JPH0285216A - 薬剤を制御して放出するための不均一な相互浸透ポリマー網状構造体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、相互２ｉ’ｌｚポリマ一網状構造体（ｉｎｔ
ｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ｎｅｔ
ｗｏｒｋ、　ＩＮＰ）に関する。

さらに詳しくは２本発明は、薬剤を制御して放出するの
に有用で、このＩＰＮ内の薬剤の放出速度がＩＰＮの組
成によって調節することができる［ＰＮに関する。

（従来の技術） 薬剤を時間をかけて徐々に放出することを容易に行うた
めに、多くの薬剤の製造法および配合法が開発されてい
る。従来の「定間隔放出（ｔｉｍｅｄｒｅｌｅａｓｅ）
　Ｊの製剤は一般に被覆錠剤であり、これは、被覆物が
溶解した後１錠剤の全薬物内容物を放出する。したがっ
て、薬剤の血中濃度は、象、速にピークに到達し、その
後一定の速度で減少するが、この速度は体内での代謝半
減期によって決まる。この初期のピークをなくシ、上記
のプロフィルを再形成する必要性と、このためにもたら
される有毒な副作用もしくはその他の望ましくない副作
用とのため、より巧妙に放出を制御した製剤の開発がな
されている。多くの場合、所望の放出パターンは、「零
次」のパターンであり、すなわち放出速度が、薬剤送達
期間のほとんどにわたってほぼ一定なパターンである。

薬剤放出の制御は、薬剤の「貯蔵部分」としてポリマー
マトリンクスを用いることによって達成することができ
るということが証明されている。

一般に、このようなデバイスにおける薬剤の放出速度Ｑ
ｔ（放出量／時間）はＳ・ΔＣ／１に比例する。

ここで、Ｓは活性表面積、すなわち薬剤が実際に通過す
る面積で（この面積は、前記デバイス内の溶質の非枯渇
領域と部分的枯渇領域との間の境界の面積、または全拡
散速度を制御する膜の面積と考えられる）、ΔＣは濃度
匂配であり、ｌは溶質のデバイス中の拡散長である。Ｓ
、ΔＣおよびｌを一定にすることによって薬剤の放出を
ほぼ零次に維持するいくつかの薬剤貯蔵デバイスが開発
されている。

濃度プロフィルを制御するため、幾何学的な考察を導入
することもできる。例えば、リー（Ｌｅｅ）のＰｒｏｃ
、　Ｉｎｔ、　Ｓｙｍ、　Ｃｏｎｔｒ、　Ｒｅ１．　Ｂ
ｉｏａｃＬ、　Ｍａｔｅｒ。

１０巻、１３６頁、　１９８３年に記載されているよう
に。

薬剤を負荷したポリマービーズのＳが減少するにつれて
ΔＣ／ｌが増大すると、薬剤の放出をほぼ一定速度に維
持することができる。

そのほか、［ケース■拡散システム（ｃａ５ｅ　ｌＩＤ
１ｆｆｕｓｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ）　Ｊ　ｌ　すなわち
薬剤の拡散がポリマーの緩和または膨潤より著しく速い
場合（ＭＬ／−・ｋｔ”　（ただし式中、ｎ・１；ＭＬ
は時間ｔにおける全薬剤放出量；および−は無限大の時
間における薬剤の全放出量）］を利用することによって
。

零次の放出が得られている。上記のシステムは。

例えば、リーの上記文献およびコースメイヤ−（Ｋｏｒ
ｓｍｅｉｙｅｒ　）のＰｒｏｃ、　Ｉｎｔ、　Ｓｙｍ、
　Ｃｏｎｔｒ、　Ｒｅｌ。

ＢｉｏａｃｔｏＭａｔｅｒ、１０巻、１４１頁、　１９
８３年に記載されている。

バリアまたは放出速度を制御する膜も零次放出を行う方
法として導入されている。バリアの概念は、カウサーら
（ｃｏｉ＋ｓａｒ　ｅ、ｔ　ａｌ）によって導入され（
ＡＣ５Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓ　３１巻、１
８０頁１９７６年）。

彼らはフン化ナトリウムを含有するヒドロゲルの表面を
低含水量のヒドロゲルで被覆した。キムら（Ｋｉｍ　ｅ
ｔ　ａｌ　）は、プロゲステロンの放出を制御する一体
式のデバイスを開示した（Ｊ、Ｍｅｍ、　Ｓｃｉ。

７巻、２９３頁、　１９８０年）。このデバイスは、ポ
リ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）　（ａｌｌ
ＨＭＡ）　。

ポリ　（メトキシエトキシエチルメタクリレート）およ
び／またはポリ（メトキシエチルメタクリレート）の共
重合体からなるデバイスである。このデバイスは、エチ
レングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ　’）の
エタノール溶液に浸漬され２次いで紫外線を照射して外
側の表面に架橋領域を形成させた。このような表面バリ
アを有するデバイスは、零次放出に近似させることがで
き、放出速度は、バリア層の厚さと含水量とによって制
御される。

本願の発明者らは、擬雰次薬剤放出、すなわち放出段階
の重要な部分で一定に近い放出速度を達成するために、
相互浸透ポリマーの網状構造体を使用することを提案す
るものである。彼らが所望する他の形態の薬剤放出プロ
フィルもまた２本願に開示するＩＰＮを用いることによ
って提供される。

相互浸透ポリマーの網状構造体は２文献に記載されてお
り２例えば、　Ｋ、Ｆ、ミューラーとＳ、Ｊ、ヘイパー
　（Ｋ、Ｆ、　Ｍｕｅｌｌｅｒ　ａｎｄ　Ｓ、Ｊ、　）
Ｉｅｉｂｅｒ）　、　Ｊ、Ａｐｐｌ。

Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉ、　２７巻、　４０４３−４０
６４頁、　１９８２年；Ｓ。

Ｃ，キムら（Ｓ、Ｃ，Ｋｉｍ　ｅｔ　ａｌ）　、　Ｊ、
　Ａｐｐｌ、ＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉ、　　５巻、　１２
８９頁、　１９７７年；およびり、１１．スパーリング
と０．Ｗ、フリートマン（Ｌ、１１．　Ｓｐｅｒｌｉｎ
ｇ　　ａｎｄＤ、Ｗ、Ｆｒ１ｅｄｎ＋ａｎ　　）、　　
Ｊ、　　Ｐｏｌｙｍｅｒ　　Ｓｃｉ、Ａ−２（力巻。

４２５頁、　１９６９年が挙げられる。ミューラーらの
文献に記載されているように、　ＩＰＮ中で予め形成さ
れた架橋ポリマーのマトリックスは、実際に、このマト
リックス全体に浸透しているが、マトリックスと共有結
合はしていない第２のポリマーを含有している。ＩＰＮ
は、同時合成法または連続合成法で製造することができ
る。連続合成法では１選沢されたモノマーを、予め形成
された架橋マトリックス中に拡散させ２次いでマトリッ
クス中で重合させる。同時合成法では１両成分の網状構
造体用のモノマー、プレポリマー、線状ポリマー、架橋
剤５開始剤などを混合して、均一な液体を形成する。次
いで両成分は、別個の妨害性のない反応によって同時に
重合および／または架橋される。

医薬製剤および薬剤の送達に対するＩＰＮの利用の可能
性は一般にほとんど未開発のままである。

本願の発明者らは、不均一なＩＰＮ　（ＩＩＴＩＰＮ）
　、すなわち親水性と疎水性の領域の両方を有するＩＰ
Ｎの利用を提案し、薬剤の放出を制御するデバイスを提
供するものであり、その結果、薬剤負荷の程度と全薬剤
放出のプロフィルを慎重に制御することができる。

（発明の要旨） ある局面では、この発明は、第１ポリマー材料のマトリ
ックスと、このマトリックス全体に分散された第２ポリ
マー材料（ここで、ポリマー材料の一方は親水性で他方
は疎水性）と、前記ポリマー材料の一方もしくは両方に
溶解もしくは分散された薬剤とを有する。薬剤含有３次
元相互浸透ポリマー網状構造体（ＩＰＮ　）を提供する
ものである。

ＩＰＮ中の２つの材料の相対的比率によっては、第２材
料は、共在連続相（ｃｏ−ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　　ｐ
ｈａｓｅ）として、または不連続な局所領域に存在し得
る。

前者の場合、第２材料は、後者の場合よりも、　ＩＰＮ
中の比率を高くする必要がある。

他の局面では、この発明は、第１成分を重合させて第１
ポリマー材料のマトリックスを調製すること、第２成分
を重合させて、該マトリックス内に第２ポリマー材料を
有するＩＰＮを調製すること（ただし、材料の一方は親
水性で他方は疎水性）；薬剤溶液に浸漬することによっ
てＩＰＮ中に薬剤を導入することを包含する薬剤含有Ｉ
ＰＮの製造法を提供するものである。上記の２つの重合
反応は同時に、または連続して実施してもよい。

上記のように、この発明は、２つの領域、すなわち第１
ポリマー材料からなる第１領域と第２ポリマー材料から
なる第２領域（ここで、互いに相対的に一方の材料が親
水性で他方の材料か疎水性）を有する自己充足した。薬
剤放出速度制御性ＩＰＮを提供するものである。マトリ
ックスは、２つの材料の同時重合または連続重合のとち
らかで調製され得る。拡散機構で行なわれる薬剤の放出
は主として薬剤の２材料内の透過性に依存し、この透過
性は、薬剤の溶解性と拡散係数の両者の関数である。

薬剤放出の速度は、薬剤の２つのポリマー材料内の拡散
係数り、とＤ２＋　および薬剤の２つのポリマー材料へ
の溶解度Ｓ１と３２．ならびに、薬剤の２領域内の相対
量、２つの材料の親水性と疎水性の度合、および薬剤を
負荷するのに用いる溶媒を注意深＜選択することによっ
て、注意深く制御することができる。したがって本発明
のデバイスは、融通性が太き（、高範囲の制御を行うこ
とができる。

このようなＨＴＩＰＮを医薬製剤に利用する場合の他の
利点は次のとおりである。第１に、主として薬剤を負荷
する段階で選択される溶媒によって薬剤は両頭域のいず
れか一方または両方に負荷することができる。第２に、
一方の領域が、他方の層から放出されるためのバリア層
として作用する場合、擬零次放出が得られる。第３に、
遅延放出効果が得られる。すなわち、放出後のある時点
における薬剤放出のピークがゆるやかになり、所定の期
間でほぼ一定になる。最後に、このようなデバイスから
の送達システムの設計と製造は、単純な合成法であり、
大量生産に容易に適合させることができる。

（以下余白） （発明の構成） ある実施態様では、マトリックスすなわち「連続相」を
示す第１の領域が第１のポリマー材料からなるのに対し
、第２の領域はマトリックス内の局在領域すなわち「不
連続相」を示し、第２のポリマー材料からなる。これら
のポリマー材料の一方は疎水性であるが、他方は親水性
である。両領域のどちらが疎水性でどちらが親水性であ
るかによって、薬剤のＩＰＮからの放出速度と全放出プ
ロフィルとがほとんど決定される。両領域の一方または
両方には、デバイスを薬剤の溶液または分散液に浸漬す
ることによって、溶解もしくは分散された形態の薬剤を
負荷することができる。

第２の実施態様では、これら２つの領域は共在連続相と
して（例えば、約５０％のポリウレタンと約５０％のビ
ニルポリマーとからなるＩＰＮ中に）存在する。

本願において、第１マトリツクス成分を記述するのに用
いられる「親水性」という用語は、「比較的親水性」、
すなわち第２マトリツクス成分に比べて親水性であるこ
とを意味する。したがって。

第１成分は、第２の「疎水性」成分よりも、水性溶媒に
対する溶解性もしくは相溶性が高い傾向がある。第２マ
トリツクス成分を記述する「疎水性」という用語は、「
比較的疎水性」の意味に用いられ、すなわち第１マトリ
ツクス成分と比較した場合にのみ疎水性であることを意
味する。したがって１両材料は、親水性に差がある限り
、実際には親水性であり、または疎水性である。

材料 本発明のＩＰＮの２つの成分は、広範囲の種類の材料か
ら選択できる。親水性成分は、典型的には。

ポリエチレンオキシド（ｐｃｏ　）のような適当な架橋
剤で架橋可能な末端官能基を有する水溶性プレポリマー
、９１１８Ｍへのような、架橋し得るかもしくは架橋し
ない、水で膨潤し得るポリマー；あるいは架橋し得るか
もしくは架橋しない、水溶性子ツマ−と比較的疎水性の
モノマーとのコポリマーである。

疎水性成分は、典型的には、適当な架橋剤で架橋された
末端官能基を有する。ポリプロピレンオキシド（ｐｐｏ
　）　、ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）　、
　　もしくはポリ（ε−カプロラクトンのような非水溶
性のプレポリマー；あるいは以下に述べるような、架橋
剤を含有もしくは含有しない。

水で膨潤し得るかもしくは膨潤しないポリマーもしくは
コポリマーである。水で膨潤し得る材料が疎水性成分と
して用いられる場合は、親水性成分として用いられる材
料より膨潤性が低い方が一般に好ましい。

一般的には、２つの成分の一方が弾性であり。

他方が可塑性である。典型的には、第２成分の局在領域
が存在している（すなわら、２つの共在連続相が存在す
る実施態様とは対照的な）実施態様では、連続相は弾性
材料で構成され、不連続相は通常可望性材料で構成され
ている。比較的大きく。

迅速に復元し得る伸長を容易に受けることができるポリ
マーが、「弾性」材料として挙げられる。

「可塑性」材料には、典型的に、より硬質で、変形に対
して比較的抵抗性を有する材料が含まれる。

下記の２つの実施態様は１本発明を限定するものではな
く１本発明の代表的なＩＰＮを例示するものである。

第１の実施態様では、１１水性材料は１例えばトリイソ
シアネートで架橋されたＰＥＯのようなポリウレタンで
あり、疎水性材料は、適切な架橋剤（例えば、エチレン
グリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭ＾）、ジビニル
ベンゼン）で架橋されるポリスチレン（ｐＳＴ　）また
はポリ（ブチルメタクリレート）　　（ｐＢＭ八）［こ
の系は、ジビニルモノマージアクリルモノマー、および
ジメタクリルモノマーを必要に応じて含む］である。さ
らに詳しく考察するが、　ｐｓＴもしくはｐＢＭＡに対
するＰＥＯの重量比を変更して、放出速度および全放出
プロフィルを変化させることができる。典型的には、　
ｐＳＴまたはｐＢＭＡに対するＰＥＯの比率は、約ｌ二
９〜９：１の範囲内にあり、より典型的には約４二６〜
６：４の範囲内にある。好ましい実施態様では、連続相
はＰＥＯであり、爵劣不連続相はｐＳＴもしくはｐＢＭ
Ａである。

この実施態様では、有機非極性溶媒（例えば。

クロロホルム、ヘンガン。１−ルエン、塩化メチレン、
クロロベンゼン、クロロトルエン、メチルエチルケトン
（ＭＥに）、環状芳香族化合物、ハロゲン化環状芳香族
化合物、およびシクロヘキサン）が、薬剤を両方の領域
に負荷するのに適切なものであり、より極性の高い溶媒
（例えば、水、アセトン、エタノール、メタノール、ま
たはこれらの混合物）は、薬剤をＰＥＯ領域にイ夏先的
に負荷するのに適切なものである。

第２の例示的な実施態様では、疎水性成分は。

ＰＴＭＯのようなポリウレタンであり、親水性成分は。

ポリ　（Ｎ、Ｎ’−ジメチルアクリルアミド−コスチレ
ン）すなわちＯＭＡＡ．とスチレンとのコポリマーであ
る。ここで、その架橋は，好ましくはやはりトリイソシ
アネートで行われる。典型的には，　ＤＭＡＡｌ１１−
コスチレンに対するＰＴＭＯの比率は。

約１：９〜約９：１の範囲内にあり５より典型的には約
４＝６〜６：４の範囲内にある。好ましくは，連続相は
ＰＴＭＯであり，不連続相はＤＭＡＡ．−コスチレンで
ある。

一般に，下記の化合物が，親水性および疎水性の両成分
に対する適切な架橋剤の例である：（Ｉ）トリイソアネ
ート類，例えば （ａ）　ｌ　、　２　、　３−プロパントリイルトリス
（３−イソシアナト）−４−メチルカルバニレート（Ｐ
ＴＩＭＣ　）　　；および （ｂ）１，Ｌｌ−１−リス［Ｎ−　（４’−メチル−３
”−イソシアナト−フェニル）カルバモイル−オキシメ
チル１プロパン（ＴＭＩＰＣＯＰ　）　　： （２）ジイソシアネート類の反応生成物，例えば。

（ａ）水とジイソシアヌート−類（例えば、ビウレット
トリイソシアネ−１−　）との反応生成物。

（ｂ）ジイソシアネート類（例えば、ジイソシアヌレー
ト）の三量体化によって得られる反応生成物；および （ｃ）（２−イソシアナト）エチル−（２，６−ジイツ
シアナト）ヘキサノエート；そして （３）ジイソシアネート類と共に用いられるトリオール
類（例えば、トリメチロールプロパン、　　ｌ−リメチ
ロールイソブタン　およびポリ（ε−カプロラクトント
リオール）のようなトリオール類と，２。

６−トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ　）　、　４°
．４゛−ジフェニルメタンジイソシアネート（Ｍ旧）、
１．６−へキサメチレンジイソシアネート（ＩＩＤＩ　
）　、　２．４−トルエンジイソシアネート、およびシ
クロへキシルジイソシアネート（ｃＩＩＤＩ）のような
ジイソシアネート類との組み合わせ。

後者の場合には，疎水性成分がＰＴＭＯポリウレタンで
あり５親水性成分がＤＭＡＡ．−コスチレンであって，
薬剤を両頭域に負荷するのに使用し得る適切な溶媒には
，クロロホルム、塩化メチレン、環状芳香族化合物，お
よびハロゲン化環状芳香族化合物が含まれ，ポリウレタ
ン領域に優先的に負荷するン容媒には，へブタン、ヘキ
サン、およびハロゲン化線状アリカン類が含まれる。Ｓ
Ｔ−ＤＭＡＡ．領域に優先的に負荷する溶媒には，水，
メタノール。

エタノール、プロパツール、およびアセトンが含まれる
。

架橋の度合は，上記の実施態様のいずれでも制御するこ
とができる。ポリウレタン／ビニル系について，例えば
ポリウレタンの架橋度は，親水性または疎水性にかかわ
らず，ジオールもしくはジアミンの反応物の分子量を変
更することによって変化させることができる。ビニル相
では，存在する二官能性架橋剤（例えば、エチレングリ
コールジメタクリレート）の量を変更することによって
制御することができる。

これらの実施態様のいずれにおいても，ポリウレタンは
，２つの成分のうち，より親水性の成分またはより疎水
性の成分として作用するものであることは留意すべきで
ある。ＰＥＯおよびＰＴＭＯに加えて，本発明に有用な
他のポリウレタン類は，多種類の多価アルコールもしく
はポリ第一級アミンもしくはポリ第二級アミンと，当該
技術分野で公知のジイソシアネートとの反応によって調
製することができる。適切な多価アルコール類，ポリア
ミン類．およびジイソシアネート類の例は．例えば米国
特許第４，４２３，０９９号に記載されており，その開
示内容は本願に援用するものである。

上記の両方の例では、　ＤＭＡ＾、−コスチレンは。

マトリックスの第２ポリマー成分として作用するもので
あり、２つの成分のうち、より親水性のものまたはより
疎水性のもののいずれかを示す。しカシ、ＯＭＡＡｍ−
コスチレンは、事実上、ビニルモノマ一種もしくはアリ
ルモノマ一種のフリーラジカル重合法または連鎖成長重
合法で製造し得るいずれかのポリマーによて置き換える
ことができる。

単独重合法もしくは共重合法によって比較的親水性のポ
リマーを調製するのに好ましいモノマーは。

ＤＭＡＡＩＩ、　Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−アクリロ
イルピロリドン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート
。

他のヒドロキシアルキルアクリレートおよびヒドロキシ
アルキルメタクリレート、アルコキシアクレートおよび
アルコキシメタクリレート、アルコキシアルキルアクリ
レートおよびアルコキシアルキルメタクリレート、グリ
セロールアクリレートおよびグリセロールメタクリレー
ト、アミノメタクリレート、アクリル酸およびメタクリ
ル酸。

酢酸ビニルおよびプロピオン酸ビニルである。典型的な
疎水性コモノマーは、線状もしくは分枝状の脂肪族、環
状脂肪族、芳香族、および芳香族置換脂肪族のアクリレ
ートおよびメタクリレート。

ならびにそれらの対応するアミドおよびジアミドであり
、このクラス内の好ましいモノマーは、スチレン、メチ
ルメタクリレート、ブチルメタクリレート、シクロへキ
シルアクリレート、およびシクロへキシルメタクリレー
ト　トリメチルシクロへキシルアクリレートおよびトリ
メチルシクロへキシルメタクリレート、ｔ−ブチルアク
リルアミド。

オクチルアクリルアミドおよびｔ−ブチルスチレンであ
る。本発明のポリマー成分を調製するための架橋剤も有
用であり、特にエチレングリコールジメタクリレート、
ネオペンチルグリコールジアクリレートポリアルキレン
オキシジアクリレートもしくはポリアルキレンオキシジ
メタクリレート（例えば、ポリエチレンオキシドジアク
リレートもしくはポリエチレンオキシドジメタクリレー
ト）ジビニルベンゼン、ジアリルマレエートまたはメチ
レンビス−アクリルアミドのような、ジビニル。

トリビニル、およびポリビニル官能性を有する架橋剤が
有用である。

ＩＰＮの合成は、同時にもしくは連続的に行うことがで
きるが、同時に合成することが好ましい。

同時に合成する場合には２選択されたモノマーもしくは
プレポリマー（例えば、ポリエチレンオキシドもしくは
ポリテトラメチレンオキシド）は。

例えばトリイソシアネートで架橋され、マトリックスす
なわち最初の「連続相」を形成し、同時に。

スチレン、メタクリレートおよびジメチルアクリルアミ
ドのような残りのモノマーが重合して架橋し、最初に形
成されたマトリックス内に局在領域すなわち第２の連続
相を形成する。あるいは。

第１の材料からなるマトリックスが最初に形成され１次
いで単一もしくは複数種のモノマーまたはプレポリマー
がマトリックス内に吸収され、その中で重合される。

ＩＰＮの網状構造の合成は、プレポリマーと架橋剤との
選択された量、すなわち約１：１の官能基比（すなわち
、　ＯＨ／ＮＧＯが約１７１）の混合物で実施される。

この混合物の反応は１例えば窒素、アルゴンなどの不活
性雰囲気下で、約４０〜１２０″Ｃ５好ましくは約６０
〜７０°Ｃの範囲の温度にて、好ましくは少なくとも約
数時間３反応物によっては数日間までにわたって、所望
の架橋度で行われる。得られたポリマーマトリックスは
１選択された溶媒、すなわち両方の相のポリマーを精製
するのに良好な溶媒（例えば、水、エタノール、アセト
ン、メタノール、塩化メチレン、およびこれらの混合物
）に浸漬して精製される。

第２の材料を、第１の材料で予め作製されたマトリック
スに吸収させて行う別の方法については。

上で同時重合法について述べたのと実質的に同じ反応条
件および精製条件が用いられる。

ＩＰＮへの薬剤の負荷は、薬剤を含有する溶液に乾燥マ
トリックスを浸漬するか、または薬剤が液体の場合には
、薬剤自体そのままかもしくは選択された溶媒との混合
物に乾燥マトリックスを浸漬して行われる。上述のよう
に、薬剤を負荷するのに選択された溶媒は、　ＩＰＮの
２つの領域のどちらに薬剤を負荷するのかを決定するの
に重要な役割をする。薬剤負荷の度合（薬剤重量／ポリ
マー重量）は、以下の関係式によって与えられる範囲内
にあると近似することができる： 讐Ｓ 下限ニー×〔薬剤］→溶媒相のみ ｐ ただし、には薬剤／ポリマー分配係数、　Ｗｓは吸収さ
れた溶媒の重量、およびｈｐは乾燥ポリマーの重量であ
る。

本発明の重要な利点は、　ＩＰＮマトリックスに導入さ
れた薬剤の放出速度および全放出プロフィルが、領域Ａ
およびＢに用いる材料；マトリックス内に存在する材料
の相対的な蛍；両材料における薬剤の拡散係数および溶
解度；薬剤を負荷するのに使用される溶媒；架橋度；領
域の大きさ（この領域は、最初の連続相と、第２の不連
続相または共在連続相との領域である）；最終的なデバ
イスの大きさ；および負荷される薬剤の親水性／疎水性
の比率を選択することによって制御することができると
いうことである。

以下の系は、これらの各種要因が、薬剤の負荷。

放出速度、および全放出プロフィルにいかに影響するか
を例示するものである。

事例Ｉ：最初の連続相は２例えばトリイソシアネートで
架橋されたポリエチレンオキシドのような親水性材料で
あり、該連続相内には１例えばＥＧＤＭＡで架橋された
ポリスチレンのような疎水性材料の局在領域が存在する
。これらの親水性材料および疎水性材料の両方に対して
良好な溶媒であるクロロホルムに溶解した薬剤をマトリ
ックスに負荷する。このようにして２両領域が薬剤で負
荷される。

この場合、親水性マトリックスは、初期に迅速に薬剤を
放出するように作用し；局在する疎水性領域は、連続相
が個渇した後でも徐々に薬剤を放出する。第１図は、予
想される放出速度のグラフである。実線はこの事例１の
系から薬剤放出を示し破線は典型的なホモポリマーまた
はコポリマーのマトリックスからの薬剤放出を示す。第
１図に示すように、提案されたＩＰＮは、従来の一次マ
トリンクスに比べて、放出速度が一層徐々に低下してい
る。これは、拡散係数が低い領域から個渇した拡散係数
の高い領域内に、およびその領域を通って薬剤が拡散す
るためである。

事例２：最初の連続相は１例えばＰＴｉＯのような疎水
性材料であり；該連続相内には、ポリ（Ｄ？ＩＡＡ。

コスチレンのような親水性材料の局在領域が存在する。

水−エタノール混合物のような溶媒を選択して薬剤を両
頭域に負荷する。この場合、　ＰＴＭＯは。

薬剤の初期の個渇を遅らせ、その後は局在化している親
水性領域からの薬剤放出に対する拡散バリア層として作
用する。ポリ（ＤＭＡＡ、−コスチレン）の島が薬剤の
貯蔵部分として作用する。第２図は。

このような系からの時間経過に対する放出速度を示すグ
ラフ（実線は事例２の系からの薬剤放出を示し、破線は
上記と同様に典型的な零次の放出マトリックスからの薬
剤放出を示す）であるが、この図に示すように２局在領
域が［バリアＪ層になった場合に、はぼ零次の放出が達
成されている。

第３図は２時間経過に対する放出プロフィルの３つの主
要な段階を示す：（Ｉ）放出速度が初期に高く、徐々に
低下する段階：（２）放出速度が実質的に一定で、均一
なほぼ「零次」の期間；および（３）零次の値から徐々
に低下する段階である。事例２の系では、第４図に示す
ように、親水性がより高い領域を導入するか、または連
続マトリックスの材料として疎水性の低い材料を選ぶこ
とによっ”乙短かい零次の段階（曲線の２）の部分）が
得られる。

逆に、第５図に示すように、親水性がより傷い領域また
は疎水性がより高い連続マトリックスを導入することに
よって長期間の零次段階を得ることができる。

薬剤の突発効果（ｂｕｒｓｔ　ｅｆｆｅｃｔ）は、マト
リックスが実質的に個渇するまで薬剤を放出し始めない
不連続相の材料を選択することによって得られる。この
ような放出プロフィルは１例えば放出がある期間はぼ一
定であった後に、薬剤の高い血中濃度が必要な場合に望
ましい。

本願で述べた薬剤を負荷されたＩＰＮの投与は。

投与される特定の薬剤に対して容認されたいずれの投与
方法によっても行うことができる。これらの投与方法に
は、経口投与、非経口投与、および他の全身的な方法（
例えば、移植物による方法）が含まれる。また、薬剤を
負荷された［ｌＮを皮膚の表面に塗布することによって
経皮的に薬剤を投与することができる。これらの組成物
は、従来の薬剤担体もしくは賦形剤を含有し、さらに他
の医薬品、製薬剤、担体、補助剤などを含有していても
よい。

従来の非毒性担体には１例えば製薬グレードのマンニト
ール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グル
コース、スクロース、炭酸マグネシウム、ポリアルキレ
ンゲリレコール（例えば、ポリプロピレングリコール）
類などが含まれる。特に、投与可能な液状薬剤組成物と
しζ。

例えば水１食塩水、水性デキストロース、グリセロール
、エタノールなどのような担体にＩＰＮを分散させて、
懸濁液を形成することができる。必要に応じて、投与さ
れる薬剤組成物は９例えば酢酸ナトリウム、ソルビタン
モノラウレート　トリエタノールアミン酢酸ナトリウム
、トリエタノールアミンオレエードなどのような非毒性
の補助物質（例えば、潤滑剤もしくは乳化剤、　ｐｌ＋
緩衝剤などとして）を少量含有していてもよい。このよ
うな投与形態のものを実際に調製する方法は、当業者に
は周知であり、明らかなことである（例えば。

Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　　ＭａｒｋＰｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ　Ｃｏｎ＋ｐａｎｙ、　　イーストン、ペンシ
ルベニアを参照されたい）。投与される組成物または処
方物は、いずれにしても、治療される被験体の症状を軽
減するのに有効な量の薬剤を含有している。

以下の実施例は１本発明のＩＰＮおよびその製造方法を
例示するものであるが、これらの実施例は。

本発明をいかなる様式にも限定するものではない。

（以下余白） １４１片上 （ａ）公称分子ｆｆ１ｌｏｏｏのワックス質のポリエチ
レンオキシドを溶融し、真空下にて１日間６０゛ｃに維
持して吸収していた水を除去した。ビニルモノマーであ
るスチレン（ＳＴ）　５．０　ｇを、窒素雰囲気下。

減圧で加熱して精製し、５７°Ｃ／３５ｍｍＨｇにおけ
る蒸留物を回収した。次いで９次の反応成分を、２度蒸
溜したベンゼン１０Ｉｎ１と６０°Ｃで混合した°：下
記構造式： を存するトリソシアネート架橋剤（Ｌ２，３−プロパン
トリイルトリス（３−イソシアネート）−４−メチルカ
ルバニレート）　　（Ｔｒｉ−ＮＧＯ）　３．４１４　
ｇ　、酢酸エチル中固形分６６重量％；精製スチレン蒸
溜物。

５．０ｇ　；２＋２’−アゾビスイソブチロニトリル（
ＡＩＢＮ）　。

０．０２５８ｇ　；およびエチレングリコールジメタク
リレート（ＥＧＤＭＡ　）　、　０．０４５　ｇ、上記
のように調製された５、０ｇの溶融および乾燥ＰＥＯを
、その他の混合物と混合し、３つ日丸底フラスコ（これ
は油浴で、６５°Ｃ±２°Ｃで予備加熱されたものであ
る）に注いだ。丸底フラスコは、還流凝縮器、温度計。

窒素導入口および磁気撹拌器が設けられている。

ビニルモノマーとプレポリマーとの同時架橋反応が進行
し溶液は不透明となり、かつ溶液の粘度が上昇して磁気
撹拌棒の運動が制限されるようになった。粘稠な溶液を
ガラス管に注入し、６０°Ｃで真空下にて約１分間脱ガ
スを行なった。管をコルク栓とテフロンテープとでシー
ルし、空気が循環するオープン内で、６０°Ｃで５日間
放置し、後重合を行なった。ガラス管を割って、水に１
週間浸漬することによって、硬化ポリマーをガラス管か
らとり出した。次いでポリマーをディスク状の一片にカ
ットした。すべての未反応成分およびベンゼンを、過剰
のクロロホルム中で、クロロホルム溶液を２日毎に変え
ながら、１０日間抽出を行なった。

クロロホルム中の膨潤したディスクを、水−エタノール
混合物（５０１５０ｖ／ν）へ移して７日間放置し、ク
ロロホルムを該溶媒に替えた。次に、それらのディスク
を２日間エタノール中に保持した。

精製ポリマーを、空気中で１日間１次いで真空下４日間
室温にて乾燥した。乾燥ポリマーを、密封したびんに保
持した。

（ｂ）７．５　ｇのＰＥＯ；５．１２２　ｇのＴｒｉ−
ＮＣＯ；　２．５　　ｇのスチレン蒸留物；　０．０２
８　ｇのＡＩＢＮ　、および０．０２２６成のＣＧＤＭ
Ａを用いて、実施例１（ａ）項の工程を繰り返した。但
し、前重合処理、つまり２重合中以前の処理を、７．５
時間ではなく　１０．０時間実施した。

裏庭■又 （ａ）実施例！　（ａ）項と実質的に同じ方法を用いて
。

ＰＥＯおよびｎ−ブチルメタクリレートからＩＩＴＩＰ
Ｎを調製した。スチレンの代わりに窒素下で加熱するこ
とによってｎ−ブチルメタクリレート（Ｂ？’ｌＡ　）
を精製し、５０’Ｃ／３胴１１ｇでの蒸留物を回収した
。

ここでは下記量の様々な反応成分を使用した：５、Ｏｇ
のＰＥＯ；３．４１４ｇのＴｒｉ−ＮＣＯ；　５．Ｏｇ
のＢＭＡ　；０．０２５８　ｇのＡＩＢＮ　、および０
．０３３２ｍｊ！のＩＥＧＤＭＡ　０前重合処理を、６
５“Ｃで５．５時間実施し、後重合を、６０°Ｃで４日
間実施した。

（ｂ）この実施例の（ａ）項の方法を、下記の化合物を
用いて繰り返した：２．５ｇのＰＥＯ；　５．１２２　
ｇのＴｒｉＮＣＯ；２．５　ｇのＢＭＡ　；　０．０２
５８　ｇのＡＩＢＮ　：および０．０１６６蔵のＥＧＤ
ＭＡ　、　６５°Ｃでの前重合処理を、６，０時間実施
した。

実差」レー （ａ）ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）　、　
Ｎ、Ｎジメチルアクリルアミド°（ＤＭＡＡ、　）およ
びスチレンのＨＴＩＰＮを次のように調製した。公称分
子１１０００（平均０１１価１１２）の３．４　ｇのＰ
ＴＭＯを、真空下で６時間、８０°Ｃにて乾燥した。　
ＤＭＡＡ、　　（２，５ｇ）およびＳＴ　（２，５ｇ　
）を、実施例１のように、窒素雰囲気下、減圧で蒸溜し
た。ＰＴｌ’ＩＯ，ＳＴおよびＤＭＡＡ、を。

２．１２５ｇのＴｒｉ−ＮＣ０，０，０１３ｇのＡＩＢ
Ｎ、および０．０４２５戒のＥＧＤＭＡとともに混合し
、乾燥窒素を２０分間吹き込んだ。得られた酸素を含ま
ない混合物を、スペーサーとしてラバーガスケットを用
いて、　Ｍｙｌａｒ＠シートを使用した膜モールドへ注
入した。ポリマー混合物を硬化および架橋させるために
、モールドを４日間、６０°Ｃに保持した。ポリマー膜
をモールドから取り出し、過剰のメタノールに１週間浸
漬し１次いでメタノール／水混合物（１／１容量）中で
の膨潤を行なった。膨潤ポリマーを２円形ディスクにカ
ントし、真空下で４日間乾燥した。

（ｂ）ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）および
Ｎ、Ｎ’−ジメチルアクリルアミドーコスチレン（ｃＯ
−ｓｔｙｒｅｎｅ　）のＩＩＴＩＰＮを２本実施例の（
ａ）項と実質的に同様な方法により、下記成分および割
合を用いて調製した：３．４ｇのＰＴＭＯｉ　２．１２
５　ｇのＴｒｉ−ＮＣＯ；２．０ｇのＤＭＡＡＩＩ；３
．Ｏｇのスチレン；０．０１３　ｇのへＩＢＮ　：およ
び０．０４４０ｍ１のＥＧＤＭＡ　０（ｃ）ポリテトラ
メチレンオキシド（ＰＴＭＯ）およびＮ、Ｎ”−ジメチ
ルアクリルアミドーコスチレンのＨＴＩＰＮを２本実施
例の（ａ）項と実質的に同様な方法により。

下記成分および割合を用いて調製した；３．４　ｇのＰ
ＴＭＯ；　２．１２５　ｇのＴｒｉ−ＮＣＯ；　１．５
　ｇのＤＭＡＡ、　；　３．５ｇのスチレン；０．０１
３　ＨのＡＩＢＮ　；および０．０４５０１ｎｌのＥＧ
ＤＭＡ　。

（ｄ）ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）および
Ｎ、　Ｎ’−ジメチルアクリルアミドーコスチレン（Ｄ
Ｍ八へへ）のＩＩＴＩＰＮを２本実施例の（ａ）項と実
質的に同様の方法により、下記成分および割合を用いて
調製した：３．４ｇのＰＴＭＯ；　２．１２５　ｇのＴ
ｒｉ−ＮＣＯ；　１．ＯｇのＤＭＡＡ、Ｉ；４、Ｏｇの
スチレン；　０．０１３　ｇの７１１１３Ｎ、および０
．０４５８ｍ１のＥＧＤＭＡ　。

災施汎工 （ａ）分子１１０００のポリテトラメチレンオキシド（
ＰＴＭＯ）およびＮ、Ｎ”−ジメチルアクリルアミドの
ビニルコポリマーおよびスチレン（ＳＴ）ヲべ一スとす
るポリウレタンのＩＩＴＩＰＮを下記のように調製シタ
。３．３０　ｇ　ノＰＴＭＯ　（分子量１０２０）を、
８０°Ｃ。

高真空（＜　ｌ　ｍｍＨｇ）下にて，２時間乾燥した。

ＤＭＡＡ。

およびＳＴを，実施例１のように窒素雰囲気下，減圧で
蒸溜した。溶融ＰＴＭＯを，乾燥窒素雰囲気下で２５〜
３０°Ｃまで放冷した。そして、あらかじめ混合され、
かつ脱ガスされたビニルポリマー成分を添加した。ビニ
ル相は、　２．４７ｇの蒸溜ＤＭＡＡ、　、　１．９８
ｇの蒸溜ＳＴ、　０．０４９　ｇのＥＧＤＭＡおよび０
．０１２９ｇのＡＩＢＮ触媒からなる。最後に、　１．
６８ｇのＴｒｉ−ＮＧＯを。

０．４７５　ｇの酢酸エチルおよび０．００２８５　ｇ
のＤＢ且触媒と共に加えた。得られた反応混合物を、減
圧状態とすることおよび窒素による置換を交互に行なう
ことにより、脱ガスし、ラバーガスケットを有し、ポリ
エステルライニングされたガラスモールドへ充填した。

ポリマーを７０°Ｃで２４時間２強制通風炉で硬化させ
た。ポリマーシートをモールドから取り出し、ディスク
に打ち抜いた。このディスクを、エタノールを用いて４
８時間ソックスレー抽出を行なった。エタノール膨潤デ
ィスクを水で解膨潤し、２時間空気乾燥し、最後に一定
の重量になるまで一晩、真空炉乾燥した。

（ｂ）ＨＴ　Ｉ　Ｐ　Ｎ混合物を３本実施例の（ａ）項
の方法に従って調製した。薄いガスケットモールドを用
いてポリマーディスクを調製した。これらのディスクは
実施例４（ａ）項のポリマーディスクの厚みの半分であ
った。

尖施尉工 分子ｆｆ１３０００のポリテトラメチレンオキシド（Ｐ
ＴＭＯ３Ｋ）；およびエチレングリコールジメタクリレ
ート（ＥＧＤＭＡ　）で架橋されたＮ、Ｎ″−ジメチル
アクリルアミド（口ＭＡＡ、　）ポリマーをベースとす
るポリウレタンのＨＴＩＰＮを、実質的に実施例４（ａ
）項の方法に従って、下記成分および割合を用いて調製
した：４．２７ｇのＰＴＭＯ３Ｋ　；　０．７２５　ｇ
のＴｒｉ−ＮＣＯ；　２．９５ｇの酢酸エチル；　０．
０２１７　ｇのＤＢＴＬ　；　４．９４　ｇのＤＭＡＡ
ｌ、ｌ；０．０４９　ｇのＥＧＤＭＡ　　；および０．
０１３１　ｇのＡＩＢＮ。

実崖■旦 次のようにして、実施例１　（ａ）、　　１　（ｂ）、
　　２　（ａ）および２Φ）項のＨＴＩＰＮの親水性（
ＰＥＯ）領域および／または疎水性（ＳＴまたＢＭ＾）
領域にインドメタシンを負荷した：直径９．０±０．５
　ｍｍ、厚さ２．３±０．１鴫の、実施例１および２の
４つのＩＩＴＩＰＮのディスク型デバイス（乾燥状態）
を、過剰のエタノール−クロロホルム混合物で平衡化し
、すべての未反応成分を抽出した。抽出混合物における
エタノールのクロロホルムに対する比は、クロロホルム
に富む組成物からエタノールに富む組成物にまで変化さ
せ、乾燥前の膨潤ディスクの大きさを次第に減少させた
。つまり、１００％のＣＨＣｈ　　（２日間の抽出）　
、　８０／２０ＣＩＩＣｈ　／Ｅｔ０１１　（２日間の
抽出）。

５０１５０ＣＩＩＣ１３／ＥｔＯＨ（１日間の抽出）　
、　２０／８０Ｃ１ｌＣＩｚ／Ｅｔ０１１　（１日間の
抽出）、１００％［！ｔＯＨ（１日間の抽出）。水−ア
セトン混合物（水４０容量％）中１０ｍｇ／戚の濃度の
薬剤の溶液を調製した。水−アセトン混合物が、薬剤を
ＰＥＯ相に優勢的に充填するための負荷用薬剤キャリヤ
として選ばれた。これはこの混合物が、　ＰＥＯに対し
ては良溶媒であるが、ポリスチレンおよびポリ（ｎ−ブ
チルメタクリレート）に対しては官溶媒であるためであ
る。デバイスを薬剤溶液中に室温で３日間保持した後、
薬剤負荷デバイスを薬剤溶液から取り出し、ドライアイ
スを入れた容器で冷却し、−２０°Ｃで真空下１日間乾
燥し、その後室温で２日間乾燥した。この方法は。

低温における低薬剤溶解性および低薬剤拡散係数による
。ポリマー表面への薬剤の移動を妨げるために設計され
た。４つのＩＩＴＩＰＮディスクの薬剤含量は、下記の
とおりであった：実施例１　（ａ）項のＩＩＴＩＰＮ。

５．１重量％；実施例１（ｂ）項のＩＩＴＩＰＮ　、　
６．１重量％：実施例２（ａ）項のＩＩＴＩＰＮ　、　
５．８重量％；および実施例２（ｂ）項のＩＩＴＩＰＮ
　、　５．９重量％；薬剤負荷含量は。

重量で測定されている。

実籐拠ユ 次のように、実施例１（ａ）項のＨＴＩＰＮに、プロゲ
ステロンを負荷した。直径８．７±０．１ｍｍ、厚さ１
．５±０．１ｍｍの実施例１（ａ）項のＩＩＴＩＰＮの
５つのディスク型デバイスに、クロロホルム中のプロゲ
ステロン溶液を吸収させた。その薬剤の濃度は、　１５
ｍｇ／Ｉｄ〜６０■／Ｉｎ１の種々の濃度とした（表１
参照）。

クロロホルムは、親水相および疎水相のどちらにも良好
な溶媒として選択された。

（以下余白） 薬剤負荷含量を１次のように調節した。溶液量が、平衡
状態で吸収されうる最大量より少ないので、すべての薬
剤溶液がポリマーマトリックス中に吸収された。その結
果、溶液状のすべての薬剤もデバイスに組み込まれ、こ
のようにして、薬剤を負荷する間の完全平衡状態におけ
る分配の影響が避けられた。

溶媒中に溶解された薬剤のすべては、前記方法によって
９両方の相に吸収されることができ、デバイス内に濃度
匂配がなくなるまで、ポリマーマトリックス全体に平衡
化され得る。１週間の溶液の吸収後、高度に膨潤したデ
バイスを、２片のドライアイスで冷却し２次いでドライ
アイス上で１８時間にわたり溶媒蒸発を行なった。室温
においてクロロホルムを急速に蒸発させると、乾燥表面
と膨潤バルク相との間で発生する応力によりデバイスの
崩壊が容易に引き起こされる。従って、前記冷却工程は
、薬剤の移動およびデバイスのひび割れを防ぐのに有効
であった。溶媒の蒸発後、デバイスを室温で２日間乾燥
した。薬剤の負荷を、乾燥後の重量測定によって評価し
、これを表１にまとめて示す。

［ 鮮°　　　熔１η（度　　１渭ｊびしＩ叱１１０．１０
８７ｇ　　　１５ｍｇ１０．９ｍｌ　　　　　　１０．
６ｗｔ、χ０．１１１４ｇ　　　２０ｍｇ１０．９ｍ　
　　　　　１４．５ｗｔ、χ０．１１１４ｇ　　　３０
ｍｇ１０．９ｍ　　　　　　１８．−１．χ０．１２１
７ｇ　　　４０ｍｇ１０．９ｍｌ　　　　　　２４．５
ｗｔ、χ０．１１６３ｇ　　　５０ｍｇ１０．９ｍｌ　
　　　　　３５．１ｗｔ、χ溶液の吸収前の乾燥状態に
おける試料の重量ス新ｌ江影 サリチル酸ナトリウムを、実施例３の４つの１（ＴＩＰ
Ｎに２次のようにして負荷した。実施例３のＨＴＩＰＮ
から形成された直径１１．３〜１２．８ｍｍ、厚さ１．
４±０．１　ｍｍの４つのディスク型デバイスを、乾燥
状態で、過剰量のサリチル酸ナトリウム溶液で４日間平
衡化した。薬剤溶液は、水−エタノール混合物（水中に
２０容量／容量％のエタノール）中にサリチル酸ナトリ
ウムを２０重量／容量％の割合で溶解させた溶液であっ
た。薬剤負荷ゲルを、真空下。

５日間室温で乾燥した。

デバイスへの薬剤負荷を、乾燥後の重量測定によって評
価し、これは下記のようにまとめることができる：（１
）実施例３（ａ）項のＨＴＩＰＮ、　　３９％；（２）
実施例３（ｂ）項のＨＴＩＰＮ、　　３５％；（３）実
施例３（ｃ）項のＩＩＴＩＰＮ、　２９％：および（４
）実施例３（ｄ）項（７）ＨＴＩＰＮ、　２０％。

実施貫■ プソイドエフェドリン塩酸塩を、実施例４の２つのＨＴ
ＩＰＮに１次のように負荷した。実施例４（ａ）項のＨ
ＴＩＰＮから形成された。直径が１０胴までで厚さが１
．２ｍｍの４つのディスク型デバイスを乾燥状態で、そ
して、実施例４（ｂ）項のＨＴＩＰＮから形成された。

直径が１０価までで、厚さが０．６　ｍｍの４つのディ
スク型デバイスを乾燥状態で、過剰量のプソイドエフェ
ドリン塩酸塩溶液で４日間平衡化した。薬剤溶液は、エ
タノール８０容量％、および水２０容量％の溶媒混合物
中に２０重量／容量％の割合でプソイドエフェドリン塩
酸塩を溶解させた溶液であった。薬剤負荷ゲルを、室温
で１日間１次いで一定重量となるまで２強制通風炉で、
４５”Ｃにて２〜３日間乾燥した。

デバイス中への薬剤の負荷を、乾燥後の重量増加測定に
よって評価した。予期されたように、厚いデバイスおよ
び薄いデバイスのいずれについても１９％であることが
わかった。

裏庭開用 実施例５のＨＴＩＰＮに、テオフィリンを、実施例９の
方法に従って２次の薬剤負荷溶液を用いて負荷した：　
５０１５０容量のエタノール／水溶媒混合物中１０重量
／容量％の割合でテオフィリンを溶解させた溶液。

直径Ｉ　Ｑ　ｍｍ　、厚さ０．６　ｍｍのディスクへの
薬剤の負荷を、乾燥後の重量増加の測定によって評価し
たところ１９％であった。

実施例１１ 実施例６，７，８．９および１０の薬剤負荷ＩＰＮから
の薬剤放出を茨のように評価した：次式から。

以下の事柄が推論される： （Ｖａｓｕｄａら、　Ｄｉｅ　Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ　Ｃｈｅｍｉｅ＋　１２６巻１７７真、　１９６
９年；上記式においてＤｍおよびＤＯは。

それぞれ膨潤した膜およびバルクの水における薬剤拡散
係数であり、　Ｂｑは、溶質断面積に対する比ｄｒａｔ
ｉｏｎ　）である。従って、薬剤放出は、デバイスの水
膨潤性に基づいて推論され得る。上記式から、水和速度
が倍になると、拡散速度が１０倍に増加し、他方、デバ
イスからの薬剤の流動は、負荷の度合および水中での拡
散の度合の両者に比例することがわかる。

上記関係を用いて、実施例４のＨＴＩＰＮディスクから
のプソイドエフェドリン塩酸塩の時間経過による放出分
率を計算し、これを第６図および７図に示す。

薬剤は、第６図の厚みのある方の試料からは高い放出率
で放出され、第７図の薄い方の試料からは零次で放出さ
れた。これらの試料において、放出率は２つのポリマー
について同じであったが。

薄い方の試料からは薬剤がより速く個渇した。第８図は
、実施例５のＨＴＩＰＮディスクからのテオフィリンの
放出分率を示す。この図により、ポリウレタンおよびポ
リジメチルアクリルアミドだけを含む２成分ＨＴＩＰＮ
から疎水性テオフィリンがほぼ零次で放出されることが
示された。

同様に、第９図は、実施例６のＩＩＴＩＰＮディスクか
らのインドメタシンの時間経過による放出分率を示す。

同じディスクからの薬剤の放出率を実験的に測定し、こ
れを第１０図に示した。

放出速度は、水含量が最高（約４０％）である実施例１
　（ｂ）項のＨＴＩＰＮが最高であり、他方、水含量が
最低（約１０％）の、実施例１（ａ）項のＩＩＴＩＰＮ
が最低であった。従って、予期されたように、放出率は
、平衡水含量に大きく依存することがわかった。

同様に第１１図および１２図は、実施例７のＨＴＩＰＮ
ディスクからのプロゲステロンの放出分率および放出速
度を示す。

インドメタシン負荷ディスクおよびプロゲステロン負荷
ディスクのいずれも、親水性、　ＰＥＯマトリックスが
当所の急速な薬剤の個渇に備え、かつ不連続な疎水性ス
チレンまたはＢＭＡ　ｉｆｆ域が遅い薬剤放出を生じる
ようなデバイスにおいて、擬零次の速度論を示す。

第１３図および１４図は、実施例８のＨＴＩＰＮディス
クからのサリチル酸ナトリウムの放出分率および放出速
度を示す。図は、疎水性ＰＴＭＯマトリマトリックスは
薬剤の遅い個渇に備え、その後は拡散バリア層として作
用するような場合に、はぼ零次の放出が起こることを示
す。局在化した親水性ＤＭＡＡｍ／５Ｔｊｌ域は、実施
例３（ｂ）項および３（ｄ）項のＩＩＴＩＰＮについて
認められる突発効果の原因となる。第一薬剤貯蔵部分と
して働く。

この実施例において、薬剤放出は、紫外線分光分析法に
よってモニターされた：インドメタシンは２６６ｎｍ、
プロゲステロンは２４８ｎｍ、サリチル酸ナトリウムは
２８０ｎｍ、　プソイドエフェドリン塩酸塩は２０５ｎ
ｍ、そしてテオフィリンは２７２ｎｍである。

サリチル酸ナトリウムの放出速度は、フローセルにより
連続的にモニターされた。

（発明の要約） 薬剤を調節された速度で放出するための不均質な相互浸
透ポリマー網状構造体が提供される。この網状構造体は
、親水性成分〔（例えば、ポリエチレンオキシドまたは
ポリ（Ｎ、Ｎ’−ジメチルアクリルアミドーコスチレン
）〕および疎水性成分（例えば、スチレン、アルキルメ
タクリレート、またはポリテトラエチレンエーテルグリ
コール）から形成される不均質なマトリックスである。

取り込まれた薬剤の時間経過による所望の放出性を調節
し変化させるために、２つの成分（または２つの領域）
の相対量が変化され得、そこに負荷される薬剤の組み合
わせの拡散率および溶解性もまた変化され得る。長時間
にわたり擬零次放出が維持され得、ここでは、ひとつの
領域が他の領域に対して薬剤の拡散バリアー層として働
く。

４、　゛の　　　な云゛　日 第１図は１本発明の“事例１°″のＩＰＮの予想放出速
度論を示すグラフである。

第２図は１本発明の°′事例２″′のＩＰＮの予想放出
速度論を示すグラフである。

第３図は、　ＩＰＮマトリックスからの薬剤放出の３つ
の段階を示すグラフである。

第４図および５図は、薬剤放出の３つの段階が。

２つのＩＰＮ　ｆｉＪｆ域の大きさと疎水性とによって
変化する状態を示すグラフである。

第６図および７図は、プソイドエフェドリン塩酸塩の、
実施例４のＩＰＮからの時間経過による放出分率を示す
グラフである。

第８図は、テオフィリンの、実施例５の１（ＴＩＰＮか
らの時間経過による放出分率を示すグラフである。

第９図は、インドメタシンの、実施例６のＩＰＮからの
時間経過による放出分率を示すグラフである。

第１０図は、実施例６のＩＰＮを用いた場合のインドメ
タシンの時間経過に対する放出速度を示すグラフである
。

第１１図は、プロゲステロンの、実施例７のＩＰＮから
の時間経過による放出分率を示すグラフである。

第１２図は、実施例７のＩＰＮを用いた場合の、プロゲ
ステロンの時間経過に対する放出速度を示すグラフであ
る。

第１３図は、サリチル酸ナトリウムの、実施例８のＩＰ
Ｎからの時間経過による放出分率を示すグラフである。

第１４図は、実施例Ｈ１ｌのＩＰＮを用いた場合の、サ
リチル酸ナトリウムの時間経過に対する放出速度を示す
グラフである。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、以下の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有する薬剤含
   有３次元相互浸透ポリマー網状構造体（ＩＰＮ）：（ａ
   ）第１ポリマー材料のマトリックス； （ｂ）該マトリックス全体に分散された第２ポリマー材
   料、 ここで、該ポリマー材料の一方が親水性であり、該ポリ
   マー材料の他方が疎水性である；および （ｃ）該ポリマー材料の一方または両方に溶解されてい
   るか、あるいは分散されている薬剤。 ２、薬剤含有ＩＰＮを製造する方法であって、第１成分
   を重合させて、第１ポリマー材料のマトリックスを調製
   すること； 第２成分を重合させて、該マトリックス内に第２ポリマ
   ー材料を有するＩＰＮを調製すること；ここで、該第１
   材料および該第２材料の一方が親水性であり、該材料の
   他方が疎水性である；および 薬剤溶液中への浸透によって、薬剤をＩＰＮへ導入する
   こと、 を包含する製造方法。