JPH027600B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、新規な３，20−ジオキソ−５(10)，９
(11)−ジエン−21−ヒドロキシルステロイド誘導体
に関する。 本発明の主題は、次式 （ここで、Ｘは水素又はトリチウム原子を表わ
し、 R1は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R2は１〜12個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R3は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） の21R又は21Sエピマー或いはこれらのエピマー
の混合物の形態にある化合物の中間体となる次式 （ここで、Ｘは水素又はトリチウム原子を表わ
し、 R1は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R2は１〜12個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R3は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R4はOH、Ｉ又はOAcを表わし、 Ｋはケタール基を表わす。ただし、Ｘは、R4
がOHのときは水素であり、またR4がＩ又はOAc
であるときは水素又はトリチウム原子である。） の化合物、特に (i) 次式 の化合物、 (ii) 次式 の化合物、 (iii) 次式 の化合物 であつて、それらの21R及び21Sエピマーのそれ
ぞれ又はこれらのエピマーの混合物の形態にある
各化合物にある。 前記の式において、R1は、好ましくはメチル
又はエチル基を表わす。 R2は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチ
ル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−オクチル又は
２，２−ジメチルヘキシル基を表わす。 R3は、好ましくはメチル、エチル又はｎ−プ
ロピル基を表わす。 式の化合物の中でも、特に17α−メチル−
17β−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）
エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オンの環状
３−（１，２−エタンジイル）アセタールで、そ
のヒドロキシルのエピマーのそれぞれ又はこれら
のエピマーの混合物の形態にあるものがあげられ
る。 式の化合物の中でも、特に17α−メチル−
17β−（２−ヨード−１−オキソプロピル）エス
トラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オンの環状３−
（１，２−エタンジイル）アセタール、及び17α
−メチル−17β−（２−ヨード−１−オキソプロ
ピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オン
の環状［６，７ 3H］−３−（１，２−エタンジイ
ル）アセタールで、それらのよう素のエピマーの
それぞれ又はこれらのエピマーの混合物の形態に
あるものがあげられる。 式Ｖの化合物の中では、特に17α−メチル−
17β−（２−アセトキシ−１−オキソプロピル）
エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オンの環状
３−（１，２−エタンジイル）アセタール、及び
17α−メチル−17β−（２−アセトキシ−１−オキ
ソプロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３
−オンの環状［６，７ 3H］−３−（１，２−エタ
ンジイル）アセタールで、それらのアセトキシル
のエピマーのそれぞれ又はこれらのエピマーの混
合物の形態にあるものがあげられる。 本発明のＸが水素原子を表わす化合物は、次式
（ここで、Ｋはケタール基を表わし、 R1、R2及びR3は前記した意味と同じ意味を有
する） の化合物に第三アルコラートの存在下に酸化剤を
作用させ、次いで還元剤を作用させて次式 の化合物を21Rエピマーと21Sエピマーとの混合
物として得ることからなる方法により製造するこ
とができる。 Ｋは、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有す
る環状アルキルケタール基、特にエチレンケター
ル又はプロピレンケタール或いはジアルキルケタ
ール、例えばジメチル又はジエチルケタールを表
わす。 酸化剤は、好ましくは分子状酸素である。 第三アルコラートは、好ましくは、アルカリ金
属のｔ−ブチラート又はｔ−アミラート、例えば
ナトリウム、カリウム又はリチウムのｔ−ブチラ
ート又はｔ−アミラートである。 用いられる還元剤は、好ましくは亜りん酸トリ
アルキル、例えば亜りん酸トリメチル又はトリエ
チルである。 上記のようにして得られた式の化合物にケタ
ール基を加水分解させ且つ△５(10)，９(11)二重結合
糸を△４，９二重結合系に異性化させることので
きる酸加水分解剤を作用させることによつて対応
する次式 の化合物を21Rエピマーと21Sエピマーとの混合
物として得ることができ、所望ならばこれをエピ
マーのそれぞれに分離することができる。 上記反応で、ケタール基を加水分解させ且つ△
５(10)，９(11)二重結合系を△４，９二重結合系に異
性化させることのできる酸加水分解剤は、好まし
くは、ポリスチレン担体又はスチレン−ジビニル
ベンゼン重合体担体を持つた市販のスルホン酸樹
脂であるが、しかし塩酸又は硫酸のような無機酸
も用いることができる。Ｐ−トルエンスルホン酸
又は過素酸も用いることができる。 得られるエピマーは、標準的なクロマトグラフ
イー法によつて分離することができる。 また、本発明の化合物は、次式A （ここで、Ｋ、R1、R2、R3及びＸは既に示した
意味を有する） の化合物に強塩基を作用させて中間体エノラート
を形成させ、これによう素を作用させて次式 の化合物を21R異性体と21S異性体との混合物と
して得、これに酢酸アルカリを作用させて次式 の化合物を21R異性体と21S異性体との混合物と
して得ることができる。また、さらにこの式の
化合物にケタール基を加水分解させ且つ△５(10)，
９(11)二重結合系を△４，９二重結合系に異性化さ
せることのできる酸加水分解剤を作用させて次式
の化合物を21R異性体と21S異性体との混合物と
して得ることができる。 Ｋは、好ましくは上で示した意味を有する。 強塩基は、好ましくは、ブチルリチウムであ
り、そして反応はアミン、特にＮ−シクロヘキシ
ルイソプロピルアミンの存在下で行なわれる。ま
た、用いられる強塩基は、水素化アルカリ又はア
ルカリｔ−ブチラートであつてよい。 酢酸アルカリは、好ましくは酢酸ナトリウム又
はカリウムである。 ケタール基を加水分解させ且つ△５(10)，９(11)二
重結合糸を△４，９二重結合系に異性化させるこ
とができる酸加水分解剤は、前述したものの中の
一つであつてよい。 上記のようにして得られた式の化合物にけん
化剤を作用させることによつて次式A の化合物を21R異性体と21S異性体との混合物と
して得ることができ、所望ならばこれをエピマー
のそれぞれに分離することができる。 上記の反応で、けん化剤は、特にアルカリ塩
基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
であつてよい。 得られるエピマーは、前述のようにクロマトグ
ラフイーの標準的方法により分離することができ
る。 前記の製造方法の出発物質として用いられる式
の化合物は一般に知られた物質であつて、例え
ばフランス国特許第2149302号の方法によつて製
造することができる。 Ｘがトリチウム原子を表わす式Aの化合物は、
フランス国特許第2374335号の方法によつて製造
することができる。 本発明の化合物から出発して製造できるＸが水
素原子を表わす式の化合物は、有益な薬理学的
性質を示し、特に、実験の部でさらに示す試験結
果により示されるように、顕著な応対ホルモン様
活性及び抗エストロゲン様活性を示す。これらの
性質は、式の化合物を抗LH優勢を有する下垂
体抑制性プロゲスタテイブ（progestative）薬剤
として又は抗エストロゲン物質として使用するの
に好適ならしめるものである。しかして、これら
は、月経困難症、不妊症、卵巣を非働化させる卵
巣ジストロフイーの治療に、乳房又は子宮の腫瘍
の治療に、そして避妊薬として用いられる。 特に好ましい式の化合物は、21位ヒドロキシ
ルがＳ配置にある、下記の参考例１又は２でＡと
呼ぶ生成物である。 また、Ｘがトリチウム原子を表わす式の化合
物は、一般的にいつて、Ｘが水素原子を表わす式
の化合物と同じ薬理学的性質を持つている。 さらに、これらの化合物、特に以下の実験の部
で示す21位のＳ異性体は、その特異的活性のため
に、特に子宮細胞ゾル（cytosol）中の又は腫瘍
細胞（乳がん）の細胞質及びラツトにおいて
DMBA（９，10−ジメチル−１，２−ベンゾアン
トラセン）により起された腫瘍中のプロゲステロ
ンの特異的受容体への存在及びそれの位置を決定
するのを容易にさせる。 これらの化合物は、プロゲステロンと比較し
て、トランスコルチナ（transcortina）上に固定
されず且つプロゲステロン受容体に対してプロゲ
ステロンの親和力よりも２〜10倍大きい親和力を
有するという利点を持つている。 したがつて、Ｘがトリチウム原子を表わす式
の化合物は、特に子宮細胞ゾル及び腫瘍細胞の細
胞質中の並びにラツトに９，10−ジメチル−１，
２−ベンゾアントラセンにより引起された腫瘍中
のプロゲステロンの特異性受容体の存在と位置の
確認に使用することができる。 Ｘがトリチウム原子を表わす式の化合物は、
50Ci／ｍＭ程度の特異的活性を示す。 これらの化合物は、多くの文献、例えばJ.P.
Raynaud−D.Philibert両氏により「Sleroids」７
月号、p.89−97（1973）に記載の方法により、プ
ロゲステロンの特異性受容体の存在の確認及び定
量に用いることができる。 下記の例は、本発明を例示するもので、これを
何ら制限しない。 例 １ 17α−メチル−17β−（２−ヒドロキシ−１−オ
キソプロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン
−３−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）
アセタール） 907mgのカリウムｔ−ブチラートと0.852c.c.の亜
りん酸トリエチルを13.6c.c.のジメチルホルムアミ
ド中に含む溶液に−20℃で酸素を吹き込む。酸素
の吹き込みを続けながら、１ｇの17α−メチル−
17β−（１−オキソプロピル）エストラ−５(10)，
９(11)−ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エ
タンジイル）アセタールを10c.c.のジメチルホルム
アミド中に含む溶液を−20℃でゆつくりと添加す
る。−20℃で30分間放置し、次いで水を加え、1N
塩酸を加えてPH5.6となす。150c.c.のイソプロピル
エーテルで５回抽出する。有機相を乾燥し、濾過
し、濃縮乾固する。かくして、1.554ｇの所期生
成物を得た。 参考例 １ 17α−メチル−17β−（２−ヒドロキシ−１−オ
キソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン 510mgの上記例１で得た生成物を含有する８c.c.
の95゜エタノールに750mgのレデツクスCF（Redex
CF）樹脂を加える。得られた混合物を７時間加
熱還流させる。得られた樹脂状物を濾過し、エタ
ノール、次いで塩化メチレンで洗う。減圧下に濃
縮乾固させる。474mgの樹脂状物を得、これをシ
リカでクロマトグラフイーする（溶離液：塩化メ
チレン／アセトン９：１）。21位の二つのエピマ
ーを含有する画分を単離する。これら二つのエピ
マーは、高圧液体クロマトグラフイーにより分離
する。内径６mm、長さ400mmのシリカ（5μシリ
カ）のカラム。流量160ml／時間。溶媒は塩化メ
チレン／酢酸エチル（７：３）。 UV検出器305nｍ。 保持時間が19分間の生成物をＡと呼ぶ。 保持時間が17分間の生成物をＢと呼ぶ。 生成物Ａの物理定数は次の通り。 (a) NMRスペクトル（CDCl3） ４位エチレン性Ｈ 5.70ppm 13位CH3 0.84ppm 21位Ｈ 4.33ppm、多重線 22位CH3 1.27ppm 及び 1.38ppm（二重線） 17α位CH3 1.18ppm (b) 質量スペクトル 342で分子ピーク 生成物Ｂの物理定数は次の通り。 (a) NMRスペクトル（CDCl3） ４位エチレン性Ｈ 5.70ppm 13位CH3 0.81ppm 21位Ｈ 4.38ppm、 4.50ppm、 4.61ppm、 4.73ppm 22位CH3 1.26ppm、 1.37ppm 17α位CH3 1.16ppm (b) 質量スペクトル 342で分子ピーク 例 ２ 工程Ａ： 17α−メチル−17β−（２−ヨード−１−オキソ
プロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３
−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）ア
セタール（異性体の混合物） (a) エノラートの形成 11.1c.c.のＮ−シクロヘキシルイソプロピルア
ミンを145c.c.のテトラヒドロフランに溶解し、−
40℃に冷却し、23.3c.c.のブチルリチウムのヘキ
サン溶液を加え、５分間かきまぜ、10.3ｇの
17α−メチル−17β−（１−オキソプロピル）エ
ストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オンの環状
３−（１，２−エタンジイル）アセタールを加
えるとともに再び40℃で20分間かきまぜる。 (b) よう素化誘導体の形成 8.2ｇのよう素を60c.c.のテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を−50℃に冷却し、前記の
エノラート溶液を５分間にわたつて加え、−50
℃で５分間かきまぜ、その溶液を室温に戻す。
この溶液を100c.c.の塩化アンモニウム飽和溶液
上に注ぎ、エーテルで抽出し、10％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥
し、減圧下に蒸留乾固して14.5ｇの生成物を
得、そのまま次の工程で直ちに用いる。 工程Ｂ： 17α−メチル−17B−（２−アセトキシ−１−オ
キソプロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン
−３−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）
アセタール（異性体の混合物） 14.9ｇの工程Ａで得たよう素化誘導体、29ｇの
無大酢酸カリウム及び50c.c.のジメチルホルムアミ
ドを不活性雰囲気下に80℃で１時間かきまぜる。
この混合物を300c.c.の水に注ぎ、エーテルで抽出
し、水洗し、脱水し、減圧下に濃縮乾固する。
11.8ｇの所期生成物を得る。 参考例 ２ 工程Ａ： 17B−（２−アセトキシ−１−オキソプロピル）
ー17α−メチルエストラ−４，９−ジエン−３
−オン（異性体の混合物） 11.8ｇの例２の工程Ｂで得られた生成物、110
c.c.の酢酸及び11c.c.の過塩素酸を不活性雰囲気下に
溶解させる。周囲温度で１時間かきまぜ、400c.c.
の水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で洗い、脱水し、減圧下に濃
縮乾固させる。12ｇの生成物を得、シリカでクロ
マトグラフイーし、ベンゼン／酢酸エチル混合物
（８：２）で溶離することに精製する。5.6ｇの生
成物を得た。 工程Ｂ： 17β−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）
−17α−メチルエストラ−４，９−ジエン−オ
ン（異性体Ａ及び異性体Ｂ） 不活性雰囲気下に、8.6ｇの工程Ａで得られた
生成物を50c.c.のメタノールに溶解させ、8.6mgの
水酸化カリウムを加え、周囲温度で５時間かきま
ぜる。50c.c.の0.1N塩酸を加え、塩化メチレンで
抽出し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固させ、7.6ｇ
の生成物を得る。加圧下にシリカでクロマトグラ
フイーし、ベンゼン／酢酸エチル混合物（８：
２）で溶離して、27ｇの異性体Ｂと25ｇの異性体
Ａを回収する。 異性体Ｂをエーテル、次いでエタノールから再
結晶し、1.3ｇの190℃の融解する生成物を得る。 分 析 計算：Ｃ％77.15 Ｈ％8.83 実測： 77.2 9.0 〔α〕20 D＝−345゜±4.5゜（Ｃ
＝１％、CHCl3） NMRスペクトル（CDCl3） プロピルの２位水素：4.58ppmで四重線、Ｊ＝
７ プロピルの３位水素：1.27〜1.38ppm 17α位CH3の水素：1.17ppm 18位CH3の水素 ：0.82ppm 異性体Ａをエーテルから再結晶し、122℃で融
解する1.2ｇの生成物を得る。 分 析 計算：Ｃ％77.15 Ｈ％8.83 実測：77.2 9.1 〔α〕20 D＝−208゜±3゜（Ｃ＝
１％、CHCl3） NMRスペクトル（CDCl3） プロピル２位水素：4.2〜4.67ppmで四重線 17α位CH3の水素：1.18ppm 18位CH3の水素 ：0.84ppm 円二色性及びＸ線回折図形による解析により、
上でＢと呼んだ異性体は立体配置21Rに対応し、
またＡと呼んだ異性体は位体配置21Sに対応する
ことが決定された。 例 ３ 工程Ａ： 17α−メチル−17β−（２−ヨード−１−オキソ
プロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３
−オンの環状〔６，７ 3H〕−３−（１，２−エ
タンジイル）アセタール（異性体の混合物） 例２の工程Ａと同じ方法で実施するが、ただし
17.5mgの17α−メチル−17β−（１−オキソプロピ
ル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オンの
環状〔６，７ 3H〕−３−（１，２−エタンジイ
ル）アセタールより出発して、所期の生成物を樹
脂状物として得、直ちに次の工程に用いる。 工程Ｂ： 17α−メチル−17β−（２−アセトキシ−１−オ
キソプロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン
−３−オンの環状〔６，７ 3H〕−３−（１，２
−エタンジイル）アセタール（異性体の混合
物） 上記工程で得られた生成物を例２の工程Ｂに記
載のように処理し、１‰のトリエチルアミンを含
有する酢酸エチルで抽出する。所期生成物を得
る。 参考例 ３ 工程Ａ： 〔６，７ 3H〕−17β−（２−アセトキシ−１−
オキソプロピル）−17α−メチルエストラ−４，
９−ジエン−３−オン（異性体の混合物） 例２の工程Ｂで得られた生成物より出発し、参
考例２の工程Ａと同じ技術に従つて樹脂状物を得
た。 工程Ｂ： 〔６，７ 3H〕−17β−（２−ヒドロキシ−１−
オキソプロピル）−17α−メチルエストラ−４，
９−ジエン−３−オン（異性体Ａ及び異性体
Ｂ） 参考例２の工程Ａで得られたトリチウム化生成
物を用いて参考例２の工程Ｂにおけるようにして
操作し、2.64mgの異性体Ｂ（21R）、次いで1.69mg
の異性体Ｂ（21S）を分離する。 例３の出発時で用いた17α−メチル−17β−（１
−オキソプロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエ
ン−３−オンの環状〔６，７ 3H〕−３−（１，２
−エタンジイル）アセタールは、次のように製造
した。 不活性雰囲気下に23.8mgの〔６，７ 3H〕−17α
−メチル−17β−（１−オキソプロピル）エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン（フランス国特許
第2374335号に記載）、１mgのｐ−トルエンスルホ
ン酸を含有する２c.c.のエチレングリコール及び１
c.c.のオルトぎ酸エチルをかきまぜる。この懸濁液
を60℃に10分間かきまぜ、トリエチルアミンを加
え、冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、脱水し、
減圧下に濃縮乾固する。得られた生成物を加圧下
にシリカでクロマトグラフイーし、５‰のトリエ
チルアミンを含有するベンゼン／酢酸エチル混合
物（９：１）で溶離する。薬理学的研究 Ｉ 参考例１の生成物Ａの黄体ホルモン様活性 (a) 化合物Ａの黄体ホルモン様活性は、J.P.
Raynaud氏他により、J.Ster.Biochem.1975、
６、615−622及びPhysiology and Genetics
of Reproduction 1975、Part Ａ、p143−
160に記載されたホルモン受容体法によつて
研究した。方法は次の通り。 性的に未成熟の雌のウサギに25μｇのエス
トラジオールを経皮投与する。この処理から
５日後に、動物を殺し、次いで子宮を切除
し、10ミリモルのトロメタミン、0.25モルの
サツカロース及び塩酸よりなるPH7.4の緩衝
剤中で均質化（ホモジナイズ）する。その均
質化物を105000Gで１時間遠心処理する。次
いで、上澄液、即ち細胞ゾル（シトゾル）を
１／50（重量／容積）希釈度となるように調
節する。 同一容積のシトゾルの試験管を一定濃度の
トリチウム化17，21−ジメチル−19−ノル−
４，９−プレグナジエン−３，20−ジオン
（以下、トリチウム化化合物Ｒという）とと
もに、漸増させた濃度の放射能のない17，21
−ジメチル−19−ノル−４，９−プレグナジ
エン−３，20−ジオン（以下、コールド化合
物Ｒ）、プロゲステロン又は被検化合物の存
在下又は不存在下に０℃で２時間インキユベ
ートする。 ２時間後及び24時間後にチヤコール／デキ
ストラン（1.25％−0.625％）への吸着技術
により結合したトリチウム化化合物Ｒの放射
能を決定する。 次いで (1) 横座標軸に平行で、しかも縦座標を表わ
す直線 I50＝100（Ｉ＋Bmin／Bo）／２ （ここでBoは、トリチウム化化合物Ｒのみを含
有するインキユベート中で測定された結合トリチ
ウム化化合物Ｒの最高量であり、 Bnioは、トリチウム化化合物と大過剰のコール
ド化合物Ｒを含有するインキユベート中で測定さ
れた結合トリチウム化化合物Ｒの最小量である
（2500・10-9M） と (2) 添加されたコールド化合物の濃度の対数
の関数として結合トリチウム化化合物Ｒの
百分率Ｂ／B0を表わす曲線 とをプロツトする。 この直線I50と前記曲線の交点を求めるこ
とによつて値CP及びCXを決定することがで
きる。 ここで、 CPはトリチウム化化合物Ｒの固定を50％
まで抑止するコールドプロゲステロンの濃度
である。 CXはトリチウム化化合物Ｒの固定を50％
まで抑止する被検化合物の濃度である。 被検化合物の相対的親和性、即ちRLAは
次式によつて示される。 RLA＝100×CP／CX 得られた結果は次の通りである。
(11)−ジエン−21−ヒドロキシルステロイド誘導体
に関する。 本発明の主題は、次式 （ここで、Ｘは水素又はトリチウム原子を表わ
し、 R1は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R2は１〜12個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R3は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） の21R又は21Sエピマー或いはこれらのエピマー
の混合物の形態にある化合物の中間体となる次式 （ここで、Ｘは水素又はトリチウム原子を表わ
し、 R1は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R2は１〜12個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R3は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R4はOH、Ｉ又はOAcを表わし、 Ｋはケタール基を表わす。ただし、Ｘは、R4
がOHのときは水素であり、またR4がＩ又はOAc
であるときは水素又はトリチウム原子である。） の化合物、特に (i) 次式 の化合物、 (ii) 次式 の化合物、 (iii) 次式 の化合物 であつて、それらの21R及び21Sエピマーのそれ
ぞれ又はこれらのエピマーの混合物の形態にある
各化合物にある。 前記の式において、R1は、好ましくはメチル
又はエチル基を表わす。 R2は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチ
ル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−オクチル又は
２，２−ジメチルヘキシル基を表わす。 R3は、好ましくはメチル、エチル又はｎ−プ
ロピル基を表わす。 式の化合物の中でも、特に17α−メチル−
17β−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）
エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オンの環状
３−（１，２−エタンジイル）アセタールで、そ
のヒドロキシルのエピマーのそれぞれ又はこれら
のエピマーの混合物の形態にあるものがあげられ
る。 式の化合物の中でも、特に17α−メチル−
17β−（２−ヨード−１−オキソプロピル）エス
トラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オンの環状３−
（１，２−エタンジイル）アセタール、及び17α
−メチル−17β−（２−ヨード−１−オキソプロ
ピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オン
の環状［６，７ 3H］−３−（１，２−エタンジイ
ル）アセタールで、それらのよう素のエピマーの
それぞれ又はこれらのエピマーの混合物の形態に
あるものがあげられる。 式Ｖの化合物の中では、特に17α−メチル−
17β−（２−アセトキシ−１−オキソプロピル）
エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オンの環状
３−（１，２−エタンジイル）アセタール、及び
17α−メチル−17β−（２−アセトキシ−１−オキ
ソプロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３
−オンの環状［６，７ 3H］−３−（１，２−エタ
ンジイル）アセタールで、それらのアセトキシル
のエピマーのそれぞれ又はこれらのエピマーの混
合物の形態にあるものがあげられる。 本発明のＸが水素原子を表わす化合物は、次式
（ここで、Ｋはケタール基を表わし、 R1、R2及びR3は前記した意味と同じ意味を有
する） の化合物に第三アルコラートの存在下に酸化剤を
作用させ、次いで還元剤を作用させて次式 の化合物を21Rエピマーと21Sエピマーとの混合
物として得ることからなる方法により製造するこ
とができる。 Ｋは、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有す
る環状アルキルケタール基、特にエチレンケター
ル又はプロピレンケタール或いはジアルキルケタ
ール、例えばジメチル又はジエチルケタールを表
わす。 酸化剤は、好ましくは分子状酸素である。 第三アルコラートは、好ましくは、アルカリ金
属のｔ−ブチラート又はｔ−アミラート、例えば
ナトリウム、カリウム又はリチウムのｔ−ブチラ
ート又はｔ−アミラートである。 用いられる還元剤は、好ましくは亜りん酸トリ
アルキル、例えば亜りん酸トリメチル又はトリエ
チルである。 上記のようにして得られた式の化合物にケタ
ール基を加水分解させ且つ△５(10)，９(11)二重結合
糸を△４，９二重結合系に異性化させることので
きる酸加水分解剤を作用させることによつて対応
する次式 の化合物を21Rエピマーと21Sエピマーとの混合
物として得ることができ、所望ならばこれをエピ
マーのそれぞれに分離することができる。 上記反応で、ケタール基を加水分解させ且つ△
５(10)，９(11)二重結合系を△４，９二重結合系に異
性化させることのできる酸加水分解剤は、好まし
くは、ポリスチレン担体又はスチレン−ジビニル
ベンゼン重合体担体を持つた市販のスルホン酸樹
脂であるが、しかし塩酸又は硫酸のような無機酸
も用いることができる。Ｐ−トルエンスルホン酸
又は過素酸も用いることができる。 得られるエピマーは、標準的なクロマトグラフ
イー法によつて分離することができる。 また、本発明の化合物は、次式A （ここで、Ｋ、R1、R2、R3及びＸは既に示した
意味を有する） の化合物に強塩基を作用させて中間体エノラート
を形成させ、これによう素を作用させて次式 の化合物を21R異性体と21S異性体との混合物と
して得、これに酢酸アルカリを作用させて次式 の化合物を21R異性体と21S異性体との混合物と
して得ることができる。また、さらにこの式の
化合物にケタール基を加水分解させ且つ△５(10)，
９(11)二重結合系を△４，９二重結合系に異性化さ
せることのできる酸加水分解剤を作用させて次式
の化合物を21R異性体と21S異性体との混合物と
して得ることができる。 Ｋは、好ましくは上で示した意味を有する。 強塩基は、好ましくは、ブチルリチウムであ
り、そして反応はアミン、特にＮ−シクロヘキシ
ルイソプロピルアミンの存在下で行なわれる。ま
た、用いられる強塩基は、水素化アルカリ又はア
ルカリｔ−ブチラートであつてよい。 酢酸アルカリは、好ましくは酢酸ナトリウム又
はカリウムである。 ケタール基を加水分解させ且つ△５(10)，９(11)二
重結合糸を△４，９二重結合系に異性化させるこ
とができる酸加水分解剤は、前述したものの中の
一つであつてよい。 上記のようにして得られた式の化合物にけん
化剤を作用させることによつて次式A の化合物を21R異性体と21S異性体との混合物と
して得ることができ、所望ならばこれをエピマー
のそれぞれに分離することができる。 上記の反応で、けん化剤は、特にアルカリ塩
基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
であつてよい。 得られるエピマーは、前述のようにクロマトグ
ラフイーの標準的方法により分離することができ
る。 前記の製造方法の出発物質として用いられる式
の化合物は一般に知られた物質であつて、例え
ばフランス国特許第2149302号の方法によつて製
造することができる。 Ｘがトリチウム原子を表わす式Aの化合物は、
フランス国特許第2374335号の方法によつて製造
することができる。 本発明の化合物から出発して製造できるＸが水
素原子を表わす式の化合物は、有益な薬理学的
性質を示し、特に、実験の部でさらに示す試験結
果により示されるように、顕著な応対ホルモン様
活性及び抗エストロゲン様活性を示す。これらの
性質は、式の化合物を抗LH優勢を有する下垂
体抑制性プロゲスタテイブ（progestative）薬剤
として又は抗エストロゲン物質として使用するの
に好適ならしめるものである。しかして、これら
は、月経困難症、不妊症、卵巣を非働化させる卵
巣ジストロフイーの治療に、乳房又は子宮の腫瘍
の治療に、そして避妊薬として用いられる。 特に好ましい式の化合物は、21位ヒドロキシ
ルがＳ配置にある、下記の参考例１又は２でＡと
呼ぶ生成物である。 また、Ｘがトリチウム原子を表わす式の化合
物は、一般的にいつて、Ｘが水素原子を表わす式
の化合物と同じ薬理学的性質を持つている。 さらに、これらの化合物、特に以下の実験の部
で示す21位のＳ異性体は、その特異的活性のため
に、特に子宮細胞ゾル（cytosol）中の又は腫瘍
細胞（乳がん）の細胞質及びラツトにおいて
DMBA（９，10−ジメチル−１，２−ベンゾアン
トラセン）により起された腫瘍中のプロゲステロ
ンの特異的受容体への存在及びそれの位置を決定
するのを容易にさせる。 これらの化合物は、プロゲステロンと比較し
て、トランスコルチナ（transcortina）上に固定
されず且つプロゲステロン受容体に対してプロゲ
ステロンの親和力よりも２〜10倍大きい親和力を
有するという利点を持つている。 したがつて、Ｘがトリチウム原子を表わす式
の化合物は、特に子宮細胞ゾル及び腫瘍細胞の細
胞質中の並びにラツトに９，10−ジメチル−１，
２−ベンゾアントラセンにより引起された腫瘍中
のプロゲステロンの特異性受容体の存在と位置の
確認に使用することができる。 Ｘがトリチウム原子を表わす式の化合物は、
50Ci／ｍＭ程度の特異的活性を示す。 これらの化合物は、多くの文献、例えばJ.P.
Raynaud−D.Philibert両氏により「Sleroids」７
月号、p.89−97（1973）に記載の方法により、プ
ロゲステロンの特異性受容体の存在の確認及び定
量に用いることができる。 下記の例は、本発明を例示するもので、これを
何ら制限しない。 例 １ 17α−メチル−17β−（２−ヒドロキシ−１−オ
キソプロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン
−３−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）
アセタール） 907mgのカリウムｔ−ブチラートと0.852c.c.の亜
りん酸トリエチルを13.6c.c.のジメチルホルムアミ
ド中に含む溶液に−20℃で酸素を吹き込む。酸素
の吹き込みを続けながら、１ｇの17α−メチル−
17β−（１−オキソプロピル）エストラ−５(10)，
９(11)−ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エ
タンジイル）アセタールを10c.c.のジメチルホルム
アミド中に含む溶液を−20℃でゆつくりと添加す
る。−20℃で30分間放置し、次いで水を加え、1N
塩酸を加えてPH5.6となす。150c.c.のイソプロピル
エーテルで５回抽出する。有機相を乾燥し、濾過
し、濃縮乾固する。かくして、1.554ｇの所期生
成物を得た。 参考例 １ 17α−メチル−17β−（２−ヒドロキシ−１−オ
キソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン 510mgの上記例１で得た生成物を含有する８c.c.
の95゜エタノールに750mgのレデツクスCF（Redex
CF）樹脂を加える。得られた混合物を７時間加
熱還流させる。得られた樹脂状物を濾過し、エタ
ノール、次いで塩化メチレンで洗う。減圧下に濃
縮乾固させる。474mgの樹脂状物を得、これをシ
リカでクロマトグラフイーする（溶離液：塩化メ
チレン／アセトン９：１）。21位の二つのエピマ
ーを含有する画分を単離する。これら二つのエピ
マーは、高圧液体クロマトグラフイーにより分離
する。内径６mm、長さ400mmのシリカ（5μシリ
カ）のカラム。流量160ml／時間。溶媒は塩化メ
チレン／酢酸エチル（７：３）。 UV検出器305nｍ。 保持時間が19分間の生成物をＡと呼ぶ。 保持時間が17分間の生成物をＢと呼ぶ。 生成物Ａの物理定数は次の通り。 (a) NMRスペクトル（CDCl3） ４位エチレン性Ｈ 5.70ppm 13位CH3 0.84ppm 21位Ｈ 4.33ppm、多重線 22位CH3 1.27ppm 及び 1.38ppm（二重線） 17α位CH3 1.18ppm (b) 質量スペクトル 342で分子ピーク 生成物Ｂの物理定数は次の通り。 (a) NMRスペクトル（CDCl3） ４位エチレン性Ｈ 5.70ppm 13位CH3 0.81ppm 21位Ｈ 4.38ppm、 4.50ppm、 4.61ppm、 4.73ppm 22位CH3 1.26ppm、 1.37ppm 17α位CH3 1.16ppm (b) 質量スペクトル 342で分子ピーク 例 ２ 工程Ａ： 17α−メチル−17β−（２−ヨード−１−オキソ
プロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３
−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）ア
セタール（異性体の混合物） (a) エノラートの形成 11.1c.c.のＮ−シクロヘキシルイソプロピルア
ミンを145c.c.のテトラヒドロフランに溶解し、−
40℃に冷却し、23.3c.c.のブチルリチウムのヘキ
サン溶液を加え、５分間かきまぜ、10.3ｇの
17α−メチル−17β−（１−オキソプロピル）エ
ストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オンの環状
３−（１，２−エタンジイル）アセタールを加
えるとともに再び40℃で20分間かきまぜる。 (b) よう素化誘導体の形成 8.2ｇのよう素を60c.c.のテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を−50℃に冷却し、前記の
エノラート溶液を５分間にわたつて加え、−50
℃で５分間かきまぜ、その溶液を室温に戻す。
この溶液を100c.c.の塩化アンモニウム飽和溶液
上に注ぎ、エーテルで抽出し、10％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥
し、減圧下に蒸留乾固して14.5ｇの生成物を
得、そのまま次の工程で直ちに用いる。 工程Ｂ： 17α−メチル−17B−（２−アセトキシ−１−オ
キソプロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン
−３−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）
アセタール（異性体の混合物） 14.9ｇの工程Ａで得たよう素化誘導体、29ｇの
無大酢酸カリウム及び50c.c.のジメチルホルムアミ
ドを不活性雰囲気下に80℃で１時間かきまぜる。
この混合物を300c.c.の水に注ぎ、エーテルで抽出
し、水洗し、脱水し、減圧下に濃縮乾固する。
11.8ｇの所期生成物を得る。 参考例 ２ 工程Ａ： 17B−（２−アセトキシ−１−オキソプロピル）
ー17α−メチルエストラ−４，９−ジエン−３
−オン（異性体の混合物） 11.8ｇの例２の工程Ｂで得られた生成物、110
c.c.の酢酸及び11c.c.の過塩素酸を不活性雰囲気下に
溶解させる。周囲温度で１時間かきまぜ、400c.c.
の水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で洗い、脱水し、減圧下に濃
縮乾固させる。12ｇの生成物を得、シリカでクロ
マトグラフイーし、ベンゼン／酢酸エチル混合物
（８：２）で溶離することに精製する。5.6ｇの生
成物を得た。 工程Ｂ： 17β−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）
−17α−メチルエストラ−４，９−ジエン−オ
ン（異性体Ａ及び異性体Ｂ） 不活性雰囲気下に、8.6ｇの工程Ａで得られた
生成物を50c.c.のメタノールに溶解させ、8.6mgの
水酸化カリウムを加え、周囲温度で５時間かきま
ぜる。50c.c.の0.1N塩酸を加え、塩化メチレンで
抽出し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固させ、7.6ｇ
の生成物を得る。加圧下にシリカでクロマトグラ
フイーし、ベンゼン／酢酸エチル混合物（８：
２）で溶離して、27ｇの異性体Ｂと25ｇの異性体
Ａを回収する。 異性体Ｂをエーテル、次いでエタノールから再
結晶し、1.3ｇの190℃の融解する生成物を得る。 分 析 計算：Ｃ％77.15 Ｈ％8.83 実測： 77.2 9.0 〔α〕20 D＝−345゜±4.5゜（Ｃ
＝１％、CHCl3） NMRスペクトル（CDCl3） プロピルの２位水素：4.58ppmで四重線、Ｊ＝
７ プロピルの３位水素：1.27〜1.38ppm 17α位CH3の水素：1.17ppm 18位CH3の水素 ：0.82ppm 異性体Ａをエーテルから再結晶し、122℃で融
解する1.2ｇの生成物を得る。 分 析 計算：Ｃ％77.15 Ｈ％8.83 実測：77.2 9.1 〔α〕20 D＝−208゜±3゜（Ｃ＝
１％、CHCl3） NMRスペクトル（CDCl3） プロピル２位水素：4.2〜4.67ppmで四重線 17α位CH3の水素：1.18ppm 18位CH3の水素 ：0.84ppm 円二色性及びＸ線回折図形による解析により、
上でＢと呼んだ異性体は立体配置21Rに対応し、
またＡと呼んだ異性体は位体配置21Sに対応する
ことが決定された。 例 ３ 工程Ａ： 17α−メチル−17β−（２−ヨード−１−オキソ
プロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３
−オンの環状〔６，７ 3H〕−３−（１，２−エ
タンジイル）アセタール（異性体の混合物） 例２の工程Ａと同じ方法で実施するが、ただし
17.5mgの17α−メチル−17β−（１−オキソプロピ
ル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン−３−オンの
環状〔６，７ 3H〕−３−（１，２−エタンジイ
ル）アセタールより出発して、所期の生成物を樹
脂状物として得、直ちに次の工程に用いる。 工程Ｂ： 17α−メチル−17β−（２−アセトキシ−１−オ
キソプロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエン
−３−オンの環状〔６，７ 3H〕−３−（１，２
−エタンジイル）アセタール（異性体の混合
物） 上記工程で得られた生成物を例２の工程Ｂに記
載のように処理し、１‰のトリエチルアミンを含
有する酢酸エチルで抽出する。所期生成物を得
る。 参考例 ３ 工程Ａ： 〔６，７ 3H〕−17β−（２−アセトキシ−１−
オキソプロピル）−17α−メチルエストラ−４，
９−ジエン−３−オン（異性体の混合物） 例２の工程Ｂで得られた生成物より出発し、参
考例２の工程Ａと同じ技術に従つて樹脂状物を得
た。 工程Ｂ： 〔６，７ 3H〕−17β−（２−ヒドロキシ−１−
オキソプロピル）−17α−メチルエストラ−４，
９−ジエン−３−オン（異性体Ａ及び異性体
Ｂ） 参考例２の工程Ａで得られたトリチウム化生成
物を用いて参考例２の工程Ｂにおけるようにして
操作し、2.64mgの異性体Ｂ（21R）、次いで1.69mg
の異性体Ｂ（21S）を分離する。 例３の出発時で用いた17α−メチル−17β−（１
−オキソプロピル）エストラ−５(10)，９(11)−ジエ
ン−３−オンの環状〔６，７ 3H〕−３−（１，２
−エタンジイル）アセタールは、次のように製造
した。 不活性雰囲気下に23.8mgの〔６，７ 3H〕−17α
−メチル−17β−（１−オキソプロピル）エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン（フランス国特許
第2374335号に記載）、１mgのｐ−トルエンスルホ
ン酸を含有する２c.c.のエチレングリコール及び１
c.c.のオルトぎ酸エチルをかきまぜる。この懸濁液
を60℃に10分間かきまぜ、トリエチルアミンを加
え、冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、脱水し、
減圧下に濃縮乾固する。得られた生成物を加圧下
にシリカでクロマトグラフイーし、５‰のトリエ
チルアミンを含有するベンゼン／酢酸エチル混合
物（９：１）で溶離する。薬理学的研究 Ｉ 参考例１の生成物Ａの黄体ホルモン様活性 (a) 化合物Ａの黄体ホルモン様活性は、J.P.
Raynaud氏他により、J.Ster.Biochem.1975、
６、615−622及びPhysiology and Genetics
of Reproduction 1975、Part Ａ、p143−
160に記載されたホルモン受容体法によつて
研究した。方法は次の通り。 性的に未成熟の雌のウサギに25μｇのエス
トラジオールを経皮投与する。この処理から
５日後に、動物を殺し、次いで子宮を切除
し、10ミリモルのトロメタミン、0.25モルの
サツカロース及び塩酸よりなるPH7.4の緩衝
剤中で均質化（ホモジナイズ）する。その均
質化物を105000Gで１時間遠心処理する。次
いで、上澄液、即ち細胞ゾル（シトゾル）を
１／50（重量／容積）希釈度となるように調
節する。 同一容積のシトゾルの試験管を一定濃度の
トリチウム化17，21−ジメチル−19−ノル−
４，９−プレグナジエン−３，20−ジオン
（以下、トリチウム化化合物Ｒという）とと
もに、漸増させた濃度の放射能のない17，21
−ジメチル−19−ノル−４，９−プレグナジ
エン−３，20−ジオン（以下、コールド化合
物Ｒ）、プロゲステロン又は被検化合物の存
在下又は不存在下に０℃で２時間インキユベ
ートする。 ２時間後及び24時間後にチヤコール／デキ
ストラン（1.25％−0.625％）への吸着技術
により結合したトリチウム化化合物Ｒの放射
能を決定する。 次いで (1) 横座標軸に平行で、しかも縦座標を表わ
す直線 I50＝100（Ｉ＋Bmin／Bo）／２ （ここでBoは、トリチウム化化合物Ｒのみを含
有するインキユベート中で測定された結合トリチ
ウム化化合物Ｒの最高量であり、 Bnioは、トリチウム化化合物と大過剰のコール
ド化合物Ｒを含有するインキユベート中で測定さ
れた結合トリチウム化化合物Ｒの最小量である
（2500・10-9M） と (2) 添加されたコールド化合物の濃度の対数
の関数として結合トリチウム化化合物Ｒの
百分率Ｂ／B0を表わす曲線 とをプロツトする。 この直線I50と前記曲線の交点を求めるこ
とによつて値CP及びCXを決定することがで
きる。 ここで、 CPはトリチウム化化合物Ｒの固定を50％
まで抑止するコールドプロゲステロンの濃度
である。 CXはトリチウム化化合物Ｒの固定を50％
まで抑止する被検化合物の濃度である。 被検化合物の相対的親和性、即ちRLAは
次式によつて示される。 RLA＝100×CP／CX 得られた結果は次の通りである。
【表】
結 論
化合物Ａは、プロゲステロンよりもはるか
に大きい、プロゲステロンの特異的子宮受容
体に対する親和性を持つている。したがつ
て、化合物Ａは非常に強い黄体ホルモン様活
性を有する。 (b) 黄体ホルモン様活性をClauberg試験によ
り決定した。この試験に従い、３匹を一群と
する性的に末成熟の雌のウサギにエストラジ
オールを５日間、毎日5μｇの薬用量で皮下
投与することにより予め感作させる。２日後
に、被検化合物により皮下経路で５日間処理
する。６日目に動物を殺し、そして子宮の切
片について黄体ホルモン様効果の特徴である
子宮内膜の海綿状層の発達をMac Phail単位
で記録する。 化合物Ａは、５％のベンジルアルコールを
添加したごま油溶液として用いた。
に大きい、プロゲステロンの特異的子宮受容
体に対する親和性を持つている。したがつ
て、化合物Ａは非常に強い黄体ホルモン様活
性を有する。 (b) 黄体ホルモン様活性をClauberg試験によ
り決定した。この試験に従い、３匹を一群と
する性的に末成熟の雌のウサギにエストラジ
オールを５日間、毎日5μｇの薬用量で皮下
投与することにより予め感作させる。２日後
に、被検化合物により皮下経路で５日間処理
する。６日目に動物を殺し、そして子宮の切
片について黄体ホルモン様効果の特徴である
子宮内膜の海綿状層の発達をMac Phail単位
で記録する。 化合物Ａは、５％のベンジルアルコールを
添加したごま油溶液として用いた。
【表】
このように、１日当り1μｇの薬用量で2.2Mac
Phail単位が得られる。したがつて、被検化合物
は非常に強い黄体ホルモン様活性を持つている。 化合物Ａの抗エストロゲン活性の決定 この化合物の抗エストロゲン活性は、Burin
の試験〔Endo.49、429（1951）〕により示唆さ
れ且つDorfman氏他の試験〔Methods in
Hormone Research.Vol.、118（1962）〕に類
似した方法によつて性的未成熟の雌のマウスで
研究した。 用いたエストロゲンはエストラジオールであ
る。生後18日の４匹を一群とする雌のマウス
に、エストラジオール単独か、又は被検化合物
単独か、又はエストラジオール及び被検化合物
を３日間皮下注射により投与する。後者の場合
には、二つのステロイドは異なつた個所で注射
する。４日目にマウスを殺し、その子宮を切除
し、秤量する。 エストラジオールは、５％のベンジルアルコ
ールをごま油の溶液として、0.27μｇの全薬用
量で投与し、そして各注射はマウス１匹当り
0.1c.c.の容積で行なつた。 被検化合物は、５％のベンジルアルコールを
加えたごま油の溶液として用い、0.3μｇ、1μ
ｇ、3μｇ及び10μｇの全薬用量で投与し、そし
て、注射はマウス１匹当り0.1c.c.の容積で行な
つた。 得られた結果を表に要約する。
Phail単位が得られる。したがつて、被検化合物
は非常に強い黄体ホルモン様活性を持つている。 化合物Ａの抗エストロゲン活性の決定 この化合物の抗エストロゲン活性は、Burin
の試験〔Endo.49、429（1951）〕により示唆さ
れ且つDorfman氏他の試験〔Methods in
Hormone Research.Vol.、118（1962）〕に類
似した方法によつて性的未成熟の雌のマウスで
研究した。 用いたエストロゲンはエストラジオールであ
る。生後18日の４匹を一群とする雌のマウス
に、エストラジオール単独か、又は被検化合物
単独か、又はエストラジオール及び被検化合物
を３日間皮下注射により投与する。後者の場合
には、二つのステロイドは異なつた個所で注射
する。４日目にマウスを殺し、その子宮を切除
し、秤量する。 エストラジオールは、５％のベンジルアルコ
ールをごま油の溶液として、0.27μｇの全薬用
量で投与し、そして各注射はマウス１匹当り
0.1c.c.の容積で行なつた。 被検化合物は、５％のベンジルアルコールを
加えたごま油の溶液として用い、0.3μｇ、1μ
ｇ、3μｇ及び10μｇの全薬用量で投与し、そし
て、注射はマウス１匹当り0.1c.c.の容積で行な
つた。 得られた結果を表に要約する。
【表】
【表】
このように、これらの結果は、被検化合物が
1μｇの薬用量でエストラジオールについて明
らかな抗エストロゲン活性を持つていることを
示している。
1μｇの薬用量でエストラジオールについて明
らかな抗エストロゲン活性を持つていることを
示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 新規な工業用化合物としての次式 （ここで、Ｘは水素又はトリチウム原子を表わ
し、 R1は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R2は１〜12個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R3は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R4はOH、Ｉ又はOAcを表わし、 Ｋはケタール基を表わす。ただし、Ｘは、R4
がOHであるときは水素であり、またR4がＩ又は
OAcであるときは水素又はトリチウム原子であ
る。） の化合物であつて、それらの21R及び21Sエピマ
ーのそれぞれ又はこれらのエピマーの混合物の形
体にある化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR78-20973 | 1978-07-13 | ||
| FR7820973A FR2430953A1 (fr) | 1978-07-13 | 1978-07-13 | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6333395A JPS6333395A (ja) | 1988-02-13 |
| JPH027600B2 true JPH027600B2 (ja) | 1990-02-19 |
Family
ID=9210732
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8839679A Granted JPS5515475A (en) | 1978-07-13 | 1979-07-13 | Novel 3*200dioxoo4*99dienee211hydroxylsteroid derivatives*their manufacture*use as drug and pharmaceutic composition containing them |
| JP62159945A Granted JPS6333395A (ja) | 1978-07-13 | 1987-06-29 | 新規な３，２０―ジオキソ―５（１０），９（１１）―ジエン―２１―ヒドロキシルステロイド誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8839679A Granted JPS5515475A (en) | 1978-07-13 | 1979-07-13 | Novel 3*200dioxoo4*99dienee211hydroxylsteroid derivatives*their manufacture*use as drug and pharmaceutic composition containing them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4273771A (ja) |
| EP (2) | EP0007823B1 (ja) |
| JP (2) | JPS5515475A (ja) |
| AT (1) | ATE8899T1 (ja) |
| AU (1) | AU527592B2 (ja) |
| CA (1) | CA1131215A (ja) |
| DE (1) | DE2965904D1 (ja) |
| DK (2) | DK163361C (ja) |
| ES (1) | ES482112A1 (ja) |
| FR (1) | FR2430953A1 (ja) |
| HU (1) | HU178088B (ja) |
| IE (1) | IE49457B1 (ja) |
| IL (1) | IL57691A (ja) |
| PT (1) | PT69903A (ja) |
| ZA (1) | ZA793453B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5830145A (ja) * | 1981-08-17 | 1983-02-22 | Sony Corp | 半導体装置の製造方法 |
| FR2549067B1 (fr) * | 1983-06-14 | 1985-12-27 | Roussel Uclaf | Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques |
| US4804541A (en) * | 1987-08-11 | 1989-02-14 | Moleculon, Inc. | Transdermal administration using benzyl alcohol |
| US5516790A (en) * | 1989-01-23 | 1996-05-14 | Texas A&M University System Technology Licensing Office | Synthesis and application of alkyl-substituted dibenzofurans as antitumorigenic agents |
| FR2692267B1 (fr) * | 1992-06-11 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de composés stéroïdes 20-céto 21alpha-hydroxy et intermédiaires. |
| FR2694007B1 (fr) * | 1992-07-23 | 1994-09-30 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de composés stéroïdes 20-céto 21 (S) hydroxy et des intermédiaires. |
| FR2749012B1 (fr) * | 1996-05-22 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux steroides 1 ou 6-hydroxyles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2749586B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux dispositifs destines a l'administration transdermique de la trimegestone, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments |
| FR2749514B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel | Systemes transdermiques renfermant 2 principes actifs dans des compartiments separes, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| US5888543A (en) * | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
| US6451778B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-09-17 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US6479475B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| WO2002062391A2 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea |
| TW200306846A (en) * | 2002-04-03 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| ITMI20042001A1 (it) | 2004-10-21 | 2005-01-21 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di 21-idrossi steroidi con controllo della distribuzione epimerica nella posizione c-21 |
| DE102005034498A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Grünenthal GmbH | Orale Kontrazeption mit Trimegeston |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB902373A (en) * | 1960-01-22 | 1962-08-01 | Pfizer & Co C | Steroids and preparation thereof |
| US3810885A (en) * | 1967-12-12 | 1974-05-14 | Roussel Uclaf | Novel steroids and processes |
| FR2077877B1 (ja) * | 1970-02-20 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| FR2149302A1 (en) * | 1971-08-19 | 1973-03-30 | Roussel Uclaf | 21-methyl pregnadienes prepn - used as progestomimetics |
| US3923414A (en) * | 1973-07-16 | 1975-12-02 | Valeron Corp | Vibration damping support |
| FR2385737A1 (fr) * | 1977-04-01 | 1978-10-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium |
| FR2374335A1 (fr) * | 1976-12-14 | 1978-07-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium |
| JPS5894940U (ja) * | 1981-12-21 | 1983-06-28 | 日野自動車株式会社 | ビスカスダンパ |
-
1978
- 1978-07-13 FR FR7820973A patent/FR2430953A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-06-21 HU HU79RO1026A patent/HU178088B/hu unknown
- 1979-06-27 DE DE7979400426T patent/DE2965904D1/de not_active Expired
- 1979-06-27 AT AT81201106T patent/ATE8899T1/de active
- 1979-06-27 EP EP79400426A patent/EP0007823B1/fr not_active Expired
- 1979-06-27 EP EP81201106A patent/EP0046001B1/fr not_active Expired
- 1979-06-29 IL IL57691A patent/IL57691A/xx unknown
- 1979-07-02 ES ES482112A patent/ES482112A1/es not_active Expired
- 1979-07-05 US US06/055,019 patent/US4273771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-10 PT PT69903A patent/PT69903A/pt active IP Right Revival
- 1979-07-10 ZA ZA793453A patent/ZA793453B/xx unknown
- 1979-07-12 AU AU48895/79A patent/AU527592B2/en not_active Expired
- 1979-07-12 CA CA331,655A patent/CA1131215A/fr not_active Expired
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-
1987
- 1987-06-29 JP JP62159945A patent/JPS6333395A/ja active Granted
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- 1991-07-16 DK DK136391A patent/DK165637C/da not_active IP Right Cessation
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