JPH0276825A - Ｔｎｆの副作用減少用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ＴＮＦの治療掌上の使用中に起こる望ましく
ない副作用を減少させるためのＰＡＦ−拮抗薬の使用に
関する。

腫瘍壊死因子は、本来適当な刺激の後に単核細胞／マク
ロファージ（ＴＮＦ−α）またはリンパ球（ＴＮＦ−β
）並びに体内のその他の種類の細胞によって生成される
タンパク質である。これらのタンパク質は、インビトロ
で腫瘍細胞上で、細胞増殖抑制効果及び細胞毒効果を示
し、実験動物における種々のインビボの腫瘍モデルにお
いては治療効果を示す。さらに、ＴＮＦは様々の種類の
ウィルスに対して抗ウィルス活性を示し、またＴＮＦは
寄生体に対する免疫防御を活性化し、体内の免疫反応、
炎症性過程及びその他の過程におけるメデイエータ−と
して直接及び／または間接に作用するが、その活性のメ
カニズムはまだ多くの場合において説明されていない。

一連の観察によって、内因的に解離されたＴＮＰは種々
の病理状態において役割を果たしているという結論が導
かれている。従って、ＴＮＦ−αは、慢性の侵襄性疾患
において起こり得る悪液質のメデイエータ−と思われる
。ＴＮＦ−αはまた、ダラム陰性菌によって起こるショ
ック（エンドトキシンショック）の病因に一役買ってい
るものと思われる。同様に、ＴＮＦは、関節及びその他
の組織における炎症過程中に起こる組織損失において機
能するという仮説が立てられている。

これらの発見によって、一方では、腫瘍学、ウィルス学
、寄生学において、及び細菌感染において、ＴＮＦの治
療学上の応用が可能となり、他方においては、治療学上
の使用が投与量による副作用、特にＴＮＦのショック誘
発作用によって限定されることとなる。上記したように
、ＴＮＦの内因性放出はまた望ましくない効果を有する
場合がある。

本発明者らは、意外にも、ＰＡＦ−拮抗薬を同時に投与
することによって、ＴＮＦの望ましくない副作用、例え
ばショック様状態が減少され、しかも胃腸管通過速度の
ショックによる減少を抑制することができることを見出
した。

動物実験において、ＴＮＦ投与によって誘発されるマウ
スの死亡は、ＰＡＦ−拮抗薬（例えばＷｅｂ２３４７）
を用いることによって、インビボで抑制されることがで
き、また同様に、ＴＮＦの第二用量の投与に対する増大
された感受性に対して、ＴＮＦによるマウスの初回感作
をインビボで阻害することができた。

用語「同時投与」は、ＴＮＦとＰＡＦ−拮抗薬を一緒に
した処方物、または特定の時間間隔をもたせた別個の処
方物で投与することを示す。例えば、ＰＡＦ−拮抗薬を
ＴＮＦの前に投与することができ、その場合の時間間隔
はとりわけＰＡＦ−拮抗薬の活性持続時間によって決定
され、即ちＴＮＦはＰＡＦ−拮抗薬の作用が充分まだ効
能があるうちに投与される。同じ意味で、ＰＡＦ−拮抗
薬はＴＮＦ投与から短時間後に投与することができる。

ＰＡＦ−拮抗薬について多数の記載、例えば欧州出願筒
１７６．９２７号、第１７６．９２８号、第１７６．９
２９号、第１９４．４１６号、第２３０，９４２号、第
２４０，８９９号、第２５４．２４５号及び第２５５．
０２８号公報があり、これらの公報は本明細書中に参考
文献として採り入れられている。

これらの公報中に記載されたＰＡＦ−拮抗薬は、本発明
による使用に適している。上記欧州出願公報中で強調さ
れている化合物の他に、特に４−（２−クロロフェニル
）−９−メチル−２−〔３−（４−モルホリニル）−３
−プロパノン−１−イルゴー６Ｈ−チエノ　（３，２−
ｆ）（１，２゜４〕　トリアゾロ（４，３−ａ）（１，
４）−ジアゼピン（ＷＥＢ　　２０８６）；６−　（２
−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−
８−〔（４−モルホリニル）カルボニル）−４Ｈ。

７Ｈ−シクロペンタン−（４，５３チエノ　（３゜２−
ｆ）　　（１，２，４）　　トリアゾロ（４，３−ａ）
（１，４）ジアゼピン（Ｗｅｂ　　２１７０）もしくは
６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−
メチル−８−〔ジプロピルアミノカルボニル）−４Ｈ，
７Ｈ−シクロペンタ（４，５３チエノー〔３，２、ｆ）
　　（１，２，４）　　トリアゾロ（４，３−ａ）（１
，４）ジアゼピン（Ｗｅｂ２３４７）またはそれらの酸
付加塩を使用することができる。ＷＥＢ　　２０８６の
構造を次に示す。

ｌ これらの活性化合物は、慣用のガレノス製剤の形態とし
て投与される。注射液は、ＴＮＦにとってもっと好適で
あるが、それはＰＡＦ−拮抗薬との結合処方物は、一般
的に注射液の形態をとるからである。これらの活性化合
物を別個に投与する場合には、ＰＡＦ−拮抗薬は、適当
と思われる文献公知の製剤の形態をとることができる。

投与量は、一般的に、個々の活性物質に対して文献中に
提示されている投与量の範囲である。しかし、併用して
適用するとＴＮＦの治療範囲を増加させるので、ＴＮＦ
は所望により、単独で使用される場合に許容される量よ
りも多い投与量で投与することができる。具体的にはＰ
ＡＦ拮抗薬は経口投与で１〜５０■／投与、好ましくは
３〜２０■／投与であり、腹腔内投与で０．０１〜５０
■／投与、好ましくは０．０１〜１０■／投与若しくは
０．０１〜０．５■／ｋｇ　ｉ、ｐ、である。

ＴＮＦについては、通常の投与量１２０■／ｋｇ・日が
腹腔内投与に適用される。

実施例 ＰＡＦ拮抗薬（４０μｇ／ｋｇ　　１！［腔内投与）と
ＴＮＦ（４０μｇ／ｋｇ　　腹腔内投与）をＮＭＲ１マ
ウスに投与し、死亡率における投与間隔の効果を調べた
。結果を第１図に示す。ＰＡＦ拮抗薬をＴＮＦ投与前、
ＴＮＦと同時に、又はＴＮＦ投与後に投与した。カッコ
内に各グループの数を示す。

ＮＭＲＩマウス中のＰＡＦ拮抗剤に向けられた胃腸透過
速度（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｔｒａｎｓ
ｉｔｖｅｌｏｃｉｔｙ　：　Ｔ　Ｖ　Ｉ　）のＴＮＦ投
与による減少に対するＷＥＢ　　２０８６の抑制効果を
第２図に示す。

ＴＮＦを投与（０，０４ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）後、Ｐ
ＡＦ拮抗薬投与（０，０１ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）まで
の間隔は２時間であった。ＴＮＦ又はＰＡＦ拮抗薬を同
じ量で単独投与した場合のＴＶＩはＢＳＡ処理したマウ
ス（コントロール）と大きく異ならなかった。

ＷＥＢ　　２０８６のＥＤｓ。は０．０２７　（０，０
０８〜０．０６３）■／ｋｇ　ｉ、ｐ、である。

ＰＡＦ拮抗薬に向けられたエンドトキシンに起因する胃
腸透過速度（ＴＶＩ）の減少に対するＷＥＢ　　２０８
６の抑制効果を第３図に示す。エンドトキシン（チボザ
（Ｓ、　ｔｙｐｈｏｓａ）、０．０１ａｗ／ｋｇ　ｔ、
ν、）投与後、ＰＡＦ拮抗薬投与（０，００２５■／ｋ
ｇｉ、ν、）までの間隔は２時間であった。エンドトキ
シン又はＰＡＦ拮抗薬を同じ量で単独投与した場合のＴ
ＶＩはＢＳＡ処理したマウス（コントロール）と大きく
異ならなかった。ＷＥＢ　２０８６のＥＤｓ。は０．１
３（０，０４〜０．７１）■／ｋｇ　ｉ、ｐ。

である。

１時間前にＴＮＦを投与したマウス中のＰＡＦ拮抗薬の
致死効果に対するＷＥＢ　　２０８６の抑制を第４図に
示す。ＷＥＢ　　２０８６をＰＡＦ拮抗薬投与前１５分
前（第４図（ａ））又はＴＮＦ投与前１５分前（第４図
山））のいずれかにより腹腔内に投与した。マウスの死
亡率を５０％まで抑制するＷＥＢ　　２０８６の防護投
与量を示すＰＤｓｏは、（ａ）の場合０．５０　（０，
０〜１．２　）　ｗｉｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、であり（ｂ）
の場合０．０２５　（０，００１〜０．０９）■／ｋｇ
であった。検討結果をまとめて個々のグラフに示す。

第１図〜第４図より、投与検討に用いた投与量、すなわ
ちＴＮＦ又はエンドトキシン４０μｇ／ｋｇｉ、ｖ、及
びＰＡＦ拮抗薬１００１１　ｇ　／ｋｇ　１．ｖ、まで
の投与量において、胃腸透過速度又は致死率は実験条件
下で大きな差異がなかった。高い投与量（２００８ｇ　
／ｋｇ　ｉ、ｖ、）においてのみ、ＰＡＦ拮抗薬は致死
率を上昇させ、かつ透過速度を減少させる。透過速度は
投与量に依存する態様で、ＷＥＢ２０８６（０，０１〜
０．５■／ｋｇ　ｉ、ｐ、）で抑制される。　０．５　
ｗ／ｋｇ　ｉ、ｖ、といった高いＴＮＦの投与量又は１
．０■／ｋｇまでのＥＴの投与量では生存率や透過速度
を低下させない。事実、ＴＮＦの単独投与やあるレベル
のＥＴ（例えば１００μｇ／ｋｇｉ、ｖ、）は下痢を誘
発（ＴＶＩの増加）する。

ＴＮＦ　（４０ｆｉ　ｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）又はＥＴ（
１０μｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）で予備処理すると、透過速
度の減少として測定される（第２図、第３図）次のＰＡ
Ｆ拮抗薬によるチャレンジ（２，５〜１０μｇ　　ＰＡ
Ｆ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）の感度を向上させる。同様に、こ
れらの投与量でＴＮＦ又はＥＴは、次のＰＡＦ拮抗薬に
よるチャレンジ（４０ｐｇ　／ｋｇ　ｉ、ｖ、）の致死
効果も向上させる（第１図、第４図）　、ＴＮＦ又はＥ
Ｔを与える効果はＴＮＦ又はＥＴと次のＰＡＦ拮抗薬投
与の間隔を約１〜２時間にすると最大になる（第１図）
。

逆に、ＰＡＦをＴＮＦ投与の１時間前に、同時に、３０
分までの時間で後に、又は５〜６時間後に投与した場合
、ＴＮＦとＰＡＦを同じ量で投与した場合に相乗効果は
認められなかった。ＴＮＦ投与投与−１〜３時間にＰＡ
Ｆ投与する場合には、感度向上のランド−現像がみられ
た（第１図）。

ＴＮＦ又はＥＴと次に投与するＰＡＦとの間の相互作用
は、ＰＡＦをＴＮＦ又はＥＴ（第１図）投与約１〜２時
間後に投与した場合に最大となった。この間隔をＰＡＦ
拮抗薬ＷＥ８２０８６の予防効果の評価のために選んだ
（ＴＶＩについては２時間、死亡率については１〜２時
間）。

ＰＡＦ腹腔内投与１５分前にＷＥＢ２Ｑ８６（０，１〜
１■／ｋｇ　ｉ、ｐ、）で予備処理すると、投与量に依
存するがＴＮＦ又はＥＴとＰＡＦの組合せにより誘導さ
れる透過効果の減少を抑制する（第２図、第３図）。

死亡率については、ＥＴ又はＴＮＦとＰＡＦ投与１５分
前にＷＥＢ２ｏｓｆ３　（０，０１〜１■／ｋｇｉ、ｐ
、）で予備処理すると、投与量によるがＴＮＦ又はＥＴ
と次に投与するＰＡＦとの間の相乗作用が抑制された（
第４図）。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ＰＡＦ拮抗薬とＴＮＦを腹腔内投与した場合
の死亡率に及ぼす投与間隔の効果を示す。 第２図は、ＮＭＲＩマウス中のＰＡＦ拮抗薬に向けられ
た胃腸透過速度のＴＮＦ投与による減少をＷＥ８２０８
６が抑制することを示す図である。 第３図は、ＰＡＦ拮抗薬に向けられた胃腸透過速度（Ｔ
ＶＩ）のエンドトキシン投与による減少をＷＥ８２０８
６が抑制することを示す図である。 第４図（ａ）は、ＷＥＢ２０８６をＰＡＦ拮抗薬投与１
５分前に投与した場合のＰＡＦ拮抗薬の致死効果に対す
るＷＥ８２０８６の抑制を示し、第４図（ｂｌはＷＥＢ
２０８６をＴＮＦ投与１５分前に投与した場合のＰＡＦ
拮抗薬の致死効果に対するＷＥＢ２０８６の抑制を示す
。 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 ■、事件の表示　　　平成１年特許願第１１３９８５号
２、発明の名称　　　ＴＮＦの副作用減少用薬剤３、補
正をする者 事件との関係　　出願人 名称　　　　ベーリンガー　インゲルノ＼イムコマンデ
ィットゲゼルシャフト ４、代理人

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）ＰＡＦ−拮抗薬を含有することを特徴とする腫瘍
   壊死因子（ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−β）の治療学的使用
   における望ましくない副作用を減少させるための薬剤。
2. （２）ＴＮＦ及びＰＡＦ−拮抗薬を含有することを特徴
   とする注射液。
3. （３）ＰＡＦ−拮抗薬がＷＥＢ２０８６、Ｗｅｂ２１７
   ０またはＷｅｂ２３４７で、場合により酸付加塩の形態
   である請求項（１）に記載の薬剤。
4. （４）ＰＡＦ−拮抗薬がＷＥＢ２０８６、Ｗｅｂ２１７
   ０またはＷｅｂ２３４７で、場合により酸付加塩の形態
   である請求項（２）に記載の注射液。