＱのテトラヒドロ７ランおよび５０ｍ（２の０
．５Ｍ酢酸ナトリウムの混合物中で２時間にわｔ；り撹
拌し、次にテトラヒドロフランを除去し、水性残部を塩
酸を用いて水浴で冷却しながら酸性化し、そしてエーテ
ルで２回抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製して
、１．．９２ｇの３−（ブロモメチル）フェニル燐ｅ、
３−［［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ１フェ
ニル１メトキシ］−２−メトキシプロピルエステルを与
えた。
１５ｍＱのトルエン中の１．９ｇの上記のエステルに、
２．２７ｇのチアゾールを加えた。この溶液を６５°Ｃ
−７０°Ｃにおいてアルゴン下で１８時間にわたり撹拌
し、次に蒸発させた。残渣を４０ｍＱのメタノール中で
１．５ｇのメタノール洗浄されたアンベルライト＠ＩＲ
−４Ｂイオン交換樹脂と共に２時間にわたり撹拌し、次
に濾過し、そして次に蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フィーにより精製し、次にエーテルと共に粉砕し、そし
て再冷蔵して、１．６１ｇの希望する生成物を白色の無
定形粉末状で与えた。
実施例１４ ２ｇの３−（ブロモメチル）フェニル−３−［３−（ド
デシルオキＶ）−２−メチルフェノキシ］燐酸−２−メ
トキン−プロピルエステルおよび３゜６４ｇの４−メチ
ル−５−チアゾールエタノール（’）　２０　ｍＱノｌ
−ルエン中混合物をアルゴン下で６５°Ｃ１：おいて油
浴中で１８時間にわたり撹拌し、そして次に蒸発させた
。残渣を６０ｍＱのメタノール中で２ｇのアンベルライ
ト■ＴＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共に２時間にわたり撹
拌し、次に濾過し、そして蒸発させた。残渣をクロマト
グラフィーにより精製して、１．８ｇの希望する生成物
を鈍黄色の硬いガラス状で与えた。
実施例Ｉ５ 実施例１６ ２ｇの３−（ブロモメチル）フェニル−３−Ｅ３−（ド
デシルオキシ）−２−メチルフェノキシ］燐酸−２−メ
トキン−プロピルエステルの１５ｍ１２の乾燥トルエン
中溶液に、２．２ｍＱの乾燥ピリジンを加えた。この混
合物をアルゴン下で６０−６５°Ｃにおいて油浴中で１
７時間にわたり撹拌し、次に放置して室温にし、そして
４８時間にわたり撹拌した。溶媒を除去し、モして残渣
を５０ｍＱのメタノール中に溶解させた。２ｇ部分のメ
タノール洗浄されたアンベルライ］・■ＩＲ〜４Ｂイオ
ン交換樹脂を加え、そしてこの混合物を１時間にわたり
撹拌し、次に濾過し、メタノールで洗浄し、そして蒸発
させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、１
．６ｇの希望する生成物をガラス状で与えた。
３．６５ｇの水素化ナトリウムの６０ｍ（ｌのジメチル
ホルムアミド中の撹拌されている洗浄された懸濁液にア
ルゴン下で、２０ｇの４−（ドデシルオキシ）−１〜ナ
フタレノールの３Ｑｍ（２のテトラヒドロフラン中溶液
を加え、その後、０．９１ｇのヨウ化ナトリウムのおよ
び１４．８１ｇのツルケタールメシレートを加えた。混
合物を８時間にわたり８０°Ｃに加熱し、次に室温で一
夜撹拌した。
水を加え、そして混合物をエーテルで抽出した。
抽出物を蒸発させ、残渣を２００ｍ（２のメタノール、
３２ｍ（ｌの水および２ｍ（ｌの硫酸の混合物中で還流
させ、そして次に蒸発させた。残渣をクロロホルム中に
溶解させ、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をメタノールから結晶化させて、２１ｇの３
−［［４−（ドデシルオキシ）−１−ナフタレニル］オ
キン］−１，２−プロパンジオールを白色の固体状で与
えた。
３．５ｇの上記のジオール、３．３６ｇのｐ−メトキシ
トリチルクロライド、９．５ｍ（２のピリジンおよび２
！５ｍＱのテトラヒドロフランの溶ｉを一夜Ｊｉｉ拌し
、次に２００ｍ＋２の氷水を加え、そして混合物をエー
テルで３回抽出しｌ；。抽出物を一緒にし、水で洗浄し
、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をトルエンから蒸発
させて、油を与えた。
アルゴン下で撹拌されている６２６ｍｇのヘキサン洗浄
された５０％水素化ナトリウムの４０ｍαのジメチルホ
ルムアミド中混合物に、３．７ｇのヨウ化メチル並びに
５．８７ｇの上記の油の１５ｍＱのジメチルホルムアミ
ドおよび１５＋＋＋ｆｆのテトラヒドロ７ラン中溶液を
加えた。この混合物を４時間にわたり撹拌し、次に氷お
よび水で冷却し、そしてエーテルで２回抽出した。抽出
物を一緒にし、水で洗浄し、そして蒸発させた。残渣を
沸騰している４０１のクロロホルムおよび８０ｍＱのメ
タノール中に溶解させ、５ｇのアンベルライト■ＩＲ−
４Ｂイオン交換樹脂を加え、そしてこの混合物を２時間
にわたり撹拌し、次に濾過し、そして蒸発させた。残渣
をメタノール中に加え、４８時間にわたり再冷蔵し、そ
して次に蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより
精製して、２．５ｇの３−［［４−（ドデシルオキシ）
−１−ナフタレニル］オキシ］−２−メトキシ−１−プ
ロパツールを与えた。２．４５ｇの３−ＣＣ４−Ｃドデ
シルオキシ）−１−す７タレニル１オキシ］−２−メト
キシ−１プロパツールの３０ｍＱ、の四基化炭素中溶液
に・、５ｍＱの四塩化炭素中の２．５ｇの３−（ブロモ
メチル）フェニルホスホジクロロデートを撹拌しながら
加えた。これに８６９ｍｇのトリエチルアミンの５ｍＱ
の四基化炭素中溶液を滴々添加した。この混合物を一夜
撹拌し、次に濾過し、そして蒸発させた。残渣を５Ｑｍ
＋２のテトラヒドロフランおよび６０ｍαの０．５Ｍ酢
酸ナトリウムの混合物中で２時間にわたり撹拌し、次に
テトラヒドロフランを除去した。水性残部を塩酸で酸性
化し、モしてエーテルで２回抽出した。抽出物を一緒に
し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させｌ；。残
渣をクロマトグラフィーにより精製して、１．８６ｇの
３−（ブロモメチル）フェニル−３−［［４−（ドデシ
ルオキシ）−１−ナフタレニル］オキシ］燐酸２−メト
キシプロピルエステルをガラス状で与え　Ｉこ　。
１．８ｇの上記のエステル、１．８４ｇのチアゾールお
よび１５ｍｆｆのトルエンの混合物を６８℃において２
４時間にわたり撹拌し、そして次に蒸発させた。残渣を
２ｇのアンベルライト■Ｉ　Ｒ−４Ｂイオン交換樹脂の
５０ｍＱのメタノール中溶液に加え、２時間撹拌し、次
に濾過し、そして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ
ーにより精製しそしてエーテルから結晶化させて、１．
４１ｇの希望する生成物を無定形の白色粉末状で与えた
。
実施例１７ シト、分子内塩 ３−（ブロモメチル）フェニル−３−（３−ヘキサデシ
ルフエ２ノキシ）燐酸−２−メトキシプロピルエステル
のｌｏｍＱの乾燥トルエン中溶液に１ｍＱの乾燥ピリジ
ンを加えた。この溶液を油浴中で６５−７０℃において
アルゴン下で１８時間にわたり撹拌し、そして次に蒸発
させた。残渣を５０ｍ（２のメタノール中に溶解させ、
そして２ｇのアンベルライト■ＩＲ−４Ｂイオン交換樹
脂と共に２時間にわたり撹拌し、次に濾過し、メタノー
ルで洗浄し、そして溶媒を除去した。残渣をクロマトグ
ラフィーにより精製して、９４４ｍｇの希望する生成物
をガラス状で与えた。
実施例Ｉ８ シト、分子内塩 アルゴン下で冷却されている２　７５ｍｇの２−メトキ
シ−３−（テトラデシルフェノキシ）−１グロパノール
および３０９ｍｇの３−（ブロモメチル）フェニルホス
ホジクロロデートの６ｍＱの四部化炭素中混合物に、ｌ
＋ＩｌＱの四塩化炭素中の１０３ｍｇのトリエチルアミ
ンを加えた。混合物を１８時間にわたり撹拌し、そして
次に蒸発させた。
残渣をｌＱｍｆ２のテトラヒドロ７ランおよびｌＯｍＱ
の０．５Ｍ酢酸ナトリウムの中で２時間にわたり加水分
解し、次にテトラヒドロフランを除去した。
水性残部を塩酸で酸性化し、そしてエーテルで２回抽出
した。抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製
して、３３６ｍｇの３−（ブロモメチル）フェニル−燐
酸、２−メトキシ−・３−（４−テトラデシルフェノキ
シ）プロピルエステルをガラス状で与えた。
３２５ｍｇの上記のエステル、３５３ｍｇのチアゾール
および５ｍＱのトルエンの混合物を６５°Ｃにおいてア
ルゴン下で１８時間にわたり撹拌し、そして次に蒸発さ
せた。残漬を８００ｍｇのアンベルライｌ−’ＩＲ−４
Ｂイオン交換樹脂およびｌＯｍＱのメタノールの混合物
と共に２時間にわたり撹拌し、次に濾過し、そして蒸発
させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製しそして
次にエーテルから２回蒸発させて、２７６ｍｇの希望す
る生成物を白色の無定形固体状で与えた。
実施例１９ 子内塩 ７．６ｇの１−［［８−（［１，１’−ビフェニル］−
４−イルオキシ）オクチル１オキシ］−３−［（４−メ
トキシフェニル）ジフェニルメトキシ］−２−プロパツ
ールの２ＱｍＱのジメチルホルムアミドおよび２０ｍ（
ｔのテトラヒドロフラン中溶液を、５．０２ｇのヨウ化
メチルを含有している５０ｍＱのジメチルホルムアミド
中の８４９ｍｇのヘキサン洗浄５０％水素化ナトリウム
の溶液を加えた。混合物を一夜撹拌し、次に氷を注意深
く加え、その後、３００ｍＱの氷水を加えた。この混合
物をエーテルで３回抽出し、抽出物を一緒にし、水で洗
浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を５５ｍＱのク
ロロホルムおよび１３０ｍαのメタノール中に加え、加
熱沸騰させ、８ｇのアンベルライト＠　Ｉ　Ｒ−４Ｂイ
オン交換樹脂を加え、２時間にわたり撹拌１２、濾過し
、そして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより
精製して、１．２７ｇの３−［［８−（［１，１’−ビ
フェニル］−４−イルオキシ］オクチル１オキン１−２
−メトキシ−１−プロパツールを与えた。
１．１ｇの上記の化合物の１５ｍｆｆの四基化炭素中溶
液に、１．２１ｇの３−（ブロモメチル）フェニルホス
ホルジクロロデート中溶液をアルゴン下で滴々添加した
。混合物を４時間にわたり撹拌し、濾過し、トルエンで
洗浄し、そして蒸発させた。
残渣を３Ｑｍ（ｌのテトラヒドロフランおよび３０＋１
１（２の０　、５　Ｍ酢酸ナトリウムの混合物中で１時
間にわたり撹拌し、次にテトラヒドロフランを除去した
。水性残部を塩酸で酸性化し、そしてエーテルで３回抽
出した。抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精
製して、１．８１ｇの３−［［８−（［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イルオキシ）オクチル］オキシ］−２−
メトキングロピル燐酸。
３−（ブロモメチル）フェニルエステルを与えた。
１．３５ｇの上記のエステル、１．４５ｇのチアゾール
および１５ｍ（２のトルエンの混合物をアルゴン下で６
５°Ｃに１８時間加熱し、そして次に蒸発させた。残渣
を４０ｍＱのメタノール中で１．５ｇのメタノール洗浄
されたアンベルライト０ＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共
に撹拌し、次に濾過し、そして蒸発させた。残渣をクロ
マトグラフィーにより精製し、次にトルエンから１回そ
してエーテルから２回蒸発させて、１．１２ｇの希望す
る生成物を鈍黄色の無定形固体状で与えた。
実施例２０ ２．５ｇの２−メトキシ−３−（３−テトラデシルフエ
ノギシ）−１−プロパツールの３０ｍＱの乾燥四基化炭
素中溶液に、水浴冷却しながら、２゜８ｇの３−（ブロ
モメチル）フェニルホスホジクロロデートを加えた。混
合物をアルゴン下で水浴中で撹拌し、そして１．３ｍＱ
のトリエチルアミンの５ｍＱの四基化炭素中溶液を滴々
添加した。この混合物を室滉において一夜撹拌し、次に
濾過し、そして蒸発させた。残渣を６５ｍ１２のテトラ
ヒドロフランおよび６５ｍｆ２の０．５Ｍ酢酸ナトリウ
ムの混合物中で２時間にわたり撹拌し、次にテトラヒド
ロフランを除去した。水相を冷却し、そして濃塩酸で酸
性化し、次にエーテルで３回抽出した。抽出物を一緒に
し、食塩水で洗浄し、そして蒸発さ→オな。残渣をクロ
マトグラフィーにより精製して、７１５ｍｇの３−（ブ
ロモメチル）フェニル−３−（３−テトラデンルフエノ
キシ）燐酸−２−メトキシプロピルエステルを与えた。
上記の７１５ｍｇおよび７７６ｍｇのチアゾールの６＋
ｎ＋２の乾燥トルエン中溶液を６５°Ｃにおいてアルゴ
ン下で２０時間にわたり撹拌し、そして次に蒸発させた
。残渣を２５ｍＱのメタノール中で７５０ｍｇのアンベ
ルライトＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共に２時間撹拌し
、そして次に蒸発させた。
残渣をメタノールで洗浄し、次にシリカゲル上でクロロ
ホルム：メタノール：水（６５：３５；６）で溶離させ
るクロマトグラフィーにかけて、３００ｍｇの希望する
生成物を与えた。
上記の実施例６−２０に詳細に記されている方法に従い
、適当な窒素含有複素環、燐試薬およびアルコールを用
いて、下表■に挙げられている本発明の化合物を製造で
き！−。アルコール類は米国特許４，６４０，９１３．
４，６９７，０３１，４゜７０３．１３０および４，６
９９，９９０、並びに我々の出願継続中の出願参照番号
２９，７０６および２９，６１７、並びに下記の文献二
テラシタＺ、他、ライフ・サイエンス、３２．１９７５
（１９８３）中に詳細に記されている如くして得られる
。本発明の化合物は、前記の特許および出願中に記され
ている如く、個々の光学的に活性なＲおよびＳエナンヂ
オマー状でまたはラセミ混合物状で製造できる。
＋ｖ＋＠＠ｎｎ Ｎ　　　へ　　　へ　　　へ　　　ヘ　　　ヘ実施例２
１ 氷浴中で冷却されている７、４２ｇの３−（ヘキサデシ
ルオキシ）−２−メトキシ−１−プロパツールの９０ｍ
Ｑの四項化炭素中溶液に、８．１９ｇの３−（７’ロモ
メチル）フェニルホスホルジクロロデート酸エステルの
１５ｍＱの四項化炭素中溶液を撹拌しながら加えた。２
．７３ｇのトリエチルアミンの１５ｍｆｆの四項化炭素
中溶液を滴々添加した。
混合物を水浴中で１５分間、次に室温において１８時間
撹拌し、濾過し、四塩化炭素で洗浄し、そして蒸発させ
た。残渣を１９Ｑｍｉ２のテｉ・ラヒドロ７ランおよび
１９０ｍＱの０．５Ｍ酢酸ナトリウムの混合物中で２時
間にわたり撹拌し、次にテトラヒドロフランを除去した
。水性残部を塩酸で酸性化し、そしてエーテルで２回抽
出した。抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精
製して、７．９ｇの３−（ブロモメチル）フェニル−３
（ヘキサデシルオキシ）燐酸−２−メトキシプロピルエ
ステルを与えた。
１．５ｇの上記のエステル、１．８３ｇの５−メチルチ
アゾールおよび１５ｍｏ、のトルエンの混合物を６０−
７０　’Ｏにおいてアルゴン下で２４時間にわたり撹拌
し、次に室温に４８時間放置し、そして蒸発させた。残
渣を４０ｍＱのメタノール中に溶解させ、１．５ｇのア
ンベルライト■ＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共に２時間
にわたり撹拌し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をク
ロマトグラフィーにより精製し、次にエーテルと共に粉
砕して、１．１１ｇの希望する生成物をガラス状で与え
　Ｉこ　。
実施例２２ １．４９ｇの３−（ブロモメチル）フェニル、３−（ヘ
キサデシルオキシ）−２−メトキシプロピルエステルお
よび］、４ｇのイミダゾールの■ＯｍＱのトルエン中溶
液を６５°Ｃにおいてアルゴン下で２４時間撹拌し、次
に固体から濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマト
グラフィーにより精製して、希望する生成物をガラス状
で与えた。
実施例２ジ ３２１ｍｇの３−ヘキサデシルオキシ−２−メトキシプ
ロピル燐酸、３−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イルメ
チル）−フェニルエステルの５ｍ（ｉノトルエン中溶液
に４８２ｍｇのヨウ化メチルを加えた。圧力瓶中てこの
混合物を６５−７０°Ｃに２時間にわたり加熱し、そし
てクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇの希
望する生成物をワックス状固体として与えた。
実施例２４ ３−　ＥＣ２−［［［３−（ヘキサデシルオキシ）−２
−ド２分子内塩 ２．５ｇの３−（ヘキサデシルオキシ）−２−メトキシ
−１−プロパツールおよび１．７８ｇの２−クロロ−４
Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン、２−オキ
シドの２５ｍＱの四次化炭素中溶液に９９５ｍｇのトリ
エチルアミンを加えた。５時間にわたり撹拌した後に、
混合物を濾過し、そして蒸発させた。残渣を４０ｍαの
トルエン中に溶解させ、そしてｌｏ、３ｇのチアゾール
を加えた。
１′、の混合物を圧力瓶中で８０°Ｃに３時間、次に室
温で２日間保ち、そして蒸発させた。残渣をクロマ；・
グラフィーにより精製した。
実施例２５ ド９分子内塩 ２ｇの３−（ブロモメチル）フェニル燐ｍ、３−（ヘキ
サデシルオキシ）−２−メトキシプロピルエステルのｌ
ｏｍＱのトルエン中溶液に２．３ｍｇのチアゾールを加
えた。混合物をアルゴン下で６５−７０°Ｃにおいて１
８時間にわたり撹拌し、そして次に蒸発させた。残渣を
５０ｍαのメタノール中に溶解させ、そして５００ｍｇ
の炭酸銀と共に室温において２時間にわたり撹拌し、次
に濾過し、そし、て蒸発させた。残渣をクロマトグラフ
ィーにより精製して、１．４ｇの希望する生成物を橙色
のガラス状で与えた。
実施例２６ ド、分子内塩 ２ｇの３−（７’ロモメチル）フェニル燐酸、３−（ヘ
キサデシルオキシ）−２−メトキシプロピルエステルの
１０ｍＱのトルエン中溶液に２．１８　ｇの乾燥ピリジ
ンを加えた。溶液をアルゴン下で６０６５°Ｃにおいて
１７時間にわたり撹拌し、そして次に蒸発させた。残渣
を５０ｍｆｆのメタノール中に溶解させ、そして２ｇの
メタノール洗浄されたアンベルライト＠ＩＲ−４Ｂイオ
ン交換樹脂を加え、混合物を１時間撹拌し、濾過し、メ
タノールで洗浄し、そして蒸発させた。残渣をクロマト
グラフィーにより精製して、１．９ｇの希望する生成物
を白色の粉末ガラス状で与えた。
及皇例２７ たアンベルライト■ＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共に１
．５時間撹拌し、次に濾過し、そして蒸発させてシロッ
プ状にした。シロップをクロマトグラフィーにより精製
し、次にエーテルと共に粉砕して、２ｇの希望する生成
物を硬い無定形ガラス状で与えた。
実施例２８ ２ｇの３−（ブロモメチル）フェニル−３−（ヘキサデ
シルオキシ）燐酸−２−メトキシプロピルエステルの１
５ｍＱの熱いトルエン中溶液に３．５６ｇのイソキノリ
ンを加えた。溶液を油浴中でアルゴン下で６０−６５°
Ｏｌ：：＄いて一夜撹拌し、そして次に蒸発させた。残
渣を５０ｍＱのメタノール中に溶解させ、そして２ｇの
メタノール洗浄され１．５ｇの３−（ブロモメチル）フ
ェニル−３−（ヘキサデシルオキシ）燐酸−２−メトキ
シプロピルエステルおよび２．３４ｇの４，５−ジメチ
ルチアゾールの１５ｍ＋２の乾燥１−ルエン中溶液を６
５°Ｃにおいて一夜、次に室温において２４時間撹拌し
、そして蒸発させた。残渣を１．５ｇのメタノール洗浄
されたアンベルライト■ＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共
に２時間撹拌し、次に濾過し、そして蒸発させた。残渣
をクロマトグラフィーにより清製して、１．１ｇの希望
する生成物をワックス状メチル）オキシ］プロポキシ］
ヒドロキシホスフィで与えた。
２．０１ｇの３−（ブロモメチル）フェニル−３−（ヘ
キサデシルオキシ）燐酸−２−メトキシプロピルエステ
ルおよび３．４７ｇの２−インブチルデアゾールの１５
ｍｆｆのトルエン中溶液を６５°Ｃにおいてアルゴン下
で２４時間にわたり撹拌し、そして次に蒸発させた。残
渣を５０ｍＱのメタノール中で２ｇのメタノール洗浄さ
れたアンベルライト■ＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共に
２時間撹拌し、次に濾過し、そして蒸発させた。残渣を
クロマトグラフィーにより精製して、１．ｏｌｇの希望
する生成物をワックス状固体として与えた。
実施例３０ ３−　［［３−［［［３−（ヘキサデシルオキシ）−２
−水浴中で冷却されている５、６ｇ部分の３〜（ヘキサ
デシルオキシ）−２−［（２−メチル−２−プロペニル
）オキシ］−１−プロパツールの６０ｍＱの四基化炭素
中溶液を、６．４３ｇの３−（ブロモメチル）フェニル
ホスホロジクロロデートのＬＯｍＱの四基化炭素中溶液
に加えた。これに２．］、８ｇのトリエチルアミンの１
０ｍＱの四基化炭素中溶液を滴々添加した。混合物を次
に室温において１８時間にわたり撹拌し、濾過し、そし
て蒸発させた。
残渣を１４５ｍｆ２のテトラヒドロ７ランおよび１４５
ｍ１２の０．４５Ｍ酢酸ナトリウムの混合物中で２時間
にわたり加水分解し、次にテトラヒドロフランを除去し
た。水性残部を濃塩酸を用いて酸性化し、そしてエーテ
ルで２回抽出した。抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し
、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ
ーにより精製して、７ｇの３−（−・キサデシルオキシ
）−２−［（２−メチル−２−プロペニル）オキシ］プ
ロピル燐酸、３−（ブロモメチル）フェニルエステルヲ
与えた。
２ｇの上記のエステルの１５ｍαのトルエン中溶液に２
．２ｇのチアゾールを加えた。溶液を６５°Ｃにおいて
２４時間にわたり撹拌し、室温に４８時間放置し、そし
て次に蒸発させた。残渣を５０ｍＱのメタノール中で２
ｇのメタノール洗浄されたアンベルライトｌ３ＩＲ−４
Ｂイオン交換樹脂と共に２時間撹拌し、次に濾過し、そ
して蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィーにより精製し、次にエーテル
と共に粉砕し、そして冷蔵して、１．５ｇの希望する生
成物を白色の無定形固体状で与えた。
実施例３１ ３．２−ベンゾジオキサホスホリンの２５１１１１２の
四基化炭素中溶液に、８５３ｍｇのトリエチルアミンを
加えた。この混合物を一夜撹拌し、そして次に蒸発させ
た。残渣を６．８９ｇのチアゾールおよび４０ｍＱのト
ルエンと一緒にし、９０°Ｃに３日間加熱し、次に蒸発
させた。残渣をｉｏｏｍαのメタノール中で２０ｇのメ
タノール洗浄されたア〉・ベルライトｏＩＲ−４Ｂイオ
ン交換樹脂と共に２時間撹拌し、次に濾過し、そして蒸
発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、
希望する生成物を与えた。
実施例３２ ２．５ｇの３−（ヘキサデシルオキシ）−２−［（２メ
チル−２−プロペニル）オキシ］−１−７’ロバノール
および１．５９ｇの２−クロロ−４８−１゜１．４３ｇ
の３−（ブロモメチル）フェニル−３−ヘキサデシルオ
キシ燐酸、２−メトキシプロピルエステルの２５ｍ＋２
の無水ユタ２ノール中溶液に２５９ｍｇのＮ、Ｎ−ジメ
チル−チオ尿素を加えた。
溶液をアルゴン下で７５°Ｃにおいて一夜撹拌しそして
次に蒸発させて、希望する生成物を白色ガラス状で与え
た。
１．３８ｇの３−（ブロモメチル）フェニル−３ヘキサ
デシルオキシ燐酸、２−メトキシプロピルエステルの２
５ｍＱの無水エタノール中溶液に、１８１ｍｇのチオ尿
素を加えた。溶液をアルゴン下で７５°Ｃにおいて１８
時間にわたり撹拌しそして次に蒸発させて、希望する生
成物を白色ガラス状で与えた。
Ｉ・ ９ｇの３−（ヘキサデシルオキシ）−２−メトキシ−１
−プロパツール、５．０９ｇの塩化トシル、４ＱｍＱの
ピリジンおよび４０ｍＱのエーテルの混合物を３日間放
置し、次にエーテルを除去し、そして混合物を一夜冷蔵
した。混合物を次に水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出
した。エーテル抽出物を希塩酸で洗浄し、乾燥し、そし
て蒸発させて、１．１．７ｇの希望する生成物を黄色の
油状で与えｌこ　。
実施例３５ ２．８９ｇの水素化ナトリウムの２５ｍＱのジメチルホ
ルムアミド中懸濁液に０℃において３０分間にわたり、
１．３−ベンゼンジメタツールの７５ｍＱのジメチルホ
ルムアミド中溶液を加えた。３０分後に、３−（ヘキサ
デシルオキシ）−２−メトキシ−１−プロパツール、４
−メチルベンゼンスルボネートの２５ｍＱのジメチルホ
ルムアミド中溶液を３０分間にわたり加えた。１８時間
撹拌した後に、混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチル
で抽出した。溶液を乾燥し、そして生成物をクロマ１−
グラフィーにより精製して、４．７ｇを与えた。
実施例３６ ンゼン ０°Ｃの３−［［３−（ヘキサデシルオキシ）−２−メ
トキシプロポキン１メチル１ベンゼンメタノールおよび
３．０５ｇの塩化メシルの４０ｍｆ２のテトラヒドロフ
ラン中溶液に２０分間にわたり、２．６９ｇのトリエチ
ルアミンのｌＱｍＱのテトラヒドロフラン溶液を加えた
。７．７１ｇの部分の臭化リチウムを加え、そして混合
物を室温において２時間にわたり撹拌した。溶液をエー
テルで希釈し、水中に注ぎ、そしてエタノールで抽出し
た。抽出物を飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウムで洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させて、希望する化合物を油状で与え
ｔニ　。
上記の実施例２＋−３６に詳細に記されている方法に従
い、適当な窒素含有複素環、燐試薬およびアルコールを
用いて、下表■に挙げられている本発明の化合物を製造
できた。アルコール類は米国特許４，６４０，９１３．
４，６９７，０３１，４゜７０３．１３０および４，６
９９，９９０、並びに我々の出願継続中の出願参照番号
２９，７０６および２９，６１７、並びに下記の文献二
テラシタＺ、他、ライフ・サイエンス、３２．１．９７
５（１９８３）中に詳細に記されている如くして得られ
る。本発明の化合物は、前記の特許および出願中に記さ
れている如く、個々の光学的に活性なＲおよびＳエナン
チオマー状でまたはラセミ混合物状で製造できる。
ト ド 蚕 も も も °ト、 のきの蚕（イ）コの＄０コの＄のコのも０二のか−Ｉ同
＋　Ｌ’Ｊ　＆’ｊ　Ｌ’Ｊ−）Ｌ−↑Ｍココの）の二
のか−も−か゛・ト 一ト 一口−１４，−１１− １−も−トー 七　　＼ Ｓ 実施例３７ ＠　　　　Ｈ へ　　　へ 、＼、入、ト、ト ４ｇの３−［［３−（ヘキサデシルオキシ）−２−メト
キシプロポキシｊメチル］ベンゼンメタノールおよび３
．０５ｇの塩化メシルの４Ｑｍｆ２のテトラヒドロフラ
ン中溶液に０°Ｃにおいて２０分間にわたり、２．６９
ｇのトリエチルアミンのｌＯｍＱのテトラヒドロフラン
中溶液を加えた。７．７１ｇ部分の臭化リチウムを加え
、混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、そして濾過した
。濾液を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エー
テル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し
、そして蒸発させて、４．５ｇの１−（ブロモメチル）
３−［［３−（ヘキサデシルオキシ）−２−メＩ・キシ
プロポキシ１メチル１ベンゼンを油状で与えた。
２．５ｇの上記の油、４．１４ｇのチアゾールおよび４
０ｍＱのトルエンの混合物をアルゴン下で圧力瓶中で４
８時間にわたり撹拌しそして７０−７５°Ｃに加熱した
。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、そしてエー
テルから結晶化させて、２゜２ｇの希望する生成物を白
色の粉末状で与えた。
２．４ｇの１−（ブロモメチル）−３−［［３−（ヘキ
サデシルオキシ）−２−メトキシプロポキシ］メチル］
ベンゼン、２．５４ｇのイミダゾールおよび３０ｍＱの
トルエンの混合物をアルゴン下で圧力瓶中で４時間にわ
たり８０°Ｃに加熱し、そして次に蒸発させた。残渣を
クロマトグラフィーにより精製して、２．０２ｇの希望
する生成物を無色の油状で与えた。
１．４ｇの１−　［［３−［［３−（ヘキサデシルオキ
シ）−２−メトキンプロポキシ］メチル］−１Ｈイミダ
ゾール、２．３８ｇのヨウ化メチルおよびｉ５ｍＱのト
ルエンの混合物を２時間にわたり８０°Ｃに加熱し、そ
して次に蒸発させた。残液をクロマトグラフィーにより
精製しそして次にエーテルから結晶化させて、１．６ｇ
の希望する生成物を淡黄色の粉末状で与えた。
実施例４０ １２ｇのｍ−ブロモメチル安息香酸、ｌ００６２ｇの塩
化オキサリル、１００ｍＱのジクロロメタンおよび５滴
のジメヂルホルムアミドの溶液を４８時間にわたり放置
し、そして次に蒸発させた。
ヘキサンおよびエーテルを加え、混合物を蒸発させ、そ
して残液を原管上で蒸留して、１２．５ｇのｍ−ブロモ
メチルベンゾイルクロライドを黄色の液体状で与えた。
８ｇの３−（ヘキサデシルオキシ）−２−メトキシーフ
ロパノール、６．２２ｇのｍ−ブロモメチルベンゾイル
クロライド、２．１１ｇのピリジンおよび８０ｍＱのテ
トラヒドロフランの混合物を４８時間撹拌し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精
製し、そして結晶化させて、ｌｏｇの３−（ブロモメチ
ル）安息香酸、３−（ヘキサデシルオキシ）−２−メト
キシプロピルエステルを白色の固体状で与えた。
２ｇのｂ記のエステル、５．１６ｇのチアゾールおよび
１５ｍ４のトルエンの混合物を６５℃においてアルゴン
下で３日間、次に還流下で４日間撹拌し、そして蒸発さ
せた。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、４４
０ｍｇの希望する生成物を黄色フォーｌ、状で与えた。
上記の実施例３７−３９に詳細に記されている方法に従
い、適当な窒素含有複素環、燐試薬およびアルコールを
用いて、下表■に挙げられている本発明の化合物を製造
できた。アルコール類は米国特許４，６４０，９１３、
我々の出願継続中の出願［参照番号２９，７０６．２９
，６１７．２９゜５８０．２９，６２６．２９，５９１
１．並びに下記の文献：テラシタＺ、他、ライフ・ザイ
エンス、３２．１９７５（１９８３）中に詳細に記され
ている如くして得られる。本発明の化合物は、前記の特
許および出願中に記されている如く、個々の光学的に活
性なＲおよびＳエナンチオマー状でまたはラセミ混合物
状で製造できる。
の口（イ）も（イ）Ｖ■コ曽Ｖ−コの口の）−実施例４
１ １．２ｇの３−（ブロモメチル）安息香酸、３−（ヘキ
サデシルオキシ）−２−メトキシグロビルエステル、１
．４６ｇのピリダジンおよび１０ｍ＋２のトルエンの混
合物を圧力瓶中で＋００°Ｃに１．５時間加熱し、次に
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製して
、１５０ｍｇの希望する生成物を７オーム状で与えた。
実施例４２ ８−（ヘキサデシルオキシ）−７−メドキシー１−オク
テン ４５ｇの７．８−ジヒドロキシ−１−オクテンおよびｌ
ｏｌ、２ｇのｐ−アニシルクロロジフェニルメタンの２
００ｍ４のピリジン中混合物を１０００に４８時間にわ
たり放置した。混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで
抽出した。エーテル溶液を乾燥し、そして蒸発させた。
残渣を８３．１＋ｎＱのヨウ化メチルを含有している３
００ｍＱのジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして
この溶液を１７．７５ｇの６０％水素化ナトリウムの５
００ｍ１２のジメチルホルムアミド中懸濁液に２時間に
わたり滴々添加した。エーテル溶液を乾燥し、そして蒸
発させた。残渣を４００ｍＱのメタノール中に溶解させ
、そして３５ｇのアンベルリスト１５樹脂と共に撹拌し
た。溶液を濾過し、そして溶媒を除去した。残渣をクロ
マトグラフィーにより精製して、２２．６ｇの８−ヒド
ロキシ−７−メドキシー１−オクテンを油状で与えた。
７．４ｇの６０％水素化ナトリウムの１００ｍＱのジメ
チルホルムアミド中懸濁液に、８−ヒドロキシ−７−メ
ドキシー１−オクテンのＬ！５０ｍＱのジメチルホルム
アミド中溶液を１．５時間にわたり加えた。６３．４ｇ
部分の１−ヘキサデカノールのトシレートを加え、混合
物を１８時間撹拌し、水中に注ぎ、そしてエーテルで抽
出した。エーテル溶液を乾燥し、そして蒸発させた。残
液をクロマトグラフィーにより精製して、４１−５ｇの
標記化合物を油状で与えた。
上記の実施例４０および４１に詳細に記されている方法
に従い、適当な窒素含有複素環、燐試薬およびアルコー
ルを用いて、下表Ｖに挙げられている本発明の化合物を
製造できた。アルコール類は米国特許４，６４０，９１
３．４，６９７，０３１゜４．７０３，１３０および４
，６９９，９９０、並びに我々の出願継続中の出願参照
番号２９．７０６および２９，６１７、並びに下記の文
献二テラシタＺ、他、ライフ・サイエンス、３２．１９
７５（１９８３）中に詳細に記されている如くして得ら
れる。本発明の化合物は、前記の特許および出願中に記
されている如く、個々の光学的に活性なＲおよびＳエナ
ンチオマー状でまたはラセミ混合物状で製造できる。
Ｃリ　ｊ−，（ｖ’）　　）、　　（’Ｑ　　へ　Ｃ）
ト、（１’＋　　１’−ｔ　　ｃｑ　　Ｈｌａ）　へ　
ｅｎ　　ト、ｃｑ　　−Ｈｍ　　Ｈ（゛コ１゛・而・５
會）（イ）ト０へωトの→■Ｎ−コー工Ｄ　Ｉｌｌ：Ｉ
：１０１　　工　１ｕｌ−＝２１ヘユエーー＝ｈ−−−
’ｈ　−−−ｚ−＼＠　　　ＨＨＨ へ　　　へ　　　へ　　　へ 入　　　＼　　　＼　　　人 実施例４３ ８−（ヘキサデシルオキシ）−７−メドキシー１−オク
タツール ８−（ヘキサデシルオキシ）−７−メドキシー１−オク
テンのＬｏｏｍ（２のテトラヒドロフラン中溶液に、１
１２．３＋ｎＱの１．０Ｍポランのテトラヒドロフラン
中溶液を０°Ｃにおいて１時間にわたり加えた。混合物
を２５°Ｃにおいてさらに３時間撹拌した。溶液を０℃
に再冷却し、そして１８７．３ｍＱの３Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液および次に２１６ｍＱの３０％過酸化水素をゆ
っくり加えた。３０分後に、混合物を水中に注ぎ、そし
てエーテルで抽出した。エーテル溶液を乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製して
、２０ｇの漂記生成物を固体状で与えた。
実施例４４ ｃｆＩ−４−コート−１へ 子内塩 ２．０ｇの８−（ヘキサデシルオキシ）−７−メドキシ
ー１−オクタツールの３０ｍＱの乾燥四基化炭素中溶液
に、１．８ｇの３−（ブロモメチル）フェニルホスホジ
クロロデートの５ｍαの四基化炭素中溶液を滴々添加し
た。この混合物を水浴中で冷却し、そして０．６ｇのト
リエチルアミンの５ｍ４の四基化炭素中溶液を嫡々添加
した。この混合物をアルゴン下で室温において一夜撹拌
し、そして次に濾過した。濾液を蒸発させ、モして残渣
を６０ｍＱのテトラヒドロ７ランおよび６０ｍＱの０．
５Ｍ酢酸ナトリウムの混合物中で２時間にわたり加水分
解した。テトラヒドロフランを除去し、水相を酸性化し
、そしてエーテルで３回抽出した。
残渣の１５ｍＱの乾燥トルエン中溶液に２．４ｇのチア
ゾールを加えた。この溶液を油浴中で６５−７０°Ｃに
おいて一夜撹拌し、そして次に蒸発させた。残渣を５０
ｍｄのメタノール中に溶解させ、そして２ｇのメタノー
ル洗浄されたアンベルライト■ＩＲ−４Ｂイオン交換樹
脂と共に１時間にわたり撹拌し、次に濾過し、メタノー
ルで洗浄し、−緒にした濾液および洗浄液を蒸発させた
。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、１．６６
ｇの希望する生成物を鈍黄色のガラス状で与えた。
実施例４５ １３．１ｇの５０％水素化ナトリウムの２００ｍＱのト
ルエン中懸濁液に、１２．６ｇのクロロ酢酸の５０ｍ（
２のトルエン中溶液を４５分間にわたり加えた。６５．
５ｇの１−（ヘキサデシルオキシ）−３−［（４−メト
キシフェニル）ジフェニルメトキン］−２−７’ロバノ
ールの１００１１１１２のトルエン中溶液を３０分間に
わたり加えた。混合物を６５時間還流させ、水中に注ぎ
、そして酸性化してｐＨ４にした。混合物をエーテルで
抽出した。エチル溶液を乾燥し、そして蒸発させた。残
渣をクロマトグラフィーにより事前製して、２２．３ｇ
の標記化合物を与えた。
実施例４６ ３−　［［３−［［ヒドロキシ［２−（２−メトキシ−
２−オキソエトキシ）−３−（ヘキサデシルオキシ）２
．６ｇの［２−（ヘキサデシルオキシ）−１，−（ヒド
ロキシメチル）エトキシ］酢酸の４０ｍＱの乾燥四基化
炭素中溶液に、２．５ｇの３−（ブロモメチル）フェニ
ルホスホジクロロデートの７ｍＱの四基化炭素中溶液を
嫡々添加した。この混合物を水浴中で冷却し、そして０
．８４ｇのトリエチルアミンの７ｍＱの四基化炭素中溶
液を嫡々添加した。この混合物をアルゴン下で室温にお
いて撹拌し、そして次に濾過した。濾液を蒸発させ、モ
して残渣を２５ｍｏ、のテトラヒドロフランおよび８５
ｍ（２の０．５Ｍ酢酸ナトリウムの混合物中で２時間に
わたり加水分解した。テトラヒドロフランを除去Ｉ７、
水相を酸性化し、そしてエーテルで３回抽出した。抽出
物を一緒にし、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。
残渣を３０ｍ（ｌの乾燥トルエン中に溶解させ、そして
これに４．７ｇのチアゾールを加えた。この溶液を油浴
中で６５−７０°Ｃにおいてアルゴン下で一夜撹拌し、
そして次に蒸発させた。残渣を５ＱｍＱのメタノール中
に溶解させ、そして３．５ｇのメタノール洗浄されたア
ンベルライト■ＩＲ−４Ｂイオン交換樹脂と共に１時間
にわたり撹拌し、次に濾過し、メタノールで洗浄し、−
緒にした濾液および洗浄液を蒸発させた。残渣をメタノ
ール水−クロロホルムを使用するクロマトグラフィーに
より精製して、１．０５８ｇの希望する生成物を鈍黄色
のガラス状で与えた。
実施例４７ ６．７ｇの３−［２−［２−（デシルオキシ）−エトキ
シ］エトキシ］−２−メトキシ−１−プロパツールの７
５ｍ（２の乾燥四基化炭素中溶液に、７．３ｇの３−（
ブロモメチル）フェニルホスホジクロロデートの１５Ｉ
ｎ＋２の乾燥四基化炭素中溶液を滴々添加した。この混
合物を水浴中で冷却し、そして２゜４３ｇのトリエチル
アミンの）５ｍ（ｌの四基化炭素中溶液を滴々添加した
。この混合物をアルゴン下で室温において５時間にわた
り撹拌し、次に濾過した。濾液を蒸発させ、そして残渣
を１７０ｍ（ｌのテトラヒドロフランおよび１７０ｍＱ
の０．５Ｍ酢酸ナトリウムの混合物中で５時間にわたり
加水分解した。テトラヒドロフランを除去し、水相を酸
性化し、そしてエーテルで３回抽出した。抽出物を一緒
にし、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させて、８ｇの油を与えた。
１．３ｇの上記の油のｌＱｍｆ２の乾燥トルエン中溶液
に１．８ｇのチアゾールを加えた。この溶液を油浴中で
６５−７０℃においてアルゴン下で一夜撹拌し、そして
次に蒸発させた。残渣を３５＋Ｊのメタノール中に溶解
させ、そして１．３ｇのメタノール洗浄されたアンベル
ライｌ−＠　Ｉ　Ｒ−４Ｂイオン交換樹脂と共に１時間
にわたり撹拌し、次に濾過し、メタノールで洗浄し、−
緒にした濾液および洗浄液を蒸発させた。残渣をタロマ
ドグラフィーにより精製して、０．５４８ｇの希望する
生成物をガラス状で与えた。
６．５ｇの３−　［３−（ドデシルオキシ）−２−メチ
ルフェノキシ］−２−エトキシ−１−プロパツールの２
５ｍｇの四基化炭素中溶液をアルゴン下で、５．５１ｇ
の３−（７’ロモメチル）フェニルホスホジクロロデー
トのｌＱｍ１２の四基化炭素中溶液およびＩＯｍＱの四
塩化炭素中の２．５３ｍ１２のトリエチルアミンで処理
した。この混合物を室温において３時間、０°Ｃにおい
て１８時間撹拌し、そして次に蒸発させた。残渣を２０
０ｍ１２のテトラヒドロフランおよび２００＋＋＋４２
の０．５Ｎ酢酸ナトリウムの混合物に加え、そして２．
５時間にわｔ；り撹拌した。テトラヒドロフランを除去
し、水性残部を希塩酸で酸性化し、そしてエーテルで３
回抽出した。
抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして蒸発させて、１０．７ｇの希望する
生成物を油状で与えた。
する生成物を白色の粉末状で与えｔ；。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
１式 ％式％） 圧力瓶中で、５．２ｇの実施例４８からの３−（ブロモ
メチル）−フェニル２−［３−ドデシルオキシ）２−メ
チルフェノキシ］−２−エトキシエチルホスフェート、
４．８１ｇの５−メチルチアゾールおよび４ＱｍＱのト
ルエンの混合物をアルゴン下で７５°Ｃにおいて４時間
にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、モして残渣をＬｏ
ｇのメタノール洗浄されたアンベルライトｏＩＲ−４Ｂ
イオン交換樹脂と共に７０ｍｇのメタノール中で１５分
間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、モし
て残渣をクロマトグラフィーにより精製した。生成物を
エーテルから沈澱させて、３．０ｇの希望Ｒ４ 式Ｉ ［式中、 （Ａ　）Ｘは （ｉ）Ｃ＋　　Ｃｚ＜アルキル、 （ｉ　）ｃ　＋−Ｃ２４アルコキシ、 （ｎｉ）Ｃ＋−Ｃｚｔカルポアモイルオキシ、（ＣＨｚ
）ｍＣＨｌ。
（ＣＪ）ｍＣＨｉ （ここでｎは１〜２５の整数であり、ｍは０〜２４の整
数であり、モしてｎおよびｍの合計は２５以下である）
、 （ｖ）フェニル、 （ｖｉ）Ｃ＋　　Ｃｏｏアルキル、Ｃ，−Ｃ２，アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、置換
すしたフェニルまたはベンジルオキシでモノ−もしくは
ポリ置換されたフェニル、 （Ｖ■）フェノキシ、 （ｖｉｉ）Ｃ＋　　Ｃｚｏアルキル、ＣＩＣ２Ｇアルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、置換
されたフェニルまたはベンジルオキシで七ノーもしくは
ポリ置換されたフェノキシ、 （ｉｘ）ナフタルオキシ、 （ｘ　）ｃ　＋−０２゜アルキル、Ｃ，−Ｃ２゜アルコ
キシまたはハロゲンで七ノーもしくはポリ置換されたナ
フタルオキシ、 （ｘｌ　）−０−（ＣＨｚ）ｒ−０−（（ＣＨｚ）ｐｏ
）ｔ−（ＣＨ２）ａ−Ｗ（ここでＷはメチルまたは任意
にＣＩ Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシもしくはフェニル
で置換されていてもよいフェニルであり、ｒ、ｐ、ｔお
よびａは式 ｒ十（ｐ＋ｌ）を十ａも整数であり且つそれが３〜２０
の値を有するような整数であり、ｒは２以上であり、ｐ
は２以上であり、ｔは０以上であり、モしてａは０以上
である） であり、 （Ｂ）ｉは１〜３の整数であり、モしてｊは１〜６の整
数であり、 （Ｃ）Ｑは−ＯＲ，、０ 鳳 ＯＣＲ２ＣＯＲｚ、 または　　　Ｏ 箇 −０−Ｃ−Ｒ２ であり、ここでＲ２は水素、Ｃ，−ｃ、アルキルまたは
Ｃ、−Ｃ、アルケニルであり、（Ｄ　）Ｙは二価の基 ○ −０−Ｃ−−ＯＣＨ，−１または −Ｐ−０− であり、 （Ｅ　）Ｒ３部分は芳香族環の１個以上のｃｌＣ５アル
キル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたはハロゲン置換基を表
わし、 （Ｆ　）−ＣＨ２Ａ部分はオルト、メタまたはバラ位置
であることができ、ここでＡは （ｉ）少なくとも１個の窒素および１個以上の窒素また
は硫黄原子を含有している５−７員の芳香族複素環式環
、 （ｉｊ）”Ｒ。
　Ｓ Ｒｏ または Ｒ，Ｒア である］ のＲもしくはＳエナンチオマー化合物または該化合物の
ラセミ混合物。
２、Ａか に５ に５ であり、ここで （ａ　）Ｒ１は非ヘテロ原子位置を占めることもできる
複素環式環の１個以上の置換基を表わし、そして （ｉ　）　ＣＩＣｓアルキル、 （ｉ）ｃ＋　　Ｃ，アルコキシ、 （ｉｉｉ）ハロゲン、 （ｉｖ）　−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１または（Ｖ）水素 であり、 （ｂ　）Ｒ、は非ヘテロ原子位置を占めることもできる
複素環式環の１個以上の置換基を表わし、そして （Ｉ）Ｃ＋　　ＣＳアルキル、 （ｌＩ）ｃ、　　ＣＢアルコキシ、 （ｉｉｉ）ハロゲン、または （ｉｖ）水素 であり、 （ｃ　）　Ｒ，ＥはＣ，−Ｃ５アルキルであり、（ｄ　
）ＲアはＣ，−Ｃ，アルキル、フェニルまたは置換され
たフェニルであり、そシテ （ｅ　）ＲａはＣ，−Ｃ，アルキルまたは水素である、
上記ｌの化合物。
３、Ｙが　　　０ ■ 一〇−Ｐ−〇− である、上記１の化合物。
４．３−　［［３−［［［３−［３−（ドデシルオキシ
）−２−メチルフェノキシ１−２−エトキンプロポキシ
１−ヒドロキンホスフィニル〕オキシ１フェニル］−メ
チル］−５−メチルーチアゾリウムヒドロキンド分子内
塩（ｉｎｅｒ　５ａｄ）である、上記ｌの化合物。
５、哺乳動物にＰＡＦ効果を抑制する量の上記ｌの化合
物を投与することからなる、哺乳動物中でＰＡＦの生物
学的効果（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ）を
抑制する方法。
６、化合物が３−　［［３−［［［３−［３−（ドデシ
ルオキシ）−２−メチルフェノキシ１−２−エトキシプ
ロポキシ］−ヒドロキ７ホスフィニル］オキシ］フェニ
ル］−メチル］−５−メチルーチアゾリウムヒドロキ／
ド分子内塩である、上記５の哺乳動物中でＰＡＦの生物
学的効果を抑制する方法。
７、＠乳動物に抗喘息量の上記ｌの化合物を投与するこ
とからなる、哺乳動物の喘息（ａｓｔｈｍａ）を治療す
る方法。
８、哺乳動物に有効量の上記ｌの化合物を投与すること
からなる、哺乳動物の過敏症（ａｎａｐｈｙｌａｃｊｉ
ｃ）および敗血症（ｓｅｐｔｉｃ）のショックを治療す
る方法。
９、式 ％式％ ： ［式中、 （ここでｎは１〜２５の整数であり、ｍは０〜２４の整
数であり、そしてｎおよびｍの合計は２５以下である）
；フェニル；ｃ１Ｃ２ｏアルキル、ｃ、　　Ｃｏｏアル
コギシ、ハロゲン、トリフルオロメチノ呟　フエニ）呟
置換されたフェニルまたはペンジルオキンでモノもしく
はポリ置換されたフェニル；フェノキン；　Ｃ１’−Ｃ
２ｏアルキル、ＣＩＣ２Ｇアルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、フェニル、置換されたフェニルまたは
ベンジルオキシで七ノーもしくはポリ置換されたフェノ
キシ：す７タルオキシ；Ｃ＋　　Ｃｔｏアルキル、Ｃ１
Ｃｚｏアルコキシまたはハロゲンでモノ−もしくはポリ
置換されたナフタルオキシ；０−（ＣＨ２）ｒ−０−（
（ＣＨｚ）ｐＯ）ｔ−（ＣＨｉ）ａ−Ｗ　（ここでＷは
メチルまたは任意にＣ、−Ｃ３アルキル、Ｃ，−Ｃ，ア
ルコキシもしくはフェニルで置換されていてもよいフェ
ニルであり、ｒ％Ｉ’１ｔｈよびａは式ｒ＋（ｐ＋１）
ｉ＋ａも整数であり且つそれが３〜２０の値を有するよ
うな整数であり、ｒは２以上であり、ｐは２以上であり
、仁は０以上であり、モしてａは０以上である）であり
、ｉは１〜３の整数であり、モしてｊは１〜６の整数で
あり、Ｒ１部分は芳香族環の１個以上のＣ、−Ｃ、アル
キル、Ｃ１−０５アルコキシまたはハロゲン置換基を表
わし、 Ｑ′は　　　　Ｏ ■ −０−Ｃ−Ｒ’２、 ○ 菖 ＯＣＨｘ　ＣＯＲ’　２、およびＯＲ１４であり、ここ
でＲ／２はＣｒ　−ＣａアルキルまたはＣＩＣ，アルケ
ニルであり、−ＣＨ！Ａ’およびＣＨ２Ｊ部分はメタま
たはパラ位置から離れる（ｃｏｍｉｎｇ　ｏｆｆ）芳香
族環の置換基であり、ここでＡ′は または の窒素含有複素環、スルフィド、チオウレアまたはホス
フィンであり、ここでＲ４は非ヘテロ原子位置を占める
こともできる複素環式環の１個以上の置換基を表わしそ
してそれはＣ１Ｃｓアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、
水素、ハロゲンまたは−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈであり、Ｒ６
は非へテロ原子位置を占めることもできる複素環式環の
１個以上の置換基を表わしそしてそれはＣ，−Ｃ，アル
キル、Ｃ＋Ｃｓアルコキシ、水素またはハロゲンであり
、ＲＫはＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ７はＣ，−Ｃ，
アルキル、フェニルまたは置換されたフェニルであり、
Ｒ，は水素またはＣ，−Ｃ，アルキルであり、モしてＪ
は例えば塩素、臭素またはヨウ素原子の如き遊離基であ
る１ の化合物の製造方法において、式： ％式％） のアルコールを、例えばトリエチルアミンの如き塩基の
存在下で、例えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中で、当
量の式 の燐試薬で処理し、その後、生成した中間生成物を例え
ばテトラヒドロ７ラン／水／酢酸ナトリウムの如き緩衝
溶媒系中で加水分解して、式％式％） のホスフェートを与え、それを例えばトルエンの如き不
活性溶媒中で５０−１５０℃において大過剰量の窒素含
有復製環、スルフィド、チ才ウレアまたはホスフィ ンと反応させて、 希望する生成物 以外）与えることからなる方法。
１０、式 ［式中、 ＸはＣＩＣ２４アルキル；Ｃｌ　　Ｃｚ＊アルコキシ、
Ｃ，−Ｃ２，カルポアモイルオキシ：（ＣＨｚ）ｍｃＨ
ｚ　。
０（ＣＨ２）ｍＣＨ３ （ここでｎは１〜２５の整数であり、ｍは０〜２４の整
数であり、モしてｎおよびｍの合計は２５以下である）
；フェニル；Ｃ１Ｃ２ｏアルキル、ＣｌＣ２゜アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、置換さ
れたフェニルまたはベンジルオキシでモノ−もしくはポ
リ置換されたフェニル：フェノキシ、Ｃ，−Ｃ，、アル
キル、ＣｌＣ２０アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、フェニル、置換されたフェニルまたはベンジル
オキシでモノ−もしくはポリ置換されたフェノキシ：す
７タルオキシ；Ｃ，−Ｃ２゜アルキル、Ｃ，−Ｃ，。ア
ルコキシまたはハロゲンでモノ−もしくはポリ置換され
たす７タルオキシ：−０−（ＣＨ２）ｒ−０−（（ＣＨ
２）ｐＯ）ｔ−（ＣＬ）ａ−Ｗ　（ここでＷはメチルま
たは任意にＣ，−Ｃ３アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ
もしくはフェニルで置換されていてもよいフェニルであ
り、ｒ−ｐｓｔおよびａは式ｒ＋（ｐ＋１）ｔ＋ａも整
数であり且つそれが３〜２０の値を有するような整数で
あり、ｒは２以上であり、ｐは２以上であり、［は０以
上であり、そしてａは０以上である）であり、１は１〜
３の整数であり、モしてｊは１〜６の整数であり、Ｒ１
部分は芳香族環の１個以上のＣＴＣｓアルキル、Ｃｒ　
　Ｃｓアルコキシまたはハロゲン置換基を表わし、 Ｑ′は　　　　Ｏ −０−Ｃ−Ｒ’２、 口 ＯＣＨ２ＣＯＲ’　ｚ、または○Ｒ′２であり、ここで
Ｒ′２はｃ、−Ｃ，アルキルまたはＣ１Ｃ６アルケニル
であり、−ＣＨ，Ａ’およびＣＨ２１部分はメタまたは
パラ“位置から離れる芳香族環の置換基であり、ここで
Ａ′はまたは の窒素含有複素環、スルフィド、チオウレアまたはホス
フィンであり、ここでＲ１は非ヘテロ原子位置を占める
こともできる複素環式環の１個以上の置換基を表わしそ
してそれはＣｒ　　Ｃｓアルキル、ＣＴＣｓアルコキシ
、水素、ハロゲンまたは−ＣＨ２ＣＨ，ＯＨであり、Ｒ
３は非ヘテロ原子位置を占めることもできる複素環式環
の１個以上の置換基を表わしそしてそれはＣ，−Ｃ５ア
ルキル、Ｃ，−Ｃ５アルコキシ、水素およびハロゲンで
あり、Ｒ５はＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ２はＣ，−
Ｃ，アルキル、フェニルまたは置換されたフェニルであ
り、Ｒ，は水素またはＣ，−Ｃ，アルキルであり、モし
てＪは例えば塩素、臭素またはヨウ素原子の如き遊離基
である１ の化合物の製造方法において、式： ％式％） のアルコールを、例えばトリエチルアミンの如き塩基の
存在下で、例えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中で、当
量の式 ％式％） の環式ホスフェートを与え、それを例えばトルエンの如
き不活性溶媒中で５０−１５０℃において大過剰量の窒
素含有複素環、スルフィド、チオウレアまたはホスフィ
ンと反応させて、希望する生態外）与えることからなる
方法。
の燐試薬で旭理して、式

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式 I ［式中、 （Ａ）Ｘは （ｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿２＿４アルキル、 （ｉｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿２＿４アルコキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿２＿４カルボアモイルオキシ、 （ｉｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１〜２５の整数であり、ｍは０〜２４の整
    数であり、そしてｎおよびｍの合計は２５以下である）
    、 （ｖ）フェニル、 （ｖｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿２
    ＿０アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェ
    ニル、置換されたフェニルまたはベンジルオキシでモノ
    −もしくはポリ置換されたフェニル、 （ｖｉｉ）フェノキシ、 （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
    ＿２＿０アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    フェニル、置換されたフェニルまたはベンジルオキシで
    モノ−もしくはポリ置換されたフェノキシ、 （ｉｘ）ナフタルオキシ、 （ｘ）Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿２＿
    ０アルコキシまたはハロゲンでモノ−もしくは ポリ置換されたナフタルオキシ、 （ｘｉ）−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｒ−Ｏ−（（ＣＨ＿２）ｐ
    Ｏ）ｔ−（ＣＨ＿２）ａ−Ｗ（ここでＷはメチルまたは
    任意にＣ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコ
    キシもしくはフェニルで置換されていてもよいフェニル
    であり、 ｒ、ｐ、ｔおよびａは式ｒ＋（ｐ＋１）ｔ＋ａも整数で
    あり且つそれが３〜２０の値を有するような整数であり
    、ｒは２以上であり、ｐは２以上であり、ｔは０以上で
    あり、そしてａは０以上である） であり、 （Ｂ）ｉは１〜３の整数であり、そしてｊは１〜６の整
    数であり、 （Ｃ）Ｑは−ＯＲ＿２、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＿２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル
    またはＣ＿１−Ｃ＿６アルケニルであり、（Ｄ）Ｙは二
    価の基 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＯＣＨ＿２−、
    または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 （Ｅ）Ｒ＿３部分は芳香族環の１個以上のＣ＿１−Ｃ＿
    ５アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルコキシまたはハロゲン
    置換基を表わし、 （Ｆ）−ＣＨ＿２Ａ部分はオルト、メタまたはパラ位置
    であることができ、ここでＡは （ｉ）少なくとも１個の窒素および１個以上の窒素また
    は硫黄原子を含有している ５−７員の芳香族複素環式環、 （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼または （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ である］ のＲもしくはＳエナンチオマー化合物または該化合物の
    ラセミ混合物。 ２、哺乳動物にＰＡＦ効果を抑制する量の特許請求の範
    囲第１項記載の化合物を投与することからなる、哺乳動
    物中でＰＡＦの生物学的効果を抑制する方法。 ３、哺乳動物に抗喘息量の特許請求の範囲第１項記載の
    化合物を投与することからなる、哺乳動物の喘息を治療
    する方法。 ４、哺乳動物に有効量の特許請求の範囲第１項記載の化
    合物を投与することからなる、哺乳動物の過敏症および
    敗血症のショックを治療する方法。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＣ＿１−Ｃ＿２＿４アルキル；Ｃ＿１−Ｃ＿２＿４
    アルコキシ；Ｃ＿１−Ｃ＿２＿４カルボアモイルオキシ
    ；▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１〜２５の整数であり、ｍは０〜２４の整
    数であり、そしてｎおよびｍの合計は２５以下である）
    ；フェニル；Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
    ＿２＿０アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    フエニル、置換されたフエニルまたはベンジルオキシで
    モノ−もしくはポリ置換されたフェニル；フェノキシ；
    Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アル
    コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、置
    換されたフェニルまたはベンジルオキシでモノ−もしく
    はポリ置換されたフェノキシ；ナフタルオキシ；Ｃ＿１
    −Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アルコキシ
    またはハロゲンでモノ−もしくはポリ置換されたナフタ
    ルオキシ；−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｒ−Ｏ−（（ＣＨ＿２）
    ｐＯ）ｔ−（ＣＨ＿２）ａ−Ｗ（ここでＷはメチルまた
    は任意にＣ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アル
    コキシもしくはフェニルで置換されていてもよいフェニ
    ルであり、ｒ、ｐ、ｔおよびａは式ｒ＋（ｐ＋１）ｔ＋
    ａも整数であり且つそれが３〜２０の値を有するような
    整数であり、ｒは２以上であり、ｐは２以上であり、ｔ
    は０以上であり、そしてａは０以上である）であり、ｉ
    は１〜３の整数であり、そしてｊは１〜６の整数であり
    、Ｒ＿３部分は芳香族環の１個以上のＣ＿１−Ｃ＿５ア
    ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルコキシまたはハロゲン置換
    基を表わし、 Ｑ′は　 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、およびＯＲ′＿２
    であり、 ここでＲ′＿２はＣ＿１−Ｃ＿５アルキルまたはＣ＿１
    −Ｃ＿５アルケニルであり、−ＣＨ＿２Ａ′およびＣＨ
    ＿２Ｊ部分はメタまたはパラ位置から離れる芳香族環の
    置換基であり、ここでＡ′は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 または ▲数式、化学式、表等があります▼ の窒素含有複素環、スルフィド、チオウレアまたはホス
    フィンであり、ここでＲ＿４は非ヘテロ原子位置を占め
    ることもできる複素環式環の１個以上の置換基を表わし
    そしてそれはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５
    アルコキシ、水素、ハロゲンまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
    ＯＨであり、Ｒ＿５は非ヘテロ原子位置を占めることも
    できる複素環式環の１個以上の置換基を表わしそしてそ
    れはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルコキ
    シ、水素またはハロゲンであり、Ｒ＿５はＣ＿１−Ｃ＿
    ５アルキルであり、Ｒ＿７はＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、
    フェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ＿８は水
    素またはＣ＿１−Ｃ＿５アルキルであり、そしてＪは例
    えば塩素、臭素またはヨウ素原子の如き脱離基である］ の化合物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコールを、例えばトリエチルアミンの如き塩基の
    存在下で、例えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中で、当
    量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の燐反応剤で処理し、その後、生成した中間生成物を例
    えばテトラヒドロフラン／水／酢酸ナトリウムの如き緩
    衝溶媒系中で加水分解して、式▲数式、化学式、表等が
    あります▼のホスフェートを与え、それを例えばトルエ
    ンの如き不活性溶媒中で５０−１５０℃において大過剰
    量の窒素含有複素環、スルフィド、チオウレアまたはホ
    スフィンと反応させて、希望する生成物を分子内塩状で
    （Ａ′が▲数式、化学式、表等があります▼ 以外）与えることからなる方法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＣ＿１−Ｃ＿２＿４アルキル；Ｃ＿１−Ｃ＿２＿４
    アルコキシ；Ｃ＿１−Ｃ＿２＿４カルボアモイルオキシ
    ；▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１〜２５の整数であり、ｍは０〜２４の整
    数であり、そしてｎおよびｍの合計は２５以下である）
    ；フエニル；Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
    ＿２＿０アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    フェニル、置換されたフエニルまたはベンジルオキシで
    モノ−もしくはポリ置換されたフェニル；フェノキシ；
    Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アル
    コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、置
    換されたフェニルまたはベンジルオキシでモノ−もしく
    はポリ置換されたフェノキシ；ナフタルオキシ；Ｃ＿１
    −Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アルコキシ
    またはハロゲンでモノ−もしくはポリ置換されたナフタ
    ルオキシ；−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｒ−Ｏ−（（ＣＨ＿２）
    ｐＯ）ｔ−（ＣＨ＿２）ａ−Ｗ（ここでＷはメチルまた
    は任意にＣ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アル
    コキシもしくはフェニルで置換されていてもよいフェニ
    ルであり、ｒ、ｐ、をおよびａは式ｒ＋（ｐ＋１）ｔ＋
    ａも整数であり且つそれが３〜２０の値を有するような
    整数であり、ｒは２以上であり、ｐは２以上であり、ｔ
    は０以上であり、そしてａは０以上である）であり、ｉ
    は１〜３の整数であり、そしてｊは１〜６の整数であり
    、Ｒ＿３部分は芳香族環の１個以上のＣ＿１−Ｃ＿５ア
    ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルコキシまたはハロゲン置換
    基を表わし、 Ｑ′は　 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、またはＯＲ′＿２
    であり、 ここでＲ′＿２はＣ＿１−Ｃ＿５アルキルまたはＣ＿１
    −Ｃ＿５アルケニルであり、−ＣＨ＿２Ａ′およびＣＨ
    ＿２Ｊ部分はメタまたはパラ位置から離れる芳香族環の
    置換基であり、ここでＡ′は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼ の窒素含有複素環、スルフィド、チオウレアまたはホス
    フィンであり、ここでＲ＿４は非ヘテロ原子位置を占め
    ることもできる複素環式環の１個以上の置換基を表わし
    そしてそれはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５
    アルコキシ、水素、ハロゲンまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
    ＯＨであり、Ｒ＿５は非ヘテロ原子位置を占めることも
    できる複素環式環の１個以上の置換基を表わしそしてそ
    れはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルコキ
    シ、水素およびハロゲンであり、Ｒ＿５はＣ＿１−Ｃ＿
    ５アルキルであり、Ｒ＿７はＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、
    フェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ＿８は水
    素またはＣ＿１−Ｃ＿５アルキルであり、そしてＪは例
    えば塩素、臭素またはヨウ素原子の如き遊離基である］ の化合物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコールを、例えばトリエチルアミンの如き塩基の
    存在下で、例えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中で、当
    量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の燐反応剤で処理して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の環式ホスフェートを与え、それを例えばトルエンの如
    き不活性溶媒中で５０−１５０℃において大過剰量の窒
    素含有複素環、スルフィド、チオウレアまたはホスフィ
    ンと反応させて、希望する生成物を分子内塩状で（Ａ′
    が▲数式、化学式、表等があります▼　 以外）与えることからなる方法。
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