JPH02713A - 光学活性アルコール、シアノヒドリンおよびこれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性シアノヒドリン誘導体およびその転化
生成物の製造方法、およびこの方法により得られた光学
活性化合物に関する。

生物学的活性を有する現存のおよび新規の製品、例えば
少なくとも１個のキラル中心を活性成分として有する化
合物からなる薬剤の製造において、活性物質を（ラセミ
）混合物としてではなく、単一光学的対掌体（ｓｉｎｇ
ｌｅ　ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ　）の形態で用いて異質成
分（ａｌｉｅｎ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）による副作用
の軽減および体の苦痛（ｂｕｒｄｅｎ）の著しい軽減を
達成することが要望されている。

シアノヒドリンは多数の生物学的活性な化合物の製造に
おける出発物質および中間物質として適当な化合物の重
要なグループを形成する。

一方の光学的対掌体が過剰（光学的対掌体過剰（ｅｎａ
ｎｔｉｏｍｅｒｉｃ　ｅｘｃｅｓｓ）　）に形成する光
学活性シアノヒドリンを製造する既知方法では、１）ジ
ペプチド触媒（ｒＢｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
ＪａｐａｎＪ５９　＋　２８９３〜２８９５　（１９８
６）　　ｉおよび欧州特許出願公告第０１３２３９２号
明細書）、または２）光学活性酒石酸誘導体のチタン酸
塩からなる触媒、または３）ｏ−シアル化シアノヒドリ
ンの分解による酵素エステル（欧州特許出願公告第００
８０８２７号明細書）が用いられている。また、既知の
方法には、４）カルボニル基をキラル　アセクールに転
化しく　ｒＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　Ｊ　４８．２２９４　（１９８３）　、次
いでこのアセタールをシリル化ＨＣＮにより開裂するキ
ラル誘導に基づく４−膜性が用いられており、また５）
最大ｅ。

ｅ、を与えるまで、酵素マンゾロニトリル　ベンズアル
デヒド　リアーゼ（Ｒ−オキシニトリラーゼＥ、Ｃ，４
，１，２，１０）による触媒作用したアルデヒドにＨＮ
Ｃをエナンチオセレクティブ付加（ｅｎａｎｔｉｏｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｅａｄｄｉｔｉｏｎ）する方法が用いられ
ている。この手段では、数種のシアノヒドリンが高いｅ
、ｅ、で作られている（「＾ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍｉｅ
　Ｊ　９９　　、４９１〜４９２（１９８７）　；ドイ
ツ特許出願第１，３００，１１１号明細書；および欧州
特許出願第０２７６３７５号明細書）。

更に、光学活性シアノヒドリン対掌体のシアノ基が、キ
ラリティーを維持しながら、酸性条件下でカルボニル基
またはエステル基に転化できることが示されている（　
’Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、１６４゜４
２７　（１９３１））。しかしながら、塩基条件下で生
ずる、キラル　シアノヒドリンとグリニヤール試薬また
は他の有機金属化合物との反応は光学活性の損失を伴い
、シアノヒドリンのヒドロキシ基に作用を及ぼすことに
より開始する。この事は、特に反応生成物のラセミ化が
生じ、化学収率が悪い（ｒＴｅｌｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ　Ｊ　２１．４０７５　（１９８３）　　
；およびｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　２７０　（１９８
１））。

本発明は、光学活性シアノヒドリンを酸性および塩基性
の両条件下で、光学純度を維持しながら転化できること
を見出した。こ−に記載する「光学活性」とは、一方の
光学的対掌体が実質的にまたは完全に、すなわち、少な
くとも７５％ｅ、ｅ、含む生成物を意味する。特に、式
４： （式中、Ｒは１または２個以上の基Ｘ（こ−にＸはヒド
ロキシ、アルコキシ（１〜５ｃ）、アルキル（１〜５Ｃ
）カルボニルオキシ、アミノ、アルキル（１〜５Ｃ）カ
ルボニルアミノ、アルキル（１〜５Ｃ）スルホニルアミ
ノ、ニトロ、アルキル（１〜５Ｃ）スルホニル、アルキ
ル（１〜５Ｃ）カルボニル、ハロゲン、シアノ、アルキ
ル（１〜５ｃ）、シクロアルキル（５〜１２Ｃ）、また
はアリール基またはへテロアリール基と結合した（ａｎ
ｎｅｌａｔｅｄ）環状基を示す）で置換した単環または
二環式アリールまたはへテロアリール基を示し、または
Ｒはハロゲン、アルコキシ（１〜５Ｃ）、アルキルチオ
（１〜５Ｃ）、フェニル、または１または２個以上の基
Ｘで随意に置換したフェノキシで置換できる１〜３０個
の炭素原子を有する飽和または不飽和直鎖または側鎖ア
ルキル基を示し、およびＡはシアノ基の誘導化（ｄｅｒ
ｉｖａｔｉｓａｔｉｏｎ）により得られた基を示す）で
表わされる光学活性アルコールを、対掌体過剰を維持し
ながら、 ａ）式１： Ａｌｌ ＼ Ｎ の光学活性シアノヒドリンを式２： （式中、Ｂはヒドロキシル基を保護する基を示す）で表
わされる光学活性保護シアノヒドリンに転化し； ｂ）　式２の保護シアノヒドリンを式３：＼ へ の光学活性化合物に転化し；および Ｃ）上記保護基Ｂを除去する ことによって得ることができる。

保護基Ｂは、式−５ｉ　　Ｒ＋　Ｒｚ　Ｒｚ　（こ＼に
Ｒ，、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアルキルまたはアルケ
ニル（１〜８Ｃ）、フェニルまたはアルアルキル（１〜
１０Ｃ）を示す）の基が好ましい。特に好ましい保護基
Ｂはトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ、ブチルジメチルシ
リル基、ｔｅｒ　ｔ　、ヘキシルジメチシリル基、およ
びｔｅｒｔ、ブチルジフェニルシリル基である。

式３および４の好ましい化合物は、Ａが−Ｃ１１２ＮＨ
□、−ＣＨＲ，−Ｎｌ２または−ＣＯ−Ｒ，基である化
合物である。

弐２および３の上述する光学活性化合物は新規な化合物
である。

この手段で得る式４の光学的に純粋な化合物は薬理学的
に活性な化合物であり、また調剤のような光学的に純粋
な生物学的活性物質を調製するのに適当な出発化合物を
形成する。

原則として、常に１当量の塩基がヒドロキシル基の保護
反応（Ｂ基との）に必要である。しかしながら、こられ
の環境において、シアノヒドリンはラセミ化を示し、ま
たシアノヒドリンは相当するカルボニル化合物に完全に
転化することが知られている（　’Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ
　ＢｅｒｉｃｈｔｅＪ６４．４２７（１９３１）　）。

本発明においては、例えば、光学的に純粋なベンズアル
デヒド　シアノヒドリンは有機溶剤、例えばジメチル　
ホルムアミドにおいて有機塩基、例えばトリエチルアミ
ンの影響下で、２４時間以内で完全にラセミ化すること
を確めた。

また、本発明においては、試薬、例えばＲ２Ｒ２Ｒ３Ｓ
ｉ−ｆｌａｇによる有機溶剤における保護反応（ａ段階
）を、いわゆる、求電子移動試薬として作用する酸−結
合試薬、例えばイミダゾールの存在において光学的対掌
体純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ　ｐｕｒｉｔｙ）を
維持しながら実施できることを確かめたことは驚くべき
ことである。

保護ヒドロキシル基を有する式２の化合物は、塩基性試
薬、例えば有機金属化合物により式３の化合物に良好な
収率で転化することができる（ｂ段階）　　（ｒｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　３０１〜３０２　（１９８６）に類
似する。）光学的対掌体過剰は多くの場合に維持されて
いたことと確めた。この事は、比較的に酸プロトンがま
だ保護シアノヒドリンに存在していることから驚くべき
ことである。

グリニヤール試薬、例えば沃化メチルマグネシウムの場
合、光学活性物質が非保護シアノヒドリンによる類似反
応の場合よりはるかに高収率で得られた。ＮＭＲ−測定
から、弐１の出発化合物のｅ。

ｅ、が式３の化合物のｅ、ｅ、に等しく、このために保
護反応（ａ段階）およびシアン誘導化反応（ｂ段階）が
ラセミ化を生ずることなく生ずることを確めた。

上述するようにして得る弐３の保護ヒドロキシ基を有す
る光学活性誘導シアノヒドリンから、保護基は光学活性
を維持しながら選択的に除去することができる。（Ｃ段
階）。Ｂが一５ｉ−Ｒ，Ｒ，Ｒ。

基である場合には、例えば弗化テトラブチルアンモニウ
ムのような弗素含有試薬による文献に記載されている方
法を用いることができる。Ｂがトリメチルシリル基であ
る場合には、この段階を弐３の化合物の酸加水分解によ
り簡単に行うことができる。

還元剤をｂ段階に用いてシアノ基を第一アミン基、例え
ば水素化アルミニウムリチウムに転化する場合には、脱
保護反応（Ｃ段階）が還元反応後た一゛ちに生じ、この
ために式４の化合物が式２の相当する前駆物質より出発
して１段階で得られるこを確めたことは驚くべきことで
ある。水素化アルミニウムリチウムによりシリル基のこ
の脱保護反応は新規なことであり、錯化極性基（ｃｏｍ
ｐｌｅｘｉｎｇρｏｌａｒ　ｇｒｏｕｐ）　（この場合
アミノ基）の存在により生ずる。

式２の保護シアノヒドリンの他の利点は、これを物理的
分離方法、例えば蒸留またはクロマトグラフィーによる
簡単な手段で精製できることである。非保護シアノヒド
リンはこれらの精製プロセスに対して必要な条件下で不
安定である。例えば、有機溶剤中でのＨＰによる脱保護
反応後、化学的および光学的に純粋なシアノヒドリンを
得ることができる。

本発明の方法の他の利点は、相当するアルデヒドおよび
ＨＣＮからオキシニトリラーゼの存在で出発する式１の
光学的に純粋な出発化合物の製造が甘いまたはにがいア
ーモンドの粗抽出物により実施できることである。従来
、知られている方法（’Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、」７
７、　Ｎｏ、２４　、１１３９　（１９６５））により
、先づ、この反応に用いる酵素オキシニトリラーゼをア
ーモンドから抽出した後に精製する。

また、粗抽出物が光学活性シアノヒドリンを良好な収率
で生成するのに適当であることを確めたことは驚くべき
ことである。この結果として、酵素反応は大規模で光学
活性シアノヒドリンの製造に適当に用いることができる
。

更に、ある場合には、このようにして得た光学活性シア
ノヒドリンを結晶化により純粋な光学的対掌体を単離す
ることができる。

次に、本発明を特定の例に基づいて説明する。

ａ）　酊ｍ龜 脱脂アーモンド　ミール７０ｇを５００ｍ　ｊ！の水と
混合した。この混合物をＩＮ　ＮＨ，ＯＨでｐＨ７，４
に調製した。１夜、撹拌後、混合物を遠心分離した（３
５００ｒｐｍ、５分間）。上澄み液（２２５ｍ　ｌ　）
を５０％酢酸でｐＨ５，４に調整し、１２三ロフラスコ
に移した。

４５ｇのｐメトキシベンズアルデヒド（３３０ミリモル
）を１６０ｍ　ｌのエタノールに溶解した溶液を、窒素
またはアルゴン雰囲気中で、酵素抽出物に添加し、全体
を２°Ｃに冷却した。４００ｍ　ｌのＩＮ　ＫＣＮ／Ｈ
Ａｃ緩衝剤、　ｐｔ＋　５．４を１６０１１Ｉｌのフェ
ノールと混合し、２°Ｃに冷却し、撹拌しながら除々に
滴々添加した（１０時間）。添加終了後、撹拌を２°Ｃ
で更に９時間継続した。反応混合物を３００ｍ　ｌのエ
ーテルで４回抽出した。エーテル相を３Ｏｎ／！の飽和
ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、および真空中で蒸発した。粗生成物の収量は
５２．２ｇ　（９６％）であった。

ＮＭＲ：８０〜８５％　シアノヒドリンおよび１５〜２
０％アルデヒド。

〔α〕。＝＋３０．１’　　（Ｃ＝１．　ＣＨＣ乏、）
。

ｂ）　ＩＶｖ！。

粗生成物を１１０ｍｊ２のＣ１Ｉ□Ｃ１，２に加熱しな
がら溶解し、加熱しながら９０ｍｆの石油エーテル（４
０〜６０）を除々に添加した。僅かに冷却する際に、た
＼゛ちに結晶化した。４°Ｃに冷却後、結晶を濾過し、
乾燥した。

収ｉｔ：３５．３ｇ（出発アルデヒドに対して６５．５
％および８５％転化アルデヒドに対して７７％）。

融点ニア９〜８１’Ｃ。

〔α）　ｏ　＝　＋４８°　（Ｃ＝　１　、　ＣＨ（、
！！、：ｌ）。

再結晶化は〔α］。の増加を示さなかった。

光学的対掌純度〉９５％（ＮＭＲ）。

光学的対掌純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ　ｐｕｒｉ
ｔｙ）を、トリス−〔３−へブタフルオロプロピル−ヒ
ドロキシメチレン）−ｄ−カンホラト（ｃａｍｐｈｏｒ
ａｔｏ）　）ユーロピウム■の添加後、ＮＭＲ（２００
Ｍ■２）で測定した。ラセミ生成物はベンジル　プロト
ンの２つの同じ信号を与えた。光学活性生成物はベンジ
ルプロトンの１つの信号を与えた。

同様にして次の化合物を作った： （１）　　Ｒ−（＋）−α−ヒドロキシベンゼンアセト
ニトリル：収率（粗生成物）９８％、〔α〕。

＝＋４５°　（ｃ　＝　１　、　ＣＩＩＣＪ２３）　：
融点２８−２９°Ｃｅ、ｅ、　＞９９％（ＮＭＲ）　、
純度９７％（ＮＭＲ）（２）　　Ｒ−（＋）　−（α−
ヒドロキシ）　−２−（５メチルフラン）アセトニトリ
ル：収率（粗生成物）７５％；　〔α）ｎ＝＋４Ｓ°　
（ｃ＝１゜ＣＨＣｊ２３）　；　ｅ、　ｅ、　＝　９５
％（ＮＭＲ）　；純度６０％（Ｎｌ’１Ｒ）（３）Ｒ−
（＋）−２−ヒドロキシペンクンニトリル：収率（粗生
成物）８６％、〔α）Ｄ＝＋２４゜（ｃ　＝　１　、　
ＣＨＣｆｆｉ　：ｌ）　；　ｅ、ｅ、　＝９３％（ＮＭ
Ｒ）　；純度９８％（ＮＭＲ）　；　ｎ　ｏ　＝１．４
２１６（４）Ｒ−（−）−２−ヒドロキシ−３−（Ｅ）
ペンテンニトリル：収率（粗生成物）６０％（α）　ｏ
　＝　　２２°　（ｃ−１、ＣＨＣＩｔ　：ｌ）　；　
ｅ、　ｅ。

＝９５％（ＮＭＲ）　；　ｎ　ｏ　＝１．４４６９　；
純度９４％（ＮＭＲ）（５）　Ｒ−（＋）−α−ヒドロ
キシ−Ｌ２．５．６−チトラヒドロベンゼンアセトニト
リル：収率（粗生成物）８６％、　［α］。＝＋１０’
　　（Ｃ＝１　、　ＣｌｌＣｆ　＊）　；　ｎ　ｏ　＝
１．４８５７　；　ｅ、ｅ、　＝５５％（ＮＭＲ）　　
、純度９８％（ＮＭＲ）（６）Ｒ−（十）−α−ヒドロ
キシ−４−（１，２−ベンゾジオキソール）アセトニト
リル：収率（粗生成物）６１％、〔α）　ｏ　＝　＋２
２’　　（ｃ＝１　、　ＣｔｌＣｊ２３）　；　ｅ、ｅ
、　＝９３％（ＮＭＲ）　；純度５０％（ＮＭＲ） ４．２ｇのイミヅール（６０ミリモル）を２５０ｍ　ｌ
三ロフラスコにおいて７５ｍ１の乾燥ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）に？容解した。このを容ン夜に６．９ｇ
のｔｅｒｔ、　−ブチルジメチルシリル　クロリド（Ｔ
ＢＳＩ４５ミリモル）を、反応温度が２０°Ｃを越えな
いように冷却しながら添加した。１５分間撹拌しながら
、反応混合物に４．９５　Ｈのｐ−メトキシ−ベンズア
ルデヒド　シアノヒドリン（３０ミリモル）を添加した
。室温で１時間撹拌した後、混合物を１５０１１１１の
水に注ぎ、１００ｍ　ｌのエーテルで３回抽出した。回
収したエーテル相を３０ｍ　ｌの水で３回洗浄し、Ｍｇ
５Ｏａ上で乾燥し、濾過し、蒸発した。

収率ニア１％（フラッシュ−クロマトグラフィ後）〔α
：ｌＤ＝＋１６°　（ｃ　＝　１　、　ＣＨＣｊ２ａ）
ｎ＝　＝１．４９２３ 純度〉９９％ Ｎ　Ｍ　Ｒ−法によるｅ、ｅの測定は、シリル置換酸素
原子の錯形成能力の欠乏のためにできなかった。

同様にして次の化合物を得た： （１）　Ｒ−（＋）−α−（トリメチルシリルオキシ）
−４−メトキシベンゼンアセトニトリル；収率（粗生成
物）９６％，〔α）、＝＋２２。

（　ｃ　＝　１　、　ＣＨＣｆｆｉ　ｚ）、　　ｎｏ　
＝１．４８２３．純度９６％　（ＮＭＲ）　； （２）Ｒ−（＋）−α−（ヘキシルジメチルシリルオキ
シ）−　４−メトキシベンゼンアセトニトリル；収率６
７％（フラッシュ　クロマトグラフィー後）、〔α）　
ｏ　＝＋１５”　　（　ｃ　＝　１ＣＩＩＣｆｆｉ　３
）、　　ｎｎ　＝１．５００９，純度〉９９％（ＮＭＲ
）　；（３）　Ｒ−　（−）−α−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）−４−メトキシベンゼンアセ
トニトリル；収率７３％（石油エーテル（沸点４０〜６
０’Ｃ）から結晶化後）、〔α〕．＝−４７。

（　ｃ　＝　１　、　ＣＨＣｆ　３）、融点８０　−　
８２°Ｃ．純度〉９９％（ＮＭＲ）　； （４）　Ｒ−　（＋）−α−（トリメチルシリルオキシ
）−ベンゼンアセトニトリル；収率９９％（粗生成物）
、［α］，＝＋２８°　（　ｃ　＝　１　、　ＣＨＣＩ
　３）。

ｎｏ　”１．４８６０，純度９５％（ＮＭＲ）　；（５
）　Ｒ　　（＋）　−ａ　−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−ベンゼンアセトニトリル；収率７
９％（フラッシュ−クロマトグラフィー後）。

−１．４８３４，純度〉９９％（Ｎｌ’ｌＲ）　；（６
）　　Ｒ　　（　　）　−ａ　−　（ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）−ベンゼンアセトニトリル；
収率６７％（フラッシュ−クロマトグラフィー後）、〔
α〕。＝−１５°　（　ｃ　＝　１　、　ＣＨＣｊ！　
３）。

ｎｏ　＝１．５６３２，純度〉９９％（ＮＭＲ）　　；
（７）　　Ｒ　　（＋）　−ａ　−　（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−２−　（５−メチルフラン
）アセトニトリル：収率８１％（メタノール／水からの
結晶化後）、〔α）　Ｄ　−＋２４°　（ｃ＝１゜Ｃｌ
ＩＣＥ　：ｌ）　、融点４０−４１°Ｃ１純度〉９９％
（ＮＭＲ）　；（８）　Ｒ（＋）　　２−　（ｔｅｒｔ
−）゛チルジメチルシリルオキシ （蒸留後，沸点１０６−１０８°Ｃ　（　１ｍｍＨｇ）
　）　。

＝１．４２７０，純度〉９５％（ＮＭＲ）　；Ｒ　　（
＋）　　２　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３−（Ｅ）−ペンテンニトリル；収率７４％（フ
ラッシュ−クロマトグラフィー後）、〔α）Ｄ　＝＋１
１’　　（ｃ＝１，　ＣＨＣｆｆｉ３）。

ｎｏ−１．４４０２，純度〉９９％（ＮＭＲ）　；（１
０）Ｒ　−　（＋）　−ａ　−　（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−１．２，５．６−チトラヒドロ
ベンゼンアセトニトリル；収率４４％（フラッシュ−ク
ロマトグラフィー後）、〔α）、＝＋１８。

（ｃ　＝　ｌ，　ＣＨＣｊ！３）、　　ｎＤ　＝１．４
６３７，純度〉９５％（ＮＭＲ）　； （１１）Ｒ　　（＋）　−α−　（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−４−（１．２−ベンゾジオキソ
ール）アセトニトリル；収率５２％（フラッシュ−クロ
マトグラフィー後）、〔α〕Ｄ＝＋１７°（Ｃ　＝　１
　、　ＣＨＣｊ！：＋）、　ｎＤ　＝１．５００７，純
度〉９５％（ＮＭＲ）　； ル ２０ミリモルのＲ−（＋）　　２　　（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−ペンタンニトリルを２５ｆ
ｆｌ！！．のアセトニトリルに溶解し、これに２　ｍｌ
の４０％ＨＦ水（４０ミリモル）を添加した。反応を４
５°Ｃで行った。５時間撹拌後、反応混合物に５０ｍｆ
の水を添加し、この混合物を２５ｍ　ｌのエーテルで３
回抽出した。エーテル相を飽和ＮａＣ　ｌ溶液で洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発した。

収率９５％．　〔α）、＝＋２３°　（　ｃ　＝１　、
ＣＨＣ　Ｉ＝　２）　１ｅ．ｅ．＝９４％（ＮＭＲ）、
純度〉９８％（ＮＭＲ）。

次の保護シアノヒドリンを同様にして脱保護した： １）　　Ｒ−（＋）−α−（　ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−ベンゼンアセトニトリル；２）　
　Ｒ　−　（＋）　−ａ　−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−４−メトキシベンゼンアセトニト
リル： ３）　　Ｒ　　（＋）　−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）　−３−（Ｅ）−ペンテンニトリル
；４）　　Ｒ　　（＋）　　ａ　　（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−１．２，５．６−チトラヒド
ロベンゼンアセトニトリル。

シアノヒドリンの光学活性の変化が、保護および脱保護
後、観察されなかったことから、両段階はｅ．ｅ．の維
持により生ずることがわかる。

９、７ｇのＲ　−　（＋）　−ｔｘ　ｔ　（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メトキシベンゼ
ンアセトニトリル（３５ミリモル）をＬｏｏｍ　ｌの乾
燥エーテルに溶解した溶液を、１１．７　ｇの沃化メチ
ルマグネシウム（７０ミリモル）を２００ｍ　ｌのエー
テルに溶解した溶液に満々添加した。還流下で４時間に
わたり撹拌した後、反応混合物を４２０ｇの氷および９
ｍｌの濃硫酸に注いだ。数時間撹拌した後、相を分離し
、水相を１００ｍｌのエーテルで３回抽出した。回収し
たエーテル相を１００ｎ／！の１０％重炭酸ナトリウム
および１００ｍ　ｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、蒸発した。

収率８０％（フラッシュ−クロマトグラフィ後）。

１、４８９Ｂ，　ｅ．ｅ．＝９９％（ＮＭＩ？）、純度
〉９９％（ＮＭＲ）　；同様にして、次の保護アシロイ
ンを作った：（１）　　Ｒ　　（＋）　　　１　　　（
ｔｅｒｔ−）゛チルジメチルシリルオキシ ン；収率８０％（フラッシュ−クロマトグラフィー後）
　　（α）　Ｄ　＝＋６１°　（　ｃ　＝　１　、　Ｃ
ＨＣｆ　３）。

ｎＤ　＝１．４８１３　、　ｅ．ｅ．＝９２％（ＮＭＲ
）　、純度〉９９％（ＮＭＲ）　； （２）　　Ｒ　　（＋）　　３　−　（ｔｅｒｔ−プチ
ルジメチルシリルオキシ）−ヘキサノン；収率７４％（
フラッシュ−クロマトグラフィー後）〔α〕。−十３０
°　（ｃ　＝　１．　Ｃｌ１ＣＩ！、３）、　　ｎＤ　
＝　１．４３１３純度〉９９％（ＮＭＲ）　； １００ｍ　ｌ丸底フラスコにおいて１．５ｇのＲ−（＋
）−α−（トリメチルシリルオキシ）−４−メトキシベ
ンゼンアセトニトリル（６，４ミリモル、　ｅ、ｅ。

７５％）を１５ｍｊ２の乾燥エーテルに溶解した溶液を
、２．０５ｇの沃化メチルマグネシウム（１２，３ミリ
モル）を４０ｍ！の乾燥エーテルに溶解した溶液に満々
添加した。混合物を還流下で４時間にわたり撹拌した。

次いで、反応混合物を７０ｇの氷および３ｍｌの濃硫酸
に注ぎ、しかる後に撹拌を室温で１７時間にわたり継続
した。相を分離し、水相を４０ｍ　ｌのエーテルで２回
抽出した。回収エーテル相を水洗し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発した。

収率７８％（フランシュークロマトグラフィー後）。

〔α）、＝−３４３°　（ｃ　＝　１　、　　Ｃｌ１Ｃ
Ｉ！、：ｌ）＋　　ｅ、ｅ、　−９６％（ＮＭＲ）、純
度〉９９％（ＮＭＲ）　；同様にして、次の化合物を作
った： Ｒ−（−）−１−ヒドロキシ−Ｉ−フェニル−２−プロ
パノン；収率７１％（フラッシュ−クロマトグラフィ後
）、〔α］。＝−３９３°　（ｃ＝１゜ＣｌＩＣＥ　３
）　、および（α）　Ｄ　＝　　１４１°　（ｃ＝１゜
エタノール）　、　ｎ　、　−１，５２９１，ｅ、ｅ、
＝　９５％（ＮＭＲ）、純度〉９９％（ＮＭＲ）　；蝦
ＬｉＡ　ｌ　１１４での　−によるエタノールアミン １．４ｇのＬｉＡ　Ｅ　Ｈ４（３６，８ミリモル）を３
０ｍ　ｌの乾燥Ｔ１１Ｆに加えた混合物を、塩化カルシ
ウム管を有する冷却器および平衡圧（ｃｏｕｎｔｅｒ−
ｐｒｅｓｓｕｒｅ）滴下漏斗を具えた１００ｍ尼の三ロ
フラスコで調製した。これに、６．９ｇのＲ−、（＋）
　　−ａ　−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−４−メトキシベンゼンアセトニトリル（２４，９ミ
リモル）を１０ｍ、ｇの乾燥ＴＩ＋Ｆに溶解した溶液を
除々に添加した。添加完了後、還流を１時間継続した。

反応混合物を冷却した後、この混合物に１．４ｍ　ｌの
水、１．４ｍ　ｌの１５％Ｎａ０１ｌおよび４．２ｍｆ
の水を順次に満々添加した。

生じた沈澱物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液をＮａ
２ＳＯ２上で乾燥し、次いで蒸発した。４．７ｇの固体
物質（理論収量：４．２ｇ）を得た。粗生成物を１００
ｆｆｌｌの石油エーテル４０〜６０で３０分間にわたり
撹拌し、濾過した。

収Ｌｔ：３．８　ｇ　（９０％）薄黄色の結晶生成物。

（α）　ｎ　＝　　３３°　（ｃ＝１．無水Ｅ　ｔｏ）
ｌ）　。

ジクロロメタン／石油エーテル４０〜６０から再結晶し
て融点１０２〜１０３　’Ｃの結晶生成物を得た。

（α）ｏ＝３９°　（ｃ＝１．無水ＥｔＯＨ）　。

同様にして、次の化合物を得た： （１）　　Ｒ−（−）−α−（アミノメチル）−ベンゼ
ンメタノール；　〔α）”＝−４２°　（ｃ＝１゜エタ
ノール）、融点５４−５８°（：、　ｅ、ｅ、　９５％
；（２）　　Ｒ−（−）　−１−アミノ−２−ペンタノ
ール；収率８６％（粗生成物）、〔α〕。＝−１２゜（
ｃ　＝　１．　　Ｃ）ＩＣ／２：＋）、　　Ｃα〕。＝
（ｃ＝１．無水エタノール）、ｎ 純度９０％（ＮＭＩ？）。

±■　グリニヤール ールアミン 一シーケンスによるエタノ ６．０ｇのＲ−（＋）　−ａ　−（ｔｅｒｔ−）゛チル
レジメチルシリルオキシ）−ヘンゼンアセトニトリル（
２４ミリモル）を１００ｍｆｆ１の乾燥エーテルに溶解
した溶液を、８．０ｇのｃｌｌＪｇｌ　（４８ミリモル
）を７０ｍ１の乾燥エーテルに溶解したグリニヤール溶
液に添加し、この混合物を４時間にわたり還流した。

この混合物に、１．７　ｇのＮａＢＨａ　　（４５ミリ
モル）を５０ｍ　（２のメタノールに溶解した溶液を満
々添加した。この反応混合物を１７時間にわたり撹拌し
た後、生成した塩を濾別し、濾液をＬｏｏｍ　Ｅの水で
２回洗浄した。乾燥および蒸発後、有機相；薄黄色油状
物６．０ｇを得た。

収率９４％（粗生成物）、（α）ｏ＝３８°　（ｃ＝１
　、　ＣｔｌＣｊ２３）　、純度〉９０％（ＮＭＲ）、
エリメロ／スレオ＝９０／１０　　（ＮＭＲ）。

チルを添加した。結晶生成物を濾別した。収率５゜％、
　　（α〕ｏ　＝　　２８°　（ｃ　＝　１　、　Ｈｚ
Ｏ）１融点１４４〜１４６°Ｃおよび純度〉９９％。

５．０ｇの（ＩＲ，２Ｓ）−（−）−アミノ−フェニル
１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）プロ
パン（１８，８ミリモル）を５０ｍ　ｌの乾燥ＴＩＩＦ
に添加した混合物を１ｇのＬｉＡｊ２Ｈ４（２６ミリモ
ル）を５０ｍＡの乾燥ＴＨＦに溶解した溶液に還流しな
がら満々添加した。１時間撹拌後、混合物を室温に冷却
し、これに１ｍｊ２の水を１０ｍ１のＴＩＩＰに加えた
溶液、１ｍｆの１５％水酸化ナトリウムおよび３ｍｆｆ
１の水をそれぞれ満々添加した。生成した塩を濾過によ
り除去し、濾液を乾燥し、蒸発した。収率９９％（粗生
成物）。

この生成物を２０ｍｊ！のエタノールに溶解し、２９．
５ｍｆの０．４８Ｎ　１ｌｃｆのエタノール溶液を加え
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式４： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１または２個以上の基Ｘ（こゝにＸはヒド
   ロキシ、アルコキシ（１〜５Ｃ）、アルキル（１〜５Ｃ
   ）カルボニルオキシ、アミノ、アルキル（１〜５Ｃ）カ
   ルボニルアミノ、アルキル（１〜５Ｃ）スルホニルアミ
   ノ、ニトロ、アルキル（１〜５Ｃ）スルホニル、アルキ
   ル（１〜５Ｃ）カルボニル、ハロゲン、シアノ、アルキ
   ル（１〜５Ｃ）、シクロアルキル（５〜１２Ｃ）、また
   はアリール基またはヘテロアリール基と結合した環状基
   を示す）で置換した単環または二環式アリールまたはヘ
   テロアリール基を示し、またはＲはハロゲン、アルコキ
   シ（１〜５Ｃ）、アルキルチオ（１〜５Ｃ）、フェニル
   、または１または２個以上の基Ｘで随意に置換したフェ
   ノキシで置換できる１〜３０個の炭素原子を有する飽和
   または不飽和直鎖または側鎖アルキル基を示し、および
   Ａはシアノ基の誘導化により得られた基を示す）で表わ
   される光学活性アルコールの製造方法において、対掌体
   過剰を維持しながら、 ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） の光学活性シアノヒドリンを式２： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｂはヒドロキシル基を保護する基を示す）で表
   わされる光学活性保護シアノヒドリンに転化し； ｂ）式２の保護シアノヒドリンを式３： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） の光学活性化合物に転化し；および ｃ）上記保護基Ｂを除去する ことを特徴とする光学活性アルコールの製造方法。 ２、保護基Ｂとして、式−Ｓｉ−Ｒ＿１Ｒ＿２Ｒ＿３（
   こゝにＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれアルキル
   またはアルケニル（１〜８Ｃ）、フェニルまたはアルア
   ルキル（１〜１０Ｃ）を示す）の基を用いる請求項１記
   載の方法。 ３、保護基Ｂとして、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブ
   チルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ヘキシルジメチルシリ
   ルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを用いる請
   求項２記載の方法。 ４、式４（式中、Ｒは請求項１に記載すると同様の意味
   を有し、およびＡは−ＣＨ＿２ＮＨ＿２、−ＣＨＲ＿１
   −ＮＨ＿２または−ＣＯ−Ｒ＿１（こゝにＲ＿１は請求
   項２に記載すると同様の意味を有する）を示すの化合物
   を生成する請求項１、２または３記載の方法。 ５、Ｒ＿１がメチル基である式４の化合物を生成する請
   求項１記載の方法。 ６、反応段階ａ）を求電子移動試薬、例えばイミダゾー
   ルの存在で行う請求項１記載の方法。 ７、段階ｃ）を水素化アルミニウムリチウムで行う請求
   項２、３または４記載の方法。 ８、式２（式中、ＲおよびＢは請求項１に記載すると同
   様の意味を有する）の光学活性シアノヒドリン誘導体。 ９、Ｂが請求項２に記載すると同様の意味を有する請求
   項８記載の誘導体。 １０、Ｂが請求項３に記載すると同様の意味を有する請
   求項９記載の誘導体。 １１、Ｒ、ＡおよびＢが請求項１に記載すると同様の意
   味を有する式３の光学活性化合物。 １２、Ａが請求項４に記載すると同様の意味を有し、お
   よびＢが請求項２に記載すると同様の意味を有する請求
   項１１記載の化合物。 １３、Ａが請求項５に記載すると同様の意味を有し、お
   よびＢが請求項３に記載すると同様の意味を有する請求
   項１２記載の化合物。 １４、アルデヒドをＨＣＮとオキシニトリラーゼ（Ｅ．
   Ｃ．４．１．２．１０）の存在で反応させて式１の光学
   活性シアノヒドリンを生成することを特徴とする光学活
   性シアノヒドリンの製造方法。 １５、酵素反応により得られた生成物をエナンチオセレ
   クテイブ選択結晶化により精製することを特徴とする式
   １の光学的に純粋なシアノヒドリンの製造方法。 １６、光学的に純粋なｐ−メトキシベンズアルデヒドシ
   アノヒドリンを生成する請求項１５記載の方法。 １７、酵素反応により得られた生成物を式２（式中、Ｒ
   およびＢが請求項１に記載すると同様の意味を有する）
   の化合物に転化し、この化合物を精製し、式１の化合物
   に脱保護することを特徴とする式１（式中、Ｒが請求項
   １に記載したと同様の意味を有する）の光学的および化
   学的に純粋なシアノヒドリンの製造方法。