JPH0267224A - ロドマイシンのモルホリノ誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な細胞増殖抑制性アントラサイクリン誘
導体に関し、さらに詳しくは分子の炭水化物部分に修飾
モルホリノ構造を含有する７−０−グリコシルーβおよ
び１−（イソ）ロドマイシノン誘導体、その製造方法お
よびその医薬としての用途に関する。

アントラサイクリンの物質類は技術文献に詳細に記載さ
れている。ドキソルビシンおよびその１４−デオキシ類
似体、ダウノルビシンは、ここでこの物質類のうち最も
成功した代表化合物として述べられており、多数の充実
性腫瘍および白血病の治療に臨床上使用されている。し
かしながらこれらの特異的化合物の臨床成績は、典型的
にはすべての患者に対して同一ではなく、その成功率は
ある特殊なタイプの腫瘍、例えば結腸ガンおよびメラノ
ーマでは低めである。ドキソルビシンおよびダウノルビ
シンを用いての治療における副作用は、とりわけ循環器
系の損傷およびその特徴的症状である。

アグリコン部分および炭水化物部分の両方が修飾された
多数の他の類似体もまた記載されている。今日まで知ら
れている関連の文献を下記に挙げる。Ａｃｔｏｎらは、
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（Ｈ，Ｓ。

ＥＩ　Ｋｈａｄｅｍ編集、１９８２年）１１９〜１３９
頁で、アントラサイクリン抗生物質、とりわけアントラ
サイタリンのモルホリノ誘導体、その製造および生物学
的結果について述べている。特に親化合物のドキソルビ
シンおよびダウノルビシンから誘導される他のモルホリ
ノ誘導は、ＤＥ　３．３２５．８１６Ａｌに記載されて
いる。

β−ロドマイシンの物質群において、７−〇−（ａ−Ｌ
−タウノサミニル）−β−ロドマイシノンのモルホリノ
誘導体は、今までにＨ，Ｕｍｅ−ｚａｗａらによって開
示されている（Ｊ、　　Ａｎｔｉｂｉｏ−ｔｉｃｓ　４
０１７．１０５８〜１０６１　（１９８７）　）。

ε−（イソ）ロドマイシンの物質群のモルホリノ誘導体
はまだ開示されていない。

今までに研究されたアントラサイクリンのモルホリノ誘
導体とりわけシアノモルホリノ誘導体は、一般に親化合
物のドキソルビシンおよびダウノルビシンより、相当細
胞毒性がある。

これらの化合物の高い毒性のために、その治療用途はよ
り狭くなり、そしてその取り扱い上、問題がある。

かかる従来技術を考慮して、本発明の目的は、新規な作
用スペクトルおよびより低い毒性を特徴とする新規なア
ントラサイクリンを提供することにある。

驚ろくべきことに、ｔ−Ｃイソ）ロドマイシンのモルホ
リノ誘導体に関する調査の間に、７−Ｏ−（３’−ポル
モリノー３′−デアミノ−ａ−Ｌ−ｆウノサミニル）−
ε−イソロドマイシノン（化合物りはＬ　１２１０腫瘍
モデルにおいてインビボで最低限の作用のみを示し、し
かし一方σ−メチルガラクトピラノシドおよび７−Ｏ−
（ａ−Ｌ−ダウノサミニル）−ｇ−イソロドマイシノン
の酸化生成物から製造された構造的に関連のある化合物
（化合物■）は、このモデルにおいて治療作用を有する
ことが見い出された。

従って新規なロドマイシン誘導体を製造しそして使用す
る方法が開発された。

かかる認識に基づいて本発明の目的は、炭水化物と３−
アミノ糖を含有する半合成のβ−またはε−（イソ）ロ
ドマイシン誘導体との酸化生成物から出発して、その特
性が腫瘍治療用剤として使用可能なものとする新規な修
飾されたモルホリノ誘導体を製造することにある。

本発明のかかる目的は、次式（Ｉ） （式中、 Ｒ８は水素原子またはヒドロキシル基であり、Ｒ１は水
素原子またはメチル基であり、Ｒ３はメトキシカルボニ
ルまたはヒドロキシル基であり、 Ｒ’ｌよ水素原子またはヒドロキシル基であり、Ｒ１は
水素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基であり、 Ｒ＠はＣ８〜、−アルコキシ基、アジド基またはシアノ
基または、９−Ｎ−アデニン、９−Ｎ−グアニン、１−
Ｎ−シトシン、１−Ｎ−ウラシルまたは１−Ｎ−チミン
基または、 Ｒ・はもし、Ｒ”−ＯＨおよびＲ”　−Ｃ００ＣＲ，−
１’ある場合、水素原子であることができ、または、Ｒ
’オＪ：びＲｅバー緒ニナッテ−０−ＣＨｚ−テあり、
そして、 Ｒ１およびＲ・は、水素原子またはシアノ基である） で示される新規な細胞増殖抑制性アントラサイクリン誘
導体により達成される。

Ｒ・がＯＣＲ！、ＣＮ、　Ｎ３または９−Ｎ−アデニン
またはＲ１およびＲ１が一緒になって一〇−Ｃ１，−で
あり、残りの基が上記で定義したとおりである、式（Ｉ
）の化合物が好ましい。

式（１）の新規な化合物を製造するための、本発明の方
法は、 ａ）式（ＩＩ） （式中、 Ｒ１は水素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基で
あり、 Ｒｅは水素原子、Ｃ１〜４−アルコキシ基、アジド基ま
たはシアノ基または９−Ｎ−アデニン、９−Ｎ−グアニ
ン、１−Ｎ−シトシン、１−Ｎ−ウラシルまたは１−Ｎ
−チミン基またはＲ１およびＲ・は−緒になって一〇−
ＣＨ！−であり、そして ｎはＯまたはｌである） の炭水化物誘導体である０−またはＮ−グリコピラノシ
ドまたは−フラノシドを、それ自体既知の方法で過ヨウ
素酸酸化により、式（ＩＩＩ）ｚ （式中　Ｒ１およびＲｅは式（ＩＩ）で定義したとおり
である） のジアルデヒド誘導体に変換し、 ｂ）式（ｍＶ） （式中、 Ｒ１は水素原子またはヒドロキシル基であり、Ｒ１は水
素原子またはメチル基であり、Ｒ１はメトキシカルボニ
ルまたはヒドロキシル基であり、そして Ｒ４は水素原子またはヒドロキシル基である）のロドマ
イシノングリコシドまたはその付加塩の１種を、過剰の
式（ｍ）のジアルデヒドと１〜６当量のアルカリ金属シ
アノポロハイドライドおよび極性有機溶媒、例えばメタ
ノール、アセトニトリルまたはその水性混合物の存在下
、１０℃〜５０℃で反応させて、式（Ｉ）（式中、基Ｒ
１１Ｒ８、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ１およびＲｅは上記で定義し
たとおりであり、そしてＰ′およびＲａは水素原子であ
る）のモルホリノ誘導体および、式（Ｉ）（式中、Ｒ１
１Ｒ１、Ｒ１％Ｒ′、Ｒ１およびＲ１は上記で定義した
とおりであり、そしてＲ７またはＲ８は水素原子または
シアノ基である）のシアノ−モルホリノ誘導体から構成
される生成物を得、次いでこの２つの誘導体を好ましく
は塩化メチレン／アセトンまたはメタノール（９５：　
８０／　５　容量／容量）からなる溶離剤系を用い、そ
して酢酸およびトリエチルアミンの添加を伴うシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより分離する ことからなる。

本発明はまた、活性化合物として１種またはそれ以上の
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬に関する。

慣用の医薬製剤化剤および／または希釈剤に加えて、こ
れらの医薬はまた、ざらに式（Ｉ）の化合物だけでなく
、治療において補助するような他の活性化合物をこれら
が本発明の式（１）の化合物とともに所望しない副作用
を示さない限り含有することができる。投薬および使用
の方法は本質的にドキソルビシンおよびダウノルビシン
に関して知られているものと同様であり、本発明の化合
物のより低い毒性のため高めの投薬量モして／または、
より頻繁な投与もまた可能であろう。

本明細書に記載した化合物の細胞増殖抑制活性は、イン
ビトロはマウスのＬ　１２１０白血病細胞、Ａ３４９細
胞およびＨＴ−２９細胞に対してまたインビボでは、Ｌ
　１２１０白血病、Ｂ　１６メラノーマおよびＬｅｗｉ
ｓ肺腺ガンに対して測定した。該化合物の急性毒性をＢ
ＤＦ　ｌマウスにおいて測定した。これらの検査の方法
および結果は、実験の部で記載する。

本発明を以下の実施例を用いて、より詳細に説明するが
これらに限定されるものではない。

実施例　１ 炭水化物誘導体から出発するジアルデヒドの製造 １’（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１（Ｓ）−メトキシ−
２，２′−オキシジアセトアルデヒド（化合物１）１０
０ｍｇの０．１Ｍ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を２０＋
ｉ（１のエタノール中の１９　（５，１ｉｚ＋１ｏ１２
）のメチル−ａ−Ｄ−ガラクトピラノシドにＩＩ温で少
しずつ加えた。°反応バッチを３時間撹拌した後、それ
を真空下蒸発させた。残留物をメタノール中で懸濁し、
無機塩を濾去した。メタノール溶液を蒸発させた後、得
られたシロップを酢酸エチル中に溶解し、該溶液を硫酸
ナトリウムとともに撹拌し、濾過し、真空下蒸発させ、
そして、その残留物を高真空下乾燥した。薄層りａマド
グラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール　５：
１またはクロロホルム／メタノール／氷酢酸／水　８：
４：２：１）により均一な生成物は、さらに精製するこ
となく次の段階に用いた。

収率：　８３０＋１ｇ（粗生成物）　、Ｒｆ−０，７６
（りｏ。

ホルム／メタノール　５：１）。

１’（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１（Ｒ）−メトキシ−
２，２′−オキシジアセトアルデヒド（化合物２）１．
０９のメチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシドを出発物質
として、標記化合物を上記の方法に従って製造した。

収率：　８３５ｍｇ（粗生成物）、Ｒｆ−０，７８（ク
ロロホルム／メタノール５：１）。

１（Ｓ）−１トｔｒシー１’−（Ｓ）−１ｆルー２．２
’−オキシジアセトアルデヒド（化合物３） ｌ　ｙ　（５，６ｍｍｏｆｆ）のメチル−β−Ｌ−７：
ｌピラノシドを出発物質として、標記化合物を化合物ｌ
の製造方法に従って製造した。

収率：　８２０ｍ９（粗生成物）、　Ｒｆ−０，８（ク
ロロホルム／メタノール　５：１）。

１（Ｓ）−シアノ−１’−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−
２，２′−オキシジアセトアルデヒド（化合物４）１９
　（５，６ｍｍｏ（１）のｌ−シアノ−１−デオキシ−
ａ−Ｄ−マンノピラノースおよび１２０ｓ＋ａの０．１
Ｍ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を出発物質として、標記
化合物を化合物ｌの製造方法に従って製造した。

収率：　８３０ｍ＋９（粗生成物）　、Ｒｆ−０，５８
（クロロホルム／メタノール　５：１）。

１（Ｓ）−アジド−１’−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−
２，２′−オキシジアセトアルデヒド（化合物５）１９
（４，８７１１１０１２）のａ−Ｌ−マンノピラノシル
アジドを出発物質として、標記化合物を化合物ｌの製造
方法に従って製造した。

収率：　８５０ｉ＋９（粗生成物’）　、Ｒｆ−０，６
０（クロロホルム／メタノール　５：１）。

１．３−ジオキソラン−２（Ｒ）、２’（Ｒ）−ジカル
パルデヒド（化合物６） １９　（６，１７＋ｍｍｏ（１）の１．６−アンヒドロ
−β−Ｄ−マンノピラノースを出発物質として、標記化
合物を化合物ｌの製造方法に従って製造した。

収率：　８００１９（粗生成物）　、Ｒｒ−０，５５（
クロロホルム／メタノール　５：１）。

１（Ｓ）−アデニン−９−イル−１’（Ｒ）−ヒドロキ
シメチル−２，２′−オキシジアセトアルデヒド（化合
物７） １　ｇ（３，７４ｍｍｏｆｆ）のアデノシンおよび７０
ｍｆｆの０．１Ｍ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を出発物
質として、標記化合物を化合物ｌの製造方法に従って製
造した。

収率：　９９０１１９（粗生成物）　、Ｒｆ−０，６７
（クロロホルム／メタノール　２：１）。

実施例　２ Ｃ−イソロドマイシンのモルホリノ誘導体の製７−０−
　（３’−（６”（Ｓ）−１ニトロキシメチル−２“−
（Ｓ）−メトキシ−４“−モルホリニル）　−２’、３
’。

６′−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル
）−１−イソロドマイシノン（化合物８）２７０ｇｇｇ
（０，４７＋ａｍｏｆｆ）の７−〇−Ｃａ−Ｌ−ダウノ
サミニル）−Ｃ−インロドマイシノンを１０ｍ１２のメ
タノール中に溶解し、１．５ｍｆｆのメタノール中に溶
解された２９．６ｍｇ（０，４７ｍｍｏＱ）のナトリウ
ムシアノボロハイドライドおよび１５２．７ｍｇ（０，
９４２＋＊ｍａｌ１）のジアルデヒド化合物ｌを加えた
。

混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１５２．７
１１９（２当量）のジアルデヒド化合物ｌを加えた。反
応バッチを２時間後、蒸発させ、残留物をクロマトグラ
フィー（シリカゲル、移動相：クロロホルム／アセトン
／氷酢酸／水／トリエチルアミン９５：　５：　ｌ：　
０．２５：　０．１）により精製した。

収率：　２０２＋１９　（６２％）　（ｒ　）ｏ−＋　
６８６’（ｃ　−０，１／クロロホルム）　、ＭＳ−Ｆ
ＡＢ　（Ｍ＋　Ｈつｍ／ｅ−７０４、融点−１７３〜１
７５℃。

以下の化合物９〜１４を化合物８の製造方法に従って製
造した。

７−　ｏ　−（３’−（６’　（Ｓ）−ヒドロキシメチ
ル−２’−（Ｒ）−メトキシ−４′−モルホリニル）−
２’。

３’、６’−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル）　−ｇ−インロドマイシノン（化合物９） 出発物質：　２７０ｍ＋９の７−Ｏ−（ａ−Ｌ−ダウノ
サミニル）−１−イソロドマイシノン、２９．６１１ｇ
のナトリウムシアノボロハイドライドおよび３０５講９
の化合物２゜ 収率：　２００１１９　（６１％）　、ＭＳ−ＦＡＢ　
（Ｍ＋　Ｈ”）　ｔｒｒ／　ｅ−７０４゜ ７−０−　（３’−（６”（Ｓ）−メチル−２’−（Ｓ
）−メトキシ−４′−モルホリニル）−２’、３’、６
’−）リゾオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）
−ｅ−インロドマイシノン（化合物１０）出発物質：　
２５０１１９（０，４３６１１１１０（２）の７−Ｏ−
（ａ−Ｌ−ダウノサミニル）−１−イソロドマイシノン
、２７．４ｍ１ｇのナトリウムシアノボロハイドライド
および１２７．４１１９の化合物３゜収率：　１９１．
８１９　（６４％）。

７−０−　（３’−（６’（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
２２（Ｓ）−シアノ−４１−モルホリニル）−２’　、
３’　、６’　−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソ
ピラノシル）−Ｃ−インロドマイシノン（化合物１１）
出発物質：　２５０ｍｇ（０，４３６ｍｍｏｆｆ）の７
−Ｏ−（ａ−Ｌ−ダウノサミニル）−ｇ−イソロドマイ
シノン、２７．４１Ｉｇのナトリウムシアノボロハイド
ライドおよび１５１１１９の化合物４゜ 収率：　１７３１１９　（５７％）。

７−０−（３’−（６“（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２
“（Ｓ）−アジド−４１−モルホリニル”）−２’、３
’、６’　−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル）−ε−インロドマイシノン（化合物１２）出発
物質：　２５０ｍｇ（０，４３６ｍｍｏｆｆ）の７−Ｏ
−Ｃａ−Ｌ−ダウノサミニル）−ε−イソロドマイシノ
ン、２７．４１１９のナトリウムシアノボロハイドライ
ドおよび１５１１１９　（２当量）の化合物５゜収率：
　１７４ｓ　（５６％）。

７−０−（３’−（２“、６＃−エポキシメタノ−４９
−モルホリニル）　−２’、３’、６’−トリデオキシ
−σ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−ε−イソロドマ
イシノン（化合物１３） 出発物質：　２５０＋ｕ（０，４３６ｍｍｏ１２）の７
−Ｏ−Ｃａ−Ｌ−ダウノサミニル）−ε−イソロドマイ
シノン、２７．４ｍｇｇのナトリウムシアノボロハイド
ライドおよび１１３１１９　（２当量）の化合物６゜収
率：　１８１１１９　（６２％）　、ＭＳ−ＦＡＢ　（
Ｍ＋　Ｈ”）　ｍ／　ｅ−６７２゜ ７−０−　（３’−（２’（Ｒ）−９”−アデニニル−
６′（Ｓ）−ヒドロキシメチル）−４＃−モルホリニル
）−２’、３’、６’−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソ
ヘキソピラノシル）−ε−イソロドマイシノン（化合物
１４） 出発物質：　２５０ｍ９（０，４３６ｍｍｏ１２）の７
−Ｏ−（ａ−Ｌ−ダウノサミニル）−Ｃ−イソロドマイ
シノン、２７．４１１９のナトリウムシアノボロハイド
ライドおよび２３１禦ｐの化合物７゜ 収率：　２５３１１９　（７２％）　、ＭＳ−ＦＡＢ　
（Ｍ＋Ｈ”）　ｍ／ａ−８０７゜ ７−０−　（３’−（６’（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
２＃（Ｓ）−メトキシ−４１−モルホリニル）−２’、
３’、６’−トリデオキシ−σ−Ｌ−アラビノへキンピ
ラノシル）−１−インロドマイシノン（（［１１５）出
発物質：　２７０１９　（０，４７ｍｍｏ１２）　（Ｆ
）　７−０−（ａ−Ｌ−アコサミニル）　−１−インロ
ドマイシノン、２９．６１１９のナトリウムシアノボロ
ハイドライドおよび１５２．７１１９の化合物ｌ。

収率：　２００ｍｇ（６１％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｈ，Ｈ−ＣＯＳＹ、ＣＤＣ
ｆｆ、、　　δ（ｐｐｍ）＝　７．２６ｓ（Ｈ−２およ
びＨ−３）　、５．１９ｂｓ　（Ｈ−７Ｊ−２，５Ｈｚ
）　　、２．３５ｄ　（Ｈ−８ａ、Ｊ−１５Ｈｚ）、２
．１９ｄｄ（Ｈ−８ｂ。

Ｊ−１５ＨｚおよびＪ−２，５Ｈｚ）、４．２５ｓ（Ｈ
−１０）、１．８２ｍ（Ｈ−１３８）、１．４１ｍ（Ｈ
−１３ｂ）、１．１ｌＬ（Ｈ−１４Ｊ−７，２）　　、
１２．９４ｓおよび１２．２９ｓ（ＰｈＯＨ）　、３．
６９ｓ　（ＣＯＯＭｅ）、４．３０ｂｓ　（９−ＯＨ）
　　、５．５１ｄ　（Ｈ−１’）、１．６６ｄｄｄ（Ｈ
−２ａ。

Ｊ−１３Ｈｚ、　　Ｊ−１３Ｈｚ、　　Ｊ−４Ｈｚ）　
、１．８９ｄｄ　（Ｈ−２’ａ。

Ｊｍ　１３Ｈｚ、Ｊ−３Ｈｚ）、２．６１ｍ（Ｈ−３’
）　　、３．２２ｔ（Ｈ−４’。

Ｊ−１０Ｈｚ、Ｊ−９Ｈｚ）３−８９ｍ（Ｈ−５’）　
　、１．３５ｄ　（Ｈ−６’。

Ｊ−６，５Ｈｚ）　　、４．５８ｓ　（Ｈ−２’）　　
、２．６５ｄ　（Ｈ−３’ａ）　　、２．５２ｄ　（Ｈ
−３“ｅ、Ｊ−１１，５Ｈｚ）　　、２．２２ｔ　（Ｈ
−５”ａ）　　、２．６４ｄ　　（Ｈ−５“ｅ）　　、
３．９５＋＊　（Ｈ−６“）　　、３．６４ｄｄ（ＣＨ
，ＯＨ＃ａ、　　Ｊｍ１２Ｈｚ、　　Ｊ−４Ｈｚ）　　
、３．５４ｄｄＣＣＨ＊ＯＨ＃ｂ、Ｊ−１２Ｈｚ、Ｊ−
５，５Ｈｚ）、３．３１ｓ（ＭｅＯ）。

実施例　３ β−ロドマイシンのモルホリノ誘導体の製造７−０−（
３’（６”（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２＃（Ｓ）−メ
トキシ−４＃−モルホリニル）　−２’、３’、６’−
トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−β
−ロドマイジノン（化合物１６）３００ｍ９　（０，５
８２＋ｍｍｏＱ）の７−Ｏ−Ｃａ−Ｌ−ダウノサミニル
）−β−ロドマイシノンを１０ｍｆｆのアセトニトリル
中に溶解し、２ＩＩＱのメタノール中に溶解された３６
．６１１９のナトリウムシアノボロハイドライドおよび
１８８．７ｍｇの化合物ｌを−１５℃で加えた。反応混
合物を室温で２時間撹拌した後、真空下濃縮した。残留
物をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：クロロ
ホルム／アセトン／氷酢酸／水／トリエチルアミン９２
：　８　：　ｌ　：　０．２５：　０．１）により精製
した。

収率：　２４４１１９（６５％）（Ｍ　）Ｄ−＋　５２
０＠（Ｃ−０，０５／クロロホルム／メタノール　１　
：　１）、融点−１９８〜２００℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　Ｈ，Ｈ−ＣＯＳＹ、　Ｃ
ＤＣＱ、、δ（ｐｐｍ））＝　７．６２ｄ（Ｈ−１，Ｊ
−７，５Ｈｚ）、７．４８ｔ（Ｈ−２）　　、７．０６
ｄ（Ｈ−３，Ｊ＝８．５）　、４．９１ｓ　（Ｈ−７）
、１．９３ｍ　（Ｈ−８ａ）、１．９３ｍ　（Ｈ−８ｂ
）、４．５８ｓ　（Ｈ−１０）　　、１．５６ｍ　（Ｈ
−１３ａ。

Ｈ−１３ｂ）　　、０．８４ｔ（Ｈ−１４，Ｊ−７，５
）、５．２６ｓ（Ｈ−１’）、１．６３＋ｗ　（Ｈ−２
’ａ、Ｈ−２’ｂ）　、２．０６ｍ　（Ｈ−３）、３．
４６ｓ（Ｈ−４’）、３．８２ａ＋　（Ｈ−５’）、１
．０９ｄ　（Ｈ−６’、Ｊ−６，５Ｈｚ）　、４．４３
ｓ（Ｈ−２”）　、１．９７ｎ＋（Ｈ−２”ａ）　、２
．７９ｄ（Ｈ−２’ｂ、Ｊ−１１，５）、１．６３ｍ（
Ｈ−５”ａ）　、２．５９ｄ（Ｈ−５“ｂ、Ｊｌｏ、５
Ｈｚ）、３．６６ｍ（Ｈ−６”）、４．２４ｓ（ＣＨｚ
ＯＨ）、３−３２３−３２ｓ（。

以下の化合物１７〜２０を化合物１６の製造方法に従っ
て製造した。

７−０−（３’−（６”（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２
＃（Ｒ）−メトキシ−４＃−モルホリニル）−２’、３
’、６’−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラノ
シル）−β−ロドマイジノン（化合物１７）出発物質：
３００肩ｇ（０，５８２諺ｍｏｄ）の７−Ｏ−Ｃａ−Ｌ
−ダウノサミニル）−β−ロドマイシノン、３６．６１
９　（１当量）のナトリウムシアノボロハイドライドお
よび１８８．７１１９（２当量）の化合物２゜収率：　
２４０１＋９　（６４％）　、ＭＳ−ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ
”）　ｍ／ｅ−６４６、（Ｍ＋　Ｎａ”）　ｍ／　ｅ−
６６８゜７−０−（３’−（６“（Ｓ）−ヒドロキシメ
チル−２“（Ｓ）−シアノ−４“−モルホリニル）−２
’、３’、６’−トリデオキシ−σ−Ｌ−リキソヘキソ
ピラノシル）−β−ロドマイシノン（化合物１８）出発
物質：　３００１９　（０，５８２＋＊＋＊ｏ１２）　
（７）　７−０−　（ａ−Ｌ−ダウノサミニル）−β−
ロドマイジノン、３６．６１１９　（１当量）のナトリ
ウムシアノボロハイドライドおよび１８３１１９　（２
当量）の化合物４゜収率：　２０１ｍｇ（５４％）。

？−０−（３’−（６“（Ｓ）−メチル−２“（Ｓ）−
メトキシ−４＃−モルホリニル）−２’、３’、６’−
トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−β
−ロドマイシノン（化合物１９） 出発物質：　３００ｒｍ９Ｃ０，５８２ｍｒｓｏＱ）の
７−Ｏ−（ａ−Ｌ−ｆウノサミニル）−β−ロドマイシ
ノン、３６．６１１９　（１当量）のナトリウムシアノ
ボロハイドライドおよび１７０１１９（２当量）の化合
物３゜収率：　２３０＋１ｇ（６３％）。

７−０−　（３’−（２′−６＃−エポキシメタノール
−４＃−モルホリニル）−２’、３’、６’−トリデオ
キシ−σ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−β−ロドマ
イシノン（化合物２０） 出発物質：　３００＋ｇ（０，５８２＋ｇｍｏＱ）の７
−０−７−０−（ダウノサミニル）−β−ロドマイシノ
ン、３６．６１１９　（１当量）のナトリウムシアノボ
ロハイドライドおよび１５１１＋１９　（２当量）の化
合物６゜収率：　２０５＋１９　（５８％）　、ＭＳ−
ＦＡＢ　（Ｍ＋　Ｈ”）　ｍ／　ｅ−６１４゜ 実施例　４ ４−０−メチル−β−ロドマイジノンのモルホリノ誘導
体の製造 ７−０−　（３’−（６’（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
２”（Ｓ）−メトキシ−４＃−モルホリニル）２’、３
’、６’−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラノ
シル）４−０−メチル−β−ロドマイジノン（化合物２
１） ２５０１１１ｇ（０，４７２１１１０１１）の７−Ｏ−
Ｃａ−Ｌ−ダウノサミニル）−４−０−メチル−β−ロ
ドマイジノンをｌＯｍ＜２のメタノール中に溶解し、２
９．７１１９　（１当量）のナトリウムシアノボロハイ
ドライドおよび１５３＋１９（２当量）の化合物ｌを加
えた。

反応バッチを室温で２時間撹拌した後、真空下で蒸発さ
せ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相
：クロロホルム／アセトン／氷酢酸／水／トリエチルア
ミン９５：　５：　２：０．２５：　０．１）により精
製した。

収率：　１９０Ｂ　（６２％）　、ＭＳ−ＦＡＢ　（Ｍ
＋Ｈ”）　ｎ＋／ｅ−６５０゜ ７−０−（３’−２′（Ｓ）−シアノ−（６”（Ｓ）−
ヒドロキシメチル−４“−モルホリニル）　−２’、３
’、６’−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノ
シル）４−０−メチル−β−ロドマイシノン（化合物２
２） ２５０ｒｎ９（０，４７２ｍ＋ｍｏＩ２）の７−Ｏ−（
ａ−Ｌ−ダウノサミニル）−４−０−メチル−β−ロド
マイシノン、２９．７ｍｇ（１当量）のナトリウムシア
ノボロハイドライドおよび１４９ｍｇ（２当量）の化合
物４を出発物質として、標記化合物を化合物１９の製造
方法に従って製造また。

収率：　２０７１９　（６７％）　、ＭＳ−ＦＡＢ　（
Ｍ＋Ｈ”）　＋ｍ／ｅ−６５５゜ 実施例　５ ３“−または５“−シアノ−モルホリノ誘導体の製造 ７−０−　（３’−（３’−または５＃−シアノ−６＃
（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２“（Ｓ）−メトキシ−４
＃モルホリニル’）　−２’、３’、６’−）リゾオキ
シ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−ｇ−イソロド
マイシノン（化合物２３） ２７０１１９（０，４７１１１１０（２）の７−Ｏ−（
ａ−Ｌ−ダウノサミニル）−Ｃ−インロドマイシノンを
ｌｏｍｆｆｉのメタノール中に溶解し、２ｍＱのメタノ
ール／水　ｌ：ｌ中に溶解された２９．６ｔｓｙＣ０，
４７ｔａｔａｏ（１）ｆ）ナトリウムシアノポロハイド
ライド、３０１１ｇのシアン化ナトリウムおよび１５２
．７＋ｎ　（０，９４２＋ａ翼ｏｎ）のジアルデヒド化
合物ｌを加えた。反応バッチを室温で４時間撹拌した後
、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル
、移動相：クロロホルム／メタノール／酢酸／水／　）
　！Ｊ　エチルアミン　４　：　２　：　ｌ　：　０．
６：　０．０２）により精製した。

収率：　１０６１１９（３１％）（σ）ｏ＝　＋　５２
６”（ｃ　−０，０５／クロロホルム）　、ＭＳ−ＦＡ
Ｂ　（Ｍ＋　Ｈ”）　＋ｓ／　ｅ−７２９（Ｍ−ＣＮ）
＋＋＋／　ｅ−７０２、融点−２０９〜２１１℃。

以下の化合物２４および２５を化合物２３の製造方法に
従って製造した。

７−０−（３’−（３”−または５“−シアノ−６”（
Ｓ）−ヒドロキシメチル−２”（Ｓ）−メトキシ−４＃
モルホリニル）　−２’、３’、６’−）リゾオキシ−
σ−Ｌ−アラビノへキソピラノシル）　−１−イソロド
マイシノン（化合物２４） 出発物質：　２７０ｍ９　（０，４７ｍｍｏ１２）の７
−Ｏ−（ａ−Ｌ−ダウノサミニル）−１−イソロドマイ
シノン、２９．６ｍｇのナトリウムシアノボロハイドラ
イド、３０ＴＲｇのシアン化ナトリウムおよび１５２．
７ｍｇの化合物１０ 収率：　９７１１９（２８％’）　（ｒ　）Ｄ−＋　３
５６°（ｃ＝０．０５／クロロホルム）　、ＭＳ−ＦＡ
Ｂ　（Ｍ＋Ｈ”）ｍ／ｅ−７２９（Ｍ−ＣＮ）ｍ／　ｅ
　＝　７０２、融点−２２０〜２２２℃。

７−０−（３’−（３”−または５＃−シアノ−６’（
Ｓ）−ヒドロキシメチル−２＃（Ｓ）−メトキシ−４＃
モルホリニル）　−２’、３’、６’−トリデオキシ−
σ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−β−ロドマイジノ
ン（化合物２５） 出発物質：　３００１１１９（０，５８２１１票ｏｆｆ
）の７−Ｏ−（ａ−Ｌｌ／ｌ／ウニニル）−β−ロドマ
イジノン、３６．６ｗ１９のナトリウムシアノポロハイ
ドライド、４０寵９のシアン化ナトリウムおよび１８８
．７ｍｇの化合物ｌ。

収率：１１７ｍ９（３０％）　（ｇ　）ｏ−＋　２２０
°（ｃ−０，１／クロロホルム）　、ＭＳ−ＦＡＢ　（
Ｍ＋　Ｈ”）　＋ｓ／　ｅ＝　６７１（Ｍ−ＣＮ）　ｍ
／　ｅ＝　６４４、融点−１５２〜１５４℃。

実施例　６ モルホリノおよび３“−シアノ−モルホリノ誘導体の製
造 ７−〇　−（３’−（４’−モルホリニル）　−２’、
３’、６’−トリデオキシ−σ−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル）−ε−インロドマイシノン（化合物２６）およ
び、７−０−　（３’−（３”−シアノ−４＃−モルホ
リニル）　−２’、３’、６’−トリデオキシ−ａ−Ｌ
−リキソヘキソピラノシル）−ｇ−インロドマイシノン
（化合物２７） ２７０ｍ９（０，４７＋＊ｍｏａ）の７−Ｏ−（ａ−Ｌ
−ダウノサミニル）−ｇ−インロドマイシノンを１０＋
＊ｆｆのメタノール中に溶解し、２９．６講９　（０，
４７１１１１０１２）のナトリウムシアノポロハイドラ
イドおよび１０１ｇの２．２′−オキシ−ビス−アセト
アルデヒドを加えた。反応バッチを慣用の方法を用いて
処理した。化合物２６および２７をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、移動相：クロロホルム／メタノー
ル／酢憩／水／トリエチルアミン４：２　：　ｌ　：　
ｏ、ａ：　０．０２）により分離し、ＮＭＲおよびＭＳ
分析により同定した。

４−０−メチル−７−０−（３’（４”−モルホリニル
）−２’、３’、６’−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソ
ヘキソピラノシル）−β−ロドマイシノン（化合物２８
）および、４−０−メチル−７−０−（３’−（３”−
シアノ−４＃−モルホリニル）２’、３’、６’−トリ
デオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−β−ロ
ドマイシノン（化合物２９）。

７−０−（σ−Ｌ−ダウノサミニル）−４−〇−メチル
ーβ−ロドマイジノンおよび２．２’　−オキシ−ビス
−アセトアルデヒドを出発物質として、化合物２８およ
び２９を上記の方法に従って製造し、ＮＭＲおよびＭＳ
分析により同定した。

実施例　７ Ｌ　１２１０白血病細胞における細胞毒性（幹細胞アッ
セイ） 試験は、ＨａｍｂｕｒｇｅｒおよびＳａｌｍｏｎの方法
に、下記に示すような修正を加えて行なった。

条件付けの培地（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　ｍｅｄｉｕ
ｍ）は、ＭｃＣｏｙ　ＳＡ培地に置き換えた。軟性の寒
天培地におけるＬ　１２１０白血病細胞の高いクローニ
ング率の結果として、ｌプレートあたりの腫瘍細胞の数
が５　Ｘ　１０”まで減少した。

細胞を、種々の濃度の供試物質を用いて、３７℃で１時
間インキュベートした。次いで、細胞を２回、ＭｃＣｏ
ｙ　５Ａ培地で洗浄し、そして、Ｈａｍ−ｂｕｒｇｅｒ
およびＳａｌｍｏｎの方法に従って、上部層としての２
つの層の寒天培地系に植えた。

さらに平行試験を連続的なインキュベーション時間を用
いて行ない、種々の濃度の供試物質を、これらの細胞を
植える前に上部の寒天層に加えて混合した。

プレートを、ＣＯ３が５％、０．が２θ％そして相対大
気湿度が９５％であるインキュベーション用キャビネッ
ト中で５〜７日間インキュベートした。この期間の後、
直径６０μ翼のコロニーをインバートスコープ（ｉｎｖ
ｅｒｔｏｓｃｏｐｅ）を用いて計数した。

その結果を、未処理の群に対する、処理した群のコロニ
ーのパーセント比として表わした。

繰り返し試験の変動係数は、１５％以下であった。

得られた供試化合物の結果を第１表に示す。

連続的および１時間のインキュベーションにおけるＩ（
Ｉ。値は、用量−効果曲線より測定しｔ；。

（第１表） 表中の数値は、殆んどの物質が、インビトロ試験系にお
ける場合とは異なり、人間および動物の腫瘍細胞に対し
て、非常に高い細胞毒性（Ｉ（Ｉ。０．１＃ｇ／ｍａ）
を有することを示唆している。

実施例　８ 増殖試験（ＮＴＴ還元） 指数増殖期のＬ　１２１０、Ａ３４９またはＨＴ　２９
を９６ウエルのマイクロタイタープレート中のＲＰＭ　
１１６４０中、５Ｘ１０３細胞、／ａＱの細胞密度で、
種々の濃度の供試物質とともに、３７℃でＣＯ２が５％
、そして相対大気湿度が９５％の条件で、７２時間イン
キュベートした。対照試験は、供試物質の代わりに増殖
培地のみを含んだ。各供試物質および対照に関して、４
回測定を行なった。６５時間のインキュベーション後、
５０μａのＮＴＴ溶液（リン酸塩で緩衝化された塩化ナ
トリウム中、２．５ＷＩｇ／！ｌΩ）を加えた。生きた
細胞の存在下、ＮＴＴを還元して深赤色の不溶のホルマ
ザン染料とした。

この反応は、Ｌ　１２１０細胞においては７時間後、Ａ
３４９およびＨＴ　２９細胞においては２４時間後に終
了し、そして、上澄みの培地を注意深くすくった。不溶
の染料を１００μａのジメチルスルホキシドを加えて溶
解し、次いで、生成した溶液の吸光度を、各ウェルに関
して、フロー社製のマルチスキャン光度計３４０ｃｃで
４９２ｎｍの波長において測定した。

処理した細胞および未処理の細胞の吸光度の比から用量
−効果曲線が得られ、そして、これにより、ちょうど５
０％の細胞を殺す濃度（ＩＣ，。）が読み取ることがで
きた。繰り返し試験の変動係数は１５％以下であった。

実施例　９ 急性毒性の測定 急性毒性を測定するために、ＢＤＦ　　ｌマウスに種々
の用量の０，５Ｉの５％強度グルコース溶液中に溶解さ
れた供試物質を腹腔的注射した。供試物質の濃度あたり
、５匹のマウスを用いた。

１４４日目、生き残りのマウスの数を測定し、その値か
ら、Ｌｉｃｈｔｆｉｅｌｄ　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法により
ＬＤ５　。

ＬＤ５０およびＬＤ９５を決定した。本明細書に記載の
化合物の毒性（ＬＤ５０　（１１９／　ｋｇ）　）は、
アドリアマイシンと比較して決定した。

実施例　ｌＯ マウスのＬ　１２１０白血病に対するロドマイシンのイ
ンビボ活性 腹水液を、移植後７日目のＤＢＡ２マウス（雌、１８〜
２０ｇ）から、無菌条件下で取り出した。腹水をＰＢＳ
を用いて３回洗浄し、計数し、０．２ｍｆｆのＰＢＳ中
、細胞計数を１０＠となるように調整した。

０．２ａ（ｉｆ）　ＰＢＳ中？　ＩＩ　１４　サレｆ＝
細ａ　１０’側を次イテ、ＤＢＦ　ｌマウス（雌、１８
〜２０ｇ）に腹腔的注射した。

各物質濃度について、または、対照として、１群あたり
６匹の動物を用いた。

抗腫瘍活性を測定するために、動物を供試物質の注射後
１日目と５日目にその体重を計った、５日目における２
０％以上の体重の減量は、該物質の毒性作用の指標とみ
なした。

試験終了時（すべての動物が死亡した時または動物が生
き残っている場合は６００日目、試験の５日目に少なく
とも６５％の動物がまだ生き残っている場合に、特定の
群における動物の平均生存時間を測定した。平均生存時
間は、試験経過中に死亡した動物についてのみ測定した
。長時間の生存動物（ＬＴＳ）は、この計算において、
考慮に入れなかったし、別途記載する。

未処理の対照のパーセントにおける特定の物質濃度につ
いての抗腫瘍活性（Ｔ／　Ｃ）は、処理した群の平均生
存時間（ＭＳＴｔ）および対照群の平均生存時間（ＭＳ
Ｔｃ）から、次式 に従って決定した。

１２５％より大きいＴ／Ｃ値は、供試物質が有意な抗腫
瘍活性を有するものであるという指標とみなした。最大
の抗腫瘍効果を示した用量（最適用量）および、各場合
におけるこの用量の上下のレベルの用量を決定した。試
験６００日目、まだ存在している動物は、長期間の生存
動物として、別途記載した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１は水素原子またはヒドロキシル基であり、 Ｒ＿２は水素原子またはメチル基であり、 Ｒ＿３はメトキシカルボニルまたはヒドロキシル基であ
   り、 Ｒ＾４は水素原子またはヒドロキシル基であり、 Ｒ＾５は水素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基
   であり、 Ｒ＾６はＣ＿１＿〜＿４−アルコキシ基、アジド基また
   はシアノ基または、９−Ｎ−アデニン、９−Ｎ−グアニ
   ン、１−Ｎ−シトシン、１−Ｎ−ウラシルまたは１−Ｎ
   −チミン基または、 Ｒ＾６はもし、Ｒ＾１＝ＯＨおよびＲ＾３−ＣＯＯＣＨ
   ＿３である場合、水素原子であることができ、または、
   Ｒ＾５およびＲ＾６は一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−で
   あり、そして、 Ｒ＾７およびＲ＾８は水素原子またはシアノ基である） で示されるアントラサイクリン誘導体。 ２）Ｒ＾６がＯＣＨ＿３、ＣＮ、Ｎ＿３または９−Ｎ−
   アデニンまたはＲ＾５およびＲ＾６が一緒になって−Ｏ
   −ＣＨ＿２−であり、残りの基が請求項１で定義したと
   おりである、請求項１記載の化合物。 ３）医薬としての請求項１記載のアントラサイクリン誘
   導体。 ４）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、 Ｒ＾１は水素原子またはヒドロキシル基であり、 Ｒ＾２は水素原子またはメチル基であり、 Ｒ＾３はメトキシカルボニルまたはヒドロキシル基であ
   り、そして、 Ｒ＾４は水素原子またはヒドロキシル基である） のロドマイシノングリコシドまたはその付加塩の１種を
   、過剰の式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、 Ｒ＾５は水素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基
   であり、 Ｒ＾６は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ基、ア
   ジド基またはシアノ基または９−Ｎ−アデニン、９−Ｎ
   −グアニン、１−Ｎ−シトシン、１−Ｎ−ウラシルまた
   は１−Ｎ−チミン基また は Ｒ＾５およびＲ＾６は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＿２−
   である） のジアルデヒドと、１〜６当量のアルカリ金属シアノポ
   ロハイドライドおよび極性有機溶媒、例えばメタノール
   、アセトニトリルまたはその水性混合物の存在下１０℃
   〜５０℃で反応させて、式（ I ）（式中、基Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は上記で
   定義したとおりであり、そしてＲ＾７およびＲ＾８は水
   素原子である）のモルホリノ誘導体および式（ I ）（
   式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５および
   Ｒ＾６は上記で定義したとおりであり、そしてＲ＾７ま
   たはＲ＾８は水素原子またはシアノ基である）のシアノ
   −モルホリノ誘導体から構成される生成物を得、次いで
   この２つの誘導体を分離することから成る請求項１記載
   の化合物の製造方法。