JPH026493A - 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤 - Google Patents
新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤Info
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- JPH026493A JPH026493A JP15629388A JP15629388A JPH026493A JP H026493 A JPH026493 A JP H026493A JP 15629388 A JP15629388 A JP 15629388A JP 15629388 A JP15629388 A JP 15629388A JP H026493 A JPH026493 A JP H026493A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［発明の産業上の利用分野］
本発明は、新規なグリセリン誘導体、その製造方法、お
よびそのグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤に関す
る。
よびそのグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤に関す
る。
［発明の背景コ
近年において、血小板活性化因子［ＰｌａＬｅｌｅｔＡ
ｃＬｉｖａＬｉｎｇＦａｃＬｏｒ、以下ＰＡＦと略す］
に関する研究が進められ、その種々の生理学的作用が明
らかになってきた。
ｃＬｉｖａＬｉｎｇＦａｃＬｏｒ、以下ＰＡＦと略す］
に関する研究が進められ、その種々の生理学的作用が明
らかになってきた。
すなわちＰＡＦは生体内機能として、アレルギ、炎症、
血小板凝集に関与しており、そして−方では、強力な血
圧降下作用を有することが判明している。［ネイチャー
、２８５巻、１９３（１９８０） ：［ミｕｒｏｐ
ｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ。
血小板凝集に関与しており、そして−方では、強力な血
圧降下作用を有することが判明している。［ネイチャー
、２８５巻、１９３（１９８０） ：［ミｕｒｏｐ
ｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ。
且、１８５−１９２ （１９８０）］従って、ＰＡＦ
の血小板凝集作用などの好ましくない作用を低減させな
がら、その血圧降下作用を利用することを目的とした研
究が行なわれてきた。
の血小板凝集作用などの好ましくない作用を低減させな
がら、その血圧降下作用を利用することを目的とした研
究が行なわれてきた。
ＰＡＦとして機能するものとしては、グリセリン誘導体
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。
［発明の要旨］
本発明は、優れた血圧降下作用を示す一方、血小板凝集
作用などの好ましくない作用が低減された新規なグリセ
リン誘導体、およびその製造方法を提供することを目的
とする。
作用などの好ましくない作用が低減された新規なグリセ
リン誘導体、およびその製造方法を提供することを目的
とする。
また、本発明は、上記の新規なグリセリン誘導体を利用
した血圧降下剤を提供することも、その目的とする。
した血圧降下剤を提供することも、その目的とする。
本発明の新規なグリセリン誘導体は、
−数式（■）：
Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ’
ｔ
［式中、Ｒ′は、炭素数ｌＯ〜２２の直鎖もしくは分枝
３ｎアルキル基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６の直鎖も
しくは分枝鎖アシル基またはペンシイ６の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基として含み、且つ
アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを置換基とし
て有していてもよい含窒素複素環基または縮合含窒素複
素環基（ただし、含窒素複素環基または縮合含窒素複素
環基と隣接する酸素原子とは、含窒素複素環基または縮
合含窒素複素環基の炭素原子を介して結合している）を
示し、そして）ｊ ４ Ｒ５およびＲ６は、それぞれ
独立に水素、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル基、アリール基またはアラルキル基を示す］ で表わされる化合物である。
３ｎアルキル基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６の直鎖も
しくは分枝鎖アシル基またはペンシイ６の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基として含み、且つ
アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを置換基とし
て有していてもよい含窒素複素環基または縮合含窒素複
素環基（ただし、含窒素複素環基または縮合含窒素複素
環基と隣接する酸素原子とは、含窒素複素環基または縮
合含窒素複素環基の炭素原子を介して結合している）を
示し、そして）ｊ ４ Ｒ５およびＲ６は、それぞれ
独立に水素、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル基、アリール基またはアラルキル基を示す］ で表わされる化合物である。
上記の本発明の新規なグリセリン誘導体は、−数式（Ｉ
Ｉ） ： Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ’ Ｒ’ Ｃ−０Ｒ２−−−（ＩＩ） Ｒ’ ＣＨ−ＯＨ ［式中、Ｒ１は、炭素数１０〜２２の直鎖もしくは分枝
鎖アルキル基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６の直３ｎも
しくは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、そし
てＲ４、ＲＳおよびＲ６は、それぞれ独立に水素、炭素
数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アリール基
またはアラルキル基を示す］ で表ねされる化合物を、塩基の存在下で、オキシ塩化リ
ンおよび一般式（■）： Ｈ−０−Ｙ−ＡＯ・・・ ｌ） 直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基とし
て含み、珪つアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン
を置換基として有していてもよい含窒素複素環基または
縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複素環基または縮
合含窒素複素環基と隣接する酸素原子とは、含窒素複素
環基または縮合含窒素複素環基の炭素原子を介して結合
している）を示し、ＡＯはアニオンを示す］ で表わされる化合物と反応させることによって製造する
ことができる。
Ｉ） ： Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ’ Ｒ’ Ｃ−０Ｒ２−−−（ＩＩ） Ｒ’ ＣＨ−ＯＨ ［式中、Ｒ１は、炭素数１０〜２２の直鎖もしくは分枝
鎖アルキル基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６の直３ｎも
しくは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、そし
てＲ４、ＲＳおよびＲ６は、それぞれ独立に水素、炭素
数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アリール基
またはアラルキル基を示す］ で表ねされる化合物を、塩基の存在下で、オキシ塩化リ
ンおよび一般式（■）： Ｈ−０−Ｙ−ＡＯ・・・ ｌ） 直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基とし
て含み、珪つアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン
を置換基として有していてもよい含窒素複素環基または
縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複素環基または縮
合含窒素複素環基と隣接する酸素原子とは、含窒素複素
環基または縮合含窒素複素環基の炭素原子を介して結合
している）を示し、ＡＯはアニオンを示す］ で表わされる化合物と反応させることによって製造する
ことができる。
［発明の効果］
本発明の新規なグリセリン誘導体は、優れた血圧降下作
用を示す一方、血小板凝集作用などの好ましくない作用
が低減されているため、血圧降下剤として有用性が高い
。
用を示す一方、血小板凝集作用などの好ましくない作用
が低減されているため、血圧降下剤として有用性が高い
。
［発明の詳細な記述］
一般式（１）において、Ｒ１は５デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、トコシルのような炭素
数１０〜２２の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。Ｒ
１は、特に、炭素数１２〜２０の直鎖または分枝鎖アル
キル基であることが好ましい。
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、トコシルのような炭素
数１０〜２２の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。Ｒ
１は、特に、炭素数１２〜２０の直鎖または分枝鎖アル
キル基であることが好ましい。
Ｒ２は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル
のような炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アシル基、
またはベンゾイル基を示す。Ｒ２は、特に炭素数２〜６
の直鎖アシル基であることが好ましい。
、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル
のような炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アシル基、
またはベンゾイル基を示す。Ｒ２は、特に炭素数２〜６
の直鎖アシル基であることが好ましい。
しくは分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基と１ノて含
み、■１つアルキル基を置換基として有していてもよい
含窒素複素環基、または該含窒素複素環基とアルキル基
、アルコキシ基またはハロゲンを置換基として含んでい
てもよい一個もしくは二個の芳香族環基とが縮合してい
る縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複素環基または
縮合含窒素複素環基と隣接する酸素原子とは、含窒素複
素環基または縮合含窒素複素環基の炭素原子を介して結
合している）を示す。含窒素複素環基は、硫黄原子およ
び酸素原子のような他のへテロ原子を有していてもよい
。
み、■１つアルキル基を置換基として有していてもよい
含窒素複素環基、または該含窒素複素環基とアルキル基
、アルコキシ基またはハロゲンを置換基として含んでい
てもよい一個もしくは二個の芳香族環基とが縮合してい
る縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複素環基または
縮合含窒素複素環基と隣接する酸素原子とは、含窒素複
素環基または縮合含窒素複素環基の炭素原子を介して結
合している）を示す。含窒素複素環基は、硫黄原子およ
び酸素原子のような他のへテロ原子を有していてもよい
。
上記の含窒素複素環基または縮合含窒素複素環基は芳香
族性の複素環基であり、その例を以下に示す。ただし、
以下の例は、置換基Ｒ３およびその他の置換基等の存在
を別に考えた、含窒素複素環基骨格または縮合含窒素複
素環基骨格の例である。
族性の複素環基であり、その例を以下に示す。ただし、
以下の例は、置換基Ｒ３およびその他の置換基等の存在
を別に考えた、含窒素複素環基骨格または縮合含窒素複
素環基骨格の例である。
ピリジル、オキサシリル、イミダゾリル、キノリル、キ
ノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、テトラゾリル
、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、アクリジニル等
の各店の第四級アンモニウム塩のような四級塩。
ノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、テトラゾリル
、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、アクリジニル等
の各店の第四級アンモニウム塩のような四級塩。
Ｒ’、Ｒ’およびＲＢは、それぞわ独立に、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−メチル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖アルキル基、フェニル、トルイルお
よびキシリルのような置換フェニルなどのアリール基、
もしくはベンジル、フェニルエチルなどのアラルキル基
を示す。Ｒ４，ＲｓおよびＲｏが、すべて水素であるか
、あるいはＲ４が、ＪＡ素数１〜６の直鎖または分枝鎖
アルキル基であり、Ｒ５とＲ６が共に水素であるか、あ
るいはＲＯが、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基であり、Ｒ４とＲ５が共に水素であることが特に好
ましい。
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−メチル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖アルキル基、フェニル、トルイルお
よびキシリルのような置換フェニルなどのアリール基、
もしくはベンジル、フェニルエチルなどのアラルキル基
を示す。Ｒ４，ＲｓおよびＲｏが、すべて水素であるか
、あるいはＲ４が、ＪＡ素数１〜６の直鎖または分枝鎖
アルキル基であり、Ｒ５とＲ６が共に水素であるか、あ
るいはＲＯが、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基であり、Ｒ４とＲ５が共に水素であることが特に好
ましい。
次に、本発明の化合物の具体例を挙げる。
（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト （２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート （３）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−５−イル・ホスフェー
ト （４）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート （５）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフェ
ート （６）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−４−イル・ホスフェー
ト （７）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・ｌ−メチルキノリニオ−６−イル・ホスフェー
ト （８）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−９−イル・ホスフェー
ト （９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１０−メチルアクリレニオ−９−イル・ホスフ
ェート （１０）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・３−メチルオキサシリオー５−イル・ホスフ
ェート （１１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１．４−ジメチルピリジニオ−３−イル・ホ
スフェート なお、本発明の一般式（１）で示される化合物は、不斉
炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物も
含むものである。
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト （２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート （３）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−５−イル・ホスフェー
ト （４）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート （５）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフェ
ート （６）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−４−イル・ホスフェー
ト （７）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・ｌ−メチルキノリニオ−６−イル・ホスフェー
ト （８）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−９−イル・ホスフェー
ト （９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１０−メチルアクリレニオ−９−イル・ホスフ
ェート （１０）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・３−メチルオキサシリオー５−イル・ホスフ
ェート （１１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１．４−ジメチルピリジニオ−３−イル・ホ
スフェート なお、本発明の一般式（１）で示される化合物は、不斉
炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物も
含むものである。
本発明の一般式（１）で示される化合物は、次の方法に
より製造することができる。すなわち、−数式（■）： Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ’ Ｒ’ Ｃ−０Ｒ２−−−（ＩＩ） Ｒ’ＣＨ−ＯＨ ［式中、Ｒ１）ｊ２ 、 ）ｊ４ 、 Ｒ５およびＲ６
は、それぞれ前記と同一の意味を有する。］で表わされ
る化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リンおよび一般
式（■）： ＨＯ−Ｙ−Ａ○ （ｍ）［ただし、Ｙは
前記と同一の意味を有し、Ａ○は塩素、臭素、ヨウ素、
トシルイオンなどのアニオンを示す。］ で表わされる塩と反応させる方法によって、容易に製造
することができる。
より製造することができる。すなわち、−数式（■）： Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ’ Ｒ’ Ｃ−０Ｒ２−−−（ＩＩ） Ｒ’ＣＨ−ＯＨ ［式中、Ｒ１）ｊ２ 、 ）ｊ４ 、 Ｒ５およびＲ６
は、それぞれ前記と同一の意味を有する。］で表わされ
る化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リンおよび一般
式（■）： ＨＯ−Ｙ−Ａ○ （ｍ）［ただし、Ｙは
前記と同一の意味を有し、Ａ○は塩素、臭素、ヨウ素、
トシルイオンなどのアニオンを示す。］ で表わされる塩と反応させる方法によって、容易に製造
することができる。
上記の製造方法は、たとえば、下記に示す方法により実
施される。
施される。
Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ１
−ＣＩＬ
Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ’
（Ｖ）
［ただし、Ｌはトリチル又はベンジルである］Ｒ’
ＣＨ−ＯＲ＋ Ｒ５Ｃ−ＯＨ ＲＧ ＣＨ−ＯＬ Ｒ２−０−Ｒ２ またはＲ２ＣＩＡ （Ｖｌ） Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ＋ ■ ＳｉＯ□ −Ｈ，ＢＯ３ （Ｖｌｌ） Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ’ １）リン酸化 （ｎ） ［ＲＩ Ｒ２，）ｊ４ Ｒ５Ｒ６およびＹは前記と
同じ］ この方法はリン酸化する航にアシル化する方法であり、
化合物（ＩＩ）において、Ｒ１がヘキサデシル、Ｒ２が
アセチルで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であり、ｓｎ
体のものは公知［例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ） 、 １９８２年、３９９〜４０２頁］であり、
その他の化合物も同様に合成することができる。リン酸
化以降は、本発明の製造法に関して前記した方法と、用
いる反応試剤は全く同一であり、反応条件、溶媒などは
適宜応用することができる。
ＣＨ−ＯＲ＋ Ｒ５Ｃ−ＯＨ ＲＧ ＣＨ−ＯＬ Ｒ２−０−Ｒ２ またはＲ２ＣＩＡ （Ｖｌ） Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ＋ ■ ＳｉＯ□ −Ｈ，ＢＯ３ （Ｖｌｌ） Ｒ’ ＣＨ−ＯＲ’ １）リン酸化 （ｎ） ［ＲＩ Ｒ２，）ｊ４ Ｒ５Ｒ６およびＹは前記と
同じ］ この方法はリン酸化する航にアシル化する方法であり、
化合物（ＩＩ）において、Ｒ１がヘキサデシル、Ｒ２が
アセチルで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であり、ｓｎ
体のものは公知［例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ） 、 １９８２年、３９９〜４０２頁］であり、
その他の化合物も同様に合成することができる。リン酸
化以降は、本発明の製造法に関して前記した方法と、用
いる反応試剤は全く同一であり、反応条件、溶媒などは
適宜応用することができる。
次に、本発明のグリセリン話導体（１）の血圧降下作用
及び血小板凝集作用の薬理実験結果を示す。
及び血小板凝集作用の薬理実験結果を示す。
［血圧降下作用：静脈内投与］
（試験方法）
ベントパルビタールナトリウム５０ ｍ ｇ ／ ｋ
ｇを腹腔的投与して麻酔したウィスター系雄性ラット（
平均体重４２０ｇ）を背位に固定し、左大腿動脈より血
圧を測定した。試験対象の薬物は、ウシ血清アルブミン
を０．２５％含有する生理食塩液に溶解し、この溶液を
右大腿静脈より投与した。
ｇを腹腔的投与して麻酔したウィスター系雄性ラット（
平均体重４２０ｇ）を背位に固定し、左大腿動脈より血
圧を測定した。試験対象の薬物は、ウシ血清アルブミン
を０．２５％含有する生理食塩液に溶解し、この溶液を
右大腿静脈より投与した。
（試験結果）
得られた数値に基づいて作成した用量反応曲線より、平
均血圧を５０ｍｍＨｇ下降させるに必要な用量（ＭＡＢ
Ｐ！、。）を求めた。
均血圧を５０ｍｍＨｇ下降させるに必要な用量（ＭＡＢ
Ｐ！、。）を求めた。
（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・ｌ−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（後記実施例１） ＭＡＢＰｓｏ＝０．６ｎｇ／ｋｇ （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート（後記実施例２） ＭＡＢＰｓｏ＝２．６ｎｇ／ｋｇ ［血圧降下作用二経［１投与］ （試験方法） エーテル麻酔下に、雄性自然発症高血圧ラット（平均体
重３５９ｇ）を背位に固定して、左大腿動脈にカニュレ
ーションし、血圧を測定した。試験対象の薬物は、蒸留
水に溶解し、この溶液を強制経口投与した。
ロピル・ｌ−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（後記実施例１） ＭＡＢＰｓｏ＝０．６ｎｇ／ｋｇ （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート（後記実施例２） ＭＡＢＰｓｏ＝２．６ｎｇ／ｋｇ ［血圧降下作用二経［１投与］ （試験方法） エーテル麻酔下に、雄性自然発症高血圧ラット（平均体
重３５９ｇ）を背位に固定して、左大腿動脈にカニュレ
ーションし、血圧を測定した。試験対象の薬物は、蒸留
水に溶解し、この溶液を強制経口投与した。
（試験結果）
化 合 物： なし 実施例２の化合物用量（ｏｇ
／ｋｇ）： −３ 例 数：２３ 投与前血圧値 （ｍｍｌｔｇ） １５５．０ １５６．７投
与３０分後の 降圧値（ｎ＋ｌ１ｌｌＨ） ： ＋５．０ −
２４．７［血小板凝集作用］ （試験方法） 雄性日本白色種家兎をベンドパルビタール麻酔し、頚動
脈より採取した血液（３，１３％クエン酸Ｎａをｌ／１
０容含む）より常法にしたがってＰＩａｔ、ｅｌｃｔ
ｌ１ｉｃｈ Ｐｌａｓｍａ （Ｐ ＲＰ ）およびＰｌ
ａＬｅｌｅｔＰｏｏｒ Ｐｌａｓｍａ （Ｐ Ｐ Ｐ
）を調製し実験に用いた。
／ｋｇ）： −３ 例 数：２３ 投与前血圧値 （ｍｍｌｔｇ） １５５．０ １５６．７投
与３０分後の 降圧値（ｎ＋ｌ１ｌｌＨ） ： ＋５．０ −
２４．７［血小板凝集作用］ （試験方法） 雄性日本白色種家兎をベンドパルビタール麻酔し、頚動
脈より採取した血液（３，１３％クエン酸Ｎａをｌ／１
０容含む）より常法にしたがってＰＩａｔ、ｅｌｃｔ
ｌ１ｉｃｈ Ｐｌａｓｍａ （Ｐ ＲＰ ）およびＰｌ
ａＬｅｌｅｔＰｏｏｒ Ｐｌａｓｍａ （Ｐ Ｐ Ｐ
）を調製し実験に用いた。
なお、血小板数はＰＲＰをＰＰＰで希釈して約３０万／
ｍ ｍ ３とした。
ｍ ｍ ３とした。
血小板凝集の測定は、ＰＩａＬｅｌｅｔ Ａｇｇｒ＋４
ａｔｉｏｎＴｒａｃｅｒ Ｐ Ａ Ｔ −４Ａ （三光
バイオサイエンス）を用いて行なった。ＰＲＰ１９０μ
ｍ中に最終濃度２ｘｌＯ−”〜２Ｘ１０−’Ｍになるよ
うに被検薬液１０μｍを添加し、凝集曲線を記録した。
ａｔｉｏｎＴｒａｃｅｒ Ｐ Ａ Ｔ −４Ａ （三光
バイオサイエンス）を用いて行なった。ＰＲＰ１９０μ
ｍ中に最終濃度２ｘｌＯ−”〜２Ｘ１０−’Ｍになるよ
うに被検薬液１０μｍを添加し、凝集曲線を記録した。
被検薬液の調製には、牛血清アルブミンを０．２５％含
イｊ−する生理食塩液を用いた。
イｊ−する生理食塩液を用いた。
（結果）
凝集曲線より求めたＥＣ５ｏ値を以下に示す。
（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロビル・ｌ−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（後記実施例１） Ｅ Ｃｓｏ” １ 、３ Ｘ １０−９Ｍ（Ｂ）２−ア
セチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロビル・２−
メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフェート（後記
実施例２） ＥＣ５，＝ １ 、 １ ｘ １ ０−８Ｍ以
上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセリン
誘導体は優れた血圧降下作用を示し、一方、問題となる
血小板凝集作用は低いレベルにある。
ロビル・ｌ−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（後記実施例１） Ｅ Ｃｓｏ” １ 、３ Ｘ １０−９Ｍ（Ｂ）２−ア
セチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロビル・２−
メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフェート（後記
実施例２） ＥＣ５，＝ １ 、 １ ｘ １ ０−８Ｍ以
上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセリン
誘導体は優れた血圧降下作用を示し、一方、問題となる
血小板凝集作用は低いレベルにある。
本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、暫粒剤、
散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のような
剤層で、通常有効成分とし、経口投与の場合、１回当り
１０ｇｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく
、症状に応じて１〜４回投与するのが好都合である。な
お、投与量は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増
減される。
散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のような
剤層で、通常有効成分とし、経口投与の場合、１回当り
１０ｇｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく
、症状に応じて１〜４回投与するのが好都合である。な
お、投与量は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増
減される。
上記の各秤製剤は通常用いられる担体もしくは賦形剤を
含むものである。
含むものである。
次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤例
を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして示
された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本発
明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造例
を示す。
を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして示
された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本発
明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造例
を示す。
［参考例１］
３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピリジン・ｐ−トルエンス
ルホネート： ３−ヒドロキシピリジン１．９０ｇをアセトン１５ｍ２
に加熱溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル３
．７２ｇを加えた。更に、１０分間加熱遠流し、冷却後
析出した結晶を濾別、乾燥し、標題化合物４．９５ｇを
得た。
ルホネート： ３−ヒドロキシピリジン１．９０ｇをアセトン１５ｍ２
に加熱溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル３
．７２ｇを加えた。更に、１０分間加熱遠流し、冷却後
析出した結晶を濾別、乾燥し、標題化合物４．９５ｇを
得た。
融点＝１４７〜１４９℃
ＨＮ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ） δ：２．
２９ （３Ｈ，ｓ） ３．０〜３．７ （Ｌ Ｈ，ｂ ｒ）４．２７
（３）（、ｓ） ６．９〜８．５ （８Ｈ，ｍ） ＩＲ（にＢｒ）Ｃｍ−’： ３４００．３０５０，３０００，２９２０゜２７２０．
２７００，２６８０，２６００゜２５００．１５８０，
１４９０，１３１５゜１２６０．１２００，１１５０，
１１１５゜１０２０．１０００，７８０，７７５゜７６
０ 。
２９ （３Ｈ，ｓ） ３．０〜３．７ （Ｌ Ｈ，ｂ ｒ）４．２７
（３）（、ｓ） ６．９〜８．５ （８Ｈ，ｍ） ＩＲ（にＢｒ）Ｃｍ−’： ３４００．３０５０，３０００，２９２０゜２７２０．
２７００，２６８０，２６００゜２５００．１５８０，
１４９０，１３１５゜１２６０．１２００，１１５０，
１１１５゜１０２０．１０００，７８０，７７５゜７６
０ 。
［参考例２］
５−ヒドロキシ−２−メチルイソキノリニウム・ｐ−ト
ルエンスルホネート： ５−ヒドロキシイソ上２９２１ｇ。ｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル１．２８ｇおよびアセトン１０ｍ１から、参
考例１におけると同様に実施して、標題化合物１．８５
ｇを得た。
ルエンスルホネート： ５−ヒドロキシイソ上２９２１ｇ。ｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル１．２８ｇおよびアセトン１０ｍ１から、参
考例１におけると同様に実施して、標題化合物１．８５
ｇを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ：
２．３２ （３Ｈ，ｓ）
４．４７ （３Ｈ，Ｓ）
７．０〜９．７ （ｔ ＩＨ，ｍ）
ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’：
３３５０．３０２０，１６４０，１６００゜１５？０，
１３９０，１３７０，１２９０゜１２２０．１２００，
１１１０．１０２０゜１０００．８４０，８１０，７８
０゜ ６７０．５５０゜ ［実施例１］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート： 窒素雰囲気下に、オキシ塩化リン０．２４ｍ１．）リエ
チルアミン０．７０ｒｎｊ２、及びアルミナを通したク
ロロホルム６ｒｎＪＺの混合溶液に、水冷下、２−アセ
チルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブロバノール７１
８ｍｇのアルミナを通したクロロホルム６ｒｎＪＺ溶液
を滴下した。その後室温で３０分間攪拌し、更に４−ジ
メチルアミノピリジン３６６ｍｇ、参考例１で得た化合
物８４４ｍｇおよび乾燥ピリジン２０ｍｌ１を加え、暗
所で４０間、室温で攪拌した。これに、重曹１１２０ｍ
ｇ、水３ｍｊ２を加えて、しばらく攪拌した。溶媒を減
圧留去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（ｖ
／ｖ＝ ｌ／１ ）３０ｍｆｆｉを加え、不溶物を濾過
した。濾液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン−
水混合溶媒（ｖ／ｖ＝９５１５）に溶解し、アンバーラ
イトＭＢ−３のイオン交換樹脂カラムを通した。上記と
同じテトラヒドロフラン−水混合溶媒で溶出し、溶媒を
減圧留去して、残漬を遮光下にシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、標題化合物７０ｍｇを得た。
１３９０，１３７０，１２９０゜１２２０．１２００，
１１１０．１０２０゜１０００．８４０，８１０，７８
０゜ ６７０．５５０゜ ［実施例１］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート： 窒素雰囲気下に、オキシ塩化リン０．２４ｍ１．）リエ
チルアミン０．７０ｒｎｊ２、及びアルミナを通したク
ロロホルム６ｒｎＪＺの混合溶液に、水冷下、２−アセ
チルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブロバノール７１
８ｍｇのアルミナを通したクロロホルム６ｒｎＪＺ溶液
を滴下した。その後室温で３０分間攪拌し、更に４−ジ
メチルアミノピリジン３６６ｍｇ、参考例１で得た化合
物８４４ｍｇおよび乾燥ピリジン２０ｍｌ１を加え、暗
所で４０間、室温で攪拌した。これに、重曹１１２０ｍ
ｇ、水３ｍｊ２を加えて、しばらく攪拌した。溶媒を減
圧留去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（ｖ
／ｖ＝ ｌ／１ ）３０ｍｆｆｉを加え、不溶物を濾過
した。濾液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン−
水混合溶媒（ｖ／ｖ＝９５１５）に溶解し、アンバーラ
イトＭＢ−３のイオン交換樹脂カラムを通した。上記と
同じテトラヒドロフラン−水混合溶媒で溶出し、溶媒を
減圧留去して、残漬を遮光下にシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、標題化合物７０ｍｇを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ：
０．９０ （３Ｈ，ｔ）
１．２８ （２６Ｈ，ｓ）
１．３〜１．７ （２Ｈ，ｍ）
２．０２ （３８，５）
３．３〜３．７ （４Ｈ，ｍ）
３．９５〜４．２ （２）１．ｍ）
４．４０ （３Ｈ，Ｓ）
４．９５〜５．２５ （ＩＨ，ｍ）
７．８〜８．８ （４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（にＢｒ） Ｃｍ−’：
３４００．３０７０，２９５０，２９１０゜２８４５．
１７３０，１５００，１４６０゜１３７０．１２８０，
１２３５，１１００゜１０５５．９６０，８１０，７８
０，５４０［実施例２］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロビル
・２−メチルインキノリニオ−５−イル・ホスフェート
： 窒素雰囲気下に、オキシ塩化リンＯ，１ｍｊ！、トリエ
チルアミン０．３ｍ１２、及びアルミナを通したクロロ
ホルム３ｍｌ１の混合溶液に、水冷下、２−アセチルオ
キシ−３−ヘキサデシルオキシプロパノール３５８ｍｇ
のアルミナを通したクロロホルム３ｍｆＬ溶液を滴下し
た。その後室温で３０分間攪拌し、更に、参考例２で得
た四級塩８３０ｍｇおよび乾燥ピリジン８ｍＪ２を加え
、室温で一夜攪拌した。これに、重曹５６０ｍｇ、水１
．５ｍｊ２を加えて、しばらく攪拌した。溶媒を減圧留
去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（ｖ ／
ｖ ＝ １ ／ １ ） １５ ｍ Ｉｌ、を加え、
不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残漬をテトラヒ
ドロフラン−水混合溶媒（ｖ ／ ｖ ＝ ９５７５
）に溶解し、アンバーライトＭＢ−３のイオン交換樹脂
カラムを通した。上記と同じテトラヒドロフラン−水混
合溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去して、残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物２
００ｍｇを１）だ。
１７３０，１５００，１４６０゜１３７０．１２８０，
１２３５，１１００゜１０５５．９６０，８１０，７８
０，５４０［実施例２］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロビル
・２−メチルインキノリニオ−５−イル・ホスフェート
： 窒素雰囲気下に、オキシ塩化リンＯ，１ｍｊ！、トリエ
チルアミン０．３ｍ１２、及びアルミナを通したクロロ
ホルム３ｍｌ１の混合溶液に、水冷下、２−アセチルオ
キシ−３−ヘキサデシルオキシプロパノール３５８ｍｇ
のアルミナを通したクロロホルム３ｍｆＬ溶液を滴下し
た。その後室温で３０分間攪拌し、更に、参考例２で得
た四級塩８３０ｍｇおよび乾燥ピリジン８ｍＪ２を加え
、室温で一夜攪拌した。これに、重曹５６０ｍｇ、水１
．５ｍｊ２を加えて、しばらく攪拌した。溶媒を減圧留
去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（ｖ ／
ｖ ＝ １ ／ １ ） １５ ｍ Ｉｌ、を加え、
不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残漬をテトラヒ
ドロフラン−水混合溶媒（ｖ ／ ｖ ＝ ９５７５
）に溶解し、アンバーライトＭＢ−３のイオン交換樹脂
カラムを通した。上記と同じテトラヒドロフラン−水混
合溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去して、残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物２
００ｍｇを１）だ。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３００） δ：
０．９０ （３Ｈ，ｔ）
１．２８ （２６Ｈ，ｓ）
１．３〜Ｌ、Ｓ （２Ｈ，ｍ）
１．９６ （３Ｈ，ｓ）
３．３〜３．５ （２Ｈ，ｍ）
３．５７ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）４．０〜
４．２ （２Ｈ，ｍ） ４．４〜４．６ （３Ｈ，ｂｒ、ｓ）４．９〜５．２
（ＩＨ，ｍ） ７．８〜９．５ （６Ｈ，ｍ） Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ） ｃｍ−’： ３４００．２９００，２８４５，１７３０゜１６４０．
１６００．１５！０，１４６０゜１４００．１３７０，
１３４０，１２８０゜１２４０．１０９０，９６０，８
６０゜８１０．７８０，７５０，７００゜ ［製剤例１］錠剤 （１）２−アセチルオキシ−３− ヘキサデシルオキシプロピル・ ｌ−メチルピリジニオ−３− イル・ホスフェート １、 ０ｇ （２）乳糖 ２７．０ｇ（３）結晶
セルロース ２０．０ｇ（４）トウモロコシ澱
粉 ５．０ｇ（５）カルボキシメチル セルロースカルシウム ５．０ｇ （６）ヒドロキシプロピル セルロース １．６ｇ （７）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｇ１０００錠
６０ｇ 上記（１）〜（６）を常法により顆粒化したのち（７）
を加え混合し、−錠（６０ｍｇ）中（１）の成分を１ｍ
ｇ含有する錠剤を得た。
４．２ （２Ｈ，ｍ） ４．４〜４．６ （３Ｈ，ｂｒ、ｓ）４．９〜５．２
（ＩＨ，ｍ） ７．８〜９．５ （６Ｈ，ｍ） Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ） ｃｍ−’： ３４００．２９００，２８４５，１７３０゜１６４０．
１６００．１５！０，１４６０゜１４００．１３７０，
１３４０，１２８０゜１２４０．１０９０，９６０，８
６０゜８１０．７８０，７５０，７００゜ ［製剤例１］錠剤 （１）２−アセチルオキシ−３− ヘキサデシルオキシプロピル・ ｌ−メチルピリジニオ−３− イル・ホスフェート １、 ０ｇ （２）乳糖 ２７．０ｇ（３）結晶
セルロース ２０．０ｇ（４）トウモロコシ澱
粉 ５．０ｇ（５）カルボキシメチル セルロースカルシウム ５．０ｇ （６）ヒドロキシプロピル セルロース １．６ｇ （７）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｇ１０００錠
６０ｇ 上記（１）〜（６）を常法により顆粒化したのち（７）
を加え混合し、−錠（６０ｍｇ）中（１）の成分を１ｍ
ｇ含有する錠剤を得た。
［製剤例２］注射剤
２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート１．
０ｍｇおよびマンニット１００ｇを計量し、注射用蒸留
水にてｌ０ＪＺに溶解し、無菌ろ過後、５ｍｌバイアル
瓶に０．５ｍ１ｌずつ分注し常法により凍結乾燥を行な
い、乾燥後密栓し注射剤用凍結乾燥製剤を得た。
・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート１．
０ｍｇおよびマンニット１００ｇを計量し、注射用蒸留
水にてｌ０ＪＺに溶解し、無菌ろ過後、５ｍｌバイアル
瓶に０．５ｍ１ｌずつ分注し常法により凍結乾燥を行な
い、乾燥後密栓し注射剤用凍結乾燥製剤を得た。
［製剤例３］軟カプセル剤
（１）２−アセチルオキシ−３−
ヘキサデシルオキシプロピル。
１−メチルピリジニオ−３−
イル令ホスフェート
０．１ｇ
（２）ポリエチレングリコール４００
１６９．９ｇ
（３）ポリビニルピロリドン ５．０ｇ（４）グ
リセリン ７５．０ｇ１０００力プセル２
５０ｇ 上記（１）〜（４）を均一に溶解し、内容液としたのち
、常法によりゼラチンシートで被包し、１カプセル中（
１）を１００μｇ含有する軟カプセル剤を得た。
リセリン ７５．０ｇ１０００力プセル２
５０ｇ 上記（１）〜（４）を均一に溶解し、内容液としたのち
、常法によりゼラチンシートで被包し、１カプセル中（
１）を１００μｇ含有する軟カプセル剤を得た。
特許出願人 日木ケミファ株式会社
代 理 人 弁理士 柳川 秦男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｙ
は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は、炭素
数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す）を環
形成基として含み、且つアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲンを置換基として有していてもよい含窒素複素
環基または縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複素環
基または縮合含窒素複素環基と隣接する酸素原子とは、
含窒素複素環基または縮合含窒素複素環基の炭素原子を
介して結合している）を示し、そしてＲ＾４、Ｒ＾５お
よびＲ＾６は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アリール基またはアラル
キル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体。 ２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｙ
は−▲数式、化学式、表等があります▼＝（Ｒ＾３は、
炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す）
を環形成基として含み、且つアルキル基、アルコキシ基
またはハロゲンを置換基として有していてもよい含窒素
複素環基または縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複
素環基または縮合含窒素複素環基と隣接する酸素原子と
は、含窒素複素環基または縮合含窒素複素環基の炭素原
子を介して結合している）を示し、そしてＲ＾４、Ｒ＾
５およびＲ＾６は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜６
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アリール基またはア
ラルキル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体を製造する方法であって
、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
は上記と同一の意味を有する］ で表わされる化合物を、塩基の存在下で、オキシ塩化リ
ンおよび一般式： Ｈ−Ｏ−Ｙ・Ａ■ ［式中、Ｙは上記と同一の意味を有し、Ａ■はアニオン
を示す］ で表わされる化合物と反応させることを特徴とする前記
グリセリン誘導体の製造方法。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｙ
は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は、炭素
数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す）を環
形成基として含み、且つアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲンを置換基として有していてもよい含窒素複素
環基または縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複素環
基または縮合含窒素複素環基と隣接する酸素原子とは、
含窒素複素環基または縮合含窒素複素環基の炭素原子を
介して結合している）を示し、そしてＲ＾４、Ｒ＾５お
よびＲ＾６は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アリール基またはアラル
キル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63156293A JP2534894B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63156293A JP2534894B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH026493A true JPH026493A (ja) | 1990-01-10 |
| JP2534894B2 JP2534894B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=15624646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63156293A Expired - Lifetime JP2534894B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2534894B2 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0484840A (ja) * | 1990-07-24 | 1992-03-18 | Watanabe Shokai:Kk | 釣り用誘魚子 |
| JP2010209107A (ja) * | 2004-07-09 | 2010-09-24 | Vascular Biogenics Ltd | 酸化リン脂質の改良された製造方法 |
| US8563534B2 (en) | 2000-11-24 | 2013-10-22 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
| US8569529B2 (en) | 2007-01-09 | 2013-10-29 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| US8759557B2 (en) | 2004-07-09 | 2014-06-24 | Vascular Biogenics Ltd. | Process for the preparation of oxidized phospholipids |
| US9006217B2 (en) | 2007-01-09 | 2015-04-14 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| US9206206B2 (en) | 2008-11-06 | 2015-12-08 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipid compounds and uses thereof |
| US9771385B2 (en) | 2014-11-26 | 2017-09-26 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids |
| US10022388B2 (en) | 2014-11-26 | 2018-07-17 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis |
-
1988
- 1988-06-24 JP JP63156293A patent/JP2534894B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| US8569529B2 (en) | 2007-01-09 | 2013-10-29 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| US9566288B2 (en) | 2007-01-09 | 2017-02-14 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
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