JPH0269468A - 化合物、その製造方法及び薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ２及びＲ４は、独立的に、水素、低級アルキル、
低級アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニ
ル基であり、これは未置換または低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンから独立的にえらばれた３個ま
での置換基により置換されていることができ、またはＲ
１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
て０２〜．アルキレン基をあられし、これは未置換また
は低級アルキルにより置換されていることができ、そし
てｎは０〜３の整数である） の化合物、及びＲ１がＲ６とは異なり及び／またはＲ１
がＲ６とは異なるとき、その対掌体、ジアステレオマー
及びラセミ化合物、及びＲが水素であるとき、それらの
薬剤的に許容しうる塩基との塩、に関する。 弐■の化合物及びその薬剤的に許容しうる塩基との塩は
気管支肺疾患薬剤、例えば喘息及びアレルギー性反応の
軽減除去における薬剤として有用である。 他の局面において、本発明は薬剤組成物、弐ｒの化合物
の使用法及び中間体に関する。 ここで用いる語″“低級アルキル′″は、好ましくは炭
素原子１〜７を含む直鎖状または分枝状の飽和炭化水素
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘプチ
ル及び同類物をあられす。 語゛′低級アルケニル″は炭素原子３〜７を含む直鎖状
または分校状の飽和炭化水素基、例えばプロペニル、ブ
テニル、ペンテニル、ヘキセニル及ヒ同類物をあられす
。゛Ｃ２〜、アルキレン″の例はエチレン、プロピレン
、ブチレン及びペンチレンである。語″“Ｃ１〜６シク
ロアルキル″は炭素原子３〜６の環状アルキル基、例え
ばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及
び同類物をあられす。語゛ハロゲン″は塩素、臭素、沃
素及び弗素をあられす。 式■の化合物及びその塩は（Ｅ）またはトランス幾何異
性体として存在する。本明細書中で用いられる如く、語
パ式■の化合物″は、ＲＩがＲ２とは異なり及び／また
はＲ１がＲ４８は異なるとき、それらの対掌体、ジアス
テレオマー及びラセミ混合物を包含する。 式■の化合物の好ましい群は、Ｒが水素であり、Ｒ，及
びＲ２が、独立的に、低級アルキルであり、Ｒ３及びＲ
６が水素であり、そしてｎが０〜３のものである。 式Ｉの化合物の更に好ましい群は、Ｒが水素であり、Ｒ
Ｉ及びＲ２が、独立的に、低級アルキルであり、Ｒ１及
びＲ６が水素であり、そしてｎが１のものである。 本発明の式Ｉの好ましい化合物は次の通りである： （Ｅ）−４−［’［３〜［２−（４−シクロブチル−２
−チアゾリル）エテニル１フェニル］−アミノ］−２，
２−ジエチル−４−オキソブチル酸、（Ｅ）−４−［［
３〜［２−（４−シクロプロピル）−２−チアゾリル１
エテニル１フエニルＪアミノ］−２，２−ジエチル−４
−オキソブチル酸、及び （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロペンチルー２
−チアゾリル）エテニル１フェニル］アミノ］−２，２
−ジエチル−４−オキソブチル酸。 本発明の式■の化合物の例は次の通りである：（Ｅ）−
４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２−チアゾ
リル）エテニル１フェニル］アミノ］−２，２−ジプロ
ピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル１フエニル］アミノ］−２，２
−ジヘキシルー４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル１フエニル］アミノ］−２−メ
チル−２−プロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル１フェニルコアミノ］−２−エ
チル−２−プロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル１フェニル］アミノ］−２−ブ
チル−４−オキソブチル酸；（Ｅ）−４−［［３〜［２
−（４−シクロプロピル−２−チアゾリル）エテニル］
フェニル］−アミノ］　−２−（２−ブチル）−４−才
キツブチル酸； （Ｅ）−２−ブチル−４−［［３〜［２−（４シクロブ
チル−２−チアゾリル）エテニル１フェニル］アミノ］
−２−エチル−４−才キツブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フェニル］−アミノ１−２−エ
チル−２−メチル−４−才キツブチル酸： （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］　−２−（
１，１−ジメチルエチル）−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロへキシル−２
−チアゾリル）エテニル］フェニル］−アミノ］−２−
へキシル−２−メチル−４−才キツブチル酸： （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］　−２−（
２−プロペニル）−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］−２−シク
ロペンチル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル１フェニル］アミノ］−３，３
〜ジプロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］−３，３
〜ジエチル−４−オキソブチル酸；（Ｅ）−４，−［［
３〜［２−（４−シクロプロピル−２−チアゾリル）エ
テニル］フェニル］アミノ］−２，２−ジプロピル−４
−才キツブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］−２，２
−ジヘキシルー４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］−２−メ
チル−２−プロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［（３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル１フェニル］アミノ］−２−エ
チル−２−プロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル１フェニル］−アミノ］−２−
ブチル−４−オキソブチル酸；（Ｅ）−４−［［３〜［
２−（４−シクロプロピル−２−チアゾリル）エテニル
］フェニル］アミノ］　−２−（２−ブチル）−４−オ
キソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル１フエニル］アミノコ−２−エチ
ル−４−オキソブチル酸；（Ｅ）−４−［［３〜［２−
（４−シクロブチル−２−チアゾリル］エテニル］フェ
ニル］アミノ］−２−エチル−２−メチル−４−オキソ
ブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］　−２−（
１，１−ジメチルエチル）−４−オキソブチル酸； （Ｅ）　−４−［［３〜［２−（４−シクロへキシル−
２−チアゾリル）エテニル１フェニル］アミノ］−２−
ヘキシル−２−メチル−４−オキソブチル酸エチルエス
テル； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］　−２−（
２−プロペニル）−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］−２−シク
ロペンチル−４−オキソブチル酸； （Ｅ） −４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２−チア
ゾリル）エテニル］フェニル］−アミノ］−３，３〜ジ
プロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］−３，３
〜ジエチル−４−オキソブチル酸メチルエステル；及び
同類物。 式Ｉの化合物は以下の反応図式■、■、■、■及びＶに
記載の如くにして製造することができる： 上記式中、ｎは前記の通りであり、ＨＡＬはハロゲンで
ある。 反応図式■において、式■の化合物は知られた化合物ま
たは知られた方法により製造できるものであり、これを
アルカノール例えばメタノール及びハロゲン化剤例えば
臭素の存在で約ｌＯ°Ｃ〜室温の範囲の温度でハロゲン
化して相当する弐■の化合物とする。弐■の化合物はそ
の場で次の反応段階に利用することができる。 式■の化合物は、公知化合物であり、これはチオール化
剤、例えば五硫化燐またはローウエツソン試薬（Ｌａｗ
ｅｓｓｏｎ　’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）を用い不活性溶剤
例えばトルエンまたは同類物の如き炭化水素の存在下に
反応混合物の還流温度で処理することにより、式■の化
合物へ変換される。 然る後、式■の化合物を、便利には不活性溶剤、例えは
エタノールの如きアルカノールまたは同類物の存在下に
約０°Ｃ〜約１００℃の範囲の温度で、式Ｖの化合物と
反応させることにより式■の化合物を調製する。 反応図式 反応図式 式中、ｎは前記した通りであり、ＨＡＬはハロゲンであ
る。 反応図式Ｈにおいて、式■の化合物を、公知化合物であ
る式■の化合物と反応させて相当する式■の化合物とす
る。反応は便利には、不活性溶剤例工ばエタノールの如
きアルカノールの存在下に約００〜約１００　’Ｏの範
囲内の温度で行なわれる。 式■の化合物を、公知化合物である式■の化合物と、脱
水剤例えば無水酢酸または同類物の存在下に約０６Ｃ〜
約１５０°Ｃの範囲内の温度で、反応させて相当する式
■の化合物をつくる。 反応図式■ ａ 式中、Ｒ′は水素であり、そしてＲ２、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ
１及びｎは前記した通りである。 反応図式■において、式■の化合物を、還元剤、例えば
塩化第一錫、ラネーニッケルと水素及び同類物を用い、
不活性溶剤、例えばエタノールの如きアルカノールの存
在において約０６Ｃ〜約１００００の範囲内の温度で、
相当する式Ｘの化合物へ還元する。 式Ｘの化合物を式■の化合物（これは公知化合物または
知られた方法で調製できる）と、不活性溶剤、例えば塩
化メチレンの如きハロゲン化炭化水素、ｌ、２−ジメト
キシエタンの如きエーテル及び同類物、の中で、随時塩
基、例えば酢酸ナトリウムの存在下に、約−１Ｏ°Ｃ〜
約１００°Ｃの範囲内の温度において、反応させて相当
する式Ｉａの化合物を生成させる。 反応図式■ 式中、Ｒ”は低級アルキルであり、Ｙはヒドロキシまた
は離脱基例えばハロゲンまたは同類物であり、Ｒ３、Ｒ
２、Ｒ１、Ｒ３及びｎは前記した通りである。 反応図式■において、式Ｘの化合物を弐■の化合物（こ
こでＹはハロゲンの如き離脱基であり、これは公知化合
物または知られた方法で調製できる）により、不溶性溶
剤、例えば塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素また
は同類物中で、約〜ｌＯ°Ｃ〜約５０°Ｃの範囲内の温
度で、アシル化して相当する式Ｉｂの化合物を生ぜしめ
る。 別法として、式Ｉｂの化合物は、式Ｘの化合物を弐■の
化合物（ここでＹはヒドロキシであり、これは公知化合
物または知られた方法で調製することができる）により
、不活性溶剤、例えば塩化メチレンの如きハロゲン化炭
化水素及び同類物中で、約−１Ｏ℃〜約５０−’（！の
範囲内の温度で、そして活性化剤、例えばジシクロへキ
シルカルボジイミド及び同類物の存在において、アシル
化することによって調製することができる。 反応図式Ｖ Ｒ。 式中、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前記した
通りであり、但しＲ１とＲ２の少くとも一つ及びＲ３と
Ｒ３の少くとも一つは水素以外のものである。 反応図式Ｖにおいて、式Ｉｃの化合物は、先ず式Ｉｃの
化合物を脱水剤、例えば塩化アセチルの如き酸クロライ
ドまたは同類物により、トルエンまたは塩化メチレンの
如き溶剤を用いまたは用いずに、還流下に、環化するこ
とによって相当する式１ｄの化合物へトランスアミン化
することができる。 得られた式Ｘ■の生成物は精製することなしに用いるこ
とができ、またはそれは結晶化または同類の標準的方法
により単離することができ、次いで塩基例えばアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化リ
チウムまたは同類物により、水／メタノールの如き水性
／有機溶剤または同類物の存在下に、約２５〜約１００
°Ｃの範囲内の温度で、開裂させる。 然る後、得られた式１ｄの化合物は、塩酸または同類物
の如き酸で酸性化した後、標準的方法例えば結晶化また
は同類法によって単離することがでさる。 本発明はまた、Ｒが水素であるとき式■の化合物の塩、
対字体、ジアステレオマー及びラセミ体にも関するもの
であり、その塩は該化合物を無毒の薬剤的に許容しうる
カチオンを有する塩基と反応させることによって調製す
ることができる。 般に、カルボン酸と塩を形成しそして投与したときその
薬理学的性質が悪い生理学的影響を与えないところの塩
基はいずれも本発明の局面の範囲内にあると考えられる
。かくして適当な塩基は、例えばアルカリ金属及びアル
カリ土類金属の水酸化物及び炭酸塩、アンモニア、−級
、二級及び三級アミン例えばモノアルキルアミン、ジア
ルキルアミン、トリアルキルアミン、窒素含有複素環式
アミン例えばピペリジン及び同類物を包含する。 式Ｉの化合物及び、Ｒが水素であるときそれらの薬剤的
に許容しうる塩は気管支狭窄症の抑制剤として活性であ
り、従って気管支肺疾患剤として、例えば喘息及びアレ
ルギー性反応の軽減除去において、有用である。本発明
の弐Ｉの化合物の有用な活性は上述するところから確証
することができる。 ｌ）方法 ａ）膜ホスフェ−トの調製 雄の白変種モルモット（ハートレイ系、体重４００〜５
００＆　）を斬首により犠牲にした。肺を取出し、液体
窒素中で凍結しそして使用するまで一７０°Ｃで貯蔵し
た。凍結した組織（５２）を解凍し、小片に細分しそし
てホスフェート−緩衝された塩水中で洗滌した。組織を
サッカロース０゜２５Ｍ、トリス−ＨＣｌ　　Ｉ　Ｏｍ
Ｍ　（ｐＨ７，５）、及び次のプロテアーゼ抑制剤二大
豆トリプシン抑制剤（５μｌ　／ｍＡ）　、バシトラシ
ン（１００１１Ｉ／Ｉ１１β）、ベンズアミジン（１０
−’Ｍ）及びフェニルメチルスルホニルフルオライド（
ｌ　Ｏ’Ｍ）、を含有する均質化緩衝液４０ｍβ中に置
いた。プロテアーゼ抑制剤は均質化及び遠心分離の過程
における蛋白質加水分解を抑制するために含有された。 次に組織をプリンクマン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ）　Ｐ　Ｔ
　−２３ポリトロンで０〜４°Ｃにおいて合計１分間（
６のセットにおいて１０秒パルス）均質化した。均質化
物を遠心分離（１００ＯＸ、？　１０分間）して組織の
塊、破壊されていない細胞及び核を除去した。 上液を３０，０００Ｘ１３０分間再び遠心分離してペレ
ットとし、これを粗製組織画分と称した。 この両分を次に再び培養緩衝液（ｌｏｍＭパイブス（Ｐ
ｉｐｅｓ）緩衝液、ｐＨ７、５，５０ｍＭ　ＮａｆｌＪ
　）中に懸濁させ、テフロンのホモジナイザー中で均質
化しそして再び３０．０００Ｘ７．３０分間遠心分離し
た。ペレットは最後に培養緩衝液中へ、テフロンホモジ
ナイザーを用い、懸濁液中プロティンｌＯ〜２０ｍｇ／
ｍｌの濃度で再び懸濁させた。 プロティンの濃度はビオラド（Ｂｉｏｒａｄ）反応用具
を用いて検定した。 ｂ）受容体−・リガント結合検定 最良の検定条件は、タイロッド（Ｔｙｒｏｄ）溶液；０
．１％のうじの血清アルブミン（ＢＳＡ）；１ｍＭグリ
シン；１ｍＭシスティン；３．５ｎＭコ■イーＬＴＤい
及び組織調製物（１００〜２００μ２プロテイン）を最
終容量２５０μｌ中に含有する検定混合物によって決定
した。培養は２０°Ｃで３０分間行なった。２０℃にお
いて、結合はプロティン濃度に直線的に比例して増大し
、２０分で平衡に達し、飽和性であり、そして標識して
ないＬＴＤ、の添加に際し可逆であった。遊離の”Ｈ−
ＬＴＤ、からの結合の分離は、ＣＦ／Ｃガラス繊維フ繊
維フィルタ進上濾過及び０．１％ＢＳＡを含むタイロッ
ド溶液の４ｍｊ２づつ２回の洗滌によって完遂された。 フィルター上に残る放射能は１０

【ｎβのアクワブル中
で測定された。比結合は１０−’Ｍの標識されていない
ＬＴＤ、によって変位したものとして決定されそして全
体の結合の９５％であった。 モルモット中にロイコトリエンで誘発された気拮抗試験 静脈注射及び経口試験 体重３００〜５００ノの雄のモルモット（ハートレイ系
チャーレス・リバー）をウレタン（〜２、ｆ？／ｋｇ）
で復腔内麻酔しそして静脈内投薬のためポリエチレンの
カニユーレを頚静脈中へ挿入した。 気管の圧力（Ｈ２０ｃｍ）をスタットハム（ＳＬａｔｈ
ａｍ）圧力変換器（Ｐ　　３２　　ＡＡ）から記録した
。グロプラノロルを、ＬＴＤで誘発する５分前に投与し
た。２分後にサクシニルコリンクロライｌ’（１゜２ｍ
ｇ／ｋｇ）の静脈投与で自然呼吸が停止し、そしてバー
バード（Ｈａｒｖａｒ’ｄ）　（モデル＃６８０）の小
動物レスビレ−ターを４０呼吸／分及び４．０ｃｃ−鼓
動容量にセットして試験動物に換気を与えた。 対照ビヒクルまたは試験薬剤は、試験動物が静脈投与さ
れるＬＴＤの最大狭窄投与量（２５μ２／ｋｇ）によっ
て静脈内に誘発される１分前にカニュレを通して頚部静
脈中へ投与した。気管の圧力を対照及び薬剤処置した動
物につき平均しそして抑制のパーセントを計算した。経
口活性検定のため、動物はＬ　Ｔ　Ｄ　（２５ｐ：／　
／ｋｇ、ｉ、ｖ−）で誘発する２時間前に、試験化合物
またはビヒクルを投与された。静脈内投与及び経口投与
によって投薬された試験化合物の比較有効度（ＩＤ、、
値）は、試験化合物の増大する投薬量によって検定した
。 種々の化合物について抑制時間経過を検定するためには
、化合物投与とＬＴＤによる誘発との間の時間を変動さ
せた。活性の持続経過時間は抑制が４０％に低下したと
きの時間として計算した。 式■の化合物、その対掌体、ジアステレオマーまたはラ
セミ化合物またはその塩、または式■の化合物、その対
掌体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物、またはそ
の塩の治療有効量を含有する組成物は、この技術分野で
良く知られた方法で投与することができる。かくして、
式■の化合物、その対字体、ジアステレオマーまたはラ
セミ化合物、またはその塩は単独にまたは他の薬剤、例
えば抗ヒスタミン剤、媒介物質放出抑制剤、メチルキサ
ンチン、ベータ作動薬または抗喘息ステロイド例えばプ
レドニソン及びプレドニソリンと共に、経口的に、非経
口的に、直腸的に、または吸入、例えばエアゾル、微粉
砕粉末または噴霧化した形での吸入により投与すること
ができる。経口投与のためには、それらは錠剤、カプセ
ルの形、例えはタルク、殿粉、ミルク糖または他の不活
性成分即ち薬剤的に許容しうる担体と混合した形、また
は水性溶液、懸濁液、エリキシル剤または水性アルコー
ル性溶液の形、例えば砂糖または他の甘味剤、芳香剤、
着色剤、濃化剤及びその他の常用の薬剤賦形剤との混合
物の形で投与することができる。エアゾルとしての投与
のためには、それらは適当な薬剤的に許容しうる溶剤例
えばエチルアルコールまたは混和可能な溶剤に溶解し、
そして薬剤的に許容しうる噴霧剤と混合することができ
る。 このようなエアゾル組成物を使用するには、加圧された
組成物を放出するのに適したエアゾルバルブを備えた加
圧容器中に充填する。好ましくは、エアゾルバルブはメ
ーター付きバルブ、即ち作用させるとき予め定められた
有効量のエアゾル組成物を放出するもの、である。 本発明の実地使用において、投与されるべき式■の化合
物またはその塩の投与量及び投与の頻度は、投与される
べき式■の所定の化合物または塩の活性及び投与経路、
ならびに条件の厳格性、処理されるべき動物の年齢及び
同類事項に依存するであろう。本発明の実地使用のため
意図される式■の化合物またはその塩の経口投与は、１
日当り約５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５〜約２５
０ｍｇを１回投与または分割投与することである。 本発明の式■の化合物は、Ｒ３とＲ２及び／またはＲ３
とＲ４とが異なるとき、■または２の不斉炭素を有し、
かくしてそれらは対掌体、ジアステレオマーとしてまた
はラセミ体混合物として得られる。ジアステレオマー混
合物は常法により分離することができる。ラセミ体の光
学的活性異性体への分割は公知法により行なうことがで
きる。成るラセミ混合物は共晶体として沈殿させること
ができ、そしてその後分離することができる。しかし化
学的分割が好ましい。この方法によれば、光学的活性分
割剤、例えばＤ−（＋）−α−メチルベンジルアミンの
如き、カルボキシル基と反応しうる、光学的活性塩基を
用いて、式Ｉの化合物のラセミ混合体からジアステレオ
マー塩が形成される。形成されたジアステレオマーは選
択的結晶化により分離されそして対応する光学的異性体
へ変換される。かくして、本発明は弐■の化合物のラセ
ミ体ならびにそれらの光学的活性異性体（対掌体）をも
包含するものである。 下記の実施例は更に本発明を説明する。温度は断りのな
い限りすべてセラ民度である。 実施例１ エタノールｌ　ＯＯｔｎｉ中実施例８の化合物２５２（
９２ｍｍｏ＋）の溶液に、エタノール１ｏＯｎ＋ｊ２中
塩゛化第−錫２水和物７！ｌ　　（０，３３モル）の溶
液を添加した。この混合物を撹拌し、還流下に１゜５時
間加熱した。これを室温に冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウ
ムの添加により強アルカリ性（ｐＨ１３）とし、そして
塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして減圧濃縮した。残渣をアルミナ
上で溶離剤として酢酸エチルを用いクロマトグラフにか
け、（Ｅ）−３［２−［４−シクロプロピル）−２−チ
アゾリル］エテニル１ベンゼンアミン１２．ｉ　　（５
３％）を油として得た。 ２．２−ジエチルコハク酸３〜５１１　　（２０ｍｍｏ
ｌ）及び塩化アセチルｌｏｎ＋βの混合物を還流下に２
時間加熱し、冷却し、そして減圧濃縮した。残渣をトル
エンで３回再濃縮し、次いで１，２−ジメトキシエタン
５０ｍｐ、中に溶かしｔ；。この溶液を、ｌ＋２−ジメ
トキシエタン５０＋ｎβ中上記した粗製アミン２．５ｊ
？　　（ｌｏｍｍｏｌ）及び無水の酢酸ナトリウム４１
２　　（５０ｍｍｏｌ）の混合物へ添加した。混合物を
スチーム浴上で２時間加熱し、次いで熱時濾過した。濾
液を減圧濃縮した。残渣を水５００ｍ１ｌと共にスチー
ム浴上で０，２５時間加熱した。 固体を捕集し、水性エタノール５０＋Ｊから再結晶する
と、２．５２の（Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シク
ロプロピル−２−チアゾリル）−エテニル］フェニル］
アミノ］−２，２−ジエチル−４−オキソブチル酸が灰
白色針状として得られた。 更に２回水性エタノールから再結晶すると０．２５ｇ、
融点１５３〜１５７°分解を与えた。 分析、ＣｔｘＨ２＠Ｎ　ｔＯｓ　Ｓに対する計算値二Ｃ
１６６，３１、Ｎ１６．５８　；　Ｎ、　？、０３゜測
定値：　Ｃ，６６，４７；Ｈ，６，６０；　Ｎ、　７．
００゜ 実施例２ 上記実施例１の如く調製した（Ｅ）　−３〜［２［４−
シクロプロピル）−２−チアゾリル］エテニル１ベンゼ
ンアミン２．５１　、ｆｍ水１ハク酸１．５２　　（１
５ｍｏ＋）　、無水の酢酸ナトリウム１゜６４１　（２
０ｍｍｏｌ）及び１．２−ジメトキシエタン２００ｍｊ
２の混合物を撹拌し、還流下に２時間加熱した。反応混
合物を冷却し、減圧濃縮した。残液を水２００ｍβと共
にスチーム浴上で０．５時間加熱した、固体を集めそし
てエタノールから再結晶すると、１．４１の（Ｅ）−４
−［［３〜［２−（４−シクロプロピル−２−チアゾリ
ル）−エテニル］フェニル］−アミノ］−４−オキソブ
チル酸、融点１７７〜１７９６分解、を灰白色針状で得
た。 分析、Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ　２０３５に対する計算値：Ｃ１
６３，１４、Ｎ１５．３０　、　Ｎ、　８．１８゜測定
値：　Ｃ，６３，１０；Ｈ，５，０１；　Ｎ、　８．２
３゜ 実施例３ ２．２−ジエチルコハク酸５．２３７　　（３０ｍｍｏ
ｌ）及び塩化アセチル１５ｍβの混合物を還流下に３時
間加熱し、冷却し、そして減圧濃縮した。残渣をトルエ
ンで２回再濃縮し、次いで１，２−ジメトキシエタン７
５ｍ１中に溶かした。この溶液を１゜２−ジメトキシエ
タン７５−中（Ｅ）−３〜［２［４−シクロペンチル）
−２−チアゾリル］エテニル］ベンゼンアミン４．０６
２　　（１５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム６−０
２　　（７３ｍｍｏ＋）の混合物へ添加した。この混合
物をスチーム浴上で２時間加熱し、次いで熱時濾過した
。濾液を減圧濃縮した。残渣を水１００　ｍｊ２と共に
スチーム浴上で％時間加熱した。固体を集めそして水で
濯ぐと湿気ある固体９．６２が得られた。この固体をア
セトニトリル７００ｍβから再結晶して、３．４２２（
５３％）の（Ｅ）−４−［［３〜［２−（４シクロペン
チル−２−チアゾリル）エテニル］フェニル］−アミノ
］　−２，２−’；エチルー４−オキソブチル酸、融点
１７２〜１７４°　を得た。 分析、Ｃ２、Ｈｓ。Ｎ２０．Ｓに対する計算値：Ｃ１６
７，５８；　Ｈ，７，０９、Ｎ、　６．５７゜測定値：
　Ｃ，６７，２７；Ｎ１７．２０；阻６．７０゜ 実施例４ ２．２−ジエチルコハク酸９．２６７　　（５３ｍｍｏ
ｌ）及び塩化アセチル３０ｍＡの混合物を還流下に１゜
５時間加熱し、冷却し、そして減圧濃縮した。残渣をト
ルエンで２回再濃縮し、次いで１，２−ジメトキシエタ
ン１５０ｍｊ！中に溶かした。この溶液に（Ｅ）　−３
〜［２−［４−（シクロヘキシル）２−チアゾリル］−
エテニル］ベンゼンアミン７．５６．９　　（２６，４
ｍｍｏｌ）及び１．２−ジメトキシエタンＩ　５０１！
中に溶かした酢酸ナトリウムｌ０９９２を添加した。こ
の反応混合物をスチーム浴上で３．５時間加熱し、次い
で減圧濃縮した。 残渣を水６００　ｔａｌと共にスチーム浴上で２０分間
加熱した。固体を集めると粗製生成物１０Ｉが得られた
。エタノールから再結晶して３．５２の生成物、融点１
８０〜１８５°、を得た。更にメタノールから再結晶す
ると（Ｅ）−４−［［３［２−（４−シクロへキシル−
２−チアゾリル）−エテニル１フエニル］アミノ］−２
−メチレン４−オキソブチル酸を灰白色針状、融点１８
７〜１８９’、として与えた。 分析、Ｃ２ＳＨ３２Ｎ　２０３Ｓに対する計算値：Ｃ１
６８，１５；　Ｎ１７．３２　、　Ｎ、　６．３６゜測
定値：　Ｃ，６７，８７；Ｈ，７，１５；　Ｎ、　６．
３６゜ 実施例５ ２．２−ジエチルコハク酸８．４９　　（４８ｍｍｏｌ
）及び塩化アセチル３０ｍβを還流下に２時間加熱し、
冷却し、そして減圧濃縮した。残渣をトルエンで２回再
濃縮し、次いで１．２−ジメトキシエタン１２５ｍβ中
に溶かした。溶液を（Ｅ）　−３〜［２−［４−（シク
ロブチル）−２−チアゾリル］エテニル］ベンゼンアミ
ン６−１９　　（２４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム９．
７２２　　（ｌ　ｌ　８ｍｍｏｌ）及びｌ。 ２−ジメトキシエタン１２５ｍβの混合物に添加し、そ
して混合物を撹拌し、還流下に２時間加熱した。 これを熱時濾過した。濾液を減圧濃縮して油１５゜４７
２が残った。この油を熱水３５０　ｔｏｌで磨砕し、固
体を集めた。メタノールから再結晶して１．４２の（Ｅ
）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−チア
ゾリル）−エテニル］フェニル］−アミノ］−２，２−
ジエチル−４−オキソブチル酸を灰白色三角柱状、融点
１７０〜１７２°、として得た。 分析、ＣｚｓＨｘｓＮｚｏｓｓに対する計算値二〇、６
６．９６　、　Ｈ，６，８４；　Ｎ１６．７９゜測定値
：　Ｃ，６６，７２；Ｈ，６，７９；　Ｎ、６．６７゜ 実施例６ メチルコハク酸６．３４１　　＜４８ｍｍｏυ及び塩化
アセチル３０＋ｏβの混合物を還流下に２時間加熱し、
冷却し、そして減圧濃縮した。残渣をトルエンで２回再
濃縮し、次いで１．２−ジメトキシエタン１２５ｍβ中
に溶かした。溶液を（Ｅ）−３〜［２−［４−（シクロ
ブチル）−２−チアゾリル］エテニル］ベンゼンアミン
６、Ｌ？　　（２４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム９．７
２２　　（１１８ｍｍｏｌ）及び１、２−ジメトキシエ
タン１２５ｍｊ２の混合物に添加し、そしてこの混合物
を撹拌しそして還流下に２時間加熱した。これを熱時濾
過した。濾液を減圧濃縮すると油１４．２．？が残った
。この油を熱水４００ｍ１で２０分間磨枠上１、次いで
週末を超えて放置した。固体を集めた。アセトニトリル
から再結晶して（Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シク
ロブチル−２−チアゾリル）−エテニル］フェニル］ア
ミノ］−２−メチル−４−オキソブチル酸を灰白色三角
柱状、融点１６５〜１６７’、とじて得ｔこ　。 分析、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ　２０３Ｓに対する計算値：Ｃ１
６４，８４、Ｈ，５，９９、Ｎ１７．５６゜測定値：　
ｃ、　６４．７９；Ｈ，５，９２；　Ｎ、　７．６１゜ 実施例７ ブロモメチルシクロプロピルケトン８０．？　　（０゜
４９ｍｏｌ）　、チオアセトアミド４０．５１　　（０
，５４ｍｏｌ）及びエタノール６００ｍｊ２の混合物を
撹拌し、還流下に４時間加熱し、次いで一夜室温に放置
した。これを減圧濃縮乾固し、次いでトルエンの添加後
回濃縮した。残渣をエーテルでスラリとした。エーテル
を傾瀉した。残渣にエーテルを添加し、次いで重炭酸ナ
トリウム飽和溶液で注意深く処理した。水性相を分離し
そしてエーテルで再抽出した。有機相を合わせ、ブライ
ンで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧
濃縮するとコハク色の油６０２が残った。この油の塩化
メチレン中の溶液をフロリジルのプラグを通じて濾過し
その際プラグを洗うため更に塩化メチレンを用いた。溶
離液を減圧濃縮すると４４．１７（６５％）の４−シク
ロプロピル−２−メチルチアゾールを黄色油として与え
た。 実施例８ 製造 ａ）　　４−シクロプロピル−２−メチルチアゾール及
びｍ−二トロベンズアルデヒドより。 ４−シクロプロピル−２−メチルチアゾール４１．７ｊ
？　　（０，３ｍｏｌ）　、ｍ−二トロベンズアルデヒ
ド４５．３２　　（０，３ｍｏｌ）及び無水酸、酸１５
ｍｊｌ！の混合物を撹拌しそして窒素下に１７時間１４
５〜１６５°に加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃
縮した。残渣を水及び塩化メチレンの間に分配した。有
機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧濃
縮すると黒色油を残した。この油を酢酸エチルに溶かし
、そしてフロリジル１ｋｇに施した溶液を酢酸エチルで
溶離した。溶離液を減圧濃縮して３０９Ｃ３７％）の粗
生成物、融点９０〜９５°を得た。酢酸エチルから再結
晶すると黄色針状、融点９２〜９４°を与えた。 分析、Ｃ，４Ｈ＋ｘＮ　２０　ｚｓに対する計算値：Ｃ
１６１，７５；　Ｈ，４，４４；　ＮＸ１０．２９゜測
定値：　Ｃ，６１，７１；Ｈ，４，４９；阻１０．１９
゜ ｂ）ｍ−二トロチオシンナミド及びブロモアセチルシク
ロプロパンより。 ブロモアセチルシクロプロパン１６ｊ？（０，０９３ｍ
ｏり、エタノール１００Ｊ及びｍ−ニトロチオシンナミ
ド１１．２．？　　（０，０５４ｍｏｌ）の混合物を２
０分間還流加熱し、その際ＴＬＣ（シリカプレート上２
５％酢酸エチル／ヘキサン）はチオアミドの残留を示さ
なかった。反応混合物を０゜５時間撹拌し、次いで減圧
濃縮した。残渣固体をエーテルで集めた。この固体を水
、アンモニアとエーテルとの間に分配した。水性相はエ
ーテル１００ｍ１２で抽出した。合わせた有機抽出物を
水でそしてブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして減圧濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶する
と１０．５５．？　　（７１％）の（Ｅ）−４−シフ０
７”ロピル−２−（２−（３〜ニトロフェニル）−エテ
ニル］チアゾールを粗製生成物として与えた。 実施例９ ブロモアセチルシクロブタン１１＆　　（６’２ｍｍｏ
ｌ）、ｍ−ニトロチオシンナミド１２−９：ｌ　　（６
２ｍｍｏｌ）及びエタノール１１０−の混合物を撹拌し
そして還流下に０．５時間加熱した。反応混合物を集め
、減圧濃縮した。残渣をエーテルでスラリー化しそして
固体を集めた。この固体を水及びエーテルと振騰した。 水性相を濃水酸化アンモニウムの添加によりアルカリ性
にした。有機相を分離しそして水性相をエーテルで抽出
した。合わせた有機相を水でそしてブラインで洗滌し、
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧濃縮して粗生成物
１４．６７２　（８２％）を得た。少量試料をアセトニ
トリルから再結晶すると（Ｅ）−４−シクロブチル−２
−［２−（３〜ニトロフェニル）エテニル］チアゾール
が淡黄色針状、融点７８〜８０″、とじて得られた。 分析、ＣＩｓＨ１４Ｎ　ｘｏ　！ｓに対する計算値：Ｃ
１６２，９２；　Ｈ，４，９３；　Ｎ、９．７８゜測定
値：　Ｃ１６２，７４；Ｈ，４，８８；　Ｎ、　９．７
１゜ 実施例１Ｏ 粗製ブロモアセチルシクロペンタンｌｌ？（５７ｍｍｏ
ｌ）　、ｍ　−ニトロチオシンナミド１０２（４８ｍｍ
ｏｌ）及びエタノール７５ｍｊ２の混合物をスチーム浴
上で約５分間加熱し、その際該チオシンナミドは大部分
溶液中にあった。固体が沈殿した後、反応混合物を室温
で２日間放置した。固体を集め、エタノールで濯ぐと１
４Ｉの粗製の湿めったハイドロブロマイドを与えた。こ
の塩を塩化メチレン１００＋ｎβと重炭酸ナトリウム飽
和溶液との間に分配しその際濃水酸化アンモニウムの数
ｍ！を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶さ
せて１０．６７　　（７３％）の粗生成物、融点６５〜
７０″を得た。アセトニトリルから再結晶すると（Ｅ）
−４−シクロペンチル−２−［２−（３ニトロフエニル
）−エテニル１チアゾールヲ黄色円柱、融点６８〜７０
°、として与えた。 分析、ＣＩｓＨ＋ａＮ　ｔｏ　２ｓに対する計算値：Ｃ
１６３，９８；　Ｈ２Ｓ、３７　、　Ｎ、９．３３゜測
定値：Ｃ１６３，９４；Ｈ，５，２５；　Ｎ、　９．２
８゜ 実施例ｌｌ ｍ−ニトロチオシンナミド５．０２１　（２４，５ｍｍ
ｏｌ）　、粗製ブロモメチルシクロへキシルケトン５．
６２　　（２７ｍｍｏ＋）及びエタ／−ル４０ｍ１の９
合物を撹拌しそして還流下に５，３時間加熱した。 ＴＬＣ（シリカゲル上、２５％酢酸エチル／ヘキサン）
はチオアミドがまだ存在することを示した。 更に５−の粗製ブロモケトンを反応混合物へ０゜５時間
添加したときＴＬＣはチオアミドが残存していないこと
を示した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、そして残
渣にトルエンを添加した後再び濃縮した。得られた黄色
固体をエーテルでスラリー化しそして集めた。次にそれ
をエーテルと濃水酸化アンモニウムの添加によりアルカ
リ性にした水との間に分配した。有機層を分離し、硫酸
すトリウム上で乾燥しそして減圧濃縮した。残渣をヘキ
サンで集めて、５．ｆｌ　　（７３％）の生成物を黄色
固体として得た。ヘキサンから再結晶すると（Ｅ）−４
−７クロヘキシルー２−Ｅ２−　（３ニトロフエニル）
−エテニル］チアゾールヲ黄色針状、融点１０２〜１０
４°、として与えた。 分析、ＣｒｔＨｒｓＮ　２０□Ｓに対する計算値：Ｃ１
６４，９４、Ｈ，５，７７；　Ｎ、　８．９１．測定値
：　Ｃ，６５，０１；）１．５．６８　；　Ｎ、　８．
８１゜実施例１２ ｍ−ニトロ桂皮酸１９．３２　　（０，１ｍｏｌ）　、
塩化チオニル８０−及びジメチルホルムアミド０゜５ｍ
βの混合物を還流下に５時間加熱し、次いで室温で一夜
放置した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固しそしてトル
エンを添加した後再濃縮した。固体残渣をエーテルでス
ラリー化しそして集めると２０．４９の粗製酸クロライ
ドが得られた。この固体を撹拌しながら濃水酸化アンモ
ニウム２００−へ徐々に添加した。混合物を０．５時間
撹拌した後、固体を集めそして空気乾燥すると１８．１
３７（９４％）のｍ−ニトロシンナミド、融点１８９〜
ｌ　９１’　、が得られた。 実施例Ｉ３ ａ）ｍ−二トロジンナミド４０．３８７　　（０゜２１
　ｍｏｌ）　、ローウニラセン試薬（２，４−ビス（４
−メトキシフェニル）−１，３〜ジチア−２゜４−ジホ
スフエタンー２，４−ジサルファイド）４２．５２　　
（０，１０５ｍｏｌ）　、及び１．２−ジメトキシエタ
ン５００ｍｊ２の混合物を撹拌し、還流下に２時間加熱
し、室温に冷却しそして減圧濃縮乾固した。残渣を塩化
メチレンでスラリー化しそして集めて２４．６１７　　
（５６％）のｍ−ニトロチオシンナミド、融点１９６〜
１９７°を得た。アセトニトリルから再結晶して橙色針
状、融点２００〜２０２°、の分析試料を得た。 分析、Ｃ９Ｈ、Ｎ　２Ｏ□Ｓに対する計算値：Ｃ，５１
，９１；Ｈ１３，８７；　Ｎ、　１３．４５゜測定値：
　Ｃ，５１，８５、Ｈ。 ３．８２　、　Ｎ、　１３．５２゜ ｂ）ｍ−二トロジンナミド３．４１　　（１７，７ｍｍ
ｏｌ）　、五硫化燐１．９　ａｙ　　（８，８ｍｍｏり
　、重炭酸ナトリウム１．５Ｉ　　Ｃ１７，７ｍｍｏυ
及びアセトニトリル１００ｍβ（ピリジン５滴を含む）
の混合物を撹拌し、還流下に３時間加熱し、そして氷水
上に圧加した。１時間撹拌した後固体を集めて２゜７５
２　　（７５％）の粗製ｍ−ニトロチオシンナミド、融
点１８７〜１８９°を得た。 実施例１４ ２．２−ジエチルコハク酸３．５．？　　（２０ｍｏｌ
）及び塩化アセチルＩＯ−の混合物を還流下に２時間加
熱し、冷却し、減圧濃縮しそしてトルエンを加えた後３
回再濃縮した。粗製の２，２−ジエチルコハク酸無水物
を更に精製することなしに使用した。 実施例１５ エチル２−シアノ−３，３〜ジエチルアクリレート１８
６＆　　（１ｍｏｌ）及び５０％水性エタノール８００
−の撹拌された混合物にシアン化ナトリウム９８７　　
（２ｍｏｌ）を添加した。シアン化ナトリウムは徐々に
溶解した（発熱）。室温で０．５時間撹拌しｔ；後溶液
をスチーム浴上で５分間加熱し、冷却し、水２βで希釈
しそして濃塩酸の添加により酸性にした。この混合物を
３ＸＩＣの塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧濃縮すると２
００、？の油が残った。この油を濃塩酸８００−と共に
還流下に一夜加熱した。反応混合物を冷却しそして３分
の１容量のエーテルで３回抽出した。エーテルによる抽
出物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶させて８６２　
　（４９％）の粗生成物を得た。これをヘキサン５００
−でスラリー化し、７６１　（４４％）の２．２−ジエ
チルコハク酸、融点１０６〜１０９°Ｃ１が残った。 実施例１６ ３〜ペンタノン４７３９　　（５，５ｍｏｌ）　１．ｘ
−チルシアノアセテート５６５．？　　（５ｍｏｌ）　
、酢酸６０２（１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム３８．５
．？　　（０，５ｍｏｌ）及びトルエン５００−の混合
物を撹拌し、ディーンースターク（Ｄｅａｎ−５ｔａｒ
ｋ）　）ラップのもとに７時間加熱し、次いで室温で２
日間放置した。 反応混合物を水ＩＡで３回洗滌しそして低温で回転蒸発
器上で濃縮した。残渣を減圧蒸留して４６０２のエチル
２−シアノ−３，３〜ジエチルアクリレート、沸点１１
８−１２０°／　８　ｍｍ、を得た。 実施例【７ 水５〇−中二酸化クロム３５９　　（０，３５モル）の
、水浴中で冷却された溶液に濃硫酸３０．５ｍβを撹拌
しながら徐々に添加した。沈殿を水１００ＩＩｌβの添
加により溶解させて約２００ｍβの溶液とし、これを水
浴中で５°に冷却した。 ■−シクロペンチルエタノール２５．？　　（０，２２
ｍｏｌ）及びアセトン１２０−の混合物を５″に冷却し
、次いで上記クロム酸溶液９０−を温度が２０°を超え
ないような速度で約１０分を要して添加して処理した。 反応混合物を２０〜２５°で１時間撹拌し、次いで重亜
硫酸ナトリウムで処理して過剰のクロム酸を中和した。 反応混合物の上層を分離した。底部層をペンタン５０−
で抽出した。 この抽出物を元の上層へ添加した。形成された底部層を
元の底部層へ添加し、そしてこの相を３部分に分けた１
５０ｍｆｌのペンタンで抽出した。合わせた有機層（上
層）を２部分に分けた１００ｍ１２のブラインで、２部
分に分けた重炭酸ナトリウムで、そして再び２部分に分
けた１００ｍ１２のブラインで、洗滌した。この溶液を
硫酸ナトリウム上で乾燥しそしてペンタンをビグルー（
Ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムを通じ大気圧で蒸留除去した。 残渣を水流ポンプ圧で蒸留して１６．１７のアセチルシ
クロペンタン、沸点９０〜９３°、を得た。 実施例１８ メタノール６２５Ｍ１中シクロプロピルメチルケトン４
２ｊ！　　（０，５ｍｏ＋）の、水浴中で０〜５°に冷
却された溶液に臭素２９ｍ１２　（０，６ｍｏｌ）を徐
々に添加した。添加完了後、冷却浴を除き、そして温度
が漸次４０°になるまでに着色の消失が付随した。溶液
を３倍容量の水で希釈し、エーテルで層化し、そして重
炭酸ナトリウム飽和溶液を添加して中和した。水性相を
分離しそして２部分に分けたエーテルで抽出した。有機
相を合わせ、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして減圧濃縮すると８０２の粗製ブロモメチルシ
クロプロピルケトンが油として得られた。 実施例１９ メタノール１７５−中アセチルシクロペンタン１６．１
．９　　（０，１４３ｍｏ＋）の、水浴中で冷却された
溶液に臭素７．７ｍｌ　（０，１５ｍｏｌ）を５分間で
添加した。反応混合物を次に放置して１０〜１５°に暖
まるに至らしめ、そして時々水浴を適用して４５分間そ
の温度に保持し反応混合物が無色になるに至らしめた。 次に水１００＋１を加えそして室温で０．５時間撹拌し
た。それを固形炭酸カリウムＩ　Ｏ，？　　（７２ｍｍ
ｃｉｌ）の注意深い添加によって部分的に中和し、水２
００−でうすめ、そして４Ｘ１５０ｄのエーテルで抽出
した。合わせた有機抽出物を２Ｘ１００ｍｊ２の重炭酸
ナトリウム飽和溶液及び３ｘｌＯＯ−の水で洗滌し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして室温で減圧濃縮する
と３０９の材料が油として残り、そのｎｍｒスペクトル
はそれが主として所望のブロモアセチルシクロペンタン
であることを示した。 実施例２０ メタノール６２５ｍｊ！中アセチルシクロヘキサン６３
〜１２　　（０，５ｍｏｌ）の、水浴中で５６に冷却さ
れた溶液に臭素２９ｎ＋ｊ　（０，６ｍｏｌ）を約５分
間に添加した。冷却浴を除き、温度は３７℃に上った。 反応混合物は徐々に澄明溶液を形成した。この溶液を水
ｌｐ、中に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和溶液の添加によ
りアルカリ性とし、そして２部分に分けたエーテル５０
０−で抽出した。有機相を合わせ、水２００ｍｊ２及び
ブライン、２００−で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして減圧濃縮すると１０８．０の淡色油が残り、
そのｎｍｒスペクトルはそれが５０％よりも幾分多いブ
ロモアセチルヘキサンを含有することを示した。 実施例２１ エタノール５〇−中（Ｅ）−４−シクロペンチル−２−
［２−（３〜ニトロフェニル）エテニル］チアゾール８
．６ｊ？　　（２８，６ｍｍｏｌ）の熱溶液にエタノー
ル５０ｍ１中塩化第−錫二水和物２１．？（９３、１ｍ
ｍｏｌ）の熱溶液を添加した。発熱反応が統いた。次に
反応混合物をスチーム浴上で４５分間加熱した。それを
僅か冷却した後、それに３Ｎ水酸化す１−リウム１５０
ｒｒｌβ、水５０ｍＮ及び塩化メチレンｌ　ＯＯｍｊｌ
！を添加した。褐色のゴムが生成した。 水性相を分離し、２部分に分けた塩化メチレン２００＋
Ｊで抽出した。有機相を合わせ、２部分に分けた２００
ｍＡの水で洗滌し、炭酸カリウム上で乾燥しそして減圧
濃縮した。残渣をヘキサンから結晶して７．３．９　　
（９４％）の（Ｅ）　−３〜［２−［４−（ンクロペン
チル）−２−チアゾリル］エテニル］ベンゼンアミン、
融点５９〜６１″、を得ｔ；。 上記方法を用い次の化合物を製造した：ａ）（Ｅ）−４
−シクロブチル−２−［２−（３〜ニトロフェニル）エ
テニル１チアゾールから、（Ｅ）−３〜［２−［４−（
シクロブチル）２−チアゾリル］エテニル］ベンゼンア
ミン；及び ｂ）　　（Ｅ）−４−シクロへキシル−２−〔２−（３
〜ニトロフェニル）エテニル１チアゾールから、（Ｅ）
−３〜［２−［４−（シクロヘキシル）−２−チアゾリ
ル１エテニル１ベンゼンアミン。 実施例２２ １−力ルボキシ−１−シクロペンクン酸ｇｏ。 ７５６１及び塩化アセチル５ｍｌの混合物を還流温度に
２時間加熱した。次に混合物を回転蒸発次いでトルエン
２５社中（２×）により濃縮し、その後残渣物質をトル
エン２５ｍβ中に取った。この溶液をトルエン２５社中
（Ｅ）−３〜［２−［４−（シクロブチル）−２−チア
ゾリル］エテニル］ベンゼンアミンｌ　、Ｏｆｉの溶液
と合わせ、そして得られた溶液をスチーム浴上で３０分
間暖めた。 冷却すると結晶性生成物が得られ、これを濾過及びエー
テル洗滌により単離して１．１２の（Ｅ）−［２−［［
３〜［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル］エテ
ニル］フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］−１−
シクロペンタン−１−カルボン酸を得た。エタノールか
ら再結晶して融点１８８〜１９０’の材料を得た。 実施例２３ （Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル１フエニル］アミノ］　−２，２
−ジエチル−４−オキソブチル酸５゜０２及び塩化アセ
チル１００−の混合物を穏和な還流下に１．５時間加熱
した。反応混合物を次に回転蒸発により凝縮しそして残
渣物質を塩化メチレン中に取った。この溶液を５％重炭
酸ナトリウム溶液で中性になるまで洗滌し、次に飽和ブ
ラインで洗滌し、そして回転蒸発により濃縮して４゜３
、ｉ？の残渣材料を生じた。この材料２０１を水酸化リ
チウム１水和物０．３５７ｆＩと共にｌ：４（Ｖ／Ｖ）
水／メタノール５０ｄ中に可溶化させた。この溶液を還
流に１時間加熱し、次いで回転蒸発により凝縮乾固せし
めた。残渣材料を水５０ｍβと混合し、濾過し、そして
濾液を希塩酸で酸性化して、１．７２の（Ｅ）−３〜［
［［３〜［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）
−エテニル１フエニル】アミノＪカルボニル］−３〜エ
チルペンチル酸；アセトニトリルから再結晶した後の融
点１２９〜１３１’、を得た。 実施例２４ （Ｅ）−３〜［２−［４−（シクロブチル）−２−チア
ゾリル１エテニル１ベンゼンアミンｌ。 ＯＩ？、トリエチルアミン０．６ｍｊ２及び塩化メチレ
ンｌＯｍｊ２より成る水浴冷却された溶液にエチルサク
シニルクロライド（０，５６＋ｍｊりを添加した。 １時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、希塩酸
で洗滌し、次いで水及び飽和ブラインで洗滌した。有機
相を分離しそして乾燥（Ｎａ２ＳＯ，）シた。回転蒸発
で濃縮して１．５Ｉの（Ｅ）−４−［［３〜［２−（４
−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル１フエニル
］アミノ］−４−オキソブチル酸エチルエステル：酢酸
エチルから再結晶の後の融点９８〜１００°、を得た。 実施例２５ トリヒドロキシメチルアミノメタン（１２１゜４ｍｇ）
及び（Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−
２−チアゾリル）−エテニル１フェニル］アミノ］−２
，２−ジエチル−４−オキソブチル酸４１２．５１１＋
［？をエタノール１００＋ｎＡ中に溶かした。この溶液
を次に回転蒸発により濃縮して、（Ｅ）−４−［［３〜
［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル
］フェニル］アミノ］−２，２−ジエチル−４−オキソ
ブチル酸トリーヒドロキシメチルアミノメタン塩を、冷
アセトニトリルで摩砕した後自動流動固体、融点８０〜
８７°、として得た。 実施例２６ ２−シクロへキシルコハク酸１．０２及び塩化アセチル
ｌｏｎ＋！！、の混合物を還流温度に２時間加温した。 反応混合物を次に回転蒸発によりトルエン追跡（２Ｘ）
して濃縮した。残渣材料及び（Ｅ）３〜　［２−［４−
（シクロブチル）−２−チアゾリル１エテニル］ベンゼ
ンアミン１．２８．９をトルエン５０「ｎβ中に可溶化
させ、そして得られた溶液をスチーム浴上で０．５時間
加温した。室温に冷却すると固体生成物が形成された。 この材料を濾過及びアセトニトリルからの再結晶により
単離して、１．６５．？の（Ｅ）−４−［［３〜［２（
シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル１フェニル］
−アミノ］−２−シクロへキシル−４−オキソブチル酸
、融点２０５〜２０７°を得た。 実施例２７ ２−フェニルコハク酸！、０．？及び塩化アセチルＩＯ
−の混合物を還流温度に２時間加温した。 反応混合物を次に回転蒸発、トルエン追跡（２×）によ
って凝縮させた。残渣材料及び（Ｅ）−３〜［２−［４
−（シクロブチル）−２−チアゾリル１エテニル］ベン
ゼンアミン１．ｌｔ−トルエン５０　＋ｎｌｌ中に可溶
化させ、そして得られた溶液をスチーム浴上で０．５時
間加温した。室温に冷却し、生成した固体を濾過により
単離した。アセトニトリルから再結晶して１．６５．？
の（Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロブチル−２
−チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］−２−フ
ェニル−４−オキソブチル酸；融点２０３〜２０３゜を
得た。 実施例Ａ 錠剤処方（湿式造粒） 虱旦　　　　　　成　　　　　　分 １、　　（Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロ
ピル−２−チアゾリル） エテニル］フェニル］アミ ン］−２．２−ジエチル−４−オキ ツブチル酸 ２、　ラクトース ３、前ゼラチン化された殿粉 ４、微小結晶セルロース ５、　ステアリン酸マグネシウム 合計 量ｇ／錠剤 Ｗル１　四旦四 錠剤の調製： ｌ）項目１，２．３及び４を混合しそして水で造粒する
。 ２）造粒を５０°Ｃで乾燥する。 ３）造粒を適当な粉砕装置を通す。 ４）項目５を添加し３分間混合する；適当なプレス上で
圧縮する。 実施例Ｂ カプセル処方 １、　　（Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロノ］
−２，２−ジエチル−４−オキ ソブチル酸　　　　　　　　　１００　　５００２、　
コーンスターチ （前ゼラチン化）８４０ ３、変性殿粉　　　　　　　　　　　４２０４、　タル
ク　　　　　　　　　　　　４２０５、　ステアリン酸
マグネシウム　　　１２合計　　　　　　１１７　　５
８２ カプセルの調製： ■）項目１．２及び３を混合し、水で湿式造粒する。４
５℃で一夜乾燥する。 ２）適当な粉砕装置を用い適当なスクリーンを通して粉
砕する ３）項目４及び・５を添加し、５分間混合する。 ４）適当なカプセル中へ充填する。 ロ１ 」 二　濯　の　屯 −Ｆｉ−，ＪＰｃｆ′１ 実施例Ｅ クリーム剤０．５％ 項目　　成　　　　分 １、　　（Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロ
ピル−２−チアゾ 合理的 ９／ｋｇ　　　Ｋ　　型 ２゜ （＊３％過剰） ルー４−オキソブチル酸 グリセリンモノステア レートＳ、Ｅ、１００．００ ポリソルベー）　６０　　　２０．００セチルアルコー
ル　　　　５０．００ 石油　　　　　　　　　　７０　、００メチルパラベン
　　　　　　１．５０ プロピルパラベン　　　　Ｏ，ＳＯ プロピレングリコール　２００．００ 精製水　　　　　　　　　５６８．０５５合計　　　　
　　１０１５．２０ ８０〜１２０ １５〜２５ ４０〜６０ ５０〜９０ １．２５〜１．７５ ０．４〜０．６ １５０〜２５０ ４７５〜５７５ クリーム剤の調製： １）（Ｅ）−４−［［３〜［２−（４−シクロプロヒル
−２−チアゾリル）エテニル］７エ二ル］−アミノ］−
２，２−ジエチル−４−オキソブチル酸をプロピレング
リコール中に溶かし、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン及び水を加えそして７０°Ｃに加熱した。 ２）石油、グリセリルモノステアレートＳ、Ｅ、及びセ
チルアルコールを溶融する。７０°に加熱する。ポリソ
ルベート８０を加え、混合する。 ３）段階２の溶液を段階ｌの溶液に７０°Ｃにおいて加
え、撹拌しながら室温に冷却する。 実施例Ｆ 吸入エアゾル処方（溶液） 実施例Ｇ 吸入ニアゾル地方（懸濁液） フェニル］アミノ］−２，２−ジエチ ル−４−オキソブチル酸　　　　　　　１．０２、　エ
チルアルコール　　　　　　　　３０．０３、アスコル
ビン酸　　　　　　　　　Ｑ、５４．７レオン１２　　
　　　　　　　　５４．８５、　フレオン１１４　　　
　　　　　　　１３．７合計　　　　　　　　　　１０
０％ エアゾルの調製： ｌ）項目ｌ及び３を項目２中に溶かす。 ２）段階ｌからの溶液を適当なガラス壜中に入れ、バル
ブを挿入しクリンプして容器を密閉する。 ３）項目４及び５の８０　：　２０混合物を容器に圧入
充填する。 註）：容量２５〜１００ミクロリツトルを解放するのに
適当なバルブを用いうる。 ルー４−オキソブチル酸（微細化）１．０２、　ソルビ
タントリオレエート　　　　０．５３、　フレオン１２
６４．０ ４、　フレオン１１　　　　　　　　　　１８．５５、
　フレオン１１４　　　　　　　　　　１６．０合計　
　　　　　　　　　　１００％ エアゾルの調製： ｌ）項目ｌ及び２を４中へ混合し、均質化する。 ２）段階ｌからの濃化懸濁液を適当な缶に充填しそして
バルブを挿入しクリンプして容器を密閉する。 ３）項目３及び５の８０　：　２０混合物を容器中に圧
入充填する。 註）：容器２°５〜ｌＯＯミクロリツトルを解放する適
当なバルブを用いうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ＿１、
   Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は、独立的に、水素、低級ア
   ルキル、低級アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキ
   ルまたはフェニル基であり、これは未置換または低級ア
   ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから独立的にえ
   らばれた３個までの置換基により置換されていることが
   でき、またはＲ＿１とＲ＿２はそれらが結合している炭
   素原子と一緒になつてＣ＿２＿〜＿５アルキレン基をあ
   らわし、これは未置換または低級アルキルにより置換さ
   れていることができ、そしてｎは０〜３の整数である） の化合物、及びＲ＿１がＲ＿２とは異なり及び／または
   Ｒ＿３がＲ＿４とは異なるとき、その対掌体、ジアステ
   レオマー及びラセミ化合物、及びＲが水素であるとき、
   それらの薬剤的に許容しうる塩基との塩。 ２、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３及びＲ＿４は、独立的に、水素、低級アルキ
   ル、低級アルケニルまたはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキ
   ルであり、そしてｎは０〜３の整数である、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒは水素であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は、独立的に、
   低級アルキルであり、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素であり、
   そしてｎは０〜３である、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４、Ｒは水素であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は、独立的に、
   低級アルキルであり、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素であり、
   そしてｎは１である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５、（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−
   ２−チアゾリル）エテニル］フェニル］−アミノ］−２
   ，２−ジエチル−４−オキソブチル酸。 ６、（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル
   −２−チアゾリル）エテニル］フェニル］−アミノ］−
   ２，２−ジエチル−４−オキソブチル酸。 ７、（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロペンチル
   −２−チアゾリル）エテニル］フェニル］−アミノ］−
   ２，２−ジエチル−４−オキソブチル酸。 ８、（Ｅ）−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−
   ２−チアゾリル）エテニル］フェニル］−アミノ］−２
   −オキソエチル］−１−シクロペンタン−１−カルボン
   酸。 ９、治療的活性物質として使用のための、特許請求の範
   囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物。 １０、気管支肺疾患薬剤として使用のための、特許請求
   の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物。 １１、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中、ｎは特許請求の範囲第１項に記載の通り） の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I または▲数式
   、化学式、表等があります▼ＸII （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請求
   の範囲第１項に記載の通りであり、Ｒ″は低級アルキル
   でありそしてＹはヒドロキシまたは離脱基である） の化合物でアシル化するか、または ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｎは特許請求の範囲第１項
   に記載の通りであり、但しＲ＿３及びＲ＿４の少くとも
   一つは水素以外のものである） の化合物を塩基で加水分解し、そして ｃ）所望により、得られた一般式 I の化合物（ここで
   Ｒは水素である）を薬剤的に許容しうる塩基で塩に変換
   することから成る、特許請求の範囲第１〜８項のいずれ
   かに記載の化合物の製造法。 １２、特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化
   合物と治療的に不活性な担体材料より成る薬剤組成物。 １３、特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化
   合物と治療的に不活性な担体材料より成る、気管支肺疾
   患狭窄を処置するための薬剤組成物。 １４、疾患の抑制または防止における、特許請求の範囲
   第１〜８項のいずれかに記載の化合物の用途。 １５、気管支肺疾患狭窄の抑制または防止における、特
   許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物の用
   途。 １６、気管支肺疾患狭窄を処置するための薬剤組成物の
   製造における、特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに
   記載の化合物の用途。 １７、特許請求の範囲第１１項記載の方法またはその化
   学的に自明の同等の方法によつて製造された、特許請求
   の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物。