JPH0272150A

JPH0272150A - Sulfonamide derivative

Info

Publication number: JPH0272150A
Application number: JP22388088A
Authority: JP
Inventors: Kinji Hashimoto; 謹治橋本; Makoto Inoue; 誠井上; Kiyoto Goto; 清人後藤; Kenichi Kanai; 健一金井
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1988-09-06
Filing date: 1988-09-06
Publication date: 1990-03-12
Also published as: JPH0567619B2

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I (R<1> is lower alkyl or phenyl; m and n are 0-6; A is S, imino, C-C bond binding two benzene ring, sulfinyl, etc.; X is H or halogen; R<2> is H, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, etc.; R<3> is H, halogen or lower alkyl) and salt thereof. EXAMPLE:N-[2-Hydroxy-5-(4-methylphenylthio)phenyl] methanesulfoneamide. USE:Useful as a medicine such as antiphlogistics, anti-inflammatory, antiasthma, antiallergic, antipyretic, analgesics, anti-thrombogenic agent or arterialization inhibitor. PREPARATION:As amino derivative expressed by formula II is subjected to N-sulfonylation reaction with sulfonylating agent (e.g. chloromethanesulfonyl) in an inert organic solvent in the presence of a base at 0-100 deg.C to provide the compound expressed by formula I.

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、薬理作用を有するスルホンアミド誘導体及び
その塩に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to sulfonamide derivatives and salts thereof having pharmacological effects.

従来の技術本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合物である
。BACKGROUND OF THE INVENTION The compound according to the present invention is a novel compound that has not been described in any literature.

明が解決しようとする問題点本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。Problems to be Solved by Akira The present invention aims to provide a compound useful as a pharmaceutical, as described later.

間　点を解決するための手段本発明によれば、下記一般式（１）で表わされるスルホ
ンアミド誘導体及びその塩が提供される。Means for Solving the Problems According to the present invention, a sulfonamide derivative represented by the following general formula (1) and a salt thereof are provided.

（式中Ｒ１は低級アルキル基又はフェニル基を示す。ｍ
及び０は同−又は異なってＯ〜６を示す。Ａは硫黄原子
、イミノ基、２個のベンゼン環を結ぶ炭素−炭素結合、
スルフィニル基、スルホニル基、低級アルキレン基、ホ
ルミルイミノ塁、酸素原子又はカルボニル基を示す。Ｘ
は水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ２は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
ミノ基、ヒドロキシル基、低級アシルアミノ基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３
は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。(In the formula, R1 represents a lower alkyl group or a phenyl group.
and 0 are the same or different and represent O-6. A is a sulfur atom, an imino group, a carbon-carbon bond connecting two benzene rings,
It represents a sulfinyl group, a sulfonyl group, a lower alkylene group, a formylimino group, an oxygen atom, or a carbonyl group. X
represents a hydrogen atom or a halogen atom. R2 is a hydrogen atom,
Indicates a halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, amino group, hydroxyl group, lower acylamino group, lower alkoxycarbonyl group, or carboxyl group. R3
represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group.

〕本明細書において、低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示で
きる。] In this specification, the lower alkyl group includes, for example, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl group, etc. can be exemplified.

低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、トリメチレン、１−メチルメチレン、テトラメチレン
、２−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレ
ン基を例示できる。Examples of lower alkylene groups include linear or branched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, 1-methylmethylene, tetramethylene, 2-methyltrimethylene, pentamethylene, and hexamethylene groups. can be exemplified.

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を例示できる。Examples of halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、５ｅｃ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基を例示できる。Examples of lower alkoxy groups include straight or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 5ec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy groups. I can give an example.

低級アシルアミノ基としては、例えばアセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルア
ミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイ
ルアミノ、ヘキサノイルアミノ基などの炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎮状アシルアミノ基を例示できる。Examples of lower acylamino groups include acetylamino,
Examples include straight-chain or branched acylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, such as propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, isovalerylamino, pivaloylamino, and hexanoylamino groups.

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニルポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニルニルルコキシカルボニル基を例示できる。Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonylpoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and pentyloxycarbonylnyllkoxycarbonyl.

上記−数式（１）で表わされる本発明化合物及びその塩
は、動物、特に哺乳動物に対して例えば抗炎症、抗リウ
マチ、抗喘息、抗アレルギー、解熱、鎮痛、血小板凝集
阻止、血管新生阻害作用等の薬理作用を示し、例えば抗
炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、解
熱剤、鎮痛剤、抗血栓剤、血管新生阻害剤等の医薬品と
して有用である。尚、上記「血管新生阻害」とは、血管
の新生、即ち、例えば腫瘍増殖、網膜症、乾痘等の病態
時或いは創傷治癒過程において盛んに起こることの知ら
れている新しい血管の形成を阻害することを意味してお
り、従って血管新生阻害剤には、悪性腫瘍、網膜症、乾
宥等の疾患の治療剤が包含される。The compound of the present invention represented by the above-mentioned formula (1) and its salt have anti-inflammatory, anti-rheumatic, anti-asthmatic, anti-allergic, antipyretic, analgesic, platelet aggregation inhibiting, and angiogenesis inhibiting effects on animals, especially mammals. It exhibits pharmacological effects such as, for example, anti-inflammatory agents, anti-rheumatic agents, anti-asthmatic agents, anti-allergic agents, antipyretics, analgesics, antithrombotic agents, angiogenesis inhibitors, and other pharmaceuticals. The above-mentioned "inhibition of angiogenesis" refers to the inhibition of angiogenesis, that is, the formation of new blood vessels that is known to occur actively during pathological conditions such as tumor growth, retinopathy, and psoriasis, or during the wound healing process. Therefore, angiogenesis inhibitors include therapeutic agents for diseases such as malignant tumors, retinopathy, and xerosis.

本発明のスルホンアミド誘導体は、各種の方法により製
造することができる。その具体例を下記反応工程式に示
す。The sulfonamide derivative of the present invention can be produced by various methods. A specific example thereof is shown in the reaction scheme below.

く反応工程式−１〉（１ａ）〔式中Ｒ’、ｍ、ｎ、ｘ及びＲ３は前記に同じ。Reaction process formula-1> (1a) [In the formula, R', m, n, x and R3 are the same as above.

Ｂは硫黄原子、２個のベンゼン環を結ぶ炭素−炭素結合
、低級アルキレン基、ホルミルイミノ基、酸素原子又は
カルボニル基を示す。Ｒ２ａは水素原子、ハロゲン原子
、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基
、低級アシルアミノ基又は低級アルコキシカルボニル基
を示す。〕上記反応工程式−１に示す方法によれば、アミン誘導体
（２）のＮ−スルホニル化反応により、本発明化合物（
１ａ）を製造できる。B represents a sulfur atom, a carbon-carbon bond connecting two benzene rings, a lower alkylene group, a formylimino group, an oxygen atom, or a carbonyl group. R2a represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a lower acylamino group or a lower alkoxycarbonyl group. ] According to the method shown in Reaction Scheme-1 above, the compound of the present invention (
1a) can be produced.

上記において、原料化合物として使用するアミン誘導体
（２）の内アミンフェノール類は公知でおり、例えば特
開昭５８−１１３１５２＠公報、ＷＯ３５１０１２８９
号、特開昭６０−９４９７３号公報、特開昭６２−２０
１８６”１公報等に記載されている。また、アミノメチ
ルフェノール類は、例えばジャーナル　オブ　メデイシ
ナル　ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、
　２３　。In the above, among the amine derivatives (2) used as raw material compounds, amine phenols are known, for example, JP-A-58-113152@publication, WO35101289
No., JP-A-60-94973, JP-A-62-20
Aminomethylphenols are described in, for example, the Journal of Medicinal Chemistry (J. Hed. Chem.
23.

１４１４　（１９８０））に記載のジー、イー、ストッ
カー（Ｇ、　Ｅ、５ｔｏｋｋｅｒ）らの方法に準じて製
造することができる。It can be produced according to the method of G. E. Stocker et al. described in 1414 (1980)).

上記反応工程式−１に示すＮ−スルホニル化反応は、ア
ミン誘導体（２）に、不活性有機溶媒中で、塩基性化合
物の存在下に適当なスルホニル化剤を反応させることに
より実施できる。ここで、不活性有機溶媒としては、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩基性
化合物を兼ねたピリジン等を有利に使用できる。The N-sulfonylation reaction shown in Reaction Scheme-1 above can be carried out by reacting the amine derivative (2) with a suitable sulfonylation agent in the presence of a basic compound in an inert organic solvent. Here, as the inert organic solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and pyridine which also serves as a basic compound are preferably used. Can be used for

塩基性化合物としては、上記ピリジンの他、例えばトリ
エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等を使用でき
る。またスルホニル化剤としては、例えば塩化メタンス
ルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化１−ブタンスル
ホニル、塩化１−ヘキサンスルホニル等のハロゲン化低
級アルカンスルホニル及び塩化ペンセンスルホニル等を
例示できる。２等スルホニル化剤の使用量は、通常化合
物（２）に対して１〜１．２倍モル量の範囲から選択さ
れるのが適当である。反応は、一般にＯ〜１００’Ｃ１
好ましくは０〜３０℃の温度範囲条件下に、約１〜２０
時間で良好に進行する。As the basic compound, in addition to the above-mentioned pyridine, for example, triethylamine, N,N-dimethylaniline, etc. can be used. Examples of the sulfonylating agent include lower alkanesulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, 1-butanesulfonyl chloride, and 1-hexanesulfonyl chloride, and pencenesulfonyl chloride. The amount of the 2-isosulfonylating agent to be used is usually suitably selected from the range of 1 to 1.2 times the molar amount of compound (2). The reaction is generally O~100'C1
Preferably under a temperature range of 0 to 30°C, about 1 to 20
Progress well in time.

また、原料化合物（２）においてアミノ基の反応性が低
く、且つＲ２ａ置換基に悪影響を与えない場合は、上記
スルホニル化剤を２〜１０倍モル量用いて、同様の反応
条件を採用することによって、原料化合物（２）のＮ、
Ｏ−ジスルホニル化反応を実施し、次いでアルカリ加水
分解により、脱Ｏ−スルホニル化反応を行なって、本発
明化合物（１ａ）を製造することもできる。In addition, if the reactivity of the amino group in the starting compound (2) is low and does not adversely affect the R2a substituent, the same reaction conditions may be adopted using 2 to 10 times the molar amount of the above sulfonylating agent. According to, N of the raw material compound (2),
The compound (1a) of the present invention can also be produced by carrying out an O-disulfonylation reaction and then carrying out a de-O-sulfonylation reaction by alkaline hydrolysis.

上記アルカリ加水分解反応は、通常の方法に従い、例え
ばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の
アルコール系溶媒中で、２〜１０倍モル最の水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用
いて、０．１〜２０時間程度、室温〜溶媒の沸点温度で
加熱することにより行なうことができる。The above-mentioned alkaline hydrolysis reaction is carried out in accordance with a conventional method, for example, by adding an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a 2 to 10 times molar amount in an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or tert-butanol. This can be carried out by heating at room temperature to the boiling point temperature of the solvent for about 0.1 to 20 hours.

〈反応工程式−２〉（１ｂ）（１ｄ）（１ｅ）　Ｈ０（式中Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ３及びＡは前記に
同じ。Ｒ２ｂは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基又は
低級アルコキシカルボニル基を示す。Ｒ４は低級アルキ
ル基を示す。〕上記反応工程式−２に示す方法によれば
、スルホンアミド誘導体（１ｂ）中のホルミルイミノ基
及び低級アシルアミノ基を酸加水分解反応させることに
よって、またスルホンアミド誘導体（１ｄ）中の低級ア
ルコキシカルボニル基のアルカリ加水分解反応による開
裂によって、それぞれ対応する基としてアミノ基及びカ
ルボキシル基を有する本発明化合物（１Ｃ）及び（１ｅ
）を製造することができる。<Reaction scheme-2> (1b) (1d) (1e) H0 (in the formula, R1, m, n, X, R2a, R3 and A are the same as above. R2b is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, It represents a lower alkoxy group, an amino group, a hydroxyl group, or a lower alkoxycarbonyl group. R4 represents a lower alkyl group.] According to the method shown in the above reaction scheme-2, the formylimino group in the sulfonamide derivative (1b) and By subjecting the lower acylamino group to an acid hydrolysis reaction or by cleaving the lower alkoxycarbonyl group in the sulfonamide derivative (1d) by an alkali hydrolysis reaction, compounds of the present invention having an amino group and a carboxyl group as corresponding groups, respectively, can be prepared. 1C) and (1e
) can be manufactured.

上記酸加水分解反応は、無溶媒又はメタノール、エタノ
ール、酢酸等の適当な不活性有機溶媒中で、化合物（１
ｂ）に塩酸、臭化水素酸等の適当な酸を、室温〜溶媒の
沸点温度範囲で作用させることにより実施できる。化合
物（１ｂ）に対する酸の使用割合は、とくに限定はない
が、通常触ＩＩ〜約５０倍モル量程度とするのがよい。The above acid hydrolysis reaction is carried out without a solvent or in an appropriate inert organic solvent such as methanol, ethanol, acetic acid, etc.
This can be carried out by reacting b) with a suitable acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent. The ratio of acid to compound (1b) to be used is not particularly limited, but it is usually about 50 to 50 times the molar amount.

また上記アルカリ加水分解反応は、前記反応工程式−１
に示した方法と同様にして実施できる。In addition, the above-mentioned alkaline hydrolysis reaction is carried out using the above-mentioned reaction scheme-1.
This can be carried out in the same manner as the method shown in .

〈反応工程式−３〉（１ｈ）〔式中Ｒ’　、ｍ　ｓ　ｎ　ｓ　Ｘ　ｚ　Ｒ２及びＲ３
は前記に同じ。〕上記反応工程式−３に示す方法によれば、スルワイド誘
導体（１ｆ）の酸化反応によって、スルホキシド誘導体
（１ｇ）又はスルホニル誘導体（１ｈ）を製造すること
ができ、またスルホキシド誘導体（１ｑ）の酸化反応に
よってスルホニル誘導体（１ｈ）を製造することができ
る。<Reaction scheme-3> (1h) [In the formula, R', m s n s X z R2 and R3
is the same as above. ] According to the method shown in Reaction Scheme-3 above, the sulfoxide derivative (1g) or the sulfonyl derivative (1h) can be produced by the oxidation reaction of the sulfoxide derivative (1f), and the sulfoxide derivative (1q) can be produced by the oxidation reaction of the sulfoxide derivative (1q). The sulfonyl derivative (1h) can be produced by the reaction.

上記酸化反応は、いずれも例えばジクロロメタン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸、水等及び之
等の混合溶媒等の適当な不活性溶媒中で実施できる。ス
ルフィド誘導体（１ｆ〉からのスルホキシド誘導体（１
ｑ）の製造反応は、より詳しくは、例えばｍ−クロロ過
安息香酸、過酢酸等の有機過酸又は過酸化水素、過ホウ
素酸ナトリウム等の無機過酸を、化合物（１ｆ）に対し
て等モル但程度用いて有利に行ない得る。またスルフィ
ド誘導体く１ｆ）又はスルホキシド誘導体（１ｑ）から
のスルホン誘導体（１ｈ）の製造反応は、上記と同様に
して、有機過酸又は過ホウ素酸ナトリウム等を原料化合
物に対して約２〜５倍モル量の範囲で用いることによっ
て実施できる。All of the above oxidation reactions can be carried out in a suitable inert solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetic acid, water, etc., and a mixed solvent thereof. Sulfoxide derivative (1f) from sulfide derivative (1f)
In more detail, the production reaction q) is carried out by using an organic peracid such as m-chloroperbenzoic acid or peracetic acid, or an inorganic peracid such as hydrogen peroxide or sodium perborate, etc. for compound (1f). It can be carried out advantageously using only molar amounts. In addition, the production reaction of the sulfone derivative (1h) from the sulfide derivative (1f) or the sulfoxide derivative (1q) is carried out in the same manner as above, using organic peracid or sodium perborate, etc., at a rate of about 2 to 5 times the starting material compound. This can be carried out by using a range of molar amounts.

上記各反応工程式に示す反応により得られる本発明化合
物は、慣用の分離手段により容易に単離精製できる。該
分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結晶法、カラ
ムクロマトグラフィー等を例示できる。The compounds of the present invention obtained by the reactions shown in each of the above reaction schemes can be easily isolated and purified by conventional separation means. Examples of the separation means include solvent extraction, recrystallization, and column chromatography.

またかくして得られる本発明化合物は、これに常法に従
い適当な塩基性化合物を付加反応させることにより、容
易に医薬的に許容される塩とすることができ、該塩は遊
離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、
本発明に包含される。Further, the compound of the present invention thus obtained can be easily converted into a pharmaceutically acceptable salt by subjecting it to an addition reaction with a suitable basic compound according to a conventional method, and the salt is a salt of the compound of the present invention in a free form. It has pharmacological activity similar to that of
Included in the present invention.

上記塩としては、例えばコリン塩、ジェタノールアミン
塩、エタレンジアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有
機塩類及びリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の
無機塩を例示できる。Examples of the above salts include organic salts such as choline salt, jetanolamine salt, ethalendiamine salt, N-methyl-D-glucamine salt, and tris(hydroxymethyl)aminomethane salt, as well as lithium salt, sodium salt, potassium salt, etc. Examples include inorganic salts.

更に、本発明化合物中には、これに常法に従い適当な酸
性化合物を付加反応させることにより、医薬的に許容さ
れる酸付加塩とすることができるものも存在し、核酸付
加塩も同様の薬理活性を有し、本発明に包含される。上
記酸付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば塩酸
、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸
、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
、メタン°スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸
を例示できる。Furthermore, some of the compounds of the present invention can be made into pharmaceutically acceptable acid addition salts by subjecting them to an addition reaction with a suitable acidic compound according to a conventional method, and nucleic acid addition salts can also be made into pharmaceutically acceptable acid addition salts. It has pharmacological activity and is included in the present invention. Examples of acidic compounds that form the above acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, and maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, and methane sulfonic acid. , benzenesulfonic acid and other organic acids.

実　　　施　　　例以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物の
製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ、
次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。EXAMPLES Below, in order to explain the present invention in more detail, production examples of raw material compounds for producing the compounds of the present invention will be given as reference examples.
Next, production examples of the compounds of the present invention will be given as examples.

参考例　１２−アミノメチル−４−（フェニルチオ）フェノール・
塩酸塩の製造工程−１４−（フェニルチオ）フェノール４．７４Ｃ］の酢Ｍ　
２　ｍＱ浴溶液Ｎ−（ヒドロキシメチル）クロロアセト
アミド２．８９ｇとを、水冷下に、酢酸−９７％Ｗｔ酸
（９：　１　）の溶液２３誰中に加え、空温で２７時間
撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濃縮した。Reference example 1 2-aminomethyl-4-(phenylthio)phenol
Production process of hydrochloride-1 4-(phenylthio)phenol 4.74C] Vinegar M
2.89 g of 2 mQ bath solution N-(hydroxymethyl)chloroacetamide was added to a solution of acetic acid-97% Wt acid (9:1) under water cooling, and the mixture was stirred at air temperature for 27 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and then concentrated.

得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒ニジエチルエーテル：ヘキサン＝２：３）
で精製し、更にヘキサンで洗浄して、Ｎ−［２−ヒドロ
キシ−５−（フェニルチオ）ベンジル］りロロアセトア
ミド２．５４ｇを淡赤色固体として得た。The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: diethyl ether:hexane = 2:3).
and further washing with hexane to obtain 2.54 g of N-[2-hydroxy-5-(phenylthio)benzyl]lyroloacetamide as a pale red solid.

融点：８７〜８８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ ４．１１　（ｓ、２Ｈ）４．３８　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）６．９４　（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ＞７．１−７．３　（ｍ、５
Ｈ）７．２８　　（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５　
（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１Ｈ）８．９８　（ｓ、１Ｈ）工程−２Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）ベンジル
］りロロアセトアミド１．５０Ｃ］をエタノール１０戒
と３６％塩酸５ｍＱとの混合溶液に加え、３時間加熱還
流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して生成する
固体を枦取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合
物１．３５０を無色固体として得た。Melting point: 87-88°C 'H-NMR (CDCQ3): δ 4.11 (s, 2H) 4.38 (d, J = 6.6Hz, 2H) 6.94 (
d, J=8.4Hz, 1H>7.1-7.3 (m, 5
H) 7.28 (d, J=2.3Hz, 1H) 7.35
(dd. The mixture was added to a mixed solution of 5 mQ of 36% hydrochloric acid and heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated, and the resulting solid was collected and washed with diethyl ether to obtain the target compound 1.350 as a colorless solid.

融　点：２２８〜２２８．５°Ｃ（分解）’Ｈ−ＮＭＲ
［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ３．９−４．０　（ｍ
、２Ｈ＞７．０２　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）７．１−７．
４　（ｍ、５Ｈ）７．３６　（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．３Ｈｚ、ＩＨ
＞７．５３　（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）参考例　２〜
６参考例１の工程−１と同様にして、４−　（４−メチル
フェニルチオ）フェノール、４−フェニルフェノール、
４−ベンジルフェノール、４−フェノキシフェノール及
び４−ヒドロキシベンゾフェノンのいずれかと、Ｎ−（
ヒドロキシメチル）クロロアセトアミドとから、それぞ
れ下記のＮ−（２−ヒドロキシベンジル）クロロアセト
アミド誘導体を得た。Melting point: 228-228.5°C (decomposition)'H-NMR
[(CD3)2So]: δ3.9-4.0 (m
, 2H>7.02 (d, J=8.4Hz, IH) 7.1-7.
4 (m, 5H) 7.36 (dd, J=8.4Hz, 2.3Hz, IH
>7.53 (d, J=2.3Hz, 1H) Reference example 2~
6 In the same manner as in Step-1 of Reference Example 1, 4-(4-methylphenylthio)phenol, 4-phenylphenol,
Either 4-benzylphenol, 4-phenoxyphenol or 4-hydroxybenzophenone and N-(
The following N-(2-hydroxybenzyl)chloroacetamide derivatives were obtained from hydroxymethyl)chloroacetamide.

次いで、之等各化合物をそれぞれ参考例１の工程−２と
同様に加水分解反応させて、下記参考例２〜６の各化合
物を得た。Next, each of these compounds was subjected to a hydrolysis reaction in the same manner as in Step-2 of Reference Example 1 to obtain each of the compounds of Reference Examples 2 to 6 below.

参考例　２０２−アミノメチル−４−（４−メチルフェニルチオ）
フェノール・塩酸塩融点＝２３１〜２３３℃（分解） ”ＨＮＭＲＣＤＣＧ！３　　　ＣＤ３０Ｄ］　　：δ２
．３０　　ｓ、３Ｈ）　、４．０３　　（ｓ、２Ｈ）６
．９１　　　ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、ＩＨ）７．０７　　
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ＞７．１３　　ｄ、Ｊ＝８．
４Ｈｚ、２Ｈ＞７．３−７．４　（ｍ、２Ｈ＞ＯＮ−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニルチ
オ）ベンジル］りロロアセトアミド融点ニア３〜７８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ２．３１　　ｓ、３Ｈ）、４．１０　（ｓ、２Ｈ＞４．
３７　　ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）６．９１　　ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．０７　　ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）７．１４　　ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ＞７
．２２　　ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．２９　　ｄ
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．３Ｈｚ、ＩＨ）７、　３６　（ｂｒｏａｄ　ｓ　、　　１　Ｈ＞８．８
８　（ｓ、１Ｈ）参考例　３０２−７ミノメチルー４−フェニルフェノール・塩酸塩融　点：２３７〜２３８℃（分解） ’ＨＮＭＲ［（ＣＤ３　　）２　　Ｓｏコ　：　δ４．
０１　（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）７．０３　（ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ＞７．２−７．５　（３Ｈ＞７．５３　（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１Ｈ
）７．５−７．７　（ｍ、２Ｈ）７．６９　（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、ＩＨ＞ＯＮ−（２−
ヒドロキシ−５−フェニルベンジル〉クロロアセトアミ
ド融点：１５３〜１５４℃ ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣ９３］　：δ ４．１２　（ｓ、２Ｈ）４．４９　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）７、　　０２
　　（ｄ、　　　Ｊ＝８．　　４Ｈｚ、　　　１　　ト
１　）７．２−７．６　（ｍ、８Ｈ）８．７０　（ｓ、１Ｈ）参考例　４０２−アミノメチル−４−ベンジルフェノール・塩酸塩融点：２２４〜２２５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　ＳＯ３：δ３．８２　
（ｓ、２ｔ−１＞　、３．８８　（ｓ、２Ｈ）６．８６
　（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．０５　（ｄｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ、２．１Ｈｚ、ＩＨ＞７．１−７．３　（ｍ、６Ｈ＞ＯＮ−（２−ヒドロキシ−５−ベンジルベンジル）クロ
ロアセトアミド融点ニア５〜７６℃ ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　　：δ ３．８９　　ｓ、２Ｈ）　、４．０８　（ｓ、２Ｈ）４
．３６　　ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）６．８７　　ｄ
、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．９２　６．Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ、１Ｈ＞７．０７　　ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．３
Ｈｚ、１Ｈ）７．１−７．４　（ｍ、６Ｈ）８．４７　　（ｓ、１Ｈ＞参考例　５０２−アミノメチル−４−フェノキシフェノール・塩酸
塩融点：１９０〜１９２°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３−ＣＤ３０Ｄ］　：δ４．０
５　（ｓ、２Ｈ＞６．８−７．４　（ｍ、８Ｈ）ＯＮ−（２−ヒドロキシ−５−フェノキシベンジル）ク
ロロアセトアミド融点：１２Ｂ〜１３１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ２３　　　ＣＤ３０Ｄ］　　：
δ４．０５　（ｓ、２Ｈ）　、４．３９　（ｓ、２Ｈ＞
６．８−７．４　（ｍ、８Ｈ）参考例　６０３−アミノメチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン・
塩酸塩融点：２０５〜２０８℃ ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ２３　　ＣＤ３０ＤＥ　：δ４．
１４　（Ｓ、２Ｈ）７．０４　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．４−７．
９　（ｍ、７Ｈ）ＯＮ−（５−ベンゾイル−２−ヒドロキシベンジル）ク
ロロアセトアミド融点：１６５〜１７１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣ９３ＣＤ３０Ｄ］　：δ４．０６
　（Ｓ、２）−１＞、４．４７　（Ｓ、２Ｈ）６．９３
　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．４−７．８　　（
ｍ、７Ｈ）参考例　７２−アミノ−５−（フェニルチオ）ベンジルアルコール
の製造工程−１５−クロロ−２−二トロ安息香酸２５ＣＩ、チオフェノ
ール２５＋ｒ＋Ｑ及び炭酸カリウム３８Ｃｌを、Ｎ。Reference example 2 02-aminomethyl-4-(4-methylphenylthio)
Phenol/hydrochloride melting point = 231-233℃ (decomposition) "HNMRCDCG!3 CD30D]: δ2
．． 30 s, 3H), 4.03 (s, 2H)6
．． 91 d, J=8.9Hz, IH) 7.07
d, J=8.4Hz, 2H>7.13 d, J=8.
4Hz, 2H>7.3-7.4 (m, 2H>ON-[2-hydroxy-5-(4-methylphenylthio)benzyl]lyloroacetamide melting point near 3-78℃ 'H-NMR [CDCQ3] : δ 2.31 s, 3H), 4.10 (s, 2H>4.
37 d, J=6.6Hz, 2H)6.91 d,
J=8.4Hz, 1H) 7.07d, J=8.3H
z, 2H) 7.14 d, J=8.3Hz, 2H>7
．． 22 d, J=2.3Hz, 1H) 7.29 d
d, J=8.4Hz, 2.3Hz, IH) 7, 36 (broad s, 1 H>8.8
8 (s, 1H) Reference Example 3 02-7 Minomethyl-4-phenylphenol hydrochloride Melting point: 237-238°C (decomposition) 'HNMR [(CD3)2 Soco: δ4.
01 (d, J=4.5Hz, 2H)7.03 (d,
J=8.4Hz, 1H>7.2-7.5 (3H>7.53 (dd, J=8.4Hz, 2.3Hz, 1H
) 7.5-7.7 (m, 2H) 7.69 (d, J=2.3Hz, IH>ON-(2-
Hydroxy-5-phenylbenzyl>chloroacetamide Melting point: 153-154°C 'HNMR [CDC93]: δ 4.12 (s, 2H) 4.49 (d, J = 6.6Hz, 2H) 7, 02
(d, J=8.4Hz, 1)7.2-7.6 (m, 8H) 8.70 (s, 1H) Reference example 4 02-Aminomethyl-4-benzylphenol hydrochloride Melting point: 224-225℃ (decomposition) 'H-NMR [(CD3)2SO3: δ3.82
(s, 2t-1> , 3.88 (s, 2H) 6.86
(d, J=8.2Hz, 1H)7.05 (dd, J
=8.2Hz, 2.1Hz, IH>7.1-7.3 (m, 6H>ON-(2-hydroxy-5-benzylbenzyl)chloroacetamide melting point near 5-76℃'HNMR [CDCQ3]: δ 3.89 s, 2H) , 4.08 (s, 2H) 4
．． 36 d, J=6.6Hz, 2H) 6.87 d
, J=8.3Hz, 1H) 6.92 6. J=2.3H
z, 1H>7.07 dd, J=8.3Hz, 2.3
Hz, 1H) 7.1-7.4 (m, 6H) 8.47 (s, 1H> Reference example 5 02-aminomethyl-4-phenoxyphenol hydrochloride Melting point: 190-192°C 'H-NMR [CDCQ3-CD30D]: δ4.0
5 (s, 2H> 6.8-7.4 (m, 8H) ON-(2-hydroxy-5-phenoxybenzyl)chloroacetamide Melting point: 12B-131°C'H-NMR [CDCl23CD30D]:
δ4.05 (s, 2H), 4.39 (s, 2H>
6.8-7.4 (m, 8H) Reference example 6 03-aminomethyl-4-hydroxybenzophenone
Hydrochloride melting point: 205-208°C 'HNMR [CDCl23CD30DE: δ4.
14 (S, 2H) 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.4-7.
9 (m, 7H) ON-(5-benzoyl-2-hydroxybenzyl)chloroacetamide Melting point: 165-171°C 'H-NMR [CDC93CD30D]: δ4.06
(S, 2)-1>, 4.47 (S, 2H) 6.93
(d, J=8.4Hz, 1H)7.4-7.8 (
m, 7H) Reference Example 7 Production process of 2-amino-5-(phenylthio)benzyl alcohol-1 25Cl of 5-chloro-2-nitrobenzoic acid, 25+r+Q of thiophenol and 38Cl of potassium carbonate were mixed with N.

Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ＞１５０ｍ２に加え
、１００℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に
冷却し、氷水にあけ、酢酸エチルで洗浄した。水層を３
６％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精
製して、２−ニトロ−５−（フェニルチオ）安息香酸２
８Ｃ］を淡褐色固体として得た。It was added to N-dimethylformamide (DMF>150 m2) and heated and stirred at 100°C for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice water, and washed with ethyl acetate.
The mixture was made acidic with 6% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=10:1) to obtain 2-nitro-5-(phenylthio)benzoic acid 2.
8C] was obtained as a light brown solid.

融点：１３０〜１３１℃ １Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ、３　　）２　Ｓｏｌ　　：δ７
．３６　（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ’、ＩＨ）７．４０　（
ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１１−１＞７．４−７．６　（ｍ
、５Ｈ）７．９４　　（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１．３Ｈｚ、１
Ｈ）工程−２２−二トロー５−（フェニルチオ）安息香酸４．９ｇを
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４９ｒｎＱに溶解させ
、これにハイドロサルファイナトリウム１８Ｃｉの水１
５０ｍｆ２溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混
合物をクエン酸でｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。Melting point: 130-131°C 1H-NMR [(CD, 3)2Sol: δ7
．． 36 (d, J=7.7Hz', IH)7.40 (
d, J=1.3Hz, 11-1>7.4-7.6 (m
, 5H) 7.94 (dd, J=7.7Hz, 1.3Hz, 1
H) Step-2 4.9 g of 2-nitro-5-(phenylthio)benzoic acid was dissolved in 49 rnQ of tetrahydrofuran (THF), and 18 Ci of sodium hydrosulfite and 1 liter of water were dissolved in it.
50mf2 solution was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was brought to pH 4 with citric acid and extracted with ethyl acetate.

有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル−
ヘキサンで洗浄して、２−アミノ−５−（フェニルチオ
）安息香！３．Ｏｑを淡黄色固体として得た。The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was diluted with diethyl ether.
Wash with hexane and 2-amino-5-(phenylthio)benzoin! 3. Oq was obtained as a pale yellow solid.

融点：２１０〜２１２°Ｃ ’ＨＮＭＲ［（ＣＤ３　　）２　Ｓｏｌ　　：　６６．
８３　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９−７．４　
（ｍ、６Ｈ＞７．８５　（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、ＩＨ）工程−３水素化アルミニウムリチウム０．１５Ｃ１をＴ　ＨＦ　
５　ｍＱに懸濁させ、これに室温下撹拌しながら、２−
アミノ−５−（フェニルチオ）安息香酸０．３２ｇを加
え、更に２時間撹拌した。反応混合物を水浴で冷却しな
がら、水次いで１５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた
。不溶物を濾過して除き、炉液を濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝３３　：　１　）で精製して、目
的化合物０．２４Ｃ１を無色結晶として得た。Melting point: 210-212°C'HNMR [(CD3)2Sol: 66.
83 (d, J=8.8Hz, 1H)6.9-7.4
(m, 6H> 7.85 (d, J=2.4Hz, IH) Step-3 Lithium aluminum hydride 0.15C1 was added to THF
5 mQ, and while stirring at room temperature, 2-
0.32 g of amino-5-(phenylthio)benzoic acid was added, and the mixture was further stirred for 2 hours. While cooling the reaction mixture in a water bath, water and then 15% aqueous sodium hydroxide solution were added. Insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=33:1) to obtain the target compound 0.24C1 as colorless crystals.

融点：９２〜９３°Ｃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ １．６１　（ｓ、２Ｈ＞、４．６４　（ｓ、２Ｈ）６．
６９　（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．０−７．３　
　（ｍ、６Ｈ）７．２９　（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２．２Ｈｚ、１Ｈ
）参考例　８２−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニルチオ）フェ
ノール・塩酸塩の製造工程−１５−クロロ−２−二トロフェノール５．○ｑ１４−ヒド
ロキシチオフェノール３．６ｇ及び炭酸カリウム４．Ｏ
Ｑを、ＤＭＦ　　４３鵬に加え、１００℃で２．５時間
加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水にあけ
、３６％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：４）
で精製し、更にヘキサンで洗浄して、５−（４−ヒドロ
キシフェニルチオ）−２−２１〜口フェノール５．２０
を淡黄色固体として得た。Melting point: 92-93°C'HNMR (CDCQ3): δ 1.61 (s, 2H>, 4.64 (s, 2H)6.
69 (d, J=8.2Hz, 1H)7.0-7.3
(m, 6H) 7.29 (dd, J=8.2Hz, 2.2Hz, 1H
) Reference Example 8 2-Amino-5-(4-hydroxyphenylthio)phenol hydrochloride manufacturing process-1 5-chloro-2-nitrophenol 5. ○q14-Hydroxythiophenol 3.6g and potassium carbonate 4. O
Q was added to DMF 43, and the mixture was heated and stirred at 100° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice water, acidified with 36% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate,
Concentrated. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (diethyl ether:hexane=1:4).
and further washed with hexane to give 5-(4-hydroxyphenylthio)-2-21 to phenol 5.20
was obtained as a pale yellow solid.

融点：１４３〜１４４℃ ”ＨＮＭＲ［ＣＤＣＱ３］　：δ ６．６０　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＩＨ）６．６４　（
ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９４　（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ＞７．４４　（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ＞７．９２　（ｄ、Ｊ＝８．
９Ｈｚ、１Ｈ＞工程−２５−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−二トロフェ
ノール２．ＯＱをＴ　ＨＦ　２３　ｍＱと２５％アンモ
ニア水２３戒との混合液に溶解させ、これにハイドロサ
ルファイナトリウム１３Ｃ１の水４９ｍＱ溶液を加え、
室温で１５分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、濃縮した。得られた粗生成物をアセトニトリル２０＋
ｎＱに溶解させ、これに４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液
２ｍＱを加え、析出した固体を濾取し、乾燥して、目的
化合物１．７０を淡黄色固体として得た。Melting point: 143-144℃ HNMR [CDCQ3]: δ 6.60 (d, J = 2.0Hz, IH) 6.64 (
dd, J=8.9Hz, 2.0Hz, 1H) 6.94 (d, J=8.0Hz, 2H>7.44 (
d, J=8.0Hz, 2H>7.92 (d, J=8.
9Hz, 1H>Step-2 5-(4-hydroxyphenylthio)-2-ditrophenol 2. OQ was dissolved in a mixture of T HF 23 mQ and 25% ammonia water 23 precepts, and a 49 mQ solution of sodium hydrosulfite 13C1 in water was added to this.
After stirring at room temperature for 15 minutes, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was diluted with acetonitrile 20+
2 mQ of 4N hydrogen chloride in dioxane was added thereto, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain the target compound 1.70 as a pale yellow solid.

融　点：２１４〜２１５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ６．６０
（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２．０Ｈｚ、ＩＨ）６．６６　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８７　（
ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２１−り７．１９　（ｄ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３１　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２
Ｈ＞参考例　９〜１１参考例８の工程−１と同様にして、５−クロロ−２−二
トロフェノール及び５−クロロ−４−フルオロ−２−二
トロフェノールのいずれかと、チオフェノール、３，４
−ジメチルチオフェノール及び４−メルカプト安息香酸
エチルのいずれかとから、それぞれ下記のニトロフェノ
ール誘導体を得た。Melting point: 214-215°C (decomposition) 'H-NMR [(CD3)2So]: δ6.60
(dd, J=8.1Hz, 2.0Hz, IH) 6.66 (d, J=2.0Hz, 1H) 6.87 (
d, J=8.6Hz, 21-ri7.19 (d, J=8
．． 1Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.6Hz, 2
H>Reference Examples 9 to 11 In the same manner as in Step-1 of Reference Example 8, either 5-chloro-2-ditrophenol or 5-chloro-4-fluoro-2-ditrophenol and thiophenol, 3 ,4
The following nitrophenol derivatives were obtained from either -dimethylthiophenol or ethyl 4-mercaptobenzoate.

次いで、之等各化合物をそれぞれ参考例８の工程−２と
同様の還元反応に付して、下記参考例９〜１１の各化合
物を得た。Next, each of these compounds was subjected to a reduction reaction similar to Step-2 of Reference Example 8 to obtain each of the compounds of Reference Examples 9 to 11 below.

参考例　９０４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルチオ）安
息香酸エチル融　点：１３７〜１３９．５°Ｃ（分解）’ＨＮＭＲ［
ＣＤＣＱ３］　：δ １．３５　　ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）３、９３　　
ｂｒｏａｄ　、　１Ｈ＞４．３３　　Ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）６．７５　　
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）６．９０　　ｄ、Ｊ＝２．
０Ｈｚ、１Ｈ＞６．９６　　ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２
．０Ｈ２，ＩＨ）７．０４　（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）７．８１　　
（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）δ４−　（３−ヒドロキ
シ−４−ニトロフェニルチオ）安息香酸エチル融点：１１３〜１１４．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３］　：δ １．４２　（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ＞４．４２　（
Ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）６．７３　（ｄｄ、Ｊ＝９
．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ＞６．７９　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ＞７．５８　（
ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）７．９７　（ｄ、Ｊ＝９．
２Ｈｚ、１Ｈ＞８．１０　（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ
＞１０．７１　（ｓ、ＩＨ）参考例１００２−アミノ−５−（３，４−ジメチルフェニルチオ）
フェノール・塩酸塩融　点：１７９〜１８２℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　　：　５２．
２１　　（ｓ、３Ｈ）　、２．２３　（ｓ、３Ｈ＞６．
７１　　（ｄｄ、Ｊ＝８゜１Ｈ２，１，９Ｈｚ、１Ｈ）６．８１　　（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．１−７
．３　（ｍ、４Ｈ）０５−（３，４−ジメチルフェニルチオ）−２−二トロ
フェノール融点＝８５〜８６°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣ９３］　：δ ２．２９　（ｓ、３Ｈ＞　、２．３２　（ｓ、３Ｈ）６
．６４　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）６゜６６　（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２．０）−１ｚ、１Ｈ＞７．２−７．４　（ｍ、３Ｈ）７．９１　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）１０．７７　
（ｓ、１Ｈ＞参考例１１０２−アミノ−４−フルオロ−５−（フェニルチオ）フ
ェノール・塩酸塩融　点＝１８５°Ｃ以上（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ６．８６
　（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．１９　（ｄ、Ｊ＝
９．７Ｈｚ、１Ｈ＞７．２−７．５　（ｍ、５Ｈ）０４−フルオロ−２−二トロー５−（フェニルチオ）フ
ェノール融点：９２〜９３°Ｃ ”Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ６．４９
　（ｄ、Ｊ＝６．６ｌ−１ｚ、１Ｈ）７．５−７．７　
（ｍ、５Ｈ）７．８８　（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）参考例１２Ｎ−（３−アミノ−４−ヒドロキシジフェニルアミン）
ホルムアミドの製造工程−１Ｎ−（４−ヒドロキシジフェニルアミン）ホルムアミド
１２．ＯＣｌを酢酸５４ｍｆ２に溶解させ、これに水冷
下に６１％硝ＩＩＱ６．４Ｃ１を加え、３時間撹拌した
。反応混合物を氷水にあけ、生成する固体を枦取し、水
で洗浄後、乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝
１：１）で精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニト
ロジフェニルアミン）ホルムアミド１１．７（ｌ］を橙
色固体として得た。Reference Example 9 Ethyl 04-(4-amino-3-hydroxyphenylthio)benzoate Melting point: 137-139.5°C (decomposition)'HNMR [
CDCQ3]: δ 1.35 t, J=7.1Hz, 3H) 3, 93
broad, 1H>4.33 Q, J=7.1Hz, 2H)6.75
d, J=7.9Hz, 1H) 6.90 d, J=2.
0Hz, 1H>6.96 dd, J=7.9Hz, 2
．． 0H2, IH) 7.04 (d, J=8.9Hz, 2H) 7.81
(d. J=7.2Hz, 3H>4.42 (
Q, J=7.2Hz, 2H)6.73 (dd, J=9
．． 2Hz, 2.0Hz, 1H>6.79 (d, J=2.0Hz, 1H>7.58 (
d, J=8.5Hz, 2H) 7.97 (d, J=9.
2Hz, 1H>8.10 (d, J=8.5Hz, 2H
>10.71 (s, IH) Reference example 10 02-amino-5-(3,4-dimethylphenylthio)
Phenol/hydrochloride Melting point: 179-182°C (decomposition) 'H-NMR [(CD3)2So]: 52.
21 (s, 3H), 2.23 (s, 3H>6.
71 (dd, J=8゜1H2, 1,9Hz, 1H) 6.81 (d, J=1.9Hz, 1H) 7.1-7
．． 3 (m, 4H) 05-(3,4-dimethylphenylthio)-2-ditrophenol Melting point = 85-86°C 'H-NMR [CDC93]: δ 2.29 (s, 3H>, 2. 32 (s, 3H)6
．． 64 (d, J=2.0Hz, 1H) 6°66 (d
d, J=8.7Hz, 2.0)-1z, 1H> 7.2-7.4 (m, 3H) 7.91 (d, J=8.7Hz, 1H) 10.77
(s, 1H> Reference Example 11 02-amino-4-fluoro-5-(phenylthio)phenol hydrochloride Melting point = 185°C or higher (decomposition) 'H-NMR [(CD3)2So]: δ6.86
(d, J=6.8Hz, 1H) 7.19 (d, J=
9.7Hz, 1H>7.2-7.5 (m, 5H) 04-Fluoro-2-nitro-5-(phenylthio)phenol Melting point: 92-93°C "H-NMR [(CD3)2So] :δ6.49
(d, J=6.6l-1z, 1H)7.5-7.7
(m, 5H) 7.88 (d, J = 9.9Hz, 1H) Reference Example 12 N-(3-amino-4-hydroxydiphenylamine)
Formamide manufacturing process-1 N-(4-hydroxydiphenylamine) formamide 12. OCl was dissolved in 54 mf2 of acetic acid, and 61% Nitrate IIQ6.4C1 was added thereto under water cooling, followed by stirring for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the resulting solid was collected, washed with water, and then dried. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (chloroform:hexane=
1:1) to give 11.7 (l) of N-(4-hydroxy-3-nitrodiphenylamine)formamide as an orange solid.

融点：１０２〜１０４°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ７．１−７．６　（ｍ、７Ｈ）７．９８．８．０６（各ｄ、各Ｊ＝２．７Ｈｚ、２．５
Ｈｚ、１Ｈ＞８．６３　（ｓ、１Ｈ）１０．５６．１０．５７（各Ｓ、ＩＨ）工程−２Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロジフェニルアミン）
ホルムアミドを、参考例８の工程−２と同様の還元反応
に付して、目的化合物を得た。Melting point: 102-104°C'H-NMR [CDCQ3]: δ 7.1-7.6 (m, 7H) 7.98.8.06 (each d, each J = 2.7Hz, 2.5
Hz, 1H> 8.63 (s, 1H) 10.56.10.57 (each S, IH) Step-2 N-(4-hydroxy-3-nitrodiphenylamine)
Formamide was subjected to the same reduction reaction as in Step-2 of Reference Example 8 to obtain the target compound.

性　状；油状物質 ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ２３　］　：δ ６．３−６．７　（ｍ、３Ｈ）７、１−７．４　（ｍ、５Ｈ）８．５２．８．６２（各ｓ、ＩＨ）参考例１３参考例１２の工程−１と同様にして、２−ベンジルフェ
ノールと硝酸とから、下記ニトロフェノール誘導体を得
た。Properties: Oily substance 'HNMR [CDCl23]: δ 6.3-6.7 (m, 3H) 7, 1-7.4 (m, 5H) 8.52.8.62 (each s, IH) Reference Example 13 In the same manner as in Step-1 of Reference Example 12, the following nitrophenol derivative was obtained from 2-benzylphenol and nitric acid.

０２−ベンジル−６−二トロフエノール融点：５８〜５
９°Ｃ ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ４．０６　（ｓ、２Ｈ）６．８−７．０　（ｍ、１Ｈ）７．２−７．４　（ｍ、６Ｈ）７．９８　（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１．３Ｈｚ、ＩＨ
）次いで上記化合物を、参考例８の工程−２と同様の還元
反応に付して、下記目的化合物を得た。02-Benzyl-6-nitrophenol Melting point: 58-5
9°C 'HNMR[CDCQ3]: δ 4.06 (s, 2H) 6.8-7.0 (m, 1H) 7.2-7.4 (m, 6H) 7.98 (dd, J= 8.6Hz, 1.3Hz, IH
) Next, the above compound was subjected to the same reduction reaction as in Step-2 of Reference Example 8 to obtain the following target compound.

０６−アミノ−２−ベンジルフェノール・塩酸塩融　点
＝２３３〜２３４℃（分解） ’ＨＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ４．０３　
（ｓ、２Ｈ＞６．８−６．９　（ｍ、１Ｈ＞７．０−７．１　（ｍ、１Ｈ）７．１−７．３　（ｍ、６Ｈ）参考例１４２−アミノ゛−５−（４−メチルフェノキシ）フェノー
ルの製造工程ニュカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６．６ｇをＤＭＦ１００
ｍ１２に懸濁させ、これに室温でｐ−クレゾール６．３
ｇを加え、３０分間撹拌した。次いで５−クロロ−２−
ニトロアニソール１０．○ｑを加え、１００℃で１８時
間加熱撹拌した。反応混合物を空温に冷却し、氷水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム、次いで飽和食塩水で洗浄し、５ＡＭマグネシウム
で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエー
テル−ヘキサンで再結晶して、５−（４−メチルフェノ
キシ）−２−ニトロアニソール１０．９（７を黄色結晶
として１ｑた。06-amino-2-benzylphenol hydrochloride Melting point = 233-234°C (decomposition) 'HNMR [(CD3)2So]: δ4.03
(s, 2H> 6.8-6.9 (m, 1H> 7.0-7.1 (m, 1H) 7.1-7.3 (m, 6H) Reference Example 14 2-amino-5 -Production process of (4-methylphenoxy)phenol Add 6.6 g of potassium tert-butoxide to 100 DMF
m12 and added p-cresol 6.3 to this at room temperature.
g and stirred for 30 minutes. Then 5-chloro-2-
Nitroanisole10. ○q was added, and the mixture was heated and stirred at 100°C for 18 hours. The reaction mixture was cooled to air temperature, poured into ice water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 2N sodium hydroxide and then with saturated brine, dried over 5AM magnesium, and concentrated. The obtained crude product was recrystallized from diethyl ether-hexane to yield 10.9 q of 5-(4-methylphenoxy)-2-nitroanisole (7 as yellow crystals).

融点：１２５〜１２７℃ ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣＱ３］　：δ ２．３８　（ｓ、３Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）６
．４６　（ｄｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）６．６３　（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）６．９７　（
ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）７．２２　（ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ、２Ｈ）７．９３　（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ
）工程−２５−（４−メチルフェノキシ−２−ニトロアニソール８
．ＯＯをジクロロメタン１６０回に溶解させ、ドライア
イス−アセトン浴で冷却し、これに三臭化ホウ素８．５
ｇのジクロロメタン１０ｍ１２溶液を加え、２０分間撹
拌した。反応混合物を水にあけ、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｆ７１１酸マグネ
シウムで乾燥した侵、濃縮した。１ｑられた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
ヘキサン＝１：２＞で精製して、５−（４−メチルフェ
ノキシ）−２−二トロフェノール６．８ｇを黄色固体と
して得た。Melting point: 125-127°C 'HNMR [CDCQ3]: δ 2.38 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)6
．． 46 (dd, J=9.1Hz, 2.5Hz, 1H) 6.63 (d, J=2.5Hz, 1H) 6.97 (
d, J=8.5Hz, 2H) 7.22 (d, J=8.
5Hz, 2H) 7.93 (d, J=9.1Hz, 1H
) Step-2 5-(4-methylphenoxy-2-nitroanisole 8
．． OO was dissolved in dichloromethane 160 times, cooled in a dry ice-acetone bath, and boron tribromide 8.5 times
A solution of 10 g of dichloromethane in 10 ml of dichloromethane was added thereto, and the mixture was stirred for 20 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium F711ate, and concentrated. 1q of the crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform:
Hexane = 1:2> to obtain 6.8 g of 5-(4-methylphenoxy)-2-ditrophenol as a yellow solid.

融点：１０９〜１１０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ２．３８　（ｓ、３Ｈ）６．４８　（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）６．５７　（
ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１）−１＞６．９８　（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ＞７．２３　（
ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）８．０６　（ｄ、Ｊ＝９．
４Ｈｚ、１Ｈ）１０．８９　（ｓ、ＩＨ）工程−３５−（４−メチルフェノキシ）−２−二トロフェノール
を参考例８の工程−２と同様に還元反応に付して、目的
化合物を得た。Melting point: 109-110°C 'H-NMR [CDCQ3]: δ 2.38 (s, 3H) 6.48 (d, J = 2.7Hz, 1H) 6.57 (
dd, J=9.4Hz, 2.7Hz, 1)-1>6.98 (d, J=8.5Hz, 2H>7.23 (
d, J=8.5Hz, 2H) 8.06 (d, J=9.
4Hz, 1H) 10.89 (s, IH) Step-3 5-(4-methylphenoxy)-2-ditrophenol was subjected to a reduction reaction in the same manner as in Step-2 of Reference Example 8 to obtain the target compound. Obtained.

融　点：１３３〜１３５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ２．３０　（ｓ、３Ｈ）６．４−６．５　（ｍ、２Ｈ）６．７３　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）６．８５　（
ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ、２Ｈ）７．０８　（ｄ、Ｊ＝８．
５ｌ−１ｚ、２Ｈ＞参考例１５参考例１４の工程−２と同様にして、公知の５＝（２，
４−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロアニソールと
三臭化ホウ素とから、下記ニトロフェノール誘導体を得
た。Melting point: 133-135°C (decomposition) 'H-NMR [CDCQ3]: δ 2.30 (s, 3H) 6.4-6.5 (m, 2H) 6.73 (d, J=8.7Hz , 1H) 6.85 (
d, J-8,5Hz, 2H) 7.08 (d, J=8.
5l-1z, 2H>Reference Example 15 In the same manner as Step-2 of Reference Example 14, the known 5=(2,
The following nitrophenol derivative was obtained from 4-difluorophenoxy)-2-nitroanisole and boron tribromide.

ｏ５−　（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−二ト
ロフェノール融点＝７４〜７６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　］　：δ ６．４７　（ｄ、Ｊ−２，７ｌ−１ｚ、１ｔ−１＞６．
６０　（ｄｄ、Ｊ−９，４Ｈ２，２，７Ｈｚ、１Ｈ）６．９−７．３　（ｍ、３ｔ−１＞８．１０　（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１）−１）１０．８
８　（ｓ、ＩＨ＞次いでこの化合物を参考例８の工程−２と同様の還元反
応に付して、下記目的化合物を得た。o5- (2,4-difluorophenoxy)-2-ditrophenol Melting point = 74-76°C 'H-NMR[CDCQ3]: δ 6.47 (d, J-2,7l-1z, 1t-1>6 ．．
60 (dd, J-9,4H2,2,7Hz, 1H) 6.9-7.3 (m, 3t-1> 8.10 (d, J=9.4Hz, 1)-1) 10.8
8 (s, IH>) This compound was then subjected to the same reduction reaction as in Step-2 of Reference Example 8 to obtain the following target compound.

０２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）
フェノール融　点：１４０〜１４２℃（分解） ’ＨＮＭＲ［ＣＤＣＱ３　　ＣＤ３０Ｄ］　　：δ６．
３３　（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）６．４９　（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）６．６８　（
ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）６．７−７．０　（ｍ、３
Ｈ）実施例　１Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニルチオ
）フェニルコメタンスルホンアミド［化合物１］の製造２−アミノ−４−（４−メチルフェニルチオ）フェノー
ル・塩酸塩１．６０及びピリジン１．５９を、ジクロロ
メタン３０ｍ１２に加え、これに水冷下で塩化メタンス
ルホニル０．７３ｇのジクロロメタン溶液１０ｍ１２を
滴下し、２．５時間撹拌した。02-Amino-5-(2,4-difluorophenoxy)
Phenol melting point: 140-142°C (decomposition) 'HNMR [CDCQ3 CD30D]: δ6.
33 (dd, J=8.7Hz, 2.7Hz, 1H) 6.49 (d, J=2.7Hz, 1H) 6.68 (
d, J=8.7Hz, 1H) 6.7-7.0 (m, 3
H) Example 1 Production of N-[2-hydroxy-5-(4-methylphenylthio)phenylcomethanesulfonamide [Compound 1] 2-Amino-4-(4-methylphenylthio)phenol hydrochloride 1 .60 and pyridine 1.59 were added to 30 ml of dichloromethane, and a solution of 0.73 g of methanesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane was added dropwise thereto under water cooling, followed by stirring for 2.5 hours.

反応混合物を希塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５
　：　１　）で精製し、更にジエチルエーテル−ヘキサ
ン（３：４）で洗浄して、目的化合物１．６０を無色固
体として得た。The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane:ethyl acetate = 5
: 1) and further washed with diethyl ether-hexane (3:4) to obtain 1.60 of the target compound as a colorless solid.

得られた化合物の構造及び物性（融点及び１日−ＮＭＲ
値〉を第１表に示す。Structure and physical properties of the obtained compound (melting point and 1 day-NMR
Values> are shown in Table 1.

実施例　２Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ］ベンジル
］メタンスルホンアミド［化合物２］の製造２−アミノメチル−４−（フェニルチオ）フェノール・
塩酸塩（参考例１で得たもの＞１．ＯＣ］及びピリジン
６．７ｍＱを、ジクロロメタン２０ｍＱに加え、これに
水冷下で塩化メタンスルホニル０゜６４−を滴下し、室
温で１７局間撹拌した。反応混合物を希塩酸にあけ、ジ
クロロメタンで抽出した。有殿層を飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生
成物をエタノール７．５ｍＱに溶解させ、３Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液７．５ｍｆ２を加えて３０分間加熱還流
した。反応混合物を室温に冷却し、希塩酸にあけ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
酢酸エチル＝４　：　１　）で精製して、目的化合物０
．７５ｇを無色固体として得た。Example 2 Production of N-[2-hydroxy-5-(phenylthio]benzyl]methanesulfonamide [Compound 2] 2-aminomethyl-4-(phenylthio)phenol.
Hydrochloride (obtained in Reference Example 1>1.OC) and 6.7 mQ of pyridine were added to 20 mQ of dichloromethane, and to this was added dropwise 0°64 of methanesulfonyl chloride under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 17 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.The precipitate layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated.The obtained crude product was dissolved in 7.5 mQ of ethanol, and dissolved in 3N water. 7.5 mf2 of sodium oxide aqueous solution was added and heated under reflux for 30 minutes.The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (chloroform:
Purify with ethyl acetate = 4:1) to obtain the target compound 0
．． 75 g was obtained as a colorless solid.

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。The structure and physical properties of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例　３〜３３化合物３〜化合物３３の製造実施例１又は２と同様にして、公知の２−アミノ−４−
（フェニルチオ）フェノール、２−アミノ−５−（フェ
ニルチオ）フェノール誘導体、２−アミノ−４−フェニ
ルフェノール、２−アミノ−４−ベンジルフェノール、
２−アミノ−４−フェノキシフェノール、３−アミノ−
４−ヒドロキシベンゾフェノン及び参考例２〜１５で得
た各化合物のいずれかと、塩化メタンスルホニル、塩化
エタンスルホニル及び塩化ペンセンスルホニルのいずれ
かとから、本発明化合物を得た。Examples 3 to 33 Production of compounds 3 to 33 In the same manner as in Example 1 or 2, known 2-amino-4-
(phenylthio)phenol, 2-amino-5-(phenylthio)phenol derivative, 2-amino-4-phenylphenol, 2-amino-4-benzylphenol,
2-amino-4-phenoxyphenol, 3-amino-
The compounds of the present invention were obtained from 4-hydroxybenzophenone, any of the compounds obtained in Reference Examples 2 to 15, and any of methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, and pencenesulfonyl chloride.

実施例３４Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（フェニルアミノ〉フェニ
ルコメタンスルホンアミド［化合物３４］の製造Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニルアミノジ
フェニルアミン）ホルムアミド（実施例２６で製造した
もの＞１．５ＣＩを、エタノール３０ｍＱと３６％塩酸
１５鵬に加え、２０分間加熱還流した。反応混合物を室
温に冷却し、濃縮して生成する体を枦取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄して、目的化合物１．１０を淡褐色固体と
して１ｑだ。Example 34 Preparation of N-[2-hydroxy-5-(phenylamino)phenylcomethanesulfonamide [Compound 34] N-(4-hydroxy-3-methylsulfonylaminodiphenylamine) formamide (prepared in Example 26) >1.5 CI was added to 30 mQ of ethanol and 15 mQ of 36% hydrochloric acid, and heated to reflux for 20 minutes.The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated, and the resulting product was collected, washed with diethyl ether, and the desired 1q of compound 1.10 as a light brown solid.

実施例３５化合物３５の製造実施例３４と同様にして、実施例１２で製造した化合物
１２と塩酸から、本発明化合物を製造した。Example 35 Production of Compound 35 In the same manner as in Example 34, the compound of the present invention was produced from Compound 12 produced in Example 12 and hydrochloric acid.

実施例３６４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノフ
ェニルチオ）安息香酸［化合物３６］の製造４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノフ
ェニルチオ）安息香酸エチル（実施例１３で製造したも
の＞１．２１ｃ＋をメタノール１５鵬に溶解させ、水酸
化ナトリウム１．４１Ｃｌの水１０ｍ□溶液を加え、３
時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、３６％
塩酸で酸性とした。生成する固体を枦取し、水次いでジ
エチルエーテルで洗浄して、目的化合物０．８７ｑを無
色固体として１ｑた。Example 36 Preparation of 4-(3-hydroxy-4-methylsulfonylaminophenylthio)benzoic acid [Compound 36] Ethyl 4-(3-hydroxy-4-methylsulfonylaminophenylthio)benzoate (prepared in Example 13) Dissolve >1.21c+ in 15m of methanol, add 10m□ solution of 1.41Cl of sodium hydroxide in water,
The mixture was heated to reflux for an hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and 36%
It was made acidic with hydrochloric acid. The resulting solid was collected and washed with water and diethyl ether to obtain 0.87q of the target compound as a colorless solid.

実施例３７Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルスルフィニル）
フェニルコメタンスルホンアミド［化合物３７コの製造Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルチオ）フェニル
コメタンスルホンアミド（実施例３で製造したもの）１
．５５ＣＩをジクロロメタン１００ｍＱに溶解させ、室
温で７０％ｍ−クロロ過安息香酸１．３ｑを少量ずつ加
え、３０分間撹拌した。Example 37 N-[2-hydroxy-4-(phenylsulfinyl)
Phenylcomethanesulfonamide [Compound 37 Preparation N-[2-Hydroxy-4-(phenylthio)phenylcomethanesulfonamide (prepared in Example 3) 1
．． 55CI was dissolved in 100 mQ of dichloromethane, 1.3 q of 70% m-chloroperbenzoic acid was added little by little at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes.

反応混合物を飽和重曹水にあけ、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、Ｉ！縮した。得られた粗生成物をジクロロメ
タン−メタノールから再結晶して、目的化合物０．９Ｃ
Ｊを無色結晶として得た。The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and then I! Shrunk. The obtained crude product was recrystallized from dichloromethane-methanol to obtain the target compound 0.9C.
J was obtained as colorless crystals.

実施例３８Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルスルホニル）フ
ェニルコメタンスルホンアミド［化合物３８］の製造Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルチオ〉フェニル
コメタンスルホンアミド（実施例３で製造したもの＞１
．１ＣＩをジクロロメタン５０ｍ１２に溶解させ、室温
で７０％ｍ−クロロ過安息香酸１．９ｑを加え、３時間
撹拌した。反応混合物を飽和重曹水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム）で精製して、目的化合物０．５（７を淡
黄色固体として１ｑだ。Example 38 Preparation of N-[2-hydroxy-4-(phenylsulfonyl)phenylcomethanesulfonamide [Compound 38] What I did>1
．． 1CI was dissolved in 50 ml of dichloromethane, 1.9 q of 70% m-chloroperbenzoic acid was added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (
Purification with chloroform) yielded 0.5 (1 q) of the target compound (7 as a pale yellow solid).

第　　１表Part 1 table

Claims

[Claims]

(1) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. are available ▼ [In the formula, R^1 represents a lower alkyl group or a phenyl group. m and n are the same or different and represent 0 to 6. A is a sulfur atom, an imino group, a carbon-carbon bond connecting two benzene rings, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a lower alkylene group,
Indicates a formylimino group, an oxygen atom, or a carbonyl group. X represents a hydrogen atom or a halogen atom. R^2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a hydroxyl group, a lower acylamino group, a lower alkoxycarbonyl group, or a carboxyl group. R^3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group. ] A sulfonamide derivative represented by these and its salt.