JPH0285288A - ナイジエリシン誘導体およびその製法 - Google Patents

ナイジエリシン誘導体およびその製法

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JPH0285288A
JPH0285288A JP1148559A JP14855989A JPH0285288A JP H0285288 A JPH0285288 A JP H0285288A JP 1148559 A JP1148559 A JP 1148559A JP 14855989 A JP14855989 A JP 14855989A JP H0285288 A JPH0285288 A JP H0285288A
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butylsilyl
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phenyl
tert
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JP1148559A
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Peter Hammann
ペーター・ハマン
Joachim Wink
ヨーアヒム・ヴインク
Gerhard Seibert
ゲールハルト・ザイベルト
Irvin Dr Winkler
イルヴイン・ヴインクラー
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ストレプトミセス・ヒグロスコピクス （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃ
ｕｓ）の培養により得られるポリエーテルであるナイジ
ェリシンは、なかんず＜　Ｊ、　Ｂｅｒｇｅｒ他のＡｍ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、７３、５２９５（１９５１）
に記載されておりそしてこれまで抗生物質として使用さ
れてきた。
ナイジェリシンのいくつかの誘導体も知られており（Ｊ
ｐ　７，２０１，２８８およびＴ、　　Ｋｕｂｏｔａｌ
Ｊ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（Ｃ）　１９７０．６９５、Ｕ
Ｓ　３，９９５，０２７およびＵＳ　３，８３２，３５
８）　、これらも抗生物質としてまたは動物ウィルスに
対して使用されてきた。
特にヒトに疾病を惹起しうるウィルスに対するナイジェ
リシンまたはナイジェリシン誘導体の抗ウィルス活性は
これまでまだ開示されていない　ただ近年の西ドイツ特
許出願Ｐ ３８００．５９８およびＰ　３，８１１，０１６号には
かかる抗ウィルス活性が提案されている。しかしながら
これは多くの点で満足できるものではない。
今、ある種のナイジェリシン誘導体が活性の高い抗ウィ
ルスおよび抗菌剤であることが見出された。
すなわち本発明は式 を有するナイジェリシン誘導体およびその生理学的に受
容されうる塩に関する。ここで上式Ｉ中 ＸはＦ　、　ＣＱ、　Ｂｒ、　　Ｉ　、　ＳＣＮ、　Ｃ
Ｎ、　ＮＯ２またはＮ。
であるか、または 式■ Ｙ−Ｒ’　　　　　　　　（ＩＩ） （式中、 Ｒ１は水素、Ｃａ　　Ｃａｏ−アルキル、Ｃ２Ｃｌ０−
アルケニル、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルキル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、
ジメチルシクロへキシルシリル、ジメチル第三ブチルシ
リル、ジフェニル第三ブチルシリル、ピロリル、ベンゾ
ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリルまたはフェニルを表し、ここで前
記したアリール、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合した
ヘテロアリールは場合によりＣ，−Ｃ。
アルキル、Ｃａ　　Ｃａ−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，−ア
ルコキシカルボニル Ｉ，ＮＯ２またはＣＮによってモノまたはジ置換されて
いてもよく、そして ＹはＯまたはＳを意味し、ただしここでＹがＯを意味す
る場合はＲ１については水素、ピロール、ベンゾピロー
ル、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール
およびテトラゾールを除外し、そして ＹがＳを意味する場合はＲ１についてはトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジメ
チルシクロへキシルシリル、ジフェニル第三ブチルシリ
ルおよびジメチル第三ブチルシリルを除外するものとす
る）を有する基を表すか、または Ｘは弐■ Ｎ　　　　　　　　　（ＩＩＩ） （式中、 Ｒ２およびＲ３は同一または相異なって水素、ｃＩＣＩ
８−アルキル、Ｃ２Ｃ１ｇ−アルケニル、Ｃ，−Ｃ８−
シクロアルキルまたはフェニルを意味し、ここで前記し
たアルキル、アルケニルおよびシクロアルキルはフェニ
ル、ナフチルまたはチエニルによってモノ置換されてい
ることができ、そして前記したフェニルおよびアルキル
はそのうえさらにＣ０ＯＲ’　（ここでＲ４は水素また
はＣ，−Ｃ。
アルキルを意味する）によってモノ置換されていること
ができるものを表すか、またはＲ２およびＲ３はそれら
が結合しているＮＩＫ子と一緒になって、Ｎ−原子に直
接隣接していない環ＣＨ２の１個がＮＨ，ＯまたはＳに
より置換されていることもできる５または６員のＮ含有
アルキル環を構成するものとする）を有する基を表すも
のとする。
本発明は特に下記の意味を有する前記式１のナイジェリ
シン誘導体に関する、すなわちＲ１が水素、Ｃ，−Ｃ，
−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルケニル、Ｃ，−Ｃ６−シ
クロアルキル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ジメチル第三ブチルシリル、ジメチルフェニルシリル、
ジメチルシクロへキシルシリル、ジフェニル第三ブチル
シリル、ピロリル、ベンゾピロリル、テトラゾリルまた
はフェニルを表し、ここで前記したアリール、ヘテロア
リールまたはベンゾ縮合したヘテロアリールは場合によ
りＣ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、Ｃ
，−Ｃ，−アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｆ、
Ｃ１２、Ｂｒ、　　Ｉ、　Ｎｏ□またはＣＮによってモ
ノ置換されていてよく、Ｒ２およびＲ３は同一または相
異なって水素、ＣｌＯ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ，−７ク
ロアルキルまたはフェニルを意味し、ここで前記したア
ルキルおよびシクロアルキルはフェニルによってモノ置
換されていることができ、そして前記したフェニルおよ
びアルキルはそのうえさらにＣ０ＯＲ’（ここでＲ４は
水素またはＣ，−Ｃ４−アルキルを意味する）によって
モノ置換されていることができるものとする。
下記の意味を有する前記式Ｉのナイジェリシン誘導体が
特に好ましい、すなわち ＸカＦ　、　Ｃｆ２．　Ｂｒ、ＳＣＮ、　ＣＮ％ＮＯ２
またはＮ３であるかまたは式■を有する基であり、ここ
でＲ１が水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ５−Ｃ６−シ
クロアルキル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ジフェニル第三ブチルシリル、ジメチルフェニルシリル
、ジメチルシクロへキシルシリル、ジメチル第三ブチル
シリル、ピロリル、ベンゾピロリル、テトラゾリル、メ
チルテトラゾリルまたはフェニルを表し、 Ｒ２およびＲ３は同一または相異なって水素、ｃｌ−Ｃ
６−アルキルまたはフェニルを意味し、ここで該アルキ
ルはフェニルによってモノ置換されていることができる
ものとし、または ｌ？２およびＲ３はそれらが結合しているＮ原子と緒に
なって、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン
環を構成するものとする。
本発明はさらに、前記式■ををするナイジェリシン誘導
体を製造するに当り下記のことからなる方法に関する、
すなわち ナイジェリシン（式Ｉ：Ｘ＝ＯＨ）を親電子基供与性化
合物■ １１ａＱ−Ｚ　　　　　　　　（ＴＶ）（式中、ＨａＱ
はＣＱ、　ＢｒまたはＩでありそしてＺはＳｏ　、　Ｃ
Ｈ３、−３Ｏ□ＣＦ３、−５ｏ２＠または−ｓｏ□−（
３ｃＨ３を意味する）と反応させて式■（式中Ｚは前記
式■に記載される意味を有する）を有する化合物とし、
そして次に ａ）　この化合物ＶをＮａＮ３と、または式■Ｍ−Ｘ’
　　　　　　　　（ＶＩ） （式中、ＭはＬｉ、　Ｎａ％Ｋまたは四級有機アンモニ
ウムフラグメントを意味しそしてＸ′はＦ、ＣＱ。
Ｂ「、１％ＳＣＮ、　ＣＮまたはＮＯ□を意味する）を
有する化合物と反応させて弐■′ （式中Ｘ′はＮ、であるかまたは前記式■に記載される
意味を有する）を有する化合物とするか、または ｂ）ナイジェリシンまたは式Ｖを有する化合物を式■ま
たは■′ （式中、Ｙ、Ｒ”およびＲ３は式Ｉに記載される意味を
有しそしてＲ１はトリメチルシリル、トリエチルシリル
、ジメチルフェニルシリル、ジメチルシクロへキシルシ
リル、ジフェニル第三ブチルシリルおよびジメチル第三
ブチルシリル以外の式Ｉに記載される意味を有する）を
有するアルコール、チオールまたはアミンと反応させて
式■（式中ＸはＹ−Ｒ’またはＮ、　を意味し、ここで
Ｙ、Ｒ”およびＲ３は式Ｉに記載される意味を有しそし
てＲ１はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチ
ルフェニルシリル、ジメチルシクロへキシルシリル、ジ
フェニル第三ブチルシリルおよびジメチル第三ブチルシ
リル以外の式Ｉに記載される意味を有する）を有する化
合物とするか、または Ｃ）ナイジェリシンを式■ ＨａＱ’　−５ｉＱ（■） （式中Ｈａｄ’はＣａまたはＢ「でありそして５ｉ（２
はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェ
ニルシリル、ジメチルシクロへキシルシリル、ジフェニ
ル第三ブチルシリルまたはジメチル第三ブチルシリルを
意味する）を有する。化合物と反応させて式■（式中、
ＸはＹ−Ｒ’であり、Ｙは酸素であり、モしてＰｌはト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニル
シリル、ジメチルシクロへキシルシリル、ジフェニル第
三ブチルシリルまたはジメチル第三ブチルシリルを意味
する）を有する化合物とし、そして場合により次に式Ｉ
の化合物をその生理学的に受容されうる塩に変換する。
本発明はまた薬剤、特に抗菌および抗ウィルス活性を有
する薬剤としての前記化合物の使用にも関する。
３個およびそれ以上の炭素原子を有する前記したすべて
のアルキルまたはアルケニル基は直鎖または分校状であ
ることができる。アリールおよびヘテロアリールとは芳
香族または複素環式芳香族炭化水素、例えばフェニル、
ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリルまたはチエニルを意味しそしてベンゾ縮合さ
れたヘテロアリール基とはベンゾ縮合すれた複素環式芳
香族炭化水素例えばベンゾピロリルまたはベンズイミダ
ゾールを意味する。
２個またはそれ以上の置換基を有するアリール、ヘテロ
アリールまたはベンゾ縮合されたヘテロアリール基中の
置換基は同一または相異なることができる。
Ｒ１についてあげられたピロリル、ベンゾピロリル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルおよび
テトラゾリル基で好ましいものをあげれば、ピロール−
２−イル、ピロール−３−イル、ベンズピロール−２−
イル、ベンズピロール−３−イル、イミダゾール−２−
イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イ
ル、ベンズイミダゾール−２−イル、１，２．４−　ト
リアゾール−３−イル、１，２．４−　トリアゾール−
５−イルまたは１．２．３．４−テトラゾール−５−イ
ルである。
四級有機アンモニウム７ラグメントとはアンモニウム塩
のカチオン４級基、例えばテトラフェニルアンモニウム
またはテトラブチルアンモニウムを意味する。適当な塩
としてあげられ得るものは例えばテトラブチルアンモニ
ウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド
またはテトラフェニルアンモニウムシアナイドである。
親電子基とは、求核置換において当該分子から容易に離
脱でき従って求核試薬の導入を容易にするかまたは可能
にする置換基を意味する。
慣用の親電子基をあげれば、例えばＣＱ、　Ｂｒ５Ｉ　
％メチルスルホネート、フェニルスルホネートマたはト
シレートである。
種々に置換されたナイジェリシン誘導体を製造しうる方
法ａ）−Ｃ）について以下に詳細に説明する。
方法ａ）およびｂ）を用いて、シリル置換基以外のすべ
ての置換基が例えばスルホン酸誘導体の求核置換により
分子中に導入されうる。
シリル置換基は方法Ｃ）により、ナイジェリシン（式Ｉ
：Ｘ＝ＯＨ）を単に適当なシリルハライド好ましくはタ
ロライドと反応させることにより導入される。
スルホン酸誘導体の最も良い製法はナイジェリシン（式
Ｉ：Ｘ＝ＯＨ）を等モル量または５０倍までの過剰量の
スルホニルハライド好ましくはクロライド、特に好まし
くはメチルスルホニルクロライドと反応させることであ
る。この反応は場合により塩基を添加して行うこともで
きる。
塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジンまたは
ルチジンが適当である。好ましい方法の一つは適当な、
好ましくは不活性溶媒例えばクロロホルム、メチレンク
ロライド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル
またはジオキサン中で操作することである。ここでもま
た５０倍までの過剰量のスルホニルハライドを使用する
ことができる。
この反応の温度は一７０°Ｃ〜＋１００°Ｃ１溶媒を使
用する場合は好ましくはその溶媒の凝固点と沸点との間
の温度、特に−７０°Ｃ〜＋４０°Ｃである。
反応時間は１〜１８０時間、好ましくは１〜４８時間、
特に好ましくは１〜８時間である。反応の終了は例えば
薄層クロマトグラフィー検査（ｔｉｅ検査）により判定
できる。
出発物質として使用されるスルホニルハライドは購入で
きる。
ナイジェリシンはＪ、　　Ｂｅｒｇｅｒにより記載され
る方法（前記Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、参照）によ
り調製できる。しかしながらこのものはまた西ドイツ特
許出願Ｐ　３，７００．３２５．９に提案された方法に
従って調製することもでき、その場合ストレプトミセス
・パルブルス（Ｓ、　ｐａｒｖｕｌｕｓＸＤｓＭ　３８
１６）の培養によりアミジンと並んでナイジェリシンが
生成する。このナイジェリシンは菌糸体からヘキサンを
用いて抽出しそして濃縮後に結晶化させることができる
。
方法ａ）においては、式Ｖを有するスルホン酸誘導体を
不活性溶媒例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＥ）、アセトン、アセトニトリ
ル、トルエン、ジメチルスルホキシド たは５０倍までの過剰量のナトリウムアジドまたは式■
を有する塩と反応させるのが最善である。
好ましくは式■のリチウム、ナトリウムまたはカリウム
塩、特に好ましくは四級有機アンモニウム塩が用いられ
る。アンモニウム塩との反応に好ましい溶媒はＴＨＦ、
クロロホルムおよびトルエンである。ＮａＮ　、との反
応に好ましい溶媒はＤＭＦである。
これらの反応温度は一７０°Ｃから溶媒の沸点、特に−
７０〜１００’ｃ、好ましくは２０〜９０°Ｃであり、
四級アンモニウム塩との反応の場合は特に６０°Ｃであ
る。
反応時間はｌＯ〜１００、好ましくは１０〜６０時間で
ある。反応の終了は例えば薄層クロマトグラフィー（ｔ
ｉｃ）により判定できる。
出発化合物として用いられるリチウム、ナトリウムまた
はカリウムのフルオライド、クロライド、ブロマイド、
ヨーダイト、チオシアネート、シアナイドまたはニトラ
イトは購入できる。
四級有機アンモニウム塩例えばテトラフェニル−または
テトラベンジル−アンモニウムクロライド、−ブロマイ
ドまたは一チオシアネートも同様である。
方法ｂ）による本発明化合物の製造は、最も簡単には２
種の成分ナイジェリシンスルホネートＶおよび式■また
は■′を有する適当なアミン、チオールまたはアルコー
ルを等モル量でまたは■もしくは■′を５倍までの過剰
量で混合しそして５０〜２１０’Ｏ，好ましくは６０〜
１２０°Ｃで反応が完結するまで加熱することである。
反応の終了よ薄層クロマトグラフィーにより判定できる
。
反応時間は１〜２００時間、好ましくは１０〜６０時間
である。
方法ｂ）の変法の一つは、適当な溶媒例えばジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタンまたはＴＨＦ。
アルコール例えばメタノール、エタノールまたはメチル
グリコール、クロル化炭化水素例えばメチレンクロライ
ド、クロロホルム、トリーまたはテトラ−クロロエチレ
ン、トルエン、ベンゼンまたは極性溶媒例えばＤＭＦま
たはＤＭＳＯ中で操作することである。反応に用いられ
るアミン、チオールまたはアルコールが液体であるなら
ば、これらはもちろん溶媒としても使用できる。溶媒方
法においても、式■もしくは■′を有するアミン、チオ
ールまたはアルコールを５倍過剰までの量で使用するこ
とができる。その場合反応温度は室温と溶媒の沸点との
間であり、５０〜１３０°Ｃが特に好ましい。
もう１つの変法はアミン、チオールまたはアルコールと
の反応、特にアルコールとの反応を塩基の存在下に実施
することで、塩基としては例えばトリエチルアミン、Ｄ
ＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデス
−７−エン）または水素化ナトリウムが使用できる。
式■および■′を有する化合物は購入できるかまたは標
準的な有機化学的方法により調製できる。
方法Ｃ）によるナイジェリシンのシリル誘導体の製造は
ナイジェリシン（式Ｉ　：　Ｘ　＝ＯＨ）を等モル量ま
たは５０倍までの過剰量の適当なシリルハライド、好ま
しくはクロライドと反応させるのが最善である。適当な
シリルハライドの例をあげれば、トリメチルシリルクロ
ライド、トリエチルシリルクロライド、ジフェニル第三
ブチル／リルクロライド、ジメチルフェニルシリルクロ
ライド、ジメチルシクロへキシルシリルタロライドまた
はジメチル第三ブチルシリルクロライドである。場合に
より塩基を添加して反応を実施することもできる。
塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジンまたは
ルチジンが適当である。この方法の変法の一つは適当な
、好ましくは不活性である溶媒例えばクロロホルム、メ
チレンクロライド、ＴＨＦ、酢酸エチルまたはジオキサ
ン中で操作することである。ここでもまた５０倍までの
過剰のシリルハライドを用いることができる。
この反応の温度は一７０°Ｃ〜＋１００°Ｃ１溶媒を使
用する場合は好ましくはその溶媒の凝固点と沸点との間
の温度、特に−７０°Ｃ〜＋４０°Ｃである。
生理学的に受容されうる塩は無機または有機の酸または
塩基と反応させることにより知られた方法で製造される
。塩の形成に特に適するのは塩化水素酸、臭化水素酸ま
たは沃化水素酸、燐酸、硫酸、メチル硫酸、アミドスル
ホン酸、硝酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、
酒石酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、蓚酸、クエン酸、
りんご酸、粘液酸、安息香酸、サリチル酸′、アセツル
酸、ナフタリン−１，５−ジスルホン酸、アスコルビン
酸、フェニル酢酸、β−アミノサリチル酸、とドロキシ
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、または酸基を
含有する合成樹脂例えばイオン変換作用を有するものお
よびアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩もしくは重炭酸塩、ならびに第一、第二または第
三アミノ基を担持する生理学的に受容されうる有機化合
物である。
化合物の精製、単離および処理は慣用の方法に従って行
われる。例えば反応生成物はシリカゲルまたはセファデ
ックス　ＬＨ２０のような極性担体を用いメタノールの
ような低級アルカノールまたはクロロホルムまたは酢酸
エチルまたはメタノール／クロロホルム混合物のような
溶媒を用いてクロマトグラフィーすることによるか、ま
たは液体／液体抽出または固体／液体抽出のような抽出
法によるかまたは結晶化により精製できる。
本発明によるナイジェリシン誘導体は優れた抗ウィルス
作用を示す。この抗ウィルス活性は試験ウィルスで感染
させた細胞培養物で試験した。本発明による誘導体は同
様に抗菌作用も示す。
本発明による化合物は薬理学的性質を有するゆえに細菌
性疾患および例えばｌｌ５Ｖ　Ｉ、　ｎ　（ヘルペス・
シンプレックス■型または■型ウィルス）またはピコル
ナウィルスおよびレトロウィルス例えば旧Ｖ（ヒト免疫
不全ウィルス）により惹起されるウィルス性疾患の治療
に適する。
それゆえ本発明はさらに、本発明による式Ｉの化合物な
らびにその生理学的に受容されうる塩の、細菌性疾患ま
たはヘルペスウィルス、ピコルナウィルスおよびレトロ
ウィルス疾患の治療および予防における使用にも関する
。
これら新規化合物は単独でまたは生理学的に受容されう
る助剤または付形剤と混合して薬剤として使用されうる
。この目的には、これら化合物は経ロチは一日当り０．
０１−５．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１−１．ｏ
ｍｇ／ｋｇまたは非経口皮下で一日当り０．００１〜２
．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜１．０ｍｇ７
ｋｇ、特に０．００５〜０．２ｍｇ／ｋｇの量で投与さ
れうる。特に好ましいのは局所投与で、その場合軟膏中
の活性化合物濃度は（１００１〜１％、好ましくは０．
Ｏ１〜０．１％である。重症の場合は用量を増大させる
ことができる。しかしながら多くの場合は比較的低い量
で充分である。
本発明にはさらに前記した疾患の治療および予防に用い
られる薬剤の製造への本発明による化合物の使用にも関
する。
本発明はさらに本発明による式Ｉの化合物の１種または
それ以上を含有する薬剤にも関する。
薬剤は当業者によく知られた方法により製造される。薬
剤としては本発明による薬理活性化合物（活性化合物）
がそのまままたは好ましくは適当な製剤上の助剤または
付形剤と組み合せて錠剤、被覆錠、カプセル、生薬、乳
剤、懸濁液または溶液の形で使用され、活性化合物の含
量は約９５％まで、好都合には１０〜７５％である。
局所使用においては活性化合物濃度はｏ、ｏｏｔ〜１％
、好ましくは０．０１〜０．１％で充分であ　る。
所望の医薬製剤にとって適当な助剤または付形剤の例に
は、溶媒、ゲル化剤、生薬基剤、錠剤用助剤およびその
他の活性化合物用付形剤の他に酸化防止剤、分散剤、乳
化剤、泡止め剤、フレーバー、防腐剤、可溶化剤または
着色剤があげられる。
活性化合物は経口、非経口（皮下）、局所または直腸か
ら投与でき、局所投与が好ましい。
活性化合物はそれに適する添加物質例えば付形剤、安定
剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法により
適当な剤形、例えば錠剤、被覆剤、硬ゼラチンカプセル
、水性、アルコール性または油性の懸濁液または水性ま
たは油性の溶液、クリームまたは軟膏となす。不活性付
湿剤としては例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マ
グネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースま
たは澱粉特にコーンスターチが使用されうる。製剤化は
乾式造粒または湿式造粒法で行うことができる。油性の
付形剤または溶媒の適当な例をあげればヒマワリ油また
は魚肝油のような植物性または動物性の油である。
皮下または静脈投与するには活性化合物を所望の場合は
それに適する物質例えば可溶化剤、乳化剤または他の助
剤を用いて溶液、懸濁液または乳濁液となす。溶媒とし
て適当なものには例えば生理食塩溶液またはアルコール
例えばエタノール、プロパツール、グリセリン、それら
の他グルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液
、あるいはまた前記種々の溶媒の混合物があげられる。
本発明を下記実施例により、より詳細に説明する。
／ 実施例 化合物と６０°Ｃで３〜４０時間加熱する。有機相を一
般的操作： ナイジェリシンメシレートの８４製（式ｖ　：　ｚ＝Ｓ
ｏ２ＣＨ１） ７２５ｍｇ（ｌミリモル）のナイジェリシンを１．５ミ
リモルのＣＱ３０２０Ｈ３とピリジン（１０ｍ１２）中
０．５時間撹拌する。水を添加したのちこの混合物をさ
らに２０分間室温で撹拌する。水相を酢酸エチル（３Ｘ
２０ｍＱ）−ｃ’抽出Ｌ、有機相ヲｏ、ｌＮ　ＨＣＱＣ
２Ｘ１０ｍ１２）および水（２Ｘ　ＩＯｍＱ）で洗う。
硫酸ナトリウムで乾燥後回転蒸発器で濃縮する。シリカ
ゲル２５０ｇでクロマトグラフィー（溶離剤二クロロホ
ルム／メタノール３０：１〜９：１）することによりナ
イジェリシンメシレートが得られる。
方法１ １ミリモルのナイジェリシンメシレート（式Ｖ　：　Ｚ
−３Ｏ２ＣＨ３）をトルエン３０ｍＱ中に溶解させそし
て５ミリモルのテトラブチルアンモニウム水１０ｍ１２
を用いて２回洗いそして次に回転蒸発器で濃縮する。Ｃ
ＨＣＬ／　ＭｅＯＨ４０：　１−９　：　ｌのグラジェ
ントをつけてシリカゲルでクロマトグラフィーすると純
粋な化合物が得られる。
方法２ １ミリモルのナイジェリシンメシレートをＤＭＦ　２０
ｍＱ中ナトリウムアジド１０ミリモルと９０°Ｃで４０
時間加熱する。次にこの混合物をジエチルエーテル１０
０ｍ１２を用いて希釈しそして水５０ｍＱを用いて４回
へ浄する。有機相を回転蒸発器で濃縮し、残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフィーする。方法１に記載される
ようにして溶離する。
方法３ ｌミリモルのナイジェリシンメシレートをアルコール３
０ｍＱ中に溶解させそして１ミリモルのＮａＨと６０°
Ｃで６〜１８時間加熱する。この混合物をＮＨ，ＣＣで
中和したのちシロップ状となるまで蒸発させそして方法
１に記載されるようにしてクロマトグラフィーする。
方法４ １ミリモルのナイジェリシンをビリ９フ３０ｍＱ中に溶
解させそして第三ブチルジフェニルシリルクロライド１
．３ミリモルと室温で２０時間撹拌する。この混合物を
水（１００ｍ４）を用いて加水分解したのち酢酸エチル
Ｃ３×３０ｍＱ）で抽出する。
有機相を水５０ｍ＋２および０．１Ｎ　ＨＣＱ　５０ｍ
Ｑで洗う。
乾燥後この溶液を回転蒸発器で濃縮しそして方法ｌに記
載されるようにしてクロマトグラフィーする。
方法５ １ミリモルのナイジェリシンメシレートをＴＨＥ　２５
ｍＱ中に溶解させそして試薬１０３９モルおよび場合に
より０．３ミリモルのトリエチルアミンまたはＮａＨと
共に６〜３０時間還流加熱する。
水３０ｍＱを添加したのち混合物を酢酸エチルに（３×
３０ｍＱ）を用いて抽出する。有機相を水３０ｍＱおよ
び０．１Ｎ　ＨＣｌ　３０ｍＱで洗い、乾燥しそして回
転蒸発器で濃縮する。方法１に記載されるようにしてシ
リカゲルでクロマトグラフィーする。
下記第１表に示される化合物が前記方法１〜５と同様に
して製造された。表中、出発化合物（ナイジェリシンメ
シレート、式ｖ：ｚ＝ｓｏ□−ＣＨ，またはナイジェリ
シン）、溶媒、反応温度、試薬、収率および（前記方法
１〜５から選択された）適用方法が示される。第２表は
得られた化合物の分析データを選択して示すＣＣ８よび
Ｈ分析、マススペクトルにおけるナトリウム化合物の分
子質量ピーク）。
実施例番号 Ｘ 分子量 出発化合物 溶媒 墨」Ｌ 試薬 γ−］、 一−Ｎ Ｂｕ−ｎ ブチル Ｂｚ＝ベンジル Ｂｕ−第三ブチル Ｐｈ＝フェニル Ｎｉｇ−ナイジエリ／ン ■−ナイジエリシンメ／レート（式Ｖ ：Ｘ＝ＳＯ。
ＣＨ３） Ｅｔ−エチル 収】（ カー法 抗菌活性 本発明による化合物の抗菌活性をＬｏｒｉａｎ（Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ。
Ｗｉｌｌｉａｍｓ　＆　Ｗｉｌｋｉｎｓ、　ＢａｌＬｉ
ｍｏｒｅ／Ｌｏｎｄｏｎ、　１９８０）の寒天希釈試験
で測定した。その場合本発明の生成物をファクター２の
幾何級数的連続希釈によりＭｕｌｌｅｒ−Ｈ４ｎｔｏｎ
寒天中に希釈した。１個のペトリ皿はＭｔｌｌｌｅｒ−
Ｈ４ｎｔｏｎ寒天のみを包含しそして細菌増殖の対照と
して用いられた。次にペトリ皿に、試験細菌１８時間培
養物の１　：　１００希釈物０．６μＱを移すものであ
るＤｅｎ　Ｉｅｙマルチポイント接種器を用いて相当す
る試験細菌を接種しＩこ　。
３７°Ｃで１６〜１８時間インキュベーションしたのち
ペトリ皿を細菌の増殖に関して肉眼で検査しｔこ　。
本発明化合物が細菌の増殖を完全に阻害する最小濃度を
ＭＩＣ（最小阻止濃度）として記載する。
第３表には、下記細菌：スタフィロコッカス・オーレウ
ス（Ｓｔａｐｈ、　ａｕｒｅｕｓ）（ＳＧ　５１１）　
、スタフィロコッカス・オーレウス（２８５）、スタフ
ィロコッカス・オーレウス（５０３）、ストレプトコッ
カス・パイオゲネス（Ｓｔｒａｐｔ、　ｐｙｏｇｅｎｅ
ｓ）　（３０８Ａ）、ストレプトコッカス・パイオゲ不
ス（７７Ａ）、ストレプトコッカス・７エシウム（Ｓｔ
ｒｅｐｔ。
ｆａｅｃｉｕｍ）　（Ｄ）に対する種々の本発明化合物
の作用を示す（ＭＩＣμｇ／ｍＱ）。
抗ウィルス活性 細胞培養物中における抗ウイルス活性 試験物質を細胞用培地（ダルベツコＭＥＭ）中に溶解さ
せ、そしてファクター３の幾何級数的希釈系列で標準マ
イクロタイタープレート中細胞倍地■００μα中に加え
ｔ：。次にウシ胎児血清５％を含有する培地中のＨｅＬ
ａ細胞またはＶｅｒｏ細胞懸濁液（細胞密度２　Ｘ　１
０’個／ｍ（１）　ｔｏｏμＱ添加した。
この混合物を細胞が７２時間内で細胞変性効果（ＣＰＥ
）を示すように調整された各試験ウィルス懸濁液５０μ
ａで感染させた。細胞ローンを顕微鏡で検査しそしてニ
ュートラルレッドのとす込ミを光度計で測定（Ｆｉｎｇ
ｅｒ染色試験）することにより評価した。ＭＩＧは細胞
の約５０％が感染を生き延びた場合の生成物濃度（μｇ
／ｍ（２）である。
第４表は下記ウィルス： アデノ５、ワタシニア、ヘルペスＩ、ヘルペス■、イン
フルエンザＡ、パラミクソ（ｐａｒａｍｙｘｏ） ■、 ラインウィルス（ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）　ＩＩに対す
る種々の本発明化合物の作用（ＭＩＣ。
μｇ／ ｍＱ）を示す。
第９欄はＭＴＤ （最小耐容量） をμｇ　／　ｍ　Ｑで示 す。
／ ／ ／

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有するナイジエリシン誘導体およびその生理学的に受
    容されうる塩、 ここで上式 I 中ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＮ、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ＿２またはＮ＿３であるか、または 式II Ｙ−Ｒ＾１（II） （式中、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、Ｃ＿２
    −Ｃ＿１＿０−アルケニル、Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロア
    ルキル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチ
    ルフェニルゾリル、ジメチルシクロヘキシルシリル、ジ
    メチル第三ブチルシリル、ジフェニル第三ブチルシリル
    、ピロリル、ベンゾピロリル、イミダゾリル、ベンズイ
    ミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはフエニ
    ルを表し、ここで前記したアリール、ヘテロアリールま
    たはベンゾ縮合したヘテロアリールは場合によりＣ＿１
    −Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、カルボキシル、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ＿２またはＣＮによってモノ
    またはジ置換されていてもよく、そしてＹはＯまたはＳ
    を意味し、ただしここで ＹがＯである場合はＲ＾１については水素、ピロール、
    ベンゾピロール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、
    トリアゾールおよびテトラゾールを除外し、そして ＹがＳである場合はＲ＾１についてはトリメチルシリル
    、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジメチ
    ルシクロヘキシルシリル、ジフェニル第三ブチルシリル
    およびジメチル第三ブチルシリルを除外するものとする
    ）を有する基を表すか、または Ｘは式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異なって水素、Ｃ＿
    １−Ｃ＿１＿８−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿８アルケ
    ニル、Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキルまたはフェニル
    を意味し、ここで前記したアルキル、アルケニルおよび
    シクロアルキルはフェニル、ナフチルまたはチエニルに
    よってモノ置換されていることができ、そして前記した
    フェニルおよびアルキルはそのうえさらにＣＯＯＲ＾４
    （ここでＲ＾４は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６−アルキル
    を意味する）によってモノ置換されていることができる
    ものを表すか、または Ｒ＾２およびＲ＾３はそれらが結合しているＮ原子と一
    緒になつて、Ｎ−原子に直接隣接していない環ＣＨ＿２
    の１個がＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていることも
    できる５または６員のＮ含有アルキル環を構成するもの
    とする）を有する基を表すものとする。 ２）Ｒ＾１が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿３
    −Ｃ＿８−アルケニル、Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキ
    ル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル第
    三ブチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジメチルシ
    クロヘキシルシリル、ジフェニル第三ブチルシリル、ピ
    ロリル、ベンゾピロリル、テトラゾリルまたはフェニル
    を表し、ここで前記したアリール、ヘテロアリールまた
    はベンゾ縮合したヘテロアリールは場合によりＣ＿１−
    Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ＿
    １−Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｆ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ＿２またはＣＮによってモノ置
    換されていてよく、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異なって水素、Ｃ＿
    １−Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿５−Ｃ＿６−シクロアルキ
    ルまたはフェニルを意味し、ここで前記したアルキルお
    よびシクロアルキルはフェニルによってモノ置換されて
    いることができ、そして前記したフエニルおよびアルキ
    ルはそのうえさらにＣＯＯＲ＾４（ここでＲ＾４は水素
    またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルを意味する）によって
    モノ置換されていることができるものとする、 請求項１記載の式 I を有するナイジエリシン誘導体。 ３）ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＣＮ、ＣＮ、ＮＯ＿２また
    はＮ＿３であるかまたは式IIを有する基であり、そして Ｒ＾１が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿５−Ｃ
    ＿６−シクロアルキル、トリメチルシリル、トリエチル
    シリル、ジフェニル第三ブチルシリル、ジメチルフェニ
    ルシリル、ジメチルシクロヘキシルシリル、ジメチル第
    三ブチルシリル、ピロリル、ベンゾピロリル、テトラゾ
    リル、メチルテトラゾリルまたはフェニルを表し、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異なって水素、Ｃ＿
    １−Ｃ＿４−アルキルまたはフェニルを意味し、ここで
    該アルキルはフェニルによつてモノ置換されていること
    ができるものとし、または Ｒ＾２およびＲ＾３はそれらが結合しているＮ原子と一
    緒になって、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラ
    ジン環を構成するものとする、 請求項１または２記載の式 I を有するナイジエリシン
    誘導体。 ４）請求項１記載の式 I を有するナイジエリシン誘導
    体を製造するに当り、 ナイジエリシン（式 I ：Ｘ＝ＯＨ）を親電子基供与性
    化合物IV Ｈａｌ−Ｚ（IV） （式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩでありそしてＺは
    −ＳＯ＿２ＣＨ＿３、−ＳＯ＿２ＣＦ＿３、▲数式、化
    学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
    あります▼を意味する）と反応させて式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｚは式IVに記載される意味を有する）を有する化
    合物とし、そして次に ａ）この化合物ＶをＮａＮ＿３とまたは式VIＭ−Ｘ′（
    VI） （式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋまたは四級有機アンモニウ
    ムフラグメントを意味しそしてＸ′はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＳＣＮ、ＣＮまたはＮＯ＿２を意味する）を有する
    化合物と反応させて式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中Ｘ′はＮ＿３であるかまたは前記式VIに記載され
    る意味を有する）を有する化合物とするか、または ｂ）ナイジエリシンまたは式Ｖを有する化合物を式VII
    またはVII′ ＨＹ−Ｒ＾１（VII）▲数式、化学式、表等があります
    ▼（VII′） （式中、Ｙ、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記式 I に記載さ
    れる意味を有しそしてＲ＾１はトリメチルシリル、トリ
    エチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジメチルシク
    ロヘキシルシリル、ジフェニル第三ブチルシリルおよび
    ジメチル第三ブチルシリル以外の前記式 I に記載され
    る意味を有する）を有するアルコール、チオールまたは
    アミンと反応させて式 I （式中ＸはＹ−Ｒ＾１または
    ▲数式、化学式、表等があります▼を意味し、ここでＹ
    、Ｒ＾２およびＲ＾３は式 I に記載される意味を有し
    そしてＲ＾１はトリメチルシリル、トリエチルシリル、
    ジメチルフェニルシリル、ジメチルシクロヘキシルシリ
    ル、ジフェニル第三ブチルシリルおよびジメチル第三ブ
    チルシリル以外の式 I に記載される意味を有する）を
    有する化合物とするか、または ｃ）ナイジエリシンを式VIII Ｈａｌ′−Ｓｉｌ（VIII） （式中Ｈａｌ′はＣｌまたはＢｒでありそしてＳｉｌは
    トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニ
    ルシリル、ジメチルシクロヘキシルシリル、ジフェニル
    第三ブチルシリルまたはジメチル第三ブチルシリルを意
    味する）を有する化合物と反応させて式 I （式中、Ｘ
    はＹ−Ｒ＾１であり、Ｙは酸素であり、そしてＲ＾１は
    トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニ
    ルシリル、ジメチルシクロヘキシルシリル、ジフェニル
    第三ブチルシリルまたはジメチル第三ブチルシリルを意
    味する）を有する化合物とし、そして場合により次に式
    I の化合物をその生理学的に受容されうる塩に変換す
    る、 ことからなる方法。 ５）請求項１記載の式 I を有する化合物を含有する薬
    剤。 ６）請求項１記載の化合物の薬剤としての使用。 ７）抗ウィルス活性および抗菌活性を有する薬剤として
    使用するための請求項１記載の化合物。 ８）請求項１記載の式 I を有する化合物の１種または
    それ以上を薬剤中に含有させることからなる、抗ウィル
    ス活性および／または抗菌活性を有する薬剤の製法。
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