JPH0278660A - テトラヒドロ―１―ベンズ―［ｃ，ｄ］‐インドールプロピオン酸スルフオンアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なテトラヒドロ−１−ベンズ−［ｃ、ｄ
］　−インドールプロピオン酸スルフォンアミド類、そ
れらの製造のための方法及びそれらの薬剤における用途
に関する。

ンクロアル力ノー（１，２−ｂ）−インドール−及びＮ
−ジヒドロインドリルエチル　スルフォンアミド類が血
小板凝集阻止効果を有することが開示されている（ＤＥ
−Ａ　　３，６３１．８２４及び３，６１３，６２３）
。

下記式 式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、トリフ ルオロメチル、カルボキシル、アルコ キシカルボニル又は−Ｓ　（０）ｎＲ３゜−ＮＲ’Ｒ５
又はＯＲ’ ここで、Ｒ３はアルキル又は アリールを表し、 Ｒ′及びＲ５は同−若しくは異 なり、水素、アルキル、アリ ール又はアラルキルを表し、 Ｒ６は水素、アルキル、アリ ール、アラルキル、又はトリ フルオロメチルを表し、 ｎは０．ｌ又は２を表す を表すか、又はＲ１は随時カルボキシ ル、アルコキシカルボニル ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル チオ又はシアノで置換されていてもよ いアルキル、アルケニル又はシクロア ルキルを表し、 Ｒ２は、同−若しくは異なるハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、トリフルオロメトキ シす、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、アル コキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、
アルコキシカルボニル フェニル、フェノキシ、ベンジロキシ 又はベンジルチオあるいは式−ＮＲ’ Ｒに こで、Ｒ４及びＲＳは前記の 意味を有す で、モノ置換乃至トリ置換された炭素 原子数６〜ＩＯのアリールを表し、 Ｒ７は水素、アルキル、又はシクロア ルキルを表す、 で表される新規テトラヒドロ−ｌ−ベンズ−［ｃ。

ｄ］　−インドールプロピオン酸スルフォンアミド類及
びそれらの塩が見いだされた。

本発明による該化合物は種々の立体化学的形態で存在し
うる。本発明は下記 のそれぞれの異性体、及びそれらの混合物の両方に関す
る。

本発明による該化合物はそれらの塩の形態でも存在しう
る。−数的に有機又は無機塩基の塩が挙げられる。

本発明に関しては、生理学的に許容される塩が好ましい
。生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有
する本発明による物質の、金属又はアンモニウム塩で有
り得る。例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
又はカルシウムの塩及びアンモニア又は有機アミン例え
ばエチルアミン、ジー又はトリエチルアミン、ジー又は
トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメ
チルアミノエタメール、アルギニン又はエチレンジアミ
ンから誘導されるアンモニウム塩が特に好ましい。

本発明による物質は、驚くべきことに血小板凝集阻止効
果を示し、人及び動物の治療処置に利用できる。

アルキルとは一般的に直鎖又は分岐鎖の、炭素原子数１
−１２の炭化水素基を表す。炭素原子数１〜約６の低級
アルキルが好ましい。例示すれば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソズロヒロル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、インペンチル、ヘキシル、イソヘプチル、ヘプチル
、イソヘプチル、オクチル及びインオクチルである。

アルケニルとは一般的に直鎖又は分岐鎖の、炭素原子数
２〜１２で、ｌ又はそれ以上の、好ましくはｌ又は２の
二重結合を有する炭化水素基を表す。炭素原子数２〜約
６の、ｌの二重結合を有する低級アルケニルが好ましい
。炭素原子数２〜４の、ｌの二重結合を有するアルケニ
ルが特に好ましい。例示すれば、ビニル、アリル、プロ
ペニル、インプロペニル、ブテニル、インブテニル、ペ
ンテニル、インペンテニル、ヘキセニル、イソへキセニ
ル、ヘプテニル、イソへブテニル、オクテニル及びイン
オクテニルである。

シクロアルキルとは一般的に、炭素原子数５〜８の環状
炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンタン及
びシクロヘキサン環が好ましい。

例示すれは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル及びンクロオクチルである。

アルコキンとは一般的に直鎖又は分岐鎖の、酸素原子を
経由して結合した、炭素原子数１−１２の炭化水素基を
表す。炭素原子数１〜約６の低級アルコキシが好ましい
。炭素原子数１〜４のアルコキシが特に好ましい。例示
すれば、メトキシ、エトキン、プロポキシ、イソプロポ
キン、ブトキシ、インブトキシ、ペントキシ、イソペン
トキシ、ヘキソキシ、インヘキソキシ、ヘプトキシ、イ
ソヘプトキシ、オクトキシ及びインオクトキシである。

アルキルチオとは一般的に直鎖又は分岐鎖の、硫黄原子
を経由して結合した、炭素原子数１−１２の炭化水素基
を表す。炭素原子数１〜約６の低級アルキルチオが好ま
しい。炭素原子数１〜４のアルキルチオが特に好ましい
。例示すれば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、イソプロピルチオ、ブチルチオ、インブチルチオ、ペ
ンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、イソへ
キシルチオ、ヘプチルチオ、イソへブチルチオ、オクチ
ルチオ及びインオクチルチオである。

アリールとは一般的に炭素原子数６〜約１２の芳香族基
を表す。好ましい芳香族基はフェニル、ナフチル及びジ
フェニルである。

アラルキルとは一般的にアルキレン鎖を経由して結合し
た炭素原子数７〜１４のアリール基を表す。脂肪族部に
ｌ〜６の炭素原子を、芳香族部に６〜１２の炭素原子を
もつアラルキル基が好ましい。下記アラルキル基：ベン
ジル、ナフチルメチル、フェネチル及びフェニルプロピ
ルが例示される。

で表される。この関係でアルキルとは直鎖又は分岐鎖の
、炭素原子数１〜８の炭化水素基を表す。

アルキル部が炭素原子数１〜約６の低級アルコキシカル
ボニルが好ましい。アルキル部が炭素原子数１〜４のア
ルコキシカルボニルが特に好ましい。

下記低級アルコキシカルボニル基：メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソブ
トキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はイソブトキ
シカルボニルが例示される。

カルボキシアルキルとは一般的に直鎖又は分岐鎖の、カ
ルボキシル基で置換された、炭素原子数１−１２の炭化
水素基を表す。炭素原子数１〜約６のカルボキシ低級ア
ルキルが好ましい。例示すれば、カルボキシメチル、ｌ
−カルボキシエチルｌ−力ルポキシプロピル、１−カル
ボキシブチル、ｌ−カルボキシペンチル、■−力ルポキ
シヘキシル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプ
ロピル、２−カルボキシブチル、３−カルボキシプロピ
ル、３−カルボキシブチル、４−カルボキシブチル、４
−カルボキシ−１−プロピル又はｌ−カルボキシ−１−
プロピルである。

アルコキシカルボニルアルキルとは、一般に直鎖又は分
岐鎖の、アルコキシカルボニルで置１１れな、炭素原子
数１−１２の炭化水素基を表し、アルコキシカルボニル
とは上記意味を有する。それぞれのアルキル部が炭素原
子数１〜約６である低級アルコキシカルボニル低級アル
キルが好ましい。例示すれば：ブトキンカルボニルメチ
ル、エトキシカルボニルメチル、プロポキンカルボニル
メチル、ブトキンカルボニルメチル、イソブトキシカル
ボニルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、■−メ
トキシカルボニルエチル、ｌ−エトキシカルボニルエチ
ル、■−プロポキシカルボニルエチル、■−ブトキシカ
ルボニルエチル、１−インプロポキシカルポニルエチル
、ｌ−インブトキンカルボニルエチル、２−メトキシカ
ルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、２−
ブロポキ７カルポニルエチル、２−７’トキシカルポニ
ルエチル、２−インプロポキシカルボニルエチル、２−
インブトキンカルボニルエチル、２−メトキンカルボニ
ル−２−プロピル、２−エトキシカルボニル−２−プロ
ピル、２−プロポキシカルボニル−２−プロピル、２−
ブトキシカルボニル−２−プロピル、２−インプロポキ
シカルボニル−２−プロピル、２−インブトキンカルボ
ニル−２−プロピル、ｌ−メトキシカルボニル−２−プ
ロピル、ｌ−エトキシカルボニル−２−プロピル、ｌ−
プロポキシカルボニル− １−ブトキシカルボニル− ソプロポキンカルボニル−２−７’口ピル，ｌ−イソブ
トキンカルボニル−２−プロピル、３−メトキシカルボ
ニルプロピル、３−エトキシ力ルポニルグロビル、３−
イングロポキンカルポニルプロピル、３−インブトキシ
カルボニルプロピルが挙げられる。

ハロゲンとは一般に７ノ素、塩素、臭素又はヨウ素、好
ましくはフッ素、塩素又は臭素を表す。

ハロゲンは特に好ましくはフッ素又は塩素を表す。

−船人（１）で表される化合物は、好ましくはここで、
Ｒ１が水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又は−Ｓ　
（０）ｎＲ３。

−ＮＲ’Ｒ’又はＯＲ’ ここで、Ｒ３は低級アルキル又はフェ ニルを表し、 Ｒ４及びＲＳは同−若しくは異なり水 素、低級アルキル、フェニル又はベ ンジルを表し、 Ｒ６は水素、低級アルキル、フェニ ル、ベンジル、又はトリフルオロメ チルを表し、 ｎは０．又は２を表す を表すか、又はＲ１は随時カルボキシル、低級アルコキ
シ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、低級アルコキ
シカルボニル、低級アルキルチオ又は／アノで置換され
ていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロプ
ロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、 Ｒ２は、同−若しくは異なるフッ素、塩素、臭素、／ア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキン、トリ
フルオロメチルチオ、低級アルキル、カルボキシメチル
、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル チル ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニル、フェノキシ、ベンジロキシ又はベンジル
チオあるいは式 −ＮＲ’Ｒ５（式中Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有す）
で、モノ置換からトリ置換されたフェニル又はナフチル
を表し、 Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、又はシクロヘキシルを表ス、で表される化合物
及びその塩である。

特に好適な一般式（Ｉ）で表される化合物は、式中、Ｒ
１が水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフォニル、エチル
スルフォニル、フェニルチオ、フェニルスルフォニル ノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノあるいはＯＲ
’ ここで、Ｒ６は水素、メチル、エチ ル、プロピル、フェニル又はベンジ ルを表す を表すか、又はメチル、エチル、プロピル、又はイソプ
ロピルを表し、 Ｒ２は、同−若しくは異なるフッ素、塩素、臭素、シア
ン、トリ、フルオロメチル、トリフルオロメトキン、メ
チル、エチル、プロピル、メトキン、エトキシ、プロポ
キシ、メチルチオ、ヒドロキン、メトキシカルボニル、
エトキンカルボニル、フェニル、ジメチルアミノ、又は
ジエチルアミノで、モノ置換又はジ置換されたフェニル
又はナフチルを表し、 Ｒ７は水素又はメチルを表す、 で表される化合物及びその塩である。

非常に特に好適な一般式（Ｉ）で表される化合物は、 式中、Ｒ１が水素又はフッ素を表し、 Ｒ２は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキン又はフ
ェニル置換されたフェニル又はナフチルを表し、 Ｒ７はメチルを表す、 で表される化合物及びその塩である。

下記のものが例示される： ２−メチル−３−（ベンゼンスルフォニル）−アミノエ
チル−１．３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンズ−［
ｃ，ｄｌ−インドールプロピオン酸 ２−メチル−３−（４−フルオロベンゼンスルフォニル
）−アミノエチル−１．３，４．５−テトラヒドロ−■
ーベンズー［ｃ，ｄｌ　−インドールプロピオン酸 ２−メチル−３−（４−ブロモベンゼンスルフォニル）
−アミノエチル−１．３，４．５−テトラヒドロ−１−
ベンズ−［ｃ，ｄｌ　−インドールプロピオン酸 ２−メチル−３−（４−クロロベンゼンスルフォニル）
−アミノエチル−１．３．４’．５−テトラヒドロ−１
−ベンズ−［ｃ，ｄｌ　−インドールプロピオン酸 ２−メチル−３−（４−１−ルエンスルフォニル）−ア
ミノエチル−１．３，４．５−テトラヒドロ−１−ベン
ズ−［ｃ，ｄｌ　−インドールプロピオン酸 ２−メチル−３−（４−メトキシベンゼンスル〕オニル
）−アミノエチル−１．３．４．５−テトラヒドロ−１
−ベンズ−［ｃ，ｄｌ　−インドールプロピオン酸 ２−メチル−３−　（１−ナフチルスルフォニル）−ア
ミノエチル−１．３．４．５−テトラヒドロ−１−ベン
ズ−［ｃ，ｄｌ　−インドールプロピオン酸（Ｎａ塩） 一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ７は上記の意味を有する で表されるテトラヒドロ−ｌ−ベンズ−［ｃ，ｄｌ−イ
ンドールプロピオン酸スルフォンアミド類の製造方法が
見いだされ、それは−船人（ＩＶ）式中、Ｒ１．Ｒ２及
びＲ７は上記の意味を有する で表されるテトラヒドロ−ｌ−ベンズ−［ｃ，ｄｌ−イ
ンドールスルフォンアミド化合物類を、不活性溶媒の存
在下、もし適当ならば塩基の存在下、下記式（Ｖ） Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ　　　　　　（Ｖ）で表されるアク
リルニトリルと反応せしめ、−船人（Ｖｌ） しＮ 式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ７は上記の意味を有する で表される化合物を得、そして該Ｎ、Ｎ″　−ビスンア
ノエチル化合物（ＶＴ）を加水分解することを特徴とす
るものである。

本発明による方法は下記反応式で表すことができる： ＯＯＨ 本発明による方法のための溶媒は、反応条件下変化しな
い不活性有機溶媒である。これらには好ましくはアルコ
ール類、例えばメタノール、エタノール、フロパノール
、又はインプロパツール、エーテル類、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコー
ルモノメチル又はグリコールジメチルエーテル、炭化水
素類、例工ばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘ
キサン、ヘキサン、又は鉱物油画分、ジメチルスルフォ
キサイド、ジメチル７オルムアミドサメチル７オス７オ
ルアミド、酢酸エチル、又はピリジンが含まれる。上記
溶媒の混合物を用いることもできる。

本発明による方法のための塩基類は、慣用の塩基性化合
物でありうる。これらには好ましくは、アルカリ金属水
酸化物類及びアルカリ土類金属水酸化物類、、例えば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は
水酸化バリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化
ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩類及びアルカリ土類金
属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又
はアルカリ金属アルコキサイド類例えばナトリウムメト
キサイド又はエトキサイド、カリウムメトキサイド又は
エトキサイド、又はカリウムｔｅｒｔ。

ーブトキサイド、又は有機アミン類、例えばベンジルト
リメチルアンモニウムヒドロキサイド、テトラブチルア
ンモニウムヒドロキサイド、ピリジン、トリエチルアミ
ン、又はＮ−メチルピロリドンが含まれる。

本発明による方法は、一般に０°Ｃ−１５０’ｃ、好ま
しくは２０°ｃ−　ｔ　ｏ　ｏｏＣの温度範囲で実施さ
れる。

本発明による方法は、一般に大気圧下で実施される。し
かし、大気圧以下の圧力又は加圧（例えば０．５〜５バ
ール）下で実施することもできる。

一般に２〜２０モル、好ましくは２〜ｌＯモルのアクリ
ロニトリルが１モルの［アリールスル７オンアミノアル
キル］−１．３，４．５−テトラヒドロ−ベンズ−［ｃ
，ｄ］　−インドールにたいして用いられる。

Ｎ、Ｎ″　−ヒス−ノア／エチル化合物の加水分解は、
それ自身公知の方法で、アルカリ金属水酸化物類又はア
ルコキサイド類あるいはアルカリ土類金属水酸化物類又
はアルコキサイド類の如き塩基の存在下、水又はアルコ
ール類の如き不活性溶媒中で実施される。好ましくは水
又はメタノール、エタノール、プロパツール、又はイン
プロパツール、あるいはこれらの溶媒の混合物中で、好
ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸
化バリウム、ナトリウムエトキサイド、カリウムメトキ
サイド、ナトリウムエトキサイド、又はカリウムエトキ
サイドが塩基として採用される。

−数的にはｌ−１００モル、好ましくは２〜５０モルの
塩基がＮ、Ｎ’　−ビスンアノエチル化合物１モルに対
して用いられる。

加水分解１：ｔＯ’Ｃ−ｔ　ｏ　ｏ’ｃ、好ましくは２
０°Ｃ〜８０’Ｃ！の温度範囲で実施される。

一般式（ｒＶ）で表される化合物は新規である。

製造方法も同様に見いだされ、それは一般式（■）［゛
了′−゛・Ｎｌ２ る で表されるインドール類を、一般式（■）Ｘ−５０２−
Ｒ２（■） 式中、Ｒ２は上記の意味を有し、Ｘはハロゲンを表す で表されるスル７オニルハライド類と、不活性溶媒中、
もし適当ならば塩基の存在下反応させることを特徴とす
る。

該反応は下記反応式で表すことができる・本発明による
方法のための溶媒は、反応条件下変化しない不活性有機
溶媒である。これらには好ましくはアルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、又はイ
ソプロパツール、グリコール、エーテル類、例えハシエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン、グリ
コールモノメチル又はグリコールジメチルエーテル、ハ
ロゲン化炭化水素類、例えばジー、トリー、又はテトラ
クロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン
、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、氷酢酸、ヘ
キサメチル７オスフオルアミド、ピリジン又はアセトン
がふくまれる。上記溶媒の混合物を用いることもできる
。

本発明による方法のための塩基類は、慣用の塩基性化合
物でありうる。これらには好ましくは、アルカリ金属水
酸化物類及びアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水
酸化バリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナ
トリウム、アルカリ金属炭酸塩類及びアルカリ土類金属
炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は
アルカリ金属アルコキサイド類例えばナトリウムメトキ
サイド又はエトキサイド、カリウムメトキサイド又はエ
トキサイド、又はカリウムｔｅｒｔ。

−ブトキサイド、又は有機アミン類、例えばベンジルト
リメチルアンモニウムヒドロキサイド、テトラブチルア
ンモニウムヒドロキサイド、ピリジン、トリエチルアミ
ン、又はＮ−メチルピロリドンが含まれる。

本発明による方法は、一般に０°Ｃ−１５０’ｏ。

好ましくは２５℃〜４０°Ｃの温度範囲で実施される。

本発明による方法は、一般に大気圧下で実施される。し
かし、大気圧以下の圧力又は加圧（例えば０．５〜５バ
ール）下で実施することもできる。

一般に１〜５モル、好ましくは１〜２モル、特に好まし
くは１モルのスルフオ二ルハライトカ１モルの３−（１
−アミノアルキル）−１，３，４゜５−テトラヒドロ−
ベンズ−［ｃ、ｄ］　−インドールにたいして用いられ
る。

本発明において用いることのできるスルフォニルハライ
ド類は、例えは： ベンゼンスルフオニルクロライド ４−フルオロベンゼンスルフォニルクロライ　　ド ４−ブロモベンゼンスルフォニルクロライド ４−クロロベンゼンスルフォニルクロライド４−トルエ
ンスルフォニルクロライド ４−メトキシベンゼンスルフォニルクロライ　　ド ｌ−ナフチルスル７オニルクロライド である。

一般式（■）で表される化合物は公知である、又は公知
方法（ＮＬ−Ａ　　６，４０９，０７９）で製造するこ
とができる。

一般式（■）で表されるスルフォニルハライド類及び式
（Ｖ）で表されるアクリロニトリルは公知である［Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌｓ”　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ
ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ　　Ｃ　ｈｅｍｉｅ”　　（　”
有機化学の方法″）。

第■巻，　ｐ．　４０７ｆｆ．及びｐ　、５４７ｆｆ．
（　１　９　５　９　）］。

］該新規テトラヒドロー１ーベンズ［ｃ，ｄ］−インド
ールプロピオン酸スルフォンアミド類及びそれらの塩は
薬品中の活性成分として使用することかできる。該活性
成分は血小板凝集抑制及びトロンボキサンＡ２拮抗作用
を有する。それらは抗喘息剤及び抗アレルギー剤として
、また血栓症、血栓塞栓症、虚血症の処置のために好ま
しく用いることができる。該新規活性化合物は、不活性
、非毒性の薬学的に好適な賦形剤又は溶媒を用いて、そ
れ自身公知の方法で、慣用の調整剤、例えは錠剤、カプ
セル、被覆錠剤、丸薬、顆粒剤、エアロゾル剤、７０ノ
ブ剤、乳化剤、懸濁剤、及び溶液剤に転換することがで
きる。この場合、治療上の活性化合物は、それぞれの場
合において、調合剤に対して約０、５〜９０重量％、好
ましくは５〜７０重量％の濃度で、しかも指定された投
与範囲を達成するのに充分の量で、存在すべきである。

該調整剤は、例えば活性化合物を、適宜乳化剤及び／又
は分散剤を用いて、溶媒及び／又は賦形剤で増量して製
造され、その際例えば水を希釈剤として用いる場合、も
し適当ならは有機溶媒を補助溶媒として用いることがで
きる。

補助剤としては、例えば水、パラフィン（例えば鉱物油
画分）、植物油（例えば落花生／ごま油）、アルコール
類（例えばエチルアルコール、グリセロール）、グリコ
ール類（例えばプロピレングリコ−Ｊｕ，ポリエチレン
グリコール）の如き非毒性有機溶媒、例えば磨砕天然鉱
物（例えばカオリン、アルミナ、タルク、白亜）、磨砕
合成鉱物（例えば高分散ンリカ、シリケート）、砂糖（
例えば蔗糖、乳糖、葡萄Ｍ）の如き固体賦形剤、乳化剤
（例えばポリオキ／エチレン脂肪酸エステル、ポリオキ
７エチレン脂肪アルコールエーテル、アルキル７、４フ
オン酸塩及ヒアリールスルフオン酸塩）、分散剤（例え
ば亜硫酸リグニン廃液、メチルセルロース、澱粉及びポ
リビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えはステアリン酸
マグネシウｔ、、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリ
ウム）が挙げられる。

投与は慣用の方法、好ましくは経口的又は注射で、特に
舌下的に又は静脈注射で実施される。経口投与の場合、
錠剤は、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸力ルンウム及
びリン酸二カルシウムの如き添加物を、上記した賦形剤
に加えて例えば澱粉好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチ
ン等の如き種々の添加物と共に含有することができる。

更に例えばステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫
酸ナトリウムの如き潤滑剤及びタルクも錠剤化の為に用
いることもできる。経口投与を意図した水性懸濁剤及び
／又はチンキ剤の場合、種々の香気改良剤及び着色剤を
、上記の補助剤の他に活性化合物に添加することもでき
る。

注射投与の場合、活性化合物の溶液は適当な液体賦形剤
を用いて採用することができる。

−数的に静脈投与においては、約０．００１〜ｌ　ｍ　
ｇ　／　Ｋ　ｇ、好ましくは約０．０１−０．０５ｍｇ
／Ｋｇ体重の量が効果的結果を得るために有利であるこ
とか証明された。経口投与においては、投与量は一般的
に約０．Ｏｌ−２０ｍｇ／Ｋｇ。

好ましくはＯ，１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。

しかし、体重や適用経路の種類、薬品に対する個人的適
性、調整剤の態様及び投与が実施される時点や間隔に応
して適宜上記量から変動させることが有利である。この
ようにある場合には、上記最少量より少量で十分であり
得、一方他の場合には上記最大量を越えねばならない。

大量の投与の場合、全日にわたって幾つかの投与に分割
することか推奨される。

本発明によるテトラヒドロ−１−ベンズ−［Ｃ。

ｄ］　　−インドールプロピオン 類は入用薬品及び獣用薬品の両方に用い得る。

製造及び利用例 実施例１ ２−メチル−インドール−３−コハク酸ＯＯＨ ハ ２−メチルインドール とマレイン酸１　１．６ｇ　（０．１モル）との混合物
を、ウォーターバス上で固化するまで加熱する。

その後該混合物を３０分放置する。続いて水２００ｍＱ
中１　１．３ｇ　（０．２モル）水酸化カリウム溶液を
添加し、該混合物を撹拌下３０分加熱する。冷却後、該
溶液をエーテルで抽出し、活性炭で処理し、濾過、冷却
し、ＨＣ（ｌを用いて酸性化する。モして残渣を濾別し
水洗する。

融点＝２１Ｏ〜２１１’Ｏ（分解） ＴＬＣ：ＣＨＣＩ３／ＣＨ３０Ｈ＝３：ｌ。

アルミニウム箔上シリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｆ＝０．３２ 収率：１７．２ｇ　（理論値の６９．６％）実施例２ ５−フルオロ−２−メチルインドール−３−コハク酸 ＯＯＨ ｉ　　　ｃｏｏｎ □ Ｆ　　　　■ＣＨ３ 標記化合物か実施例１の指示手順と同様にして得られた
。

融点＝２２０°Ｃ ＴＬＣ：ＣＨＣＩＩ／ＣＨ１０Ｈ＝３：　ｌ。

アルミニウム箔上シリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｆ＝０．２１ 収率：５７．１％ 実施例３ １−アセチル−２−メチル−３−インドールコハク酸無
水物 ２−メチル−３−インドールコハク酸２４．７ｇ（０．
１モル）、酢酸インプロペニル２００ｍＱ及ヒｐ−ｔ−
ルエンスルフオン酸−水和物２　ｇ　（　０　。

０１１モル）の混合物を還流下３０分間加熱する。

アセトンをゆっくりと留去する。溶液を真空下濃縮し、
残渣を６０ｍ１２酢酸及び１５ｍ（ｌ酢酸無水物から結
晶化する。

融点：１９２〜１９３℃ ＴＬＣ：ＣＨＣ１３／ＣＨ３０Ｈ＝３：　ｌ。

アルミニウム箔上シリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｆ＝０．７１ 収率：１２．１ｇ（理論値の４４．６％）実施例４ ■ーアセチルー５ーフルオロー２ーメチル−３−インド
ールコハク酸無水物 標記化合物が実施例３の指示手順と同様にして得られた
。

融点・１７８°Ｃ ＴＬ　Ｃ：　ＣＨＣｌ　３　／　ＣＨ３０Ｈ＝　３　：
　ｌ　。

アルミニウム箔上ンリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｒ＝ｏ、６ｓ 収率：４７．６％ 実施例５ １−アセチル−２−メチル−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−５＝才キソーベンス−［ｃ、ｄｌ　−インドール
−３−カルボン酸 Ｃ０ＣＨ１ 実施例３の化合物２．７１ｇ　（０，０１モル）を６０
ｍＱの温エチレンクロライドに溶解する。該溶液を微細
分散物が現れるまで撹拌下冷却する。

塩化アルミニウム６．６７ｇ　（０，０５モル）を、６
０ｍ１２エチレンクロライド中無水物の６０ｍ１２懸濁
物に、室温下添加する。該溶液を４０°Ｃで４時間加熱
し、冷却後２Ｎ　　ＨＣＱ　　５０ｍ１２を添加する。

残渣を濾別し、水洗し、温アセトンに溶解する。該溶液
を活性炭で処理し、冷却して結晶化する。

融点＝２１５〜２＋７°Ｃ ＴＬＣ：ＣＨＣｌ、／ＣＨ３０Ｈ＝３：　ｌ。

アルミニウム箔上シリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｆ＝０．５０ 収率：　０．７５ｇ　（２７，７％） 実施例６ １−アセチル−６−フルオロ−２−メチル−１゜３．４
．５−テトラヒドロ−５−オキソ−ベンズ−［ｃ、ｄｌ
　−インドール−３−カルボン酸０　　　　　、、、Ｃ
０ＯＨ 標記化合物が実施例５の指示手順と同様にして、実施例
４からの化合物０．２７ｇ　（０，０１モル）から得ら
れた。

融点：２４８°Ｃ（分解） ＴＬＣ：　ＣＨＣｌ　ｓ／ＣＨｘＯＨ＝３　：　ｌ　。

アルミニウム箔上シリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｆ＝０．３６ 収率：８２．４％ 実施例７ ２−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキ
ソベンズ−［ｃ、ｄｌ　−インドール−３＝カルボン酸 実施例５からの化合物１ｇ　（０，００３７モル）と０
．２Ｎ　　ＮａＮａＯＨ５Ｏとの溶液を、室温下３時間
放置し、その後稀塩酸を用いて酸性化する。沈澱生成物
を濾別し、水洗し、稀酢酸から結晶化する。

融点：２３５〜２３９°Ｃ ＴＬＣ：ＣＨＣｌ、／ＣＨ３０Ｈ＝３　：　Ｉ。

アルミニウム箔上シリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｆ＝０．５０ 収率：０．６０ｇ（理論値の７１．４％）実施例８ ２−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロペンスー［
ｃ、ｄｌ　−インドール−３−カルボン酸実施例７から
の化合物２２．９ｇ　（０，１モル）とヒドラジン水和
物（８５％強度溶液）０．５モルとを、２５０ｍＱジエ
チレングリコール中Ｎａ０Ｎ（０，５モル）冷＃Ｊ液に
、室温下添加する。

該溶液を還流下２０分間加熱し、冷却し、５００ｍＱの
水で希釈しエーテルで抽出する。

該水溶液をアイスバス中で冷却し、濃ＨＣＩを用いて酸
性化し、エーテルで抽出する。エーテル溶液を水洗し、
硫酸マグネ／ラム上で乾燥し、真空下濃縮する。

残ｒｌｔ　ヲクロロフォルムに溶解し、活性炭で処理し
、引き続き濾別し、溶液を濃縮冷却する。生成物が黄色
板状物として沈殿する。

融点：１０３°Ｃ ＴＬＣ：　トルエン／Ｃ２Ｈ５０Ｈ＝３　：　ｌ。

アルミニウム箔上シリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｔ＝０．５３ 収率：１４．２ｇ（理論値の６６．０％）実施例９ ６−フルオロ−２−メチル−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズ−［ｃ、ｄｌ　　−インドール−３−カルボ
ン酸 、−１”’　、、　、、、、Ｃ０ＯＨ 標記化合物が実施例８の指示と同様にして、実施例６か
らの化合物２２．９ｇ　（０，１モル）を用いて得られ
た。

融点：１９０℃ ＴＬＣ：　トルエン／エタノール＝３　：　ｌ。

アルミニウム箔上シリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｆ＝Ｏ１５５ 収率：５３．８％ 実施例１０ ２−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ−［
ｃ、ｄｌ　−インドール−３−カルボキンアミド 、　　Ｃｏ−Ｎｌ２ 実施例８からの化合物４．３０ｇ　（０，０２モル）を
無水テトラヒドロ７ラン５０ｍＱに溶解し、Ｎ。

Ｎ′−カルポニルジイミタゾール３．８９ｇ　（０゜０
２４モル）を添加する。該混合物を一晩撹拌し、濃縮し
、残渣をメチレンクロライド中に採取する。

溶液を２回水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
し、残漬を無水テトラヒドロベンズンｍ１２に溶解する
。引き続き５Ｎ　メタノールアンモニア溶液５０ｍＱを
添加する。該混合物を室温下２時間撹拌し、濃縮し、生
成物を酢酸エチルから結晶化する。

融点＝２１８°Ｃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨ：Ｃｌ　ｚ／酢酸エチル−１：ｌ。

アルミニウム箔上シリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｆ＝０．２１ 収率：３．５０ｇ（理論値の８１．８％）実施例ｌｌ ６−フルオロ−２−メチル−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズ−［ｃ、ｄｌ　−インドール−３＝カルボキ
ンアミド −、、、、、Ｃ０−Ｎｌ２ 標記化合物が実施例ＩＯの指示と同様にして、実施例９
からの化合物４．３０ｇ　（０，０２モル）から得られ
た。

融点：２３０°Ｃ ＴＬＣ：　ＣＨ２Ｃｌ　２／酢酸エチル−１：ｌ。

アルミニウム箔上シリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｆ＝０．２０ 収率：６８．８％ 実施例１２ ３−アミノメチル−２−メチル−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ−［ｃ、ｄｌ　−インドール実施例１０
からの化合物３．２１ｇ　（０，０１５モル）を７０ｍ
Ｑの無水テトラヒドロ７ランに懸濁させる。１モル濃度
のリチウムアルミニウムハイドライド／テトラヒドロフ
ラン溶液の３０ｍｆ２（００３モル）を室温下滴下する
。該混合物を還流温度で２時間撹拌し、酢酸エチル２０
ｒｒｌ。

水２ｍＱ及びＫＯＨ（１５％強度）４ｍＱを氷冷しなか
ら滴下し、混合物を３０分間撹拌する。塩を濾別する。

濃縮後、残渣をメチレンクロライドに採取し、水洗し、
乾燥し、再度蒸発する。残渣をメルク−７リカゲル６０
　フラノンユクロマトグラ７　（−（ＣＨ２ＣＩ　２／
酢酸エチル＝ｌ：ｌ、ＣＨ２ＣＩ　２／　ＣＨｚ　ＯＨ
＝　Ｉ　：　ｌ　）で精製する。

黄褐色樹脂 ＴＬＣ：　ＣＨＣｌ　３／ＣＨ３０Ｈ−１：　ｌ　。

アルミニウム箔上ンリカゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｒ＝０．１６ 収率：２．８０ｇ　（理論値の９３％）実施例１３ ３−アミノメチル−６−フルオロ−２−メチル−１，３
，４，５−テトラヒドロベンズ−［ｃ、ｄｌ−インドー
ル −ＣＨ２−ＮＨ２ 漂記化合物が実施例１２の指示と同様にして、実施例１
１からの化合物３．２１ｇ　（０，０１５モル）から？
与られに。

融点：２３０°Ｃ ＴＬＣ：　ＣＨ２Ｃｌ□／酢酸エチル−１：ｌ。

アルミニウム箔上／す力ゲル／　Ｍ　ｅｒｃｋ５５６２
Ｒｆ＝０．２０ 収率：６８．８％ 実施例１４ ２−メチ−ル−３−（４−）／レニンスルフォニル−ア
ミノメチル−１．３．４．５−テトラヒドロ−ベンズ−
［ｃ，ｄｌ　−インドール ３−アミ、ツメチル−２−メチル−１．３，４．５−テ
トラヒドロ−ベンズ−［ｃ，ｄｌ　−インドール　３．
００ｇ　（０．０１５モル）とトリエチルアミン５ｍ１
２とを．１００ｍ１２のメチレンクロライドに溶解する
。そして２．８６ｇ　（０．０１５モル）のｐ−トルエ
ンスル７オニルクロライド解し、４０ｍ１２のメチレン
クロライドに３０分かけて滴下する。次いで反応混合物
を室温下２時間撹拌する。しかる後、ＩＮ　　塩酸、そ
して水で、振盪上抽出する。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空下蒸発する。得られた残渣をイソプロ
パツールを用いて結晶化させる。沈殿物を吸引濾別し、
インプロパツールとジエチルニーテルトで洗浄し、高真
空下５０°Ｃで乾燥する。

収率：３．９６ｇ（理論値の７４．７％）融点＋　２　
１　１　′Ｃ Ｒｆ値：０．４８（アルミニウムフィルムＭｅｒｃｋ５
５６２上ンリカゲル，可動相トルエン／酢酸エチル　３
：１） 実施例１５〜２６ 次表に示された実施例が、実施例１４と同様にしてなさ
れｊ二。

斐−」 Ｍｅｒｃｋ　５５６２ ｔ□１ １６−−Ｆ　　　　　　１５５°ＣＯ，４９１７−＝−
Ｂｒ　　　　　　２＋４°Ｃ！　　　　０．５７１８−
’）−ＣＱ　　　　　２０１’ＣＯ，５２１ｇ−−−Ｏ
Ｃ１１３１９ドＯＯ，４１２０１’ｉ　　ｌ　　　　１
２８°ＣＯ，５７表２ Ｍｅｒｃｋ　５５６２ ２′−゛、 ２２−パ−ＣＱ　　１５６°ＣＯ，５０−１＼ ２３−ｒ−Ｂｒ　　１６１’ＯＯ，４７’　−＞ ２４　−：”；＝ＯＣＨ３１４８℃　０３５ゝ、：〕− 一・、 ２５−’　　　１７０°ＯＯ，４１ ′二二＝ ２６　−、　”’−ＣＨ，１７３℃　０．４４ゝ二；：
フ 実施例２７ １−（２−／アノエチル）−３−［Ｎ−（２−シアノエ
チル）−Ｎ−（４−トルエンスルフォニル）−アミノメ
チル１−２−メチル−１，３，４，５−チトラヒドロー
ベンズ−［ｃ、ｄｌ　−インドール Ｎ ２−メチル−３−（４−１ルエンスル７オニル）−アミ
ノメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズ−［
ｃ、ｄｌ　−インドールの３．８６ｇ（０，０１モル）
を無水１．４−ジオキサン５゜ｍ１２に溶解し、４ｍＱ
のアクリロニトリルと４滴のベンジルトリメチルアンモ
ニウムヒドロキサイド溶液（メタノール中４０％強度）
とを順次添加する。次いで該混合物を８０°Ｃで３時間
撹拌する。

溶媒蒸発後酢酸エチルで採取し、水で２回振盪下抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。

残渣をメタノールを用いて結晶化させる。沈殿物を吸引
濾別し、メタノールで洗浄し、高真空下５０°Ｃで乾燥
する。

収率：４．４７ｇ（理論値の８９．２％）融点；１６３
°Ｃ Ｒｆ値：０．２０（アルミニウムフィルムＭｅｒｃｋ５
５６２上シリカゲル、可動相トルエン／酢酸エチル　６
：ｌ） 実施例２８〜３９ 次表に示された実施例が、実施例２７と同様にしてなさ
れた。

ＳＯ□−Ｒ２ −・、Ｎ Ｍｅｒｃｋ　５５６２ 一−ボ ２９　　−、′”−Ｆ　　　　　２０６°ＣＯ，１７−
：：：： −−−、 ３Ｑ−−Ｂｒ　　　　　１４０°ｃ　　　　Ｏ，２４−
：ゴーー ←τ） ３１　　−１　　ゝ−ｃＱ１２４°ｃ　　　Ｏ，２１−
二一一 ３２　　　−’　　　”、−０ＣＨ３１４６°ＯＯ，１
３３３：ｌ”’ｌ　　　　１０２°ＣＯ，２２ＳＯ７−
Ｒ２ Ｍｅｒｃｋ　５５６２ ３５　　　ゴ　　辷−ＣＱ　　　　　１３０°ＣＯ，３
２ゝ二：二・ ３６　−゛−Ｂｒ　　　１２８°ＯＯ，３３＼、；＝シ ３７一−−０ＣＨ１１５２°ＣＯ，１９ゝ：：コ ３８−、パ１６６°ＯＯ，２０ ３９−’・−ＣＩ＋３　　　１１８°ＣＯ，２９実施例
４０ ２−メチル−３−（４−トルエンスルフォニル）−アミ
ノメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ペンス
−［ｃ、ｄｌ　−インドールプロピオン酸 １、 ＯＯＨ 水酸化カリウム１５ｇと水８５ｍＲとを４．３８ｇ　（
０，００９５モル）の１＝（２−シアノエチル）−３−
［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（＋−トルエンスル
７オ二ル）−アミノメチル］−２−メチル−１，３，４
，５−テトラヒドロ−ベンズ−［ｃ、ｄｌ　−インドー
ルに加え、該混合物を還流下６時間激しく撹拌する。次
に混合物を６Ｎ塩酸を用いて水冷下酸性化し、メチレン
クロライドで３回抽出する。合体有機相を水で１回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空上蒸発する。

残渣を撹拌下トルエンで結晶化する。　吸引濾別し、ト
ルエンとｎ−ペンタンで洗浄し、高真空下５０°Ｃで乾
燥する。

収率：４．０５ｇ（理論値の１００％）融点：１５４°
Ｃ Ｒｆ値：Ｑ、５４　（アルミニウム７オイル５５６２上
シリカゲル、可動相トルエン／工。

タノール　３：１） 実施例４１〜５２ 次表に示された実施例が、実施例４０と同様にしてなさ
れた。

、　　’　　、　　’　　Ｎ１１−５ｏ□−Ｒ２ＣＯＯ
Ｉ＋ Ｍｅｒｃｋ　５５６２ 一今□□−□雫□□ ４２−一　　　−千　　　　　１５４°ＣＯ，５８二ニ
ー ４３　　　−、、　　−Ｂｒ　　　　　　１６２°ｃ　
　　　０−５６−二′ ４４−’ｊ、−ＣＱ　　　　　　１７２°ＣＯ，５０４
５−・−０ＣＨＩ　　　　　１０４°ＯＯ，５１Ｎａ塩 Ｍｅｒｃｋ　５５６２ ｒ−−・、 ４８−　　　ゝ）−ＣＱ　　　　　　１１５°ＯＯ，５
３゛□ ４９−１、　−Ｂｒ　　　　　１０８℃　　　０．４５
＝二′ ７゜ ５０　　−’　　　ゝ’１０ｃＨ，１５５℃　　　０．
４６５１　　　−　　　’　　　　　　　　１５７°Ｑ
　　　　０．４４゛・工 ５２−一、（１，１５７°ｃ　　　　Ｏ，４９利用例５
３ 血小板凝集阻止効果を決定するため、両性の健康体から
の血液を用いた。３．８％強度のクエン酸ナトリウム水
溶液１部を、抗凝固剤として９部の血液に加えた。富血
小板クエン酸塩血漿（ＰＲＰ）をこの血液から遠心分離
で得た（　Ｊ　ｕｒｇｅｎｓ／Ｂ　ｅｌｌｅｒ、　Ｋ　
１ｉｎｉｓｃｈｅ　　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　
Ｂ　Ｉｕｔｇｅｒｉｎｎｕｎｇｓａｎａｌｙｓｅ（血液
凝集分析の臨床的方法）；Ｔｈｉｅｍｅ　　Ｖｅｒｌａ
ｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　　１９５９）。

これらの検査のために、０．８ｍＱのＰＲＰと０．１ｍ
１２の活性化合物溶液を３７°Ｃの水浴中でブレインキ
ュベートした。次いで血小板凝集を濁度測定法（Ｂｏｒ
ｎ、　Ｇ、　Ｖ、　Ｒ，、Ｊ　、　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

（Ｌｏｎｄｏｎ）、１６２，６７．１９６２）を用い、
３７°Ｃで濁度計中で開示した（　Ｔ　ｈｅｒａｐｅｕ
ＬｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ　　４７．８０−８６．
１９７５）。

最終的に、ブレインキュベートされた試料に凝集誘引剤
であるコラーゲン０．１ｍ４を添加した。

ＰＲＰ試料試料光学密度の変化を６分間記録し、結果は
６分後に決定された。そして、対照と比較した阻害％が
計算される。最少有効濃度の範囲が閾濃度として示され
る。閾濃度は０．００３〜１０ｍｇ／Ｑである。

例えば実施例１８については：ＥＣ＝０．０１〜０．０
０３ｍｇ／Ｑ０ 本発明の実施態様としては下記のものが挙げられる。

１、下記式 式中　Ｒ１は水素、ハロゲン、トリフ ルオロメチル キシカルボニル又はーＳ　（０）ｎＲ３。

−ＮＲ’Ｒ’又はＯＲ’ ここで、Ｒ３はアルキル又は アリールを表し、 Ｒ４及びＲ５は同−若しくは異 なり、水素、アルキル、アリ ール又はアラルキルを表し、 Ｒ６は水素、アルキル、アリ ール、アラルキル、又はトリ フルオロメチルを表し、 ｎは０．１又は２を表す を表すか、又はＲ１は随時カルボキシ ル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、
アルコキン、アルキル チオ又はシアノで置換されていてもよ いアルキル、アルケニル又はシクロア ルキルを表し、 Ｒ２は、同−若しくは異なるハロゲン、シアン、トリフ
ルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、トリフルオロメチル チオ、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、アル コキシ、アルキルチす、ヒドロキシル、カルボキシル、
アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジ
ロキシ 又はベンジルチオあるいは式−ＮＲ’ ここで、Ｒ４及びＲ５は前記の 意味を有す で、モノ置換乃至トリ置換された炭素 原子数６〜ＩＯのアリールを表し、 Ｒ７は水素、アルキル、又はシクロア ルキルを表す、 で表されるテトラヒドロ−１−ベンズ−［ｃ、ｄｌ−イ
ンドールプロピオン酸スルフォンアミド類及びそれらの
塩。

２　式中、 Ｒ１が水素、７）素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又バーＳ　
（０）　ｎ　Ｒ３，−ＮＲ’Ｒ’又は○Ｒに こで　Ｒ３は低級アルキル又は フェニルを表し、 Ｒ４及びＲ５は同−若しくは異なり 水素、低級アルキル、フェニル又 はベンジルを表し、 Ｒ６は水素、低級アルキル、フェ ニル、ベンジル、又はトリフルオ ロメチルを表し、 ｎは０．又は２を表す を表すか、又はＲ’は随時カルボキシル、低級アルコキ
ン、７ツ素、塩素、臭素、ヒドロキン／呟低級アルコキ
シカルボニル、低級アルキルチオ又はシアノで置換され
ていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、７クロプ
ロビル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、 Ｒ２は、同−若しくは異なるフッ素、塩素、臭素、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、低級アルキル、カルボキシメチル
、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、低
級アルコキシ、低級アルキルチす、ヒドロキシル、カル
ボキシル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、フェ
ノキシ、ベンジロキシ又はベンジルチオあるいは式−Ｎ
Ｒ’Ｒ’（式中Ｒ４及びＲ′は前記の意味を有す）で、
モノ置換からトリ置換されたフェニル又はナフチルを表
し、Ｒ７は水素、低級アルキル、ンクロプロピル、シク
ロペンチル、又はシクロヘキシルを表す、 である上記第１項のテトラヒドロ−■−ベンズー［ｃ、
ｄｌ　−インドールプロピオン酸スルフォンアミド類及
びそれらの塩。

３、式中、 Ｒ１が水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフォニル、エチ
ルスルフォニル、フェニルチオ、フェニルスル７オ二ル
、アミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノあるい
はＯＲ’ ここで　Ｒ６は水素、メチル、エチ ル、プロピル、フェニル又はペンジ ルを表す を表ずか、又はメチル、エチル、プロピル、又はイソプ
ロピルを表し、 Ｒ２は、同−若しくは異なるフッ素、塩素、臭素、／ア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチ
ル、エチル、プロピル、メｉ・キン、エトキン、プロポ
キシ、メチルチオ、ヒドロキ／、メトキンカルボニル、
エトキンカルボニル 又はジエチルアミノで、モノ置換又はジ置換されたフェ
ニル又はナフチルを表し、 Ｒ７は水素又はメチルを表す、 である上記第１又は２項のテトラヒドロ−ｌ−ペンスー
［ｃ，ｄｌ　−インドールプロピオン酸スルフォンアミ
ド類及びそれらの塩。

４、治療的処置のための、上記第１から３項のテトラヒ
ドロ−ｌ−ベンズ−［ｃ，ｄｌ　−インドールプロピオ
ン酸スルフォンアミド類。

５、式中、 Ｒ１か水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
、カルボキシル、低級アルコキンカルボニル又は−Ｓ　
（０）ｎＲ３，−ＮＲ’Ｒ’又はＯＲ’ ここで　Ｒ３は低級アルキル又は フェニルを表し、 ＲＳ及びＲ５は同−若しくは異なり 水素、低級アルキル、フェニル又 はベンジルを表し、 Ｒ６は水素、低級アルキル、フェ ニル、ベンジル、又はトリフルオ ロメチルを表し、 ｎは０．又は２を表す を表すか、又はＲ１は随時カルボキシル、低級アルコキ
シ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、低級アルコキ
シカルボニル、低級アルキルチオ又はシアノで置換され
ていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロプ
ロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、 Ｒ２は、同−若しくは異なるフッ素、塩素、臭素、・／
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、イ氏級アルキル ルホキ／エチル、メトキシカルボニルメチル、エトキン
カルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキ
シル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジロキシ又はベンジルチオあるいは式−ＮＲ’
Ｒ’（式中Ｒ′及びＲＳは前記の意味を有す）で、モノ
置換からトリ置換されたフェニル又はナフチルを表し、
Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、又はシクロヘキシルを表す、 である上記第１項のテトラヒドロ−ｌ−ベンズ−［ｃ，
ｄｌ　−インド−Ｊレブロビオン酸スルフォンアミド類
及びそれらの塩。

６、０〜１５０°Ｃの温度範囲で実施されることを特徴
とする、上記第５項の方法。

７、下記式 式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、トリフ ルオロメチル、カルボキシル、アルコ キシカルボニル又はーＳ　（０）ｎＲ３。

−ＮＲ’Ｒ″又ｌｅｔ　Ｏ　Ｒ　’ ここで、Ｒ１はアルキル又は アリールを表し、 Ｒ４及びＲＳは同−若しくは異 なり、水素、アルキル、アリ ール又はアラルキルを表し、 Ｒ６は水素、アルキル、アリ ール、アラルキル、又はトリ フルオロメチルを表し、 ｎは０．１又は２を表す を表すか、又はＲ１は随時カルボキシ ル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、
アルコキシ、アルキル チオ又はシアノで置換されていてもよ いアルキル、アルケニル又はシクロア ルキルを表し、 Ｒ２は、同−若しくは異なるハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、トリフルオロメチル チオ、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、アル コキン、アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、
アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジ
ロキシ 又はベンジルチオ或は式−ＮＲ’Ｒ’ ここで、Ｒ′及びＲ′は前記の。

意味を有す で、モノ置換乃至トリ置換された炭素 原子数６〜ＩＯのアリールを表し、 Ｒ７は水素、アルキル、又はシクロア ルキルを表す、 で表されるテトラヒドロ−１−ベンズ−［ｃ、ｄｌ−イ
ンドールスルフォンアミド類及びそれらの塩。

８、下記式 式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、トリフ ルオロメチル、カルボキシル、アルコ キシカルボニル又は−Ｓ　（０）ｎＲ’。

−ＮＲ’Ｒ’又はＯＲ’ ここで、Ｒ３はアルキル又は アリールを表し、 Ｒ４及びＲ５は同−若しくは異 なり、水素、アルキル、アリ ール又はアラルキルを表し、 Ｒ６は水素、アルキル、アリ ール、アラルキル、又はトリ フルオロメチルを表し、 ｎはＯ，ｌ又は２を表す を表すか、又はＲ１は随時カルボキシ ル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、
アルコキシ、アルキル チオ又はシアノで置換されていてもよ いアルキル、アルケニル又はシクロア ルキルを表し、 Ｒ７は水素、アルキル、又はシクロア ルキルを表す、 で表されるインドール類を、下記−船人（■）Ｘ−５ｏ
２−Ｒ”　　　　　（ＶＩＩ［）式中、Ｒ２は、同−若
しくは異なるハ ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロ メチルチオ、アルキル、カルボキシア ルキル、アルコキシカルボニルアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒド ロキシル、カルボキシル、アルコキシ カルボニル、フェニル、フェノキシ、 ペン・ンロキ・ン又はベンジルチオあるいは式−ＮＲ’
Ｒ’ ここで、Ｒ′及びＲ５は前記の 意味を有す で、モノ置換からトリ置換されたアリ ール又はナフチルを表し、 Ｘは、ハロゲンを表す で表すれるスル７オニルハライド類と、不活性溶媒中で
、適当ならば塩基の存在下、反応させることを特徴とす
る、下記式 式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ７は前記の意味を有す で表されるテトラヒドロ−１−ベンズ−［ｃ、ｄｌ−イ
ンドールスルフォンアミド類の製造方法。

９、上記第１〜３項によるテトラヒドロ−１−ベンズ−
［ｃ、ｄｌ　−インドールプロピオン酸スルフォンアミ
ド類を含有する薬剤。

１０、調合剤に対し、０．５〜９０重量％のテトラヒド
ロ−１−ベンズ−［ｃ、ｄｌ　−インドールプロピオン
酸スルフォンアミド類を含有する上記第９項の薬品。

１１、病気の処置のための上記第１〜３項によるテトラ
ヒドロ−ｌ−ベンズ−［ｃ、ｄｌ　−インドールプロピ
オン酸スルフォンアミド類の利用。

１２、血栓症、血栓塞栓症、虚血症、喘息又はアレルギ
ー症の処置のための上記第１１項による利用。

１３、上記第１〜３項によるテトラヒドロ−１−ベンズ
−［ｃ、ｄｌ　−インドールプロピオン酸スルフォンア
ミド類の、薬剤の製造のための利用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
   カルボキシル、アルコキシカルボニル又は−Ｓ（Ｏ）ｎ
   Ｒ＾３、−ＮＲ＾４Ｒ＾５又はＯＲ＾６ ここで、Ｒ＾３はアルキル又はアリールを表し、 Ｒ＾４及びＲ＾５は同一若しくは異なり水素、アルキル
   、アリール又はアラルキルを表し、 Ｒ＾６は水素、アルキル、アリール、アラルキル、又は
   トリフルオロメチルを表し、 ｎは０、１又は２を表すを表すか、又は Ｒ＾１は随時カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハ
   ロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ又は
   シアノで置換されていてもよいアルキル、アルケニル又
   はシクロアルキルを表し、 Ｒ＾２は、同一若しくは異なるハロゲン、シアノ、トリ
   フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
   メチルチオ、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキ
   シカルボニルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒ
   ドロキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フ
   ェニル、フェノキシ、ベンジロキシ又はベンジルチオあ
   るいは 式−ＮＲ＾４Ｒ＾５ ここでＲ＾４及びＲ＾５は前記の意味を有す で、モノ置換乃至トリ置換された炭素原子数６〜１０の
   アリールを表し、 Ｒ＾７は水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す、 で表されるテトラヒドロ−１−ベンズ−［ｃ、ｄ］−イ
   ンドールプロピオン酸スルフォンアミド類及びそれらの
   塩。 ２、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
   カルボキシル、アルコキシカルボニル又は−Ｓ（Ｏ）ｎ
   Ｒ＾３、 −ＮＲ＾４Ｒ＾５又はＯＲ＾６ ここで、Ｒ＾３はアルキル又はアリールを表し、 Ｒ＾４及びＲ＾５は同一若しくは異なり、水素、アルキ
   ル、アリール又はアラルキルを表し、 Ｒ＾６は水素、アルキル、アリール、アラルキル、又は
   トリフルオロメチルを表し、 ｎは０、１又は２を表す を表すか、又はＲ＾１は随時カルボキシル、アルコキシ
   カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ア
   ルキルチオ又はシアノで置換されていてもよいアルキル
   、アルケニル又はシクロアルキルを表し、 Ｒ＾２は、同一若しくは異なるハロゲン、シアノ、トリ
   フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
   メチルチオ、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキ
   シカルボニルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒ
   ドロキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フ
   ェニル、フェノキシ、ベンジロキシ又はベンジルチオあ
   るいは 式−ＮＲ＾４Ｒ＾５ ここで、Ｒ＾４及びＲ＾５は前記の意味を有す で、モノ置換乃至トリ置換された炭素原子数６〜１０の
   アリールを表し、 Ｒ＾７は水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す、 で表されるテトラヒドロ−１−ベンズ−［ｃ，ｄ］−イ
   ンドールプロピオン酸スルフォンアミド類を製造するに
   当り、 下記式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾７は前記の意味を有すで
   表されるテトラヒドロ−１−ベンズ−［ｃ，ｄ］−イン
   ドールスルフォンアミド類を、不活性溶媒の存在下、も
   し適当ならば塩基の存在下下記式（Ｖ）Ｈ＿２Ｃ＝ＣＨ
   −ＣＮ（Ｖ） で表わされるアクリルニトリルと反応させ、下記式（V
   I） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾７は前記の意味を有す で表される化合物を得、しかる後該Ｎ，Ｎ′−ビスシア
   ノエチル化合物（VI）を加水分解することを特徴とする
   方法。 ３、請求項１又は２によるテトラヒドロ−１−ベンズ−
   ［ｃ．ｄ］−インドールプロピオン酸スルフォンアミド
   類を含有する薬剤。 ４、請求項１によるテトラヒドロ−１−ベンズ−［ｃ，
   ｄ］−インドールプロピオン酸スルフォンアミド類の、
   薬剤の製造のための利用。