JPH0285253A - 新規アミジノ及びグアニジノ誘導体 - Google Patents

新規アミジノ及びグアニジノ誘導体

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JPH0285253A
JPH0285253A JP1178890A JP17889089A JPH0285253A JP H0285253 A JPH0285253 A JP H0285253A JP 1178890 A JP1178890 A JP 1178890A JP 17889089 A JP17889089 A JP 17889089A JP H0285253 A JPH0285253 A JP H0285253A
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Arturo Donetti
アルテュロ　ドネッチ
Marco Turconi
マルコ　テュルコーニ
Massimo Nicola
マッシーモ　ニコラ
Rosamaria Micheletti
ロサマリア　ミケレッチ
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Instituto de Angeli SpA
Original Assignee
IST DE ANGELI SpA
Instituto de Angeli SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的な活性を有する新規アミジノ及びグア
ニジノ誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する
医薬用組成物に関する。本新規化合物は制吐、健胃（ｇ
ａｓｔｉｃ　ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）及び抗偏頭痛薬と
して有用な５−ＨＴ、受容体拮抗剤である。
セロトニン（５−ＨＴ）は中枢神経系（ＣＮＳ）及び末
梢神経系（ＰＮＳ）の両方において主要な役割を演じる
ことが知られている。さらに５−ＨＴの受容体には種々
の亜類型があることが知られている：神経末端において
重要とされてきた該受容体はニューロン性５−ＨＴ受容
体若しくはＭ受容体あるいは５−ＨＴ、受容体と呼ばれ
ている（Ｂ、Ｐ、　　リチャードソン、、Ｇ、イーゲル
“トレンズ　イン　ニューロロジカル　サイエンス”１
９８６年、第４２４頁）、５−ＨＴ３受容体拮抗剤とし
て作用する化合物は偏頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛
の予防及び治療において有効に用いられると思われる。
これらの化合物は胃腸の運動性について有益な役割を果
たすらしいので、これらの化合物はさらに胃もたれ、消
化不良、鼓腸、胃食道逆流、消化性潰瘍、便秘及び過敏
性腸症候群に用いられる。またいくつかの５−１１Ｔ３
拮抗剤は化学療法若しくは放射線が誘発する悪心及び嘔
吐の治療において特に有用らしいことが見出されている
（Ｊ、Ｒ，フォザード“１−レンズインファーマコロジ
カル　サイエンス”８巻、第４４頁、１９８７年）。
英国特許出願第２．１２５，３９８　Ａ号、欧州特許出
願第２２３３８５号、同第２５４５８４号及び同第０６
７７７０号、及び米国特許第３，１７７．２５２号はカ
ルボン酸の置換基に塩基性鎖、通常アザビシクロアルカ
ン鎖を持つ置換性へテロ環状若しくはアリール酸のエス
テル若しくはアミド誘導体のこれらの用途について述べ
ている。
本発明者はこの度、たとえば上記の特許出願の目的物の
ような既知の化合物のあるものよりも驚くほど優れた特
異的５−ＨＴ３受容体遮断作用を示す構造的に明確に異
る新しいタイプの化合物を合成し、これを本発明の目的
とする。これらの新規化合物は化学療法及び放射線が誘
発する悪心及び嘔吐の治療及び／又は胃もたれの治療に
おいて有用と思われる。それらはまた不整脈、乗物酔い
、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、不安、ストレス性
精神症及び精神病の治療において価値があると思われる
。さらにそれらは消化不良、鼓腸、食道逆流、消化性潰
瘍、便秘、過敏性腸症候群及び回腸運動不全（ｉｐｏｋ
ｉｎｅｓｉａ）等の胃腸運動障害、及び不整脈や鼻炎に
も使用してよい。
本発明の目的の化合物は一般式（１）の構造を有する。
Ａ　　Ｃｏ　　Ｘ　　Ｂ　　Ｃ−Ｎ　　Ｒ＋　・・・・
・・（１）（式中、 Ａは弐（ａｌで示される置換ベンゼン （式中、Ｒ２は水素、ＣＩ　−６アルキル基、又はＣＩ
−１＋アルコキシ基を示し、該アルコキシ基はハロゲン
、水酸基、若しくはアセチル基で置換されていてもよく
、又はＲ２はＣ１−６アルケニルオキシ基、ＣＩ−、ア
ルキニルオキシ基、ハロゲン、アミノ基、ＣＩ−６アル
キルアミノ基、二１・口基あるいはスルホニルアミノ基
を示し、ｎは０−４である）若しくは式（ｂ）　−（ｈ
ｌから選ばれる単環式−あるいは二環式へテロ環 （Ｒｚ）ｎ から選択された基を示し、 Ｘは一〇−若しくは−ＮＨ−を表わし、Ｂは以下の（ａ
ｌ、Ｔｂ）、（Ｃ）から選択された基を示し：鐙 Ｃｆ１ｚ　　　（Ｃｌｌｚ）　　−Ｎ　　　　　　　　
　　（ａ）（ｄ）； （ｅ）； （式中、Ｒ１は水素、ハロゲン若しくはＣ１−６アルコ
キシ基を示し、 Ｒ４は水素若しくはＣ１，，６アルキル基を示す）（式
中、ｍはｌ若しくは２であり、 ｐは０，１若しくは２であり、 ｑは０．Ｌ　２若しくは３であり、 Ｒ２は水素若しくはＣ＋−ｂアルキル基を示す）Ｒは水
素若しくはＣＩ−６アルキル基を表わし、該アルキル基
はハロゲンあるいはＮＲ，Ｒ７（式中、Ｒ６が水素、Ｃ
Ｉ−６アルキル基、Ｎ　Ｏｘ若しくはＣＮを示し、Ｒ１
が水素若しくはＣＩ−６フルキル基を示す）で置換され
ていてもよく；Ｒ３は水素若しくはＣ１−６アルキル基
を示し、該アルキル基はハロゲンあるいはＣＮで置換さ
れていてもよい。） 医薬上の使用において、一般式（Ｉ）で示される化合物
はそのままの形若しくは生理的に適合する酸付加塩の形
態で使用される。“酸付加塩”という用語には無機若し
くは有機酸との塩が含まれる。酸付加塩に使用される生
理的に適合する酸には、例として、マレイン酸、クエン
酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、安息香酸、アスコルビン酸
及びリン酸が含まれる。
一般式（１）で示される化合物及びそれらの生理的に許
容しうる塩は水和物等の生理的に許容しうる溶媒和物と
して存在してもよ（、それらはさらに本発明の範囲内で
ある。アミジン基中の二重結合は一般式（ｒ）では特定
の位置に存在するように示されているが、他の互変性型
も可能である。
本発明はそれゆえ該化合物類及びそれらの製造方法の両
方に関してこのような互変性型を含む。
本発明の一般式（１）の化合物にはキラル若しくはプロ
キラル（ｐｒｏｃｈｉｒａｌ）中心を含むものがあり、
それらは従って（＋）及び（−）型の鏡像異性体、ジア
ステレオマー若しくはそれらの混合物を含む異なる立体
異性型として存在してもよい。
本発明はそれゆえ個々の異性体及びそれらの混合物の両
方を含む。光学異性体の混合物がある場合、それらの異
なる物理化学的性質に基づいた古典的な分離方法、たと
えばそれらの適当な光学活性酸との酸付加塩の分別結晶
化、若しくは適当な混合溶媒でのクロマトグラフィーに
よる分離等により、それらを分離してもよいということ
は了解されねばならない。
本発明において、式（ａ）で示されるＡは好ましくは２
−アルコキシ−４−アミノ−５−ハロベンゼン、２−ア
ルコキシ−５−スルホンアミドベンゼン、２−アルコキ
シ−４−アミノ−５−ニトロベンゼン若しくは２−メト
キシ−４−アルキルアミン−５−ハロベンゼンを意味す
る。ハロゲンという場合はフッ素、塩素、臭素若しくは
ヨウ素を意味する。式（ｂ）で示されるＡは３位結合イ
ンドールを意味し、式（Ｃ）で示されるＡは３位結合イ
ンダゾールを意味し、式Ｔｄ）で示されるＡは３位結合
ピリジンを意味し、式（ｅ）で示されるＡは３位結合キ
ノリンを意味し、式（ｆ）で示されるＡは３位結合２メ
チルベンゾチオフェンを意味し、式（ｇｌで示されるＡ
は５位結合６−メドキシーＩＨ−ベンゾトリアゾールを
意味し、式ｆｈ）で示されるＡは３位結合インドリジン
を意味する。式（ｂ）で示されるＢ基は３位結合８−ア
ザビシロロ（３，２，１）オクタン、３位結合９−アザ
ビシクロ（３，３，１）ノナン、２位結合７−アザビシ
クロ（２，２，１）ニブタン若しくは４位結合ピペリジ
ンを意味する。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、式［ｂｌで示
されるＢ基のアザビシクロ部分はエンド若しくはエキソ
置換されていてもよいということは了解されねばならな
い。純粋なエンド若しくはエキソ部分を含む一般穴口→
で示される化合物は、適当な前駆体から出発して製造す
るか、若しくは通常の方法によって非立体特異的に合成
されたエンド若しくはエキソ異性体の混合物を、たとえ
ばクロマトグラフィー等により分離して得てもよい。
エンド置換が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、−紋穴（ＩＩ）の化
合物 Ｈ−Ｘ−Ｂ−Ｃ＝Ｎ−Ｒ，・・・・・・（ＩＩ）（式中
、Ｘ、Ｂ、Ｒ及びＲ３は先に定義されたものを示し、そ
れの酸付加塩の形態でもよい）を、式（ＩＩＩ）で示さ
れる反応性化合物 Ａ−Ｃｏ−Ｙ　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ａは
先に定義されたものを示し、Ｙは塩素、イミダゾリル基
、０ＣＯＡｊ！ｋ　（Ａｎｋはフッ素若しくはエチル基
で置換されることがあるメチル基を示す）若しくは水酸
基等の脱離基を示す）と反応させることにより製造して
もよい。Ｙが水酸基を示す場合、該反応はジシクロへキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の適当な縮合剤の存在
下で行なわれる。該反応は通常、二塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、トルエン等の非プロトン性溶媒中でＯｏ
から１３０℃の範囲の温度、好ましくは０６から６０℃
の間で好適に行なうことができる。トリエチルアミン若
しくはピリジン等の酸受容体の存在が有益な場合もある
。また他の場合では、水素化ナトリウム若しくはｌ、８
−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン（
ＤＢＵ）等の強塩基の存在が有利なこともある。
上記の工程で原料物質として使用される一般式（ＩＩ）
の化合物は、式（ＩＶ）の化合物Ｐ−Ｘ−Ｂ−Ｈ・・・
・・・　（ｍＶ）（式中、Ｘ及びＢは先に定義されたも
のを示し、Ｐは水素若しくは保護基を示す）を、式（Ｖ
）の化合物 Ｚ−Ｃ＝Ｎ−Ｒ１・・・・・・（Ｖ） （式中、Ｒ及びＲ１は先に定義されたものを示し、Ｚは
ＣＩ−４アルコキシ基、Ｃ１−、アルキルチオ基、ハロ
ゲン、フェノキシ基等の脱離基を示す）と反応させて得
てもよい。式（Ｖ）の化合物は、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、硝酸、四フッ化ホウ酸、アルキルス
ルホン酸、アリールスルホン酸、チオシアン酸等の有機
若しくは無機酸、好ましくは塩酸若しくは硫酸の付加塩
の形態であってもよい。該反応は通常、メタノール、エ
タノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水若しく
はそれらの混合物等の極性溶媒中で、ｌＯ″から１２０
℃の範囲の温度、好ましくは２５℃から８０℃の間で行
なってもよい。保護基Ｐは、例としてはアセチル基、ベ
ンゾイル基、カルボベンジルオキシ基、ｐ−ニトロカル
ボベンジルオキシ基、ベンジル基、２．４−ジメトキシ
ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基であっても
よく、それらは通常の方法、例としては接触若しくは転
移（ｔｒａｎｓｆｅｒ）水素添加、酸性若しくは塩基性
加水分解によって除去してもよい。Ｘ及びＢが先に定義
されたものを示し、ＲがＮＨ，を示し、Ｒ１が水素を示
す式（■）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物をシアナミ
ドと反応させることにより得てもよい。該反応は無溶媒
、若しくは水、エタノール中で、７０℃から該混合物の
融解温度までの範囲の温度で行なってもよい。
Ｘ、Ｂ及びＲ１が先に定義されたものを示し、Ｒが水素
を示す式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖｌ）で示される化
合物 ＯＡｌに ／ ＨＯ／ｌｋ （式中、Ｐ、Ｘ、Ｂ、Ａｌｋは先に定義されたものを示
す）を、式（■）で示されるアミンＨ２Ｎ−Ｒ，・・・
・・・　（■） （式中、Ｒ１は先に定義されたものを示す）と反応させ
ることにより得てもよい。該反応は通常、二塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等の不活性溶媒中若しくは無溶媒で、−１０’から８
０℃までの範囲の温度、好ましくは０″から４０℃の間
で行なってもよい。
式（ＶＩ）で示される中間体は、式（ＩＶ）の化合物と
ジメチルホルムアミドジアルキルアセクールを反応させ
ることにより製造してもよい。該反応は通常、二塩化メ
チレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、クロロ
ホルム等の不活性溶媒中、若しくは無溶媒で、０°から
１１０℃の範囲の温度、好ましくは２０″′から６０℃
の間で行なってもよい。
Ｘ、Ｂ及びＲ８が先に定義されたものを示し、Ｒが水素
を示す式（ＩＩ）の化合物はまた、式（■）で示される
チオ尿素 Ｈ を脱硫することにより製造してもよい。該反応はラネー
ニッケル若しくはＨ，０□により、二塩化メチレン、ク
ロロホルム、メタノール、エタノール、水若しくはそれ
らの混合物等の適当な溶媒中で、１０’から７０℃の範
囲の温度、好ましくは室温で行なってもよい。式（■）
のチオ尿素は、弐（ＩＶ）の化合物をチオシアン酸アン
モニウム若しくは式（ＩＸ）で示されるイソチオシアン
酸Ｒ，−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ　　　　　　　・・・・・・　（Ｉ
Ｘ）（式中、Ｒ１は先に定義されたものを示す）と反応
させることにより得てもよい。該反応は通常、水、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン若
しくはベンゼン等の溶媒中で、２５°から１００℃の温
度、好ましくは４０°から８０’ｃの間で行なってもよ
い。
Ｘ、Ｂ及びＲ１が先に定義されたものを示し、ＲがＮＲ
，Ｒ？を示す一般式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｘ）で示
される化合物 （式中、Ｘ、Ｂ、Ａｒｋ及びＲ１は先に定義されたもの
を示す）を、式（ＸＩ）で示されるアミンＨＮ　Ｒ６Ｒ
？　・・−−−−（Ｘ　Ｉ　）（式中、Ｒ６及びＲ７は
先に定義されたものを示す）と反応させることにより製
造してもよい。
該反応は、メタノール、エタノール、イソプロパツール
、水、ジメチルホルムアミド若しくはそれらの混合物等
の極性溶媒中で、Ｏｏから１００℃の範囲の温度、好ま
しくは室温で行なってもよい。
式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｘｎ
）で示される炭酸ジチオアルキルアミドＲ６ ／ １１　　　　　　　　　　　・・・・・・　　（Ｘｎ）
から得てもよい。該反応は、メタノール、エタノール、
イソプロパツール、水、ジメチルホルムアミド若しくは
それらの混合物等の極性溶媒中で、θ°から１００℃の
温度、好ましくは室温で行なってもよい。
一般式（１）で示される化合物はまた、−紋穴（Ｖ）の
反応性化合物を、−紋穴（Ｘ　Ｉ［Ｉ）で示される化合
物 Ａ−Ｃｏ−Ｘ−Ｂ−Ｈ・・・・・・　（Ｘ　ＩＩＩ）（
式中、Ａ、Ｘ及びＢは先に定義されたものを示す）と、
メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、
酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、水若しくはそれらの混合物等の極性溶媒中で、ｌ
Ｏｏから１２０℃の範囲の温度、好ましくは２５°から
８０　’Ｃの間で反応させることにより製造してもよい
。式（Ｖ）の化合物は有機若しくは無機酸の付加塩の形
態でもよい。ＲがＮＨ２を示し、Ｒ，が水素を示す場合
、同化合物は式（Ｘ　ＩＩＩ）の化合物をシアナミドと
、水、エタノールの存在下若しくは無溶媒で、７０℃か
ら該混合物の融解温度までの範囲の温度で反応させるこ
とにより得てもよい。
式（Ｘ　ＩＩ［）で示される中間体は、式（１）の化合
物を、酸付加塩の形態のこともある式（Ｘ　ＩＶ）の化
合物 Ｈ−Ｘ　−Ｂ　−Ｑ　　　　　　・・・・・・　（Ｘ　
ＩＶ）（式中、Ｘ及びＢは先に定義されたものを示し、
Ｑは水素若しくは保護基を示す）と反応させることによ
り得てもよい。
保護ＭＱはベンジル基、ベンズヒドリル基、ビニロキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基であっても
よく、触媒性若しくは転移性水素添加、酸若しくは塩基
処理等の通常の方法により除去してもよい。該反応は二
塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒中
で、θ″から１３０°Ｃの範囲の温度、好ましくはＯｏ
から６０°Ｃの間で行なってもよい。トリエチルアミン
若しくはピリジン等の酸受容体の存在が、ＮａＨ若しく
はＤＢＵ等の強塩基の存在と同様に有利な場合もある。
Ｒが水素を示す一般式（１）の化合物は、式（■）のア
ミンを、−紋穴（ＸＶ）で示される化合物 ０／ｌｋ ／ （式中、Ａ、Ｘ、Ｂ及びＡｒｋは先に定義されたものを
示す）と、二塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、若しくは
無溶媒で、−１０’から８０℃の範囲の温度、好ましく
はＯｏから４０℃の間で反応させることにより製造して
もよい。
式（ＸＶ）で示される中間体は式（Ｘｌｌｌ）の化合物
をジメチルホルムアミドジアルキルアセクールと、二塩
化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセ
トニトリル等の不活性溶媒中で、若しくは無溶媒で、θ
″から１１０℃の範囲の温度、好ましくは２０°から６
０℃の間で反応させることにより得てもよい。
Ｒが水素を示す一般式（１）の化合物はまた、式（ＸＶ
Ｉ）で示される千オ尿素 Ａ　　Ｃｏ　　Ｘ　　Ｂ　　Ｃ＝Ｎ　　Ｒ＋ＳＨ・・・
・・・　（Ｘ　Ｖｌ） を、ラネーニッケル若しくはＨ２Ｏ２により、二塩化メ
チレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水若
しくはそれらの混合物等の適当な溶媒中で、ｌＯ″から
７０℃の範囲の温度、好ましくは室温で脱硫することに
より製造してもよい。
式（ＸＶＩ）で示される中間体は、式（Ｘ　ＩＩＩ）の
化合物を、チオシアン酸アンモニウム若しくは式（ＩＸ
）のイソチオシアン酸と、水、メタノール、エタノール
、テトラヒドロフラン、アセトン等の溶媒中で、２５″
から１００°Ｃの範囲の温度、好ましくは４０″から８
０℃の間で反応させることにより得てもよい。
ＲがＮＲ，Ｒ，を示す一般式（Ｈの化合物はまた、弐（
ＸＩ）のアミンを、式（Ｘ■）で示される化合物 Ａ−Ｃｏ−Ｘ−Ｂ−Ｃ＝Ｎ−Ｒ。
Ｓ／ｌ　ｋ　　　・・・・・・　（Ｘ■）（式中、Ａ、
Ｘ、Ｂ、Ａｌ１ｋ及びＲ１は先に定義されたものを示す
）と反応させることにより製造してもよい。該反応はメ
タノール、エタノール、イソプロパツール、水、ジメチ
ルホルムアミド若しくはそれらの混合物等の極性溶媒中
で、０°から１００℃までの範囲の温度、好ましくは室
温で行なってもよい。式（Ｘ■）の化合物は、式（χ■
）及び（ＸＩＩＩ）の中間体を、メタノーノペエタノー
ル、イソプロパツール、水、ジメチルホルムアミド若し
くはそれらの混合物等の極性溶媒中で、０°から１００
℃の範囲の温度、好ましくは室温で反応させることによ
り得てもよい。
別のＡ、Ｒ及びＲ３基に誘導されるＡ、Ｒ及びＲ，基を
含む一般式（Ｉ）の化合物は有用な新規中間体であるこ
とは了解されねばならない。これらの変換のあるものは
、−紋穴（Ｉ）の化合物の中間体においても行ってもよ
い。このような転化のいくつかは例を以下に示すが、そ
れらは明らかに全ての可能性を含むものではない： １）Ｎ−ニトログアニジンは還元によりグアニジンに変
換されてもよい。
２）へテロ環状Ｎ−Ｈはアルキル化によりＮ−アルキル
基に変換されてもよい。
３）Ｎ−シアノホルムアミジン基はアルキルアミンとの
反応によりＮ−アルキルホルムアミジン基に変換されて
もよい。
４）Ｎ−シアノグアニジン基は酸での処理によりグアニ
ジン基に変換されてもよい。
これらの変換は当業化学者には周知である。
上記の工程により製造された一般式（１）の化合物は、
例えば通常の方法で塩基型の化合物を対応する酸の溶液
と適当な溶媒中で反応させることにより、無機若しくは
有機酸と対応する生理的に適合する酸付加塩に任意に転
化してもよい。特に好ましい酸には、例として塩酸、硫
酸、臭化水素酸、酢酸、クエン酸、酒石酸が含まれる。
本発明の化合物のうち５−ＨＴ３受容体遮断剤としての
より優れた活性のための好ましい群は、式中の条件が以
下のような一般式（ｒ）の化合物により形成されるニ ーＡが２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロフェニル
基を示し、Ｂが（ａ）群を示し、ＸがＮＨを示し、Ｒ及
びＲ１が先に定義されたものを示す。
Ａが３位結合Ｉ　Ｈ−インドール基、３位結合ｌ−メチ
ルインダドール基、３，５−ジメチルフェニル基若しく
は３．５−ジクロロフェニル基を示し、Ｂが（ｂ）群を
示し、Ｘ、Ｒ及びＲ１が先に定義されたものを示す。
−Ａが２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロフェニル
基を示し、Ｂが（ｃ）群を示し、ＸがＮ　Ｈを示し、Ｒ
及びＲ１が先に定義されたものを示す。
すでに上述したように、本発明の一般式（１）で示され
る新規化合物は、温血動物の５−ＨＴ。
受容体における生理的５−１１Ｔ作用に対する拮抗能に
より興味深い薬理学的性質を有する。それゆえ、本新規
化合物は、化学療法若しくは放射線が誘発する悪心及び
嘔吐、偏頭痛、胃もたれ、ストレス性精神症、過敏性腸
症候群、不整脈及び鼻炎等の５−ＨＴ、を受容体が関与
する疾患の予防及び治療において商業的に有用である。
以下の試験は本発明の対象である該化合物が、この点に
おいて有利な特徴を持つことを示している。
ラット（２５０−２７５ｇ）をウレタン（１，２５ｇ／
ｋｇｉｐ、　）で麻酔した。血圧及び心拍数を心拍タコ
メーターに接続した圧力変換器（スタタン社製）により
左大腿部動脈から記録した。ベツォルドーヤリッシュ反
射はセロトニン（２０μｇ／ｋｇ）を急速に静脈内注射
することにより誘導した。
セロトニン投与の５分前に拮抗剤を用量を増加させなが
ら注射し、初期徐脈及びそれに伴なう、反射的迷走神経
刺激による血圧降下に対するそれらの作用を評価した。
別の実験では、右迷走神経をＩＯＶ、１０Ｈｚ、　２ミ
リ秒（グラス２４８刺激器）のプラチナ電極で刺激して
徐脈を誘発した。
ＥＤ、。値はパーセント阻害で表わされたデータの線型
回帰分析により計算した。本発明の対象である化合物に
ついて得られた有効性を以下に示す：徐　豚ＥＤＳ。　
　血圧降下［ＥＤ５゜（μｇ／ｋｇ−’＋＋、ｖ、）　
（μｇ／ｋｇ−’＋＋、ｖ、）化合物　？　　　　０．
０４　　　　　　０．０６〃１５　　　０．２　　　　
　　　０．５〃１６　　　０．０１　　　　　　０．０
３さらに本発明の範囲内で、医薬用基剤若しくは賦形剤
とともに、活性成分として最低１個の先に定義された式
（１）の化合物若しくはそれらの生理的に適合する酸付
加塩を含む医薬用組成物が供給される。医薬用投与のた
めに一般式（１）の化合物及びそれらの生理的に適合す
る酸付加塩を固体若しくは液体のいずれかの形態の通常
の医薬用製剤に組み込んでもよい。該組成物は例として
、経口、直腸若しくは経皮投与に適した形態で存在して
もよい。好ましい形態には例として、カプセル剤、錠剤
、糖衣錠剤、アンプル剤、坐剤及び経口滴剤が含まれる
。
該活性成分は、例としてタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンス
ターチ、水性若しくは非水性賦形剤、ポリビニルピロリ
ドン、マンニトール、Ｂ’Ｂ　肪Ｍの半合成グリセリド
類、ソルビトール、プロピレングリコール、クエン酸、
クエン酸ナトリウム等の通常医薬用組成物に使用される
賦形剤若しくは基剤に混合してもよい。
該組成物は単位投与量で都合よく処方され、各単位投与
量は該活性成分の一回用量を供給するよう適合しである
。各単位投与量は通常５■ないし１００ｍｇ、好ましく
は１０■から５０ｍｇの上記成分を含有してもよい。
以下の実施例は本発明の新規化合物のいくつかを具体的
に示すものであるが、それらを決して本発明の範囲自体
を制限するものと考えるべきではない： ４−ヒドロキシピペリジン（３ｇ）のエタノール溶液（
１０ｍ）をジチオメチルシアノイミドカルボネート（４
，３ｇ）のエタノール！！！濁液（２０−）に滴下混合
した。該反応混液を室温で２４時間撹拌した後、溶媒を
窒素下で留去した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、表
題の化合物（３，９ｇ）を得た。融点９０°−９２℃。
同様の方法で以下の中間体を得た： Ｓ−メチルーＮ−シアノーエンド−（３−ヒドロキシ）
−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−８−チオ
カルホキシミデート融点１０３１０５℃。
９５：５）。このようにして表題の化合物を得た（２．
１５ｇ）。融点１０３°−１０５℃。
同様の方法で以下の中間体を得ることができた：１−（
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル）グアニル−４−ヒドロキシ
ピペリジン。融点１２０℃エンド−８−（Ｎ−シアノ−
Ｎ′−メチル）グアニル−８−アザビシクロ（３，２，
１〕オクタン−３−オール。融点１３０°−１３２℃。
実施例　３ ジメチルアミン（１９ｇ）をＳ−メチル−Ｎシアノ−（
４−ヒドロキシ）−ピペリジン−１チオカルボキシミデ
ート（４ｇ）のエタノール溶液（２５０ｄ）に滴下混合
した。該反応混液を室温で４日間撹拌した後、溶媒を窒
素により脱気し、減圧留去した。残渣をシリカ上のクロ
マトグラフィーにかけた（展開溶媒ＣＨ２ＣＮ　２　／
ＣＨ：１０１−１塩酸エンド−８−アザビシクロ［３，
２，１〕オクタン−３−オール（２，０ｇ）及びジシア
ナミドナトリウム（１，２ｇ）のｎ−ブタノール懸濁液
（６，２５ｍｆ）を２．５時間１４０℃に加熱した。該
反応混液を濃縮乾固し、固体残渣を水で回収し、不溶性
固体を濾取した。水でよく洗浄し減圧乾固した後、１．
２５　ｇの十分純度の高い目的物を得た。
融点１９７−２００℃。
実ｊ副［−↓ ２−メチル−１（３）−ニトロ−２−シュード−チオウ
レア（０，９ｇ）の塩化メチレン／メタノール１：１懸
濁液（４０ｄ）をＮ−）リフエールメチル−１，２−ジ
アミノエタン（２ｇ）の塩化メチレン／メタノール１：
ｌ溶液（４０ｍりに加えた。得られた溶液を室温で２４
時間撹拌した。濾過によりＮ−ニトロ−Ｎ’−（２−ト
リフェニルメチルアミノエチル）グアニジン、融点２２
９゜２３０℃、ヲ得た。トリフェニルメチル保護基をエ
タノール／水中で塩酸を用いた加水分解により除去し、
目的化合物（０，５ｇ）を得た。
融点２１７−２１９℃。
■−（Ｎ−シアノ−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル）グアニル−
４−ヒドロキシピペリジン（２，７ｇ）の５０％ＨＣＩ
溶液（３０ｄ）１００℃で１時間加熱した。水を留去し
、残渣を凍結乾燥して、表題化合物を得、以下の反応に
使用した。
融点６０°−６５°Ｃ０ 同様の方法で以下の中間体を得ることができた：塩Ｍｌ
−（Ｎ−メチルグアニル）−４−ヒドロキシピリミジン
。融点５５−６０℃。
塩酸エンド−８−（Ｎ−メチルグアニル）−８−アザビ
シクロ（３，２，１）オクタン−３−オール。融点２４
４−２４５℃。
塩酸エンド−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン
−３−オール（１０，０ｇ）及びシアナミド（５，１４
ｇ）の混合物を撹拌下１２０℃に３時間加熱した後、冷
却させた。３０−の温無水エタノールで回収し、アルコ
ール性ＨＣ１で酸性化し、不溶性固体を濾取した。目的
物は無水エタノールから結晶化した。融点〉２７０℃。
分析 Ｃａ　Ｈ＋５Ｎ３０・ＨＣｌ２ 実測値％　Ｃ４６，７２Ｎ７．８６　　Ｎ２０．６０計
算１直％　Ｃ４６，７１Ｎ７．８４　　Ｎ２０．４３同
様の方法で以下の中間体を得ることができた：塩酸エン
ドー９−グアニルー９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノ
ナン−３−オール。
融点１８６−１８９℃。
塩酸２−アミノメチル−１−グアニルピロリジ固した後
、得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かけた（展開溶媒ＣＨ□Ｃ１２／ＣＨＩＯＨ／ＣＨ３Ｃ
Ｏ０Ｈ／Ｈ２Ｏ８０：　２０：１０：２）。無水エタノ
ール及びアセトンの混合液からの結晶化の後、０．５ｇ
の目的物を得た。
さらに再結晶して融点１７？−１７８℃の生成物を得た
。
実施例　７ 新たに製造した塩酸エチルホルムイミデート（１，９ｇ
）をエンド−８−アザビシクロ（３，２，１〕オクタン
−３−オール（２，０ｇ）の無水エタノール溶液（６０
ｍｔ’）に加えた。該反応混液を室温で３時間攪拌した
後、エチルホルムイミデート（０，８６ｇ）を追加し、
３時間攪拌を続行した。
該反応混液をその後室温に一晩放置した。濃縮乾塩酸エ
チルアセトイミデート１．４６　ｇを４−ヒドロキシピ
ペリジン（１，０ｇ）の無水エタノール溶液（ｌｏａＮ
）に加えた。得られた混合液を室温で６時間撹拌した後
、７日間放置した。濃縮乾固した後、得られた油状物が
自然に固化した。アセトンから結晶化した後、０．７ｇ
の目的物を得た。
融点７８−８０℃。
同様の方法で以下の中間体を得ることができた：塩酸１
−（１’−イミノエチル）−２−アミノメチルピロリジ
ン。
実施例　９ −３−アミン ａ）１．５ｇの塩酸エンド−３−アセチルアミノ−８−
アザビシクロ［３，２，１：］オクタンをメタノールに
溶解し、ＩＲＡ４００樹脂カラム（ＯＨ型）に通した。
目的物を含む分画を濃縮した後、遊離塩基として１．１
ｇのエンド−３−アセチルアミノ−８−アザビシクロＣ
３，２，１）オクタンを回収し、直接以下の工程に使用
した。
ｂ）５０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ＞中０．５
ｇのメチルインチオシアネートをエンド−３−アセチル
アミノ−８−アザビシクロ（３，２，１〕オクタン（１
，１ｇ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｊりに加えた。数分間
攪拌した後、白色固体の沈殿が認められた。攪拌を２時
間続行した後、該固体を濾取した。１．２５　ｇのエン
ド−３−アセチルアミノ−８−（Ｎ−メチルチオカルバ
モイル）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタンを
得た。融点２５９−２６０℃。
ｃ）１．２ｇのエンド−３−アセチルアミノ−８（Ｎ−
メチルチオカルバモイル）−８−アザビシクロ（３，２
，１）オクタンを１００ｄの１７％ＨＣＩ中で２４時間
、１００−１１０℃で加水分解した。該反応混液を濃縮
乾固し、１、０２　ｇの目的物を得た。融点２４４−２
４５°Ｃ０該遊離塩基は通常の方法により得ることがで
きた。
上 ３．５−ジクロロベンゾイルクロライド（１１，８ｇ）
　及ヒエンドー８−ビニロキシカルボニル−８−アザビ
シクロ（３，２，１）オクタン−３−オール（１１，１
ｇ）のピリジン溶液（２００ｍｆ）を室温で５時間撹拌
した後、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルで回収し、有
機層を希ＨＣ１、希ＮａＯＨ及び水で中性になるまで洗
浄した。このようにして得られた粗生成物をジイソプロ
ピルエーテル及びそれに続いてアセトニトリルから結晶
化した。１１．４　ｇのエンド−（８−＜ビニルオキシ
カルボニル）−８−７ザビシクロ［３，２，１〕オクト
−３−イル〕−３，５−’；クロロペンゾエートカ得ら
れた。
融点１３７−１３８℃。
ｂ）臭素（５，２ｇ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）
を攪拌下、赤褐色が数秒間残るまでエンド−［：８−（
ビニルオキシカルボニル）−８−アザビシクロ（３，２
，１３オクト−３−イル〕−３，５−ジクロロベンゾニ
ー）（１２，０ｇ）の同溶媒中溶液（２００ｍｊりに加
えた。該反応混液を濃縮乾固し、メタノールで回収し３
０分間還流した。冷却した後、目的物の臭化水素塩を分
離した。融点２４９−２５０℃（崩壊）。該遊離塩基は
通常の方法により得られた。７．０ｇ０融点１８２−１
８４℃。
同様の方法で以下の中間体を得た： 塩酸エンドーＮ＝（９−アザビシクロ［３，３，１１ノ
ン−３−イル）−１−メチルインタソール−３カルボキ
サミド。融点１５１−１５５℃。
この化合物は前駆体エンド−Ｎ−（９−ベンジル−９−
アザビンクロ［３，３，１〕ノン−３−イル）−１−メ
チル−インダゾール−３−カルボキサミドの水素化分解
によって得ることもできた。
融点１４０−１４５℃。
実施例　１１ ト 塩酸エンド−８−アザビシクロ［３，２，］、）］オク
タンー３−オール３．５ｇ）及び３，５−ジメチルベン
ゾイルクロライド（４，８ｇ）の０−ジクロロベンゼン
懸濁液を１５０−１６０℃で３時間攪拌が動かなくなる
まで加熱した。冷却した後、残渣を水で回収し、酸性水
層を酢酸エチルで洗浄した。１０％ＮａＯＨでアルカリ
化した後、目的物を酢酸エチルで抽出゛した。２．７ｇ
が得られた。
融点１３７−１３８℃。
同様の方法で以下の中間体を得た： エンドー（９−アザビシクロ［３’、３．ｌ）ノン−３
−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート。
融点２３０℃（分解）。
エンド−（８−アザビシクロＣ３，２，１１オクト−３
−イル）−３−キノリンカルボキシレート。融点１９　
！ｌ］−２００℃。
塩酸（ピペリジン−４−イル）−３，５−ジメチルベン
ゾエート。融点２１４−２１５℃。
実施例　１ま た後、冷却した。該反応混液を希ＨＣｌで洗浄した後、
有ａ層を酸性化して濃縮乾固した。
１．９ｇ（７）エン）’−Ｎ−（８−ビニロキシカルボ
ニル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト３−イル
）−３，５−ジメチルベンズアミドを得た。融点２１９
−２２０℃。
ｂ）目的物は、実施例１０に述べたものと同様の方法チ
ェンド−Ｎ−（８−ビニロキシカルボニル−８−アザビ
シクロ（３，２，１）オクト３−イル）−３，５−ジメ
チルベンズアミドを原料として製造された。融点１１９
−１２０’ｃ。
ミド′ ａ）ベンゼン（２０ｍｆ）中に溶解した１、　３６　ｇ
のビニルクロロホルメートヲエンドーＮ−（８メチル−
８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−３−イル）−
３，５−ジメチルベンズアミド（３，５ｇ）のペン、ゼ
ン溶液（１００ｍｊｌりに１０℃に冷却した攪拌下で加
えた。白色固体が沈殿し、該反応混液を６０℃で２０時
間加熱し塩化３，５−ジメチル安息香酸（１，７ｇ）の
Ｃ■ｌｚ　Ｃ７！ｚ　？容液（１０ｍｌ）を１−（Ｎ−
シアノＮ’　　Ｎ’−ジメチル）グアニル−４−ヒドロ
キシピペリジン（２ｇ）のＣＨ−ｚ　Ｃｌｚ　　（２０
ｍｆ）及びピリジン（１，２ｆｆｉｆ）溶液に滴下混合
した。該反応混液を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し
、残渣を酢酸エチルで回収した後、酸性及び塩基性水で
洗浄した。乾燥及び留去の後、残渣をシリカ上のクロマ
トグラフィーにかけた（展開溶媒ＣＩ（２（１！２／酢
酸エチル８：２）。このようにして表題の化合物を得た
（０．８ｇ）。
融点１３４°Ｃ０ 分析 Ｃ，，０２４Ｎ４０□ 実測値％　Ｃ６５，６８１（７，３９Ｎ　１７．００計
算値％　Ｃ６５，８３ＩＩ　７．３７　　Ｎ　１７．０
６アニジン（０，５５ｇ）及びｌ、　　８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）アンプクー７−エン（ＤＢＵ）のＤ
ＭＦ溶液を加えた。該混合液を５０℃で４時間撹拌した
後、冷却して水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有
機層を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。冷却後
、表題の化合物が固体で回収された、融点２２６−２２
７℃（分解）。
分析 Ｃ＋　＋　Ｈ＋　ｓ　ＣＩ！Ｎ　ｂ　Ｏ４実測値％　Ｃ
４０，０２Ｈ４，５５Ｎ　２５．３９計算値％　Ｃ３９
，９５Ｈ４，５７Ｎ　２５．４１４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ安息香酸（０，６ｇ）及びＮ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール（０，４９ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ＞溶液（ＩＦＭ）を室温で３０
分間撹拌した後、塩％Ｎ−ニトローＮ′−アミノエチル
グ無水トリフルオロ酢酸（０，２６ｇ）を室温で撹拌下
、インドール−３−カルボン酸（０，１６５ｇ）の１０
ｍＡ！ＴＩＩＦ溶液に加え、該反応混液を１０分間撹拌
した。ＴＨＦ（１℃Ｍ）に溶解したエンド−８−（Ｎ−
シアノグアニル）−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
クタン−３−オール（０，２ｇ）をその後加えた。該反
応混液を同じ温度で２時間撹拌した後、濃縮乾固し、酢
酸エチルで回収した；炭酸す１−リウム溶液及び水で洗
浄した後、有機層を再び濃縮乾固した。該残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけた（展開溶媒ｃＨｚ
　Ｃ１２／Ｃ１（：＋　ＯＨ９３：　７）。０．０２７
ｇの目的物を得た。融点１４５℃。
分析 Ｃ＋ｓＨ＋ｑＮｓ　Ｏ□ 実測値％　Ｃ６３，８１Ｈ５，５９Ｎ　１９．９１計算
値％　Ｃ６４，０８Ｉ−１５，６７Ｎ　２０．７６仄淘
」トーシ旦 ３−インドールカルボニルクロライド（０，６ｇ）及び
塩酸エンド−８−（Ｎ−メチルグアニル）８−アザビシ
クロ（３，２，１）オクタン−３オール（０，５ｇ）の
０−ジクロロベンゼン！詭濁液（４−）を１５０−１６
０℃に１時間加熱した。
冷却後、得られた固体を濾取し、ジクロロヘンゼンを除
去した。該固体を希Ｉ　Ｃｌで回収し、酢酸エチルで洗
浄した；水性層を炭素存在下で濾過し、再び濃縮乾固し
た。ジエチルエーテルで回収、粉砕して凍結乾燥した後
、０．１５　ｇの目的物を得た。
融点１５９−１６０’Ｃ。
分析 Ｃ＋ａＨｚ□Ｎ、　Ｏ，・ＨＣＡ 実測値％　Ｃ５８，８３Ｈ６，５２Ｎ　１５．４９計算
値％　Ｃ５９，５８Ｈ６，３９Ｎ　１５．４４同様の方
法で以下の化合物を得た： 実施例　１７ 融点２２４−２２５℃（εｔｏＨ） 分析 Ｃｌ８Ｈ２゜Ｎ、　０□・２Ｈ（１ 実測値％　Ｃ５３，４０Ｈ５，７ｇ 計算値％　Ｃ５４，４１Ｈ５，５８ Ｎ　　１３．９Ｏ Ｎ１４．１０ 融点２４９−２５０℃（ＣＨ，ＣＮ） 分析 Ｃ＋ｓ　Ｈ２Ｓ　Ｎ３０２・ＨＣＩ 実測値％　Ｃ６０，８２Ｎ７．４５　　Ｎ１１．１ｌ１
４計算渣％　Ｃ６１，４４Ｈ７，４５Ｎ　１１．９４エ
ンド−（８−アザビシクロ［３，２，１）オクト−３−
イル）−３，５−ジクロロベンゾエート　（１ｇ）、シ
アナミド（０，２５ｇ）及び水５０、１　ｄの混合物を
融解するまで１１０°−１２０℃で加熱した。３時間加
熱後室温に一装置き、ガラス状の塊を温無水エタノール
で回収して固体を得、これをアルコール性塩酸で処理し
た。インプロパツールから結晶化した後、表題の化合物
を塩酸塩として得た（０．２ｇ）。融点〉２６０℃。
分析 Ｃ＋ｓ　ＨＩｔ　Ｃ１２Ｎ３０２・ＨＣＩ実測値％　Ｃ
４７，４２Ｈ４，７５Ｎ　１１．４１計算値％　Ｃ４７
，５７Ｈ４，７９Ｎ　１１．０９同様の方法で以下の化
合物を得ることができたニジメチルベンゾエート（人　
１３） 融点２５８−２６０°　（ＣＨ３ＣＮ）分析 Ｃｒ　、Ｈ２：ｌ　Ｎ　３０　ｚ・ＨＣ１実測値％　Ｃ
５９，７１Ｈ７，０７Ｎ　１２．０３計算値％　Ｃ６０
，４３Ｈ７，１６Ｎ　１２．４４合物９） 融点〉２７０℃ 分析 Ｃ＋、１ｌｚｏＮａ　Ｏｚ　・Ｉｆ　Ｃ実測値％　Ｃ５
８，１２Ｈ 計算値％　Ｃ５Ｂ、５３　　Ｈ ！ ６．０３ ６．０７ １６．０８ １６．０６ 〔３゜ ２゜ １］オクト イル） ３゜ 塩酸エチルホルムイミデー）（０，４３ｇ）をエンド−
（８−アザビシクロ（３，２，１）オクト３−イル）−
３，５−ジクロロヘンヅエート（１ｇ）のエタノール懸
濁液（ｔ　ｏ　ｍｉ）に数回に分けて加えた。該反応混
液を室温で２時間撹拌し、濾過し、乾燥した。残渣を温
ＣＨ２Ｃβ２で処理し、表題の生成物を得た（０．４５
ｇ）。
融点〉２５０°Ｃ０ 分析 Ｃ１５ＨＩ６ＣＥｚ　ＮＺ　０２　’　ＨＣＱ実測値％
　Ｃ４５，７１ＩＩ　４．７０　　Ｎ　　７．７８計算
値％　Ｃ４５，９４Ｈ４，７１Ｎ　　７．７０同様の方
法で以下の化合物を得ることができた：塩酸４ アミノ クロロ ２−メ トキシ 融点２６０℃（分解）　　（ＥｔＯＨ／（ｉ分析 Ｃ＋ｔＨ＋ｑＮｚ　Ｏｚ・ＨＣＮ 実測値％　Ｃ６０，８７［−１５，９８Ｎ計算値％　Ｃ
６１，１６Ｈ６，０４Ｎ ＰｒｈＯ） １２．５３ １２．５９ 合物２１） アミノ−５ クロロ ２−メトキシ−Ｎ 融点２１２−２１７°Ｃ 分析 Ｃ１□Ｈ１４ＣＩ　Ｎ５０２ 実測値％　Ｃ４８，６１１１４，８０ 計算値％　Ｃ４８，７４１１４，７７ Ｎ　　２３．７Ｏ Ｎ　　２３．６８ 分析 Ｃ，７８２２Ｎ２Ｏ２・ＨＣβ 実測値％　Ｃ６２，８６Ｈ７，０３ 計算値％　Ｃ６３，２４Ｈ７，１８ Ｎ　　８．５４ Ｎ　　８．６８ 融点８０−８２℃ 分析 ＣＩ　７　Ｎ２３　Ｎ３０・Ｈ（１ 実測値％　Ｃ６３，０１Ｈ７４８ 計算値％　Ｃ６３，４４Ｈ７，５２ Ｎ　　１２．９７ Ｎ　　１３．０５ 融点２５２ ２５３°Ｃ（アセトン／ＥｔＯＨ） 融点〉２７０℃ 分析 Ｃ＋　ｅ　Ｎ２１　Ｎ３０２・ＨＣβ 実測値％　Ｃ６１，７３Ｈ６，３１ 計算値％　Ｃ６２，１６Ｈ６，３７ Ｎ　　１１．８４ Ｎ　　１２．０８ 二　　エンド イミノメチル ８−アザ 融点２６１ 分析 Ｃｌ８ＨＩ９Ｎ：ｌ　０２　・２　ＨＣ／１実測値％　
Ｃ５Ｇ、０１　　Ｈ５，６１計算値％　Ｃ５６，５５Ｎ
　５．５４ ２６２℃　（［ＬＯＨ） Ｎ　　１０．８９ Ｎ　　１０．９９ ａ）ＴＨＦ　（５−）に溶解したエチルイソチオシアネ
ート（０，４６ｇ）をエンド−（８−アザビシクロ（３
，２，１）オクト−３−イル）Ｉ　Ｈ−インドール−３
−カルボキシレート（１，３ｇ）のＴ　ＨＦ　Ｑ濁？ｆ
ｆｌ　（３０ｍｌ＞　ニ加えた。
該反応混液を４時間撹拌し、透明溶液を得た。
１．４ｇのエンド−［８−（Ｎ−エチルチオカルバモイ
ル）−８−アザビシクロＣ３，２，１）オクト−３−イ
ル）　　−１８−インドール−３カルボキシレートを得
た。融点２３０−２３２°Ｃ０ 同様の方法で以下の中間体を得た： ４−アミノー５−クロロー２−メトキシ−Ｎ（Ｎ’−（
Ｎ″−エチルチオカルバモイル）２−アミノエチル〕ヘ
ンズアミド。
融点１６８−１７０℃。
エンド−Ｎ−（９−（Ｎ’−メチルチオカルバモイル）
−９−アザビシクロ（３，３，１）ノン−３−イル）−
１−メチルインダゾール３−カルボキサミド。融点１９
０°ｃ０エンド−Ｎ−（８−（Ｎ’−メチルチオカルバ
モイル）−８−アザビシクロ［３，２，１）オクト−３
−イル）−１ｌｌ−インドール−３−カルボキサミド。
融点＞２７０’ｃ０ 同一の目的物はトリエチルアミンの存在下でＴ　ＨＦ　
中でＩ　Ｈ−インドール−３−カルボニルクロライド ルバモイル）−８−アザビシクロ〔３，２．１３オクタ
ン−３−アミンと反応させることによっても製造された
。
ｂ）０．８ｇのエンド−（８−（Ｎ−エチルチオカルバ
モイル）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−３
−イル〕−ＩＨ−インドールー３カルボキシレートを無
水エタノール（１０ｄ）及びＣＩ（□Ｃ１ｚ　　（１０
０ｍｌｌ）の混合液に溶解した。合成された溶液に、撹
拌上室温でう不一ニソケル（４，０ｇ）を加え、撹拌を
５時間続行した。濾過後、該透明溶液を濃縮乾固し、粗
生成物をアセトニトリル ８の目的物を得た。融点〉２７０℃。
分析 Ｃ　、９　Ｈ□：ＩＮ３０□・ＨＣ７！実測値％　Ｃ　
６２．７１　　Ｈ　６．７３　　Ｎ　１１．５１計算値
％　Ｃ　６３．０６　　Ｈ　６．６８　　Ｎ　１１．６
１同様の方法で以下の化合物を得ることができる：合物
３０） 融点１２６−１２９℃（アセトン） 分析 Ｃ　ｔａ　Ｈ２□Ｎ４０・ＨＣｌ 実測値％　Ｃ６１．８６　　Ｈ６．８０　　Ｎ１５．９
３計算値％　Ｃ６２．３２　　Ｈ６．６８　　Ｎ１６．
１５融点１６５ー１７０℃ （分解） 分析 Ｃ＋３Ｈ１，Ｃ　Ｉｌ　Ｎａ　０２　・Ｈ　Ｃ　（１実
測値％　Ｃ　４５．９７　　Ｈ　６．０９　　Ｎ　１６
．０１計算値％　Ｃ　４６．５８　　１１　６．０１　
　Ｎ　１６．７１分析 Ｃ　＋　ｂ　Ｈ　ｌｑ　Ｎ　３　０□・ＨＣＮ実測値％
　Ｃ　５９．６０　　Ｈ　６．２８　　Ｎ　１２．９７
計算値％　Ｃ　５９．７１　　Ｈ　６．２６　　Ｎ　１
３．０６同様の方法で以下の化合物を得ることができる
：塩酸エチルアセ１ーイミデート（１．２ｇ）を（ピヘ
リジンー４ーイル）−１Ｈ−インドール−３カルボキシ
レート（２ｇ）のエタノール？容ン夜（３００ｍｆ）に
数回に分けて加えた。該反応混液を室温で３時間撹拌し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカ上でクロマトグラ
フィーにかけた（展開溶媒ｎ．プロパツール、酢酸、■
１□０９０：１０二１０）。該塩基をＨＣｌで処理した
後、表題の化合物を、塩酸塩として得た（０．４ｇ）融
点２４０℃。
この化合物は無水エタノール中で（ピペリジン４−イル
）−３．５−ジメチルヘンシェード及ヒ塩酸エチルプロ
ピオンイミデートを用いて、化合物３３と同様の方法で
製造した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（展開
溶媒ＣＨ２Ｃｊｉ！　２／メタノール／酢酸８０：１５
：１５）の後、表題の化合物が得られた。
融点７０−７５℃（凍結乾燥） 分析 ＣＩ？　Ｈ□＋　Ｎ　：ｌ　０２・ＨＣ＃実測値％　Ｃ
６０，０４Ｈ６，５６Ｎ　１２．３６計算値％　Ｃ６０
，８０Ｈ６，６０Ｎ　１２．５１実１」［−り更 フェニル−Ｎ−メチルアセチミデート（０，６ｇ）を塩
酸（ピペリジン−４−イル）−３，５−ジメチルベンゾ
エート（１，０ｇ）の無水エタノール溶液（１０ｍｆｆ
ｉ）に加え、該溶液を室温で４時間撹拌した。濃縮乾固
の後、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けた（展開溶媒二塩化メチレン／メタノール／酢酸７：
２：１）。
収量０．３５ｇ、融点６８−７２℃（冷凍乾燥）分析 Ｃ１フＨ２４Ｎ２０□・ＨＣｌ 実測値％　Ｃ６２，３１Ｈ７，８１Ｎ　　８．６３計算
値％　Ｃ６２，８５Ｈ７，７６Ｎ　　８．６２以下に本
発明の医薬用組成物の限定的ではない例を報告する： 犬１」［−Ｌｌ 錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　２５ｎｗラクトース
　　　　　　　　　　　３１１■コーンスターチ　　　
　　　　　　６０■ステアリン酸マグネシウム　　　　
　４■製造方法： 活性成分、ラクトース及びコーンスターチを混合し、水
で均質に湿らせた。湿塊をふるい分けて除き、トレード
ライヤー中で乾燥した後、該混合物を再度ふるいに通し
、ステアリン酸マグネシウムを加えた。その後、該混合
物を打錠して各４００■重量の錠剤にした。各錠剤は２
５■の活性成分を含有する。
ス１」［−ＬＬ カプセル剤 活性成分　　　　　　　　　　　　２５■ラクトース　
　　　　　　　　　　２２３■ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　２■製造方法： 活性成分を補助生成物と混合し、該混合物をふるいに通
し適当な装置中で均質に混合した。でき上がった混合物
を硬ゼラチンカプセル中に充填した（２５０■／カプセ
ル）；各カプセルは２５■の活性成分を含有する。
尖詣炭−１主 アンプル剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　５■塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　９１１１ｇ製造方法： 活性成分及び塩化ナトリウムを適当量の注射用水に溶解
した。でき上がった溶液を濾過し、無菌条件下でアンプ
ル中に充填した。各アンプルは５■の活性成分を含有す
る。
ス１側Ｂ土 坐剤 活性成分　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ脂肪酸の半
合成グリセライド　　９２５■製造方法： 脂肪酸の半合成グリセライドを融解し、均質に撹拌しな
がら活性成分を加えた。適当な温度まで冷却した後、該
練薬を各９５０■重量の坐剤用にあらかじめ形成された
型の中に注入した。各坐剤は２５■の活性成分を含有す
る。
ス１側Ｈ足 活性成分　　　　　　　　　　　５■ ソルビトール　　　　　　　３５０■ プロピレングリコール　　　１００■ クエン酸　　　　　　　　　　　　１ｍｇクエン酸ナト
リウム　　　　　　　３ｍｇ脱イオン水を加えて　　　
計１ｍｌ 製造方法： 活性成分、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを適当量の
水及びプロピレングリコールの混合物に溶解した。ソル
ビトールを加え、最終溶液を濾過した。該溶液は０．５
％の活性成分を含有し、適当な滴瓶を用いて投与される
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ）で示される化合物、その互変異性
    体、その光学異性体及びその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、　 Ａは式（ａ）で示される置換ベンゼン ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）； （式中、Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、又
    はＣ＿１＿−＿６アルコキシ基を示し該アルコキシ基は
    ハロゲン、水酸基、アセチル基で置換されていてもよく
    、若しくはＲ＿２はＣ＿１＿−＿６アルケニルオキシ基
    、Ｃ＿１＿−＿６アルキニルオキシ基、ハロゲン、アミ
    ノ基、Ｃ＿１＿−＿６アルキルアミノ基、ニトロ基、あ
    るいはスルホニルアミノ基を示し、ｎは０−４である） 若しくは式（ａ）−（ｈ）から選ばれる単環式−あるい
    は二環式ヘテロ環 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）；▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｃ）；▲数式、化学式、表等
    があります▼（ｄ）；▲数式、化学式、表等があります
    ▼（ｅ）；▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）；
    ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）；▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｈ）； （式中、Ｒ＿３は水素、ハロゲン若しくはＣ＿１＿−＿
    ６アルコキシ基を示し、 Ｒ＿４は水素若しくはＣ＿１＿−＿６アルキル基を示す
    ）から選択された基を示し、 Ｘは−Ｏ−若しくは−ＮＨ−を表わし、 Ｂは以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）から選択された基を
    示し： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） （式中、ｍは１若しくは２であり、 ｐは０、１若しくは２であり、 ｑは０、１、２若しくは３であり、 Ｒ＿５は水素若しくはＣ＿１＿−＿６アルキル基を示す
    ）Ｒは水素、若しくはＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わ
    し該アルキル基はハロゲンあるいはＮＲ＿６Ｒ＿７（式
    中、Ｒ＿６が水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、ＮＯ＿
    ２若しくはＣＮを示し、Ｒ＿７が水素若しくはＣ＿１＿
    −＿６アルキル基を示す）で置換されていてもよく；Ｒ
    ＿１は水素若しくはＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わし
    、該アルキル基はハロゲンあるいはＣＮで置換されても
    よい）。 （２）請求項（１）記載の一般式（ I ）で示される化
    合物において、Ａが２−メトキシ−４−アミノ−５−ク
    ロロフェニル基を表わし、Ｂが（ａ）群を示し、ＸがＮ
    Ｈを示し、Ｒ及びＲ＿１が請求項（１）により定義され
    たものを示すことを特徴とする化合物。 （３）請求項（１）記載の一般式（ I ）で示される化
    合物において、Ａが３位結合１Ｈ−インドール基、３位
    結合１−メチルインダゾール基、３，５−ジメチルフェ
    ニル基若しくは３，５−ジクロロフェニル基を表わし、
    Ｂが（ｂ）群を示し、Ｘ、Ｒ及びＲ＿１が請求項（１）
    により定義されたものを示すことを特徴とする化合物。 （４）請求項（１）記載の一般式（ I ）で示される化
    合物において、Ａが２−メトキシ−４−アミノ−５−ク
    ロロフェニル基を表わし、ＸがＮＨを示し、Ｂが（Ｃ）
    群を示し、Ｒ及びＲ＿１が請求項（１）により定義され
    たものを示すことを特徴とする化合物。 （５）塩酸〔エンド−８−イミノメチル−８−アザビシ
    クロ〔３，２，１〕オクト−３−イル〕−３，５−ジク
    ロロベンゾエートである請求項（１）記載の化合物。 （６）塩酸〔エンド−８−イミノメチル−８−アザビシ
    クロ〔３，２，１〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−インド
    ール−３−カルボキシレートである請求項（１）記載の
    化合物。 （７）塩酸〔エンド−８−グアニル−８−アザビシクロ
    〔３，２，１〕オクト−３−イル〕− ３，５−ジクロロベンゾエートである請求項（１）記載
    の化合物。 （８）請求項（１）から（７）までのいずれか１項に記
    載された化合物の生理的に適合する酸付加塩。 （９）該生理的に適合する酸が塩酸、硫酸、臭化水素酸
    、酢酸、クエン酸若しくは酒石酸であることを特徴とす
    る請求項（８）の塩。 （１０）請求項（１）の一般式（ I ）で示される化合
    物の製造方法であって、 一般式（II）で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ、Ｂ、Ｒ及びＲ＿１は請求項（１）で定義さ
    れたものを示し、それの酸付加塩の形態でもよい）を、 一般式（III）で示される反応性化合物 Ａ−ＣＯ−Ｙ（III） （式中、Ａは請求項（１）で定義されたものを示し、Ｙ
    は脱離基を示す）と、非プロトン性溶媒中で０°から１
    ３０℃の範囲の温度で反応させることを特徴とする製造
    方法。 （１１）該脱離基が塩素、イミダゾリル基、ＯＣＯＣＨ
    ＿３、ＯＣＯＣ＿２Ｈ＿５、ＯＣＯＣＦ＿３若しくはＯ
    Ｈから選ばれることを特徴とする、請求項（１０）記載
    の方法。 （１２）請求項（１）の一般式（ I ）で示される化合
    物の製造方法であって、 一般式（Ｖ）で示される反応性化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ及びＲ＿１は請求項（１）で定義されたもの
    を示し、Ｚは脱離基を示す）を、一般式（ＸIII）で示
    される化合物 Ａ−ＣＯ−Ｘ−Ｂ−Ｈ（ＸIII） （式中、Ａ、Ｘ及びＢは請求項（１）で定義されたもの
    を示す）と、極性溶媒、水若しくはそれらの混合液中で
    １０°から１２０℃の範囲の温度で反応させることを特
    徴とする製造方法。 （１３）該脱離基がＣ＿１＿−＿４アルコキシ基、Ｃ＿
    １＿−＿４アルキルチオ基、ハロゲン若しくはフェノキ
    シ基から選ばれることを特徴とする、請求項（１２）記
    載の方法。（１４）Ｒが水素である請求項（１）の一般
    式（ I ）で示される化合物の製造方法であって、 式（VII）のアミン Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿１（VII） （式中、Ｒ＿１は請求項（１）で定義されたものを示す
    ）を、 一般式（ＸＶ）で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中、Ａ、Ｘ及びＢは請求項（１）で定義されたもの
    を示し、Ａｌｋはメチル若しくはエチル基を示す）と、
    不活性溶媒中若しくは無溶媒で、−１０°から８０℃の
    範囲の温度で反応させることを特徴とする製造方法。 （１５）ＲがＮＲ＿６Ｒ＿７を示す請求項（１）の一般
    式（ I ）で示される化合物の製造方法であって、 式（Ｘ I ）のアミン ＮＨＲ＿６Ｒ＿７（Ｘ I ） （式中、Ｒ＿６及びＲ＿７は請求項（１）で定義された
    ものを示す）を、 式（ＸVII）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） （式中、Ａ、Ｘ、Ｂ及びＲ＿１は請求項（１）で定義さ
    れたものを示し、Ａｌｋは請求項（１４）で定義された
    ものを示す）と、極性溶媒中で０°から１００℃の間の
    温度で反応させることを特徴とする製造方法。 （１６）医薬用基剤若しくは賦形剤とともに、活性成分
    として最低１種の請求項（１）の一般式（ I ）で示さ
    れる化合物あるいは互変異性体若しくは生理的に適合す
    る酸付加塩を含む医薬用組成物。 （１７）５−ＨＴ＿３剤である、請求項（１６）記載の
    医薬用組成物。 （１８）化学療法及び放射線が誘発する悪心及び嘔吐、
    若しくは胃もたれの患者の治療、胃腸運動障害及び特に
    消化不良、鼓腸、食道逆流、過敏性腸症候群及び回腸運
    動不全に使用するための、請求項（１６）記載の医薬用
    組成物。 （１９）乗物酔い、偏頭痛、群発性頭痛、不安及び精神
    病の患者の治療に使用するための、請求項（１６）記載
    の医薬用組成物。
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