JPH0288527A - 虚血治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は虚血治療用組成物、更に詳しくは、哺乳動物に
投与することにより、虚血を治療したりおよび／または
梗塞大きさを減少せしめる、薬効成分として、ノルチア
ゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、５Ｑ３１７６５または５
Ｑ３２３２４などのカルシウム管遮断剤および５Ｑ３０
７４１などのトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤または
ダシキシベン（ｄａｚ。

ｘｉｂｅｎ）などのトロンボキサンシンセターゼ抑制剤
から成る虚血治療用組成物に関する。

従来技術と発明が解決しようとする課題正常な条件下で
抗虚血特性を有する後柱かの化合物が知られている。こ
れらの化合物の多くの作用機構は、せいぜい不完全にし
か理解されていない。これらの化合物のあるものは、異
なる分子部位で作用しうるが、最終的には同様な生理的
機構を介して作用する。カルシウム拮抗剤は、心筋機能
の減退および虚血領域への血流増加に関する効果によっ
て、厳しい心筋虚血を減少させるのに有効である〔セケ
レスＬ、らのｒＢ　ｒ、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏ
ｌ　Ｊ“新型心筋虚血におけるジルチアゼムの保護作用
の心筋流量変化の重要性”（８６・３４１〜３５０頁、
１９８５年）、およびグロバーＧ、およびパーハムＣ１
のｒＥｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ、’ベース誘
発虚血中のＳＴ−セグメント隆起および心筋血流分配に
対するジルチアゼムの効果“（１４３：１０９〜１１７
頁、１９８７年）参照〕。またプロプラノロール（ｐｒ
ｏｐｒａｎｏｌｏｌ）などのβ−アドレノセプタ拮抗剤
ら厳しい虚血エピソードを減少でき、この減少も機能ま
たは流量に関する効果によって起る〔コンウェイＲ６お
よびウェイストＩのｒＪ、ｃｌｉｎ、　ｌ　ｎｖｅｓＬ
、Ｊ、“イヌ心臓の虚血領域におけるｏｔ（Ｊｌ−給と
消費の関係改善のプロプラノロールの機能”（７〇二３
２０〜３２９頁、１９８２年）参照］。従って、これら
２つの化合物の組合せが、他に知られていない保護機構
が存在しない限り、単に一方または他方の化合物のみの
用量の増大によって期待される効果以上の付加的効果を
発揮しうろことを予想できるものではない。他の問題の
１つは、これら２つの化合物を組合せると、禁忌とされ
る付加的な影響がもたらされることである。−例を挙げ
ると、β−遮断剤およびカルシウム拮抗剤の場合、過度
の低血圧および頻脈が見られる。これは、既に心臓機能
が非常に危険な状態となるような臨界的医療状況にある
患者にとって禁忌となる。このように心筋虚血のマルチ
薬物処置は、生理的作用機構が異なる薬物を用いるとき
が最得と思われる。

最近、トロンボキサンレセプタ拮抗剤は有効な抗虚血特
性を有し、該特性は心臓作用または血流の変化に左右さ
れないで発現することが知られている〔グロパーＧ、お
よびシュマヂャーＷ、の［Ｊ。

Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ
、”イヌの心筋梗塞大きさに対するトロンボキサンレセ
プタ拮抗剤５Ｑ２９５４８の効果”（１１：２９〜３５
頁、１９８８年）参照〕。かかる拮抗剤は、カルシウム
拮抗剤またはβ−遮断剤と異なる機構を介して作用する
と思われる。

発明の構成と効果 本発明は、カルシウム管遮断剤およびトロンボキサンＡ
、レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑
制剤から成る虚血治療用組成物を提供するものであり、
ここでカルシウム管遮断剤とトロンボキサンＡ、レセプ
タ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤の重
量比は、約０１．１〜ＩＯ：ｌ、好ましくは約０．４：
ｌ〜２．５１の範囲で選定すればよい。ずなわち、治療
上有効量のカルシウム管遮断剤をトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制
剤と組合せて、哺乳動物に長期にわたって全身投与、た
とえば経口または非経口投与することにより、長期にわ
たって虚血を治療したりおよび／または梗塞大きさを減
少せしめることができる。

なお、本明細書で用いる「虚血」とは、たとえば間欠性
波行、ノヨック、外傷、出血、血栓症、血餅などによっ
て起る。血流減少、たとえば大脳虚血、心筋虚血、四肢
の虚血等を指称する。

カルシウム管遮断剤とトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗
剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤の組合せは
、カルシウム管遮断剤のみを用いて得られる効果を越え
る付加的抗虚血効果、たとえば心筋梗塞大きさの減少、
再閉塞の防止およびアンギナ痛の縮少をもたらし、しか
も低血圧や頻脈といった付加的な副作用がない点で、虚
血治療において意外でかつユニークな考えであるといえ
る。さらに本発明の虚血治療用組成物は、それぞれ作用
機構の異なる化合物を包含するものであり、マルヂ病囚
の虚血性心臓病の有効な治療に用いることができる。−
例としては、トロンボキサン拮抗剤は血栓形成を抑制す
る可能的効力を有するが（この点はカルシウム管遮断剤
と異なる）、一方、カルシウム管遮断剤は冠状動脈の流
量を下げる血栓によって起る虚血に拮抗する場合に、血
栓形成により開始する不安定なアンギナである。このよ
うにして、かかる患者にとって健康増進をもたらす良好
なチャンスが得られる。

本発明で用いるカルシウム管遮断剤（以下、カルシウム
進入遮断剤またはカルシウム拮抗剤と称することもある
）としては、Ｕ、Ｓ特許第３５６２２５７号に記載のノ
ルチアゼム、すなわち式０式％（３） Ｈ）−オンが好ましい。

さらにカルシウム管遮断剤として、ＵＳ、特許出願第４
２１８７号（１９８７年４月２４日出願）に記載の如き
、式： ％式％） のベンズアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうろ
塩が挙げられる。

上記式において、 Ｒ１は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、ア
リールアルキル、ヘテロアリールカルボニルまたは一〇
　　Ｎ　Ｘ　＋　Ｘ　ｔ　；Ｒ７およびＲ３はそれぞれ
独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリー
ルアルキル、またはＲ３とＲ３はそれらが結合する窒素
原子と合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホ
リニル；Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリー
ルアルコキシ、ジアリールアルコキン、アリールアルキ
ル、シアノ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、　ＯＣ
ＮＸ、Ｘ２、フルオロ置換アルコキシ、フルオロ置換ア
ルキル、（シクロアルキル）アルコキシ、−ＮＯ３、Ｎ
　Ｘ　＊　ＸＸ−１−８（０）アルキル、−９（０）ｍ
アリール、Ｃ−Ｘ、　　または−０−Ｃ−Ｘ。

ｎは２または３： ｍは０．ｌまたは２； ＸｌおよびＸ、はそれぞれ独立して水素、アルキル、ア
リールもしくはヘテロアリール、またはＸ。

とＸ、はそれらが結合する窒素原子と合してピロリンニ
ル、ピペリンニルまたはモルホリニル、Ｘ、およびｘ４
はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルカノイル、ア
リールカルボニル、ヘテロアリール力ルホニルまたは Ｃ−ＮＸ、Ｘ、。

Ｘ、はヒドロキシ、アルフキ／、アリールオキシ、アミ
ノ、アルキルアミノまｆこはジアルキルアミノ、および Ｘ８はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシであ
って、Ｒ４が７−アルキル基のとき、Ｒ４は環に結合す
る第三級炭素原子を有しなければならない。

また上記で用いる各種語句において、 「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、１．２または３個のア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル
（炭素数１〜４）、アルコキシ（炭素数１〜４）、アル
カノイルオキシ、カルバモイルまたはカルボキシル基で
置換されたフェニルである。

「ヘテロアリール」とは、ピリジニル、ピロリル、イミ
ダゾリル、フリル、ヂエニルまたはチアゾリルを指称す
る。

かかるベンズアゼピン誘導体にあって、式。

＼ ＣＨ。

／ ／　＼ Ｒ，Ｒ。

〔式中、Ｒ２およびＲｏは共にＣＨ３、またはＲ７とＲ
３の一方はＨで、他方はＣＨ８である〕の化合物または
その塩酸塩が好ましい。

本発明での使用に好適な他のカルシウム拮抗剤らしくは
カルシウム拮抗剤の具体例は、ベラパミール（ｖｅｒａ
ｐａｍｉｌ）、ヂアバミール（Ｌｉａｐａｍｉ　Ｉ）、
後記４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン類にフェ
ノピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）を含む）等である。

本発明で使用しうる４−フェニル−１，４−ジヒトロビ
リジンカルンウム拮抗剤は、式・で示される。

かかる化合物およびその製法については、ＵＳ特許第３
６４４６２７．３４８５８４７．３４８８３５９．３５
７４８４３．３７９９９３　、ｉ、３９３２６４５およ
び４１５４８３９号に開示されている。

本発明のビーズ状組成物に配合しうるジヒドロビリジン
力ルノウム拮抗剤としては、上記式（Ａ）において、Ｒ
１かＣＨ３、Ｒ２がｃ１］、であり、Ｎｏ。

が２位に位置する化合物（Ａ）、すなわち、式〔式中、
Ｒ，およびＲ１は同一もしくは異なって、低級アルキル
または低級アルコキシ（低級アルキル）であり、低級ア
ルキルおよび低級アルコキンの炭素数は１〜４である〕 のニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）が好ましく、
この化合物はＵ、Ｓ、特許第３６４４６２７および３４
８５８４７号に開示されている。

本発明での使用に好適な他の好ましい４−フ工ニル−１
４−ジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤としては、ニル
ジピン、すなわちＲ，が−（ＣＨりｔＯＣ３Ｈ７、Ｒ６
が−（ＣＨｔ）ｔＯｃｉＨｙであり、ＮＯ２が３位に位
置する化合物（Ａ）（Ｕ、Ｓ　特許筒３４８８３５９お
よび３５７４８４３号に開示）：ニモジピン（ｎｉｍｏ
ｄｉｐｉｎｅ）、すなわちＲ１が−（ＣＨｘ　）　ｔ　
ＯＣＨｓ、Ｒ７が−ＣＨ（ＣＨ！ｌ）２であり、ＮＯ２
が３位に位置する化合物（Ａ）（Ｕ、Ｓ　特許筒３７９
９９３４および３９３２６４５号に開示）；ニドレンツ
ビン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、すなわちＲ１がＣ
Ｉ（、ＣＨ３、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｎｏｔが３位に
位置する化合物［Ａ）（Ｕ、Ｓ　特許筒３７９９９３４
および３９３２６４５号に開示）：およびニソルジピン
（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、すなわらＲ１が−ＣＨ３
、Ｒ２が−ＣＨ，Ｃｌ−１（Ｃ）髪。）、であり、Ｎ　
Ｏｔが２位に位置する化合物（Ａ）（Ｕ、Ｓ、特許筒３
７９９９３４．３９３２６４５および４１５４８３９号
に開示）が挙げられる。

本発明で使用しうるさらに他のカルシウム管遮断剤とし
ては、Ｕ、Ｓ　特許筒４６５４３３５お上び４５８４１
３１号に開示のベンゾチアゼピン誘導体、ＵＳ、特許筒
４６５０７９７および４６４７５６１号に開示のベンゾ
チアゼピン誘導体、およびＵ、Ｓ、特許筒４６８４６５
６．４６８９４１４および４６８４６５５号に開示のピ
リミジン誘導体が挙げられる。

本発明で使用しうるトロンボキサンＡ！レセプタ拮抗剤
としては、スニットマン（Ｓ　ｎｉｔｍａｎ）らのＵ、
Ｓ、特許第４５３７９８１号に開示の７−オキサビシク
ロヘプテン化合物、特に口Ｓ−［ｌα。

２β（５Ｚ）、３β（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ）、４α］］−
７［３−（３−ヒドロキン−４−フェニル−１−ペンテ
ニル）−７−オキサピノクロ［２．１］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸、ナカネらのＵＳ、特許第４４１
６８９６号に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換ア
ミノプロスタグランジン類縁体、特に［１Ｓ−［１α、
２β（５Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［［２−（
フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−
７−オキサビシクロ［２．１］ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸、ナカネらのＵ、Ｓ　特許第４６６３３３
６号に開示の７−オキサピノクロヘプタン置換ジアミド
プロスタグランジン類縁体、特に［］Ｓ−［１β、２α
（５Ｚ）、３α、４β］］−７−［３−［［［［（！−
オキソヘプヂル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］
−７オキザヒンクロ［２．１］ヘプト−２−イル］５−
ヘプテン酸〔ＳＱ３０４７１）（これが好ましい）およ
びその対応テトラゾールや、［ｌＳ−［１α、２　β（
Ｚ）、３　　β、４　α］］−７−［３−［［［［（４
ンクロへキノルー１−オキツブデル）アミノ］アセチル
］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２２，１］
ヘプト−２−イル］−５〜ヘプテン酸、ウィッチ（Ｗｉ
ｔｔｅ）らのＵ、Ｓ、特許第４２５８０５８号に開示の
フェノキシアルキルカルボン酸類、特に４−［２−（ベ
ンゼンスルファミド）エチル］フェノキノ酢酸（８Ｍ１
３１７７、ベーリンガー・マンハイム）、ウィッチらの
Ｕ、Ｓ、特許１４４４３４７７号に開示のスルホンアミ
ドフェニルカルボン酸類、特に４−［２−（４−クロロ
ベンゼンスルホンアミド）エチル］フェニル酢酸（ＢＭ
Ｉ３５０５、ベーリンガー・マンハイム）、Ｕ、Ｓ、特
許第４７５２６１６号に開示のアリールチオアルキルフ
ェニルカルボン酸類、特に４−（３−（（４−クロロフ
ェニル）スルホニル）プロピル）フェニル酢酸が挙げら
れる。

また本発明での使用に好適な他のトロンボキサンＡ、レ
セプタ拮抗剤としては、これらに限定されるものではな
いが、（Ｅ）−５−［［［（ピリジニル）［３−（）リ
フルオロメチル）フェニル］メヂレン］アミノ］オキシ
コベンタン酸（別名Ｒ６８０７０゜ジャンセン・リサー
チ・ラボラトリーズ）、３−［１（４−クロロフェニル
メチル）−５−フルオロ３−メチルインドール−２−イ
ル］−２．２−ツメチルプロピオン酸（（Ｌ−６５５２
４０、メルクフロスト）、ｒＥｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　ｊ（＋　３５（２）、１９３頁、１９８７年
３月！り日）〕、５（Ｚ）７−（［２，４，５−シス］
−４−（２−ヒドロキンフェニル）−２−トリフルオロ
メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸（
（ＩＣ＋　　１８５２８２）、ｒＢｒｉｔ、Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ　　９０（Ｐｒｏｃ、Ｓｕｐｐｌ）Ｊ（２
２８アブストラクト、１９８７年３月）〕、５（Ｚ）−
７−［２，２−ツメチル−４−フェニルｌ　３−ジオキ
サン〜ンスー５−イルコヘプテン酸（（ＩＣ［１５９９
９５）、ｒ　Ｂ　ｒｉｔ、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃ
。

１、８６　（Ｐ　ｒｏｃ、　Ｓ　ｕｐｐｌ）Ｊ（８０８
アブストラクト、１９８５年１２月）コ、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス［７−（３−クロロベンゼンアミノスルホニル）−１
．３，４テトラヒドロ−イソキノリル］ジスルホニルイ
ミド（（ＳＫＦ　８８０４６）、ｒＰｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｓｔＪ（２５（３）、１１６アブストラクト、１
１？アブストラクト、１９８３年８月）〕、［ｌα（Ｚ
）−２β。

５α］−（＋）−７−［５−［［（＋　、ビービフェニ
ル）４−イル］メトキシｌ−２−（４−モルホリニル）
３−オキソンクロペンチルコー４−ヘプテン酸（（Ａ８
２３８４ｇ、グラクツ）、ｒｃ　１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ
ｊ（７２（６）、１２０８頁、１９８５年１２月）］、
レバロール７７　：／　（ｌｅｖａｌ　１ｏｒｐｈａｎ
）　・アリルプロミド（（０Ｍ３２１９＋、サノフイ）
、ｒＬｉｒｅ　Ｓｃｉ、ｊ（３１（２０〜２１）、２２
６１頁、１９８２年！１月１５日）〕、（〕Ｚ、２−エ
ンドー３−オキソ７−（３−アセチル−２−ビシクロ［
２．Ｉ］ヘプチル−５−ヘプタ−３Ｚ−エノン酸・４〜
フエニルヂオセミ力ルバゾン（（ＥＰＯ９２、ニシンバ
ラ大学）、ｒ１３ｒｉｔ、Ｊ、ＰｈａｒｍａｃｏｌＪ（
８４（３）、５９５頁、１９８５年３月）〕が挙げられ
る。

本発明での使用に好適なトロンボキサンシンセターゼ抑
制剤の具体例としては、これらに限定されるものではな
いが、ダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎＸＤＺ１プフ
ィザ−（Ｐ　ｆｊｚｅｒ））、イミダゾール、１ベンジ
ルイミダゾール、イミダゾ［１，５−ａｌピリジン−５
−ヘキサン酸（ＣＣ；５１３０８０）、７（１−イミダ
ゾリル）ヘプタン酸（７−１１−ＩＡ）、ダズメグレル
（ｄａｚｍｅｇｒｅｌ）またはオゼグレル（ｏｚｅｇｒ
ｅｌ）が挙げられる。

本発明を実施する場合、上記カルシウム管遮断剤とトロ
ンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシ
ンセターゼ抑制剤を組合せて、哺乳動物（たとえばサル
、イヌ、ネコ、クツ１−、ヒト等）に投与されてよく、
またそれ自体を錠剤、カプセル剤、エリキンル剤まＪこ
は注射液剤などの通常の全身性網形で配合することがで
きる。また、かかる網形に、必要な担体物質、賦形剤、
潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトー
ル）、酸化防ＩＬ剤（たとえばアスコルビン酸または重
亜硫酸ナトリウム）等を配合して乙よい。経口剤形が好
ましいが、非経口剤形ら十分満足できるものである。

投与用量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与
方法、網形、生活規制および所定効果に応じて注意深く
調整すべきである。

すなわち、経口投与の場合に満足な結果を得るには、カ
ルシウム管遮断剤を約０．Ｏ１〜ｔｏ（１＋９／ｋｇ、
好ましくは約０．１〜２５ｕｙ／ｋｇの量で使用し、か
つこれに組合せて、トロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制
剤を約０．０１−１００９／ｋｇ、好ましくは約０，１
〜２５ｍ９７ｋｇの量で使用すればよく、この場合、カ
ルシウム管遮断剤とトロンホキサンＡ、レセプタ拮抗剤
またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤を同一の経口
剤形で混合して使用するか、あるいは別々の経口剤形に
より同時に投与すればよい。

好ましい経口剤形（たとえば錠剤またはカプセル剤）は
、約０１〜５００＋１９、好ましくは約１２５〜２００
所（さらに好ましくは約２５〜１５０ｍ９）のカルシウ
ム管遮断剤を含有し、かつ約１〜３５０ｍｇ、好ましく
は約２〜２００ｘ９（さらに好ましくは約３０〜１５０
ｍ９）のトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤またはトロ
ンボキサンシンセターゼ抑制剤を含有する。

非経口投与（これが好ましい）の場合、約０．００５〜
Ｌ　Ｏ１１１９／　ｋｇ、好ましくは約０．０１〜ｌｘ
９／ｋｇのカルシウム管遮断剤を使用し、かつこれに組
合せて、約０．００５〜２０次ｇ／ｋｇ、好ましくは約
０．Ｏ１〜２１９／ｋｇのトロンボキサンＡ、レセプタ
拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤を使用
すればよい。

本発明の虚血治療用組成物は、上述の網形で１日１回ま
たは２〜４回の分割用量にて投与することができる。な
お、患者への投与は、低用量で開姶し、その後徐々に用
量を上げてゆくことが推奨される。

各種寸法の錠剤を製造するには、上記用量範囲の活性物
質の一方または両方を含みたとえば総重量約５０〜７０
０巧の錠剤とすることができ、残りの成分は通常の医薬
実務で用いられる生理学的に許容しうる担体物質である
。勿論、これらの錠剤は分別用量で供するため刻み目を
入れることができる。′同様にしてゼラチンカプセル剤
を調剤することができる。

また液状製剤は、活性物質の一方または両方を医薬投与
で許容される通常の液状ビヒクルに溶解または懸濁して
、１〜４杯のスプーン分の所望用１と４−ることにより
製造することができろ。

かかる網形は、！日当り１〜４回投与の生活規制で患者
に投与することができる。

他の改変法によれば、投与スケジュールをより綿密に調
節するため、活性物質を別々に個々の用量単位で、同時
にまたは慎重な調整時間で投与すればよい。血濃か増し
、かつ規制的な投与スケジュールで維持されるので、両
方の活性物質の同時存在により同一の結果が得られる。

個々の活性物質は、上記と同じ方法で、異なる単位剤形
で個別に調剤することができる。

本発明におけるカルシウム管遮断剤とトロンボキサンＡ
！レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンンンセターゼ抑
制剤の定量混合は、特に経口投与用の錠剤またはカプセ
ル剤がより便宜的で好ましい。

本発明の製剤組成物を調製する場合、上述した量の活性
物質を、個々の単位剤形で生理学的に許容しうるビヒク
ル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、風味剤等
と共に、通常の医薬実務に従って配合する二とができる
。

錠剤に配合しうる補助剤の具体例は、トラガカントゴム
、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの
結合剤、リン酸シカルシウムまたはセルロースなどの賦
形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸な
どの崩壊剤、ステアリン酸またはステアリン酸マグネノ
ウムなどの潤滑剤、サクロース、ラクトースまたはサッ
カリンなとの甘味剤、オレンジ、ペパーミント、冬緑浦
またはチェリーなどの風味剤である。単位剤形がカプセ
ル剤のとき、上述の補助成分に加えて、脂肪油などの液
状担体を配合してらよい。また、コーティングとしであ
るいは単位剤形の物性を改良ずろため、他の物質を配合
してもよい。たとえば、ノエラックらしくはノユガーま
たは両方を錠剤またはカプセル剤にコーティングしても
よい。シロップのエリキンル剤は、活性物質、担体とし
て水、アルコールなど、可溶化剤としてグリセロール、
汁味剤としてサクロース、保存剤としてメチルおよびプ
ロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジな
どの風味剤を含有しうる。

上述した活性物質の多くは、一般に公知の医薬的に許容
しうろ塩、たとえばアルカリ金属塩や他の通常の塩基性
塩または酸付加塩を形成する。かかる塩の形成に用いる
塩基物質は、粗化合物に実質上対応する公知のものであ
る。

このようにして調製した製剤は長期にわたって、すなわ
ち、虚血の可能性が残っていたり、あるいはその徴候が
続く限り投与される。週２度、ａ１度または毎月ごとに
一定ｍの配合物を付与しうる徐放性製剤などの使用も可
能である。なお、最小限度の薬理効果を得るには、少な
（とも１〜２週間の投与期間が必要である。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 虚血治療および／または心筋梗塞大きさの減少のため、
経口投与に好適なトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤／
カルシウム管遮断剤製剤を以下に記載する。

それぞれ４００ｍ９のトロンボキサンＡ、、レセプタ拮
抗剤および１００ｍｇのジルチアゼムを含有する１００
０個の錠剤を、下記成分から製造する。

［１Ｓ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α、４　β］
］−７−［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ
］アセチルコアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２．ｌ］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸〔ＳＱ３
０７４１）　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・
４００９ノルチアゼム　　　　　　　　　・・１００９
コーンスターチ　　　　　　　　　・・・　５０９ゼラ
ヂノ　　　　　　　　　　　・・　　７．５９アビセル
（Ａ　ｙｉｃｅｌ） （微結晶セルロース）　　　　　　・・　２５ｇステア
リン酸マグネシウム　　　・・　　２，５ｇ上記５Ｑ３
０７４１．ジルチアゼムおよびコーンスターチをゼラチ
ン水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末
とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネノウムを
加えて、混合し顆粒化する。これをタブレット成形機で
打錠して、それぞれ５００！Ｉｙの活性成分を含有する
錠剤１０００個を得る。

実施例２および３ 以下に示す成分のエアゾール製剤を、虚血治療および／
または心筋梗塞大きさの減少に使用することができる。

実施例２　　　　　　　　　　配合量１重量％Ｍ分　　
　　　　　　　　　　　　（好適量）ＳＱ３０７４１ ニフェジピン エタノール ０．０１〜ｌ （０，０５） ・０．０１〜１ （０，０５） ・・　　５〜５０ フレオン（Ｆ　ｒｅｏｎ）　１．１ または１４／フレオン 璽２（５０：５０）混合物　　　　・・・　５０〜９５
（７４，９５） 実施例３ 区外　　　　　　　　　　　　配合ｍ、玉爪％５Ｑ３０
７４１　　　　　　　　　・・・０．０１〜Ｉベラパミ
ール　　　　　　　　・・０．０１〜ｌ界面活性剤（オ
レイン酸、 オレイルアルコール、レシチン）・・・　十分量水　　
　　　　　　　　　　　　・・・　十分量フレオン１１
またはフレオン １２（５０：５０）混合物　　・・・全体を１００％実
施例４ カルシウム管遮断剤およびトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤を投与するのに用いる注射液を、以下の
手順で調製する。

７＋ｓ　　〜［ｌ　α　、２　β（５Ｚ）、３　　β　
、４　α］コ＝　７−［３−［［２−（フェニルアミノ
）カルボニル］ヒドラツノ］メチル」−７−オキサビシ
クロ［２．ｌ］ヘプト−２−イル」−５−ヘプテン酸〔
ＳＱ２９５４８）または５Ｑ３０７４１ ・・　２５００＋９ ニフェジピンまたはジルチアゼム・・・２５００Ｂメチ
ルパラベン　　　　　　　　・・・　　　５７９プロピ
ルパラベン　　　　　　　・・・　　　ｌ巧塩化ナトナ
トリウム　　　　　　・・・　　２５９注射用水（十分
量）　　　　　　　・・　　　５Ｑ上記カルシウム管遮
断剤、トロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤、保存剤およ
び塩化ナトリウムを３０の注射用水に溶解し、次いで注
射用水で容量を５Ｑとする。溶液を殺菌フィルターで濾
過し、これを殺菌バイアルに無菌充填し、殺菌ゴム栓で
富閉する。各バイアルは、１５０ｉＱの注射液当り７５
ｘｇの活性成分を含有する。

実施例５ 実施例４において、使用するトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤がＵ、Ｓ、特許第４２５８０５８号に開
示のフェノキシアルキルカルボン酸、すなわちｌ−［２
−（ベンゼンスルファミド）エチル］フェノキン酢酸で
ある以外は、同様にして虚血治療および／または心筋梗
塞大きさの減少に用いろ注射液を調製する。

実施例６ 実施例４において、使用するトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤が［１Ｓ−［１α、２β（Ｚ）、３β。

４α］］−７−［３−［［［［（４−ンクロへキシル−
１オキソブチル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］
７−オキサビシクロ［２．１］ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸である以外は、同様にして虚血治療に用い
る注射液を調製する。

実施例７ それぞれ２００幻のＳＱ３２３２４および４００屑９の
５Ｑ３０７４１を含有する１０００個の錠剤を、下記成
分から製造する。

（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，３，４゜
５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）１−
［２−（メチルアミノ）エチル］−６−（トリフルオロ
メチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ
塩酸塩〔ＳＱ３２３２４）・・・　２００９ ＳＱ３０７４１　　　　　　　　　・・・　４００ｇラ
クトース　　　　　　　　　　・・・　１００ｇアヒセ
ル　　　　　　　　　　　・・　１５０ｇコーンスター
チ　　　　　　　　・・・　　５０ｇステアリン酸マグ
ネンウム　　　　　　　５ｇ上記５Ｑ３２３２４．５Ｑ
３０７４１、ラクトースおよびアヒセルを混合し、これ
にコーンスターチをブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを加える。乾燥混合物をタブレット成形機で打錠
して、それぞれ２００１！９の活性成分を含有する１０
００個の錠剤（５０５ｍｇ）を得る。かかる錠剤に、着
色剤としてイエロー＃６含有レーキを含むメチルセルロ
ース（ＭｅｔｈｏｃｅｌＥ　ｌ　５　）溶液をコーティ
ングする。得られる錠剤は、虚血治療および／または心
筋梗塞大きさの減少に有用である。

実施例８ それぞれ２５０ｍｇのジルチアゼムおよび２５０Ｍ９の
５Ｑ３０７４１を含有するツーピース＃１ゼラチンカプ
セル剤に、下記成分混合物を充填する。

５Ｑ３０７４１　　　　　　　　−　２５０ｉ９ジルチ
アゼム　　　　　　　　　・・・　２５０３！９ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　’ｌ！Ｒｇ［ＪＳＰ
ラクトース　　　　　　　・・・　１９３ＪＩ９得られ
るカプセル剤は、虚血治療に有用である。

実施例９ 虚血治療および／または心筋梗塞大きさの減少に用いる
注射液を、以下の手順で調製する。

（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−［（２ジ
メチルアミノ）エヂル］−１．３，４．５−テトラヒド
ロ−４−（４−メトキンフェニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン２−オン・モノ
塩酸塩〔ＳＱ３１７６５）・・・　５００１９ ＳＱ３０７４１　　　　　　　　　　　　　・　２５０
肩９メヂルパラベン　　　　　　　　　　　　５ｍｇプ
ロピルパラベン　　　　　　　　・・　　　Ｌ１塩化す
！・リウム　　　　　　　　・・・　　２５肩９注射用
水（十分量）　　　　　　　・・・　　　５ｅ上記５Ｑ
３１７６５．５Ｑ３０７４１．保存剤および塩化ナトリ
ウムを３Ｑの注射用水に溶解し、次いで容量を注射用水
で５０と４゛る。溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌
バイアルに無菌的に充填し、殺菌ゴム栓で閉鎖する。各
バイアルは、１００ｒｉ９（１）活性成分／ｌｎＱ、ｍ
度ノ注射液５　ＩＲＱヲ含有ｔろ。

実施例ＩＯ 実施例１の記載に準じ製造した、虚血治療および／また
は心筋梗塞大きさの減少用の経口投与に好適なトロンボ
キサンンンセターゼ抑制剤／カルノウム管遮断剤製剤を
、以下に示す。

それぞれ４００ηのトロンボキサンシンセターゼ抑制剤
および１００乃のジルチアゼムを含有する１０００個の
錠剤を下記成分から製造する。

ダシキシベン　　　　　　　　　・・・　４００ｇジル
チアゼム　　　　　　　　　・・　１００ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　・　　５０９ゼラヂン　　　　
　　　　　　　・・・　　７．５９アビセル　　　　　
　　　　　　・・・　　２５９ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　・　　２．５ｇ実施例Ｉ＋ 実施例４の記載に争じ、カルンウム管遮断剤およびトロ
ンボキサンシンセターゼ抑制剤の投与に用いる注射液を
製造し、その組成は以下の通りである。

イミダゾールまたはｌ−ベンジルイミダゾール・２５０
０３１ｇ ニフェジピンまたはジルチアゼム・・・２５００ｍｇメ
チルパラベン　　　　　　　　・・　　　５１１９プロ
ピルパラベン　　　　　　　・・・　　　１Ｍｇ塩化ナ
トリウム　　　　　　　　・・・　　２５９注射用水（
十分量）　　　　　　　・・　　　５ｇ実施例１２ トロンボキサンシンセターゼ抑制剤としてイミダシ［１
，５−ａ］ピリジン−５−ヘキザン酸（ＣＧＳ　１３０
８　Ｑ）を用い、実施例４と同様にして虚血治療および
／または心筋梗塞大きさの減少に使用する注射液を調製
する。

実施例１３ 心筋虚血の治療において、トロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤５Ｑ２９５４Ｂおよびカルシウム管遮断
剤５Ｑ３１７６５の組合せの使用を説明するために、以
下に示す実験を行った。なお、添付図面中、第１図は１
５分ＬＡＤ閉塞後の５Ｑ２９５４８の収縮機能回復効果
を示すグラフ、および第２図は１５分ＬＡＤ閉塞後の５
Ｑ２９５４８（ｎ７）および／または５Ｑ３１７６５（
単独ｎ＝６、組合せｎ−６）の回復機能効果を示すグラ
フである。

先のウニイナーＪ、Ｍ、らのｒ　Ｃａｒｄ　１ｏｖａｓ
ｃ　、　Ｒｅｓ　。

Ｊ（ｌＧ−６７８頁、１９７６年）に記載の如く、たと
えわずかな壊死が起こらなくとも、短期間の冠閉塞後に
は通常、ある程度の収縮機能不全または“昏倒“が持続
する。この機能不全の機能についてはあまり知られてい
ないが、ある外観的な“再潅流外傷”、たとえば賦活炎
症性応答が機能しうる［マイヤーズＭ、Ｌ、らのｒｃｉ
ｒｃｕｌａｔｉｏｎＪ（７２；９１５頁、１９８５年）
参照］。カルシウム管遮断剤５Ｑ３１７６５は、虚血後
の収縮機能不全の回復を改善しうろことがわかった。カ
ルシウム管遮断剤は、他の虚血モデルにおいて、再潅流
期間中に有効であり、従って５Ｑ３１７６５の保護効果
は冠閉塞の場合に最も起こる傾向があることについては
認められていない［Ｋｌｅｎ　Ｈ，Ｈ，の［Ｃ１ｒｃｕ
ｌａｔｉｏｎＪ（６９：１０００頁、１９８４年）参照
］。

この心筋昏倒に寄与するトロンボキサンＡｔ（ＴＸＡ）
の機能について、以前に試験されていない。

ＴＸＡは虚血中、特に再潅流中に放出し［タナベＭ、ら
のｒ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｒｅｓ、　Ｊ（１６：
　９９頁、１９８７年）参照］、このためＴＸＡは短期
閉塞後に心筋昏倒を激化する役割をもつと思われる。こ
の可能性を調べる１つの手段は、平行合成経路からアラ
キドン酸代謝産物の産生を変更せずに、ＴＸＡ仲介事象
を廃止する利点を持つ選択性ＴＸＡレセプタ拮抗剤の使
用である［ベアテレＶ、らの「ＢｌｏｏｄＪ（６３：１
４６０頁、１９８４年）参照］。

従って、本実験の第１目的は、心筋梗塞をもたらすのに
不十分な急性冠閉塞後に、選択性ＴＸＡ／エンドパーオ
キシドレセプタ拮坑剤５Ｑ２９５４８が収縮機能の回復
増大をらたらしうるかどうかを決定することである。

′ｒＸΔ拮抗剤が昏倒した心筋層のこのモデルで有効で
あることがわかれば、ＴＸＡ拮抗剤がカルシウム管遮断
剤と同じ機構を介して作用するかを知ることは興味があ
る。それらが別の機構で作用すれば、組合ロー療法を成
功させる可能性が存在する。かかる組合せは、マルチ冠
疾病または未知の病因を良好に処置しうる点で有用であ
る。これは特に魅力的であるが、ＴＸＡ拮抗剤が正常血
圧動物において血行上無害であると思われ、かつこの付
加的保護効果の場合に低血圧あるいは頻脈などの副作用
が全くないためである。冠疾病の多くの組合せ療法（た
とえばカルシウムおよびβ−遮断剤）は危険を付加する
が、これは各化合物が同様な作用または作用機構を有し
、これらの作用が多発すると（組合せ療法に基づく）、
重要な副作用（たとえば過度の心うつ病あるいは低血圧
）となるから知れないからである。このように本実験の
第２目的は、カルシウムおよびＴＸＡ拮坑剤が顕なろ機
構で厳しい心筋昏倒を減少しうるか、あるいは組合せ時
に少なくとら有害作用を有しないかを決定することであ
る。このため、実質」一完全なＴＸＡレセプタ遮断をも
たらす５Ｑ２９５４Ｂの用量に、５Ｑ３１７６５を加え
ると、急性冠閉塞後に機能回復の増大が得られるかどう
かを決定した。

π床 雑種成犬（１０〜１５に９）を、ベンドパルビタール・
ナトリウム（３０＊ｓ＋／＆９ｉ、ｖ、）にて麻酔する
。

右頚動脈にミクロ−チップ（Ｍ　１ｋｒｏ　−Ｔ　ｉｐ
）カテーテルトランスデユーサ（ミラー・インストルメ
ンツ）を挿入し、大動脈の血圧を測定する。右大腿部の
動脈にカテーテルを入れ、血液を採取して血液ガスを測
定する。左大腿部の静脈にカテーテルを入れ、薬物を注
入し、かつ麻酔を補給する。

各犬に挿管し、呼吸正常が維持できるように人工呼吸を
行う。次に各人の左胸を切開し、クレードル（ｃｒａｄ
ｌｅ）の中に８膜を形成する。左腹側の下向き冠動脈を
その第！分枝付近で単離し、そのまわりにンルク結紮糸
を結ぶ。左心房にカテーテルを入れ、実験の終わりに染
料を注入する（危険領域を限定する）。左腹側下向き動
脈（ＬＡＤ）（直ちに産額）の潅流部位の心内膜下に、
超音波発振器を入れ、局所機能を測定する。各組の発振
器は、約１０戻２１離しておく。いったん犬が平衡状態
となれば、基線血圧、心拍数およびセグメント短縮を記
録する。

この時点で、各人を３つのグループに分ける。

グループ１にはｓＱ２９５４８（０，２０ｎ９／に９＋
ｏ　、　２０　ｕ／に９／時間、ｎ＝７）をｉ、ｙ投与
し、グループ２には５Ｑ２９５４８（０，２０ｍｇ／＆
９＋０゜２０ｘ９／に９／時間）＋ＳＱ３１７６５（Ｑ
、２　Ｑ仄９／に９、ｎ＝６）をｉ、ｖ、投与し、グル
ープ３には食塩水（４〜５ｉ（！１ｎ＝　９）をｉ、ｖ
、投与する。薬物注入の開始から１５分後に、血行／セ
グメント短縮の変動を再度測定し、１５分間ＬＡＤを完
全閉塞する。閉塞を解除し、再潅流をさらに５時間続け
る。

ＬＡＤ期間中および再潅流期間を通じ間隔をあけて、血
行およびセグメント短縮のデータを集める。

実験の終わりに、上述の如く、左心房にカテーテルを入
れて、ブルーバイオレット染料を注入し、一方、犬が生
存する動脈血圧にて、ＬＡＤにリンゲル乳酸塩を潅流し
ながら、危険領域を調べる。

次いで心臓を取出し、危険領域を調べる。

セロウクスらのｒｃ　１ｒｃｕｌａｔｉｏｎＪ（５３：
　３０２頁、１９７６年）およびシムソヤブクらのｒ　
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｒｅｓ、Ｊ（２０：６２１頁
、１９８６年）に記載の如く、セグメント短縮データを
正常化する。左心室等容収縮の開始時に拡張終期長さ（
ＥＤＬ）を測定し、最大−ｄｐ／ｄｔ時に収縮末期長さ
（ＥＳＬ）を測定する。セグメント短縮の百分率（９５
％）を、下式から計算する。

９５％−（ＥＤＬ−ＥＳＬ）／ＥＤＬ 全てのデータは平均値±Ｓ、Ｅ、で示す。治療の中間で
、ワンウェー分散分析を用いて血行比較を行い、ノイマ
ンーカイルス（Ｎｅｕｍａｎ　−Ｋｅｕｌｓ）テストを
用いてマルヂ比較を行う。なお、セグメント短縮は初期
基線値の％で示し、非パラメーターデータのクルスカル
ーウオーリス（Ｋ　ｒｕｓｋａｌＷａｌｌｉｓ）テスト
を用いて治療比較を行った。

周四 全グループの血行データを下記表１に示す。動脈血圧は
全グループの実験中を通じて比較的に一定であった。基
線心拍数は、５Ｑ３１７６５＋５Ｑ２９５．４８で治療
したグループで低くなる傾向にあるが、これは食塩水で
治療した対照グループと比較した場合それはどの差はな
かった。組合仕治療によって心拍数のわずかな減少が起
こったが、その対になった基線値と比較してそれほどの
差はなかった。実験を通じて、血液ガスを正常な生理的
範囲内に保持した。

食塩水または５Ｑ２９５４８で治療したグループの心内
膜下ＬＡＤ局所のセグメント短縮データを第１図に示す
。薬物治療および食塩水治療の両グループの場合、ＬＡ
Ｄ閉塞によって、閉塞局所で有意義な収縮期の一時的増
加か起こった。再潅流すると直ちに、両グループのセグ
メント短縮は基線値の方ヘリターンした。しかしながら
、両グループ共５分以内でセグメント短縮は再び下降し
始める。但し、５Ｑ２９５４Ｂ治療グループのやや少な
い程度までである。この実験中、５Ｑ２９５４８によっ
て、はとんど再潅流期間を通じ、高いセグメン！・機能
が生じた。実験の終わりに（再潅流後５時間）、セグメ
ント短縮はＳＱ２９５４８で治療したグループの６０％
と比較して、食塩水治療グループの基線値の約２５％レ
ベルまでリターンした。冠閉塞後のセグメント短縮に関
する、５Ｑ２９５４Ｂおよび５Ｑ３１７６５．の両組合
せによる治療効果を第２図に示す。第２図では食塩水で
治療したグループの値は示されていないが、５Ｑ２９５
４８または５Ｑ３１７６５で治療すると、測定時間のほ
とんどで食塩水治療グループと比較して、収縮機能の有
意義な改善が認められた。

５Ｑ２９５４８は５Ｑ３１７６５と比較して、早期の機
能回復をもたらすと思われるが、この重要点は現在のと
ころ知られていない。またこの両化合物による治療は食
塩水治療対照と比較して、選定したほぼ全ての再潅流時
間ポイントでセグメント短縮のイｒ仏義な改善をもたら
した。かかる組合＋１治療は５Ｑ３１７６５治療グルー
プの値と比較して、５〜３０分て１’Ｔ　８段な高い再
潅流機能を６たらした。また組合せ治療は再潅流の４５
分および１時間後の５Ｑ３１７６５および５Ｑ２９５４
８治療グループと比較して、機能状態の改善をらたらし
た。他の相違点は見られなかった。

！！そ説。

現在、短期の一時的冠閉塞に伴う収縮機能の損失に関す
る研究への関心は多大である。この運動機能減少が起こ
る正確な機構についてはあまり知られていないか、かか
る現象はある臨床設定において重要なかかわり合いを持
つものと思われる［ツムザックＴ、Ｍ　らのｒｃａｒｄ
ｉｏｖａｓｃ、　ｌＲｅ５．　Ｊ（２０：６２１頁、１
９８６年）参照］。トロンボキサン（′ｒＸＡ）は、そ
の正確な機能が依然として明らかでないが、多種の心筋
虚血において有害な機能を演しろと思われる。本研究の
以前では、ＴＸＡか短い冠閉塞後に見られる収縮機能損
失または“昏到”にかかわり合うかについては知られて
いなかった。

比較的低い程度の虚血モデルにおけるｒＸＡの機能に関
する二・三の研究が行われ、これらの研究結果が混在し
ている［デボノＰ、らの［Ｂ　ｒ、　ｔｌ　ｅａｒｌＪ
、Ｊ（５６：５０９頁、１９８６年）、イトウ１゛らの
ｒＪ、　Ｍｏｌ、　　Ｃｅ１ｌ　　Ｃａｒｄｉｏｌ、　
Ｊ（１９（増ｈｌｉＩ）、３１２頁、１９８７年）参照
］。すなわち、本研究の第１目的は、この臨床関連モデ
ルにおいて、選択性’ｌ’　Ｘ　Ａレセプタ拮抗剤５Ｑ
２９５４８か１５分のＬＡＤ閉塞後の収縮機能回復を増
進せしめ、ＴＸＡの機能にかかわり合うことができるか
とうかを決定することである。

ＴＸＡＬｚセブタ拮抗剤５Ｑ２９５４８＋１、虚血性心
内膜下領域の機能回復を増進しうろことが認められた。

これはＴＸＡの心筋昏倒を仲介する機能の必要性を示す
ものである。ＴＸＡは短期間の冠閉塞中に放出するが、
この放出効果は依然として検討中であることが知られて
いる。５Ｑ２９５・１８の有益な効果が、冠閉塞または
再潅流中のその作用に堪づくらのであるかについては知
られていない、５Ｑ２９５４８は冠閉塞中に有益な効果
を発揮しうるか、これは再潅流中の有益な効果の可能性
をυＦ除するしのでないことがわかった。

上述の如く、本研究で用いた５Ｑ２９５４８の用量によ
って、実質」二完全なＩ’　Ｘ　Ａレセプタ遮断が得ら
れる。この認識によって、他種の抗虚血剤が独自の機構
で作用しうるかを決定することか可能となる。ＴＸＡ拮
抗剤およびカルンウム拮抗剤は異なる機構で厳しい心筋
虚血を低下せしめる。

このように、異なる機構で作用する２種の化合物を組合
せることにより、同じ機構で作用する組合せ化合物の不
利（たとえばβ−アドレルセブタ拮抗剤お上びカルノウ
ム拮抗剤による心うつ病）を伴うことなく、マルチ心臓
病または未知の病因を治療することができる。従って、
５Ｑ２９５４８および５Ｑ３１７６５が付加的な方法で
、昏倒心筋組織の機能回復を増進しうろことかどうかを
決定ケることに興味があった。

５Ｑ３１７６５は以前に閉塞した領域の再潅流後に見ら
れる昏倒の程度をイイ色的に減少せしめろことがわかっ
た。５Ｑ２９５４８とＳＱ３１７６５の組合せを同時に
投与すると、実質−Ｆ完全なＴＸＡレセプタ遮断に拘わ
らず、５Ｑ３１７６５は少しではあるが満足できる打傷
義な機能改善をらたらした。このことは、これらの化合
物か別々の機構によって部分的に作用していることを暗
示するものである。他の重要な観点は、これら両化合物
の組合せによって、顕著な何害血行作用が起こらないこ
とである。これは、組合せ治療がマルチ病因の冠疾病の
広い適用範囲をらたらしあるいは一定病因に対し有益な
作用を増進する点で重要であり、しかも加算される否定
的効果に関し、代償を払う必要がない。

いも人・′、ｉｔＪ塚に）楯ｇり 表１中、全ての値は平均値±ＳＥである。

注ａ）食塩水治療グループと比較した有色差（Ｐ＜（１
，０５）

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例Ｉ３における５Ｑ２９５４８の昏倒心筋
層に対する薬理効果を示すグラフ、および第２図は実施
例１３における５Ｑ２９５４８．５Ｑ３１７６５、また
は５０２９５４Ｂ十５Ｑ３Ｉ７６５の昏倒心筋層に対す
る薬理効果を示すグラフである。 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代 理 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、カルシウム管遮断剤およびトロンボキサンＡ＿２レ
   セプタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤
   から成ることを特徴とする虚血治療用組成物。 ２、カルシウム管遮断剤がジルチアゼム、ニフェジピン
   、ニトレンジピン、ベラパミールまたはチアパミールで
   ある請求項第１項記載の組成物。 ３、カルシウム管遮断剤が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、アルキル、アルカノイル、アル
   ケニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニ
   ルまたは▲数式、化学式、表等があります▼： Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して水素、アルキル
   、シクロアルキルまたはアリールアルキル、またはＲ＿
   ２とＲ＿３はそれらが結合する窒素原子と合してピロリ
   ジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル： Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン
   、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールア
   ルコキシ、ジアリールアルコキシ、アリールアルキル、
   シアノ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、▲数式、化
   学式、表等があります▼、フルオロ置換ア ルコキシ、フルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）
   アルコキシ、−ＮＯ＿２、−ＮＸ＿３Ｘ＿４、−Ｓ（Ｏ
   ）ｍアルキル、−Ｓ（Ｏ）＿ｍアリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼： ｎは２または３： ｍは０、１または２： Ｘ＿１、およびＸ＿２はそれぞれ独立して水素、アルキ
   ル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＸ＿１と
   Ｘ＿２はそれらが結合する窒素原子と合してピロリジニ
   ル、ピペリジニルまたはモルホリニル、Ｘ＿３およびＸ
   ＿４はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルカノイル
   、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまた
   は ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘ＿５はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ア
   ミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、および Ｘ＿６はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシで
   あって、Ｒ＿４が７−アルキル基のとき、Ｒ＿４は環に
   結合する第三級炭素原子を有しなければならない。 なお、上記アリールとはフェニルおよび置換フェニル（
   置換基として１、２または３個のアミノ、アルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ
   ル、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭
   素数１〜４のアルコキシ、アルカノイルオキシ、カルバ
   モイルまたはカルボキシル）を指称し、またヘテロアリ
   ールとはピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、フリル
   、チェニルまたはチアゾリルを指称する〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩であ
   る請求項第１項記載の組成物。 ４、カルシウム管遮断剤が、（ｄ−シス）−３−（アセ
   チルオキシ）−１−［（２−ジメチルアミノ）エチル］
   −１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシ
   フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−
   ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩〔ＳＱ３１７６
   ５〕または（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１
   ，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェ
   ニル）−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−６−（
   トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２
   −オン・モノ塩酸塩〔ＳＱ３２３２４〕である請求項第
   １項記載の組成物。 ５、カルシウム管遮断剤が、４−フェニル−１，４−ジ
   ヒドロピリジンである請求項第１項記載の組成物。 ６、カルシウム管遮断剤およびトロンボキサンＡ＿２レ
   セプタ拮抗剤から成る請求項第１項記載の組成物。 ７、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁
   体である請求項第６項記載の組成物。 ８、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジン類
   縁体、フェノキシアルキルカルボン酸、スルホンアミド
   フェニルカルボン酸またはアリールチオアルキルフェニ
   ルカルボン酸である請求項第１項記載の組成物。 ９、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ），４
   α］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−
   １−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］
   ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸、［１Ｓ−［１β
   ，２α（５Ｚ），３α，４β］］−７−［３−［［［［
   （１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミノ］メ
   チル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
   −イル］−５−ヘプテン酸もしくはその対応テトラゾー
   ル、 ［１Ｓ−［１α，２β（Ｚ），３β，４α］］−７−［
   ３−［［［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル
   ）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビ
   シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
   ン酸、 ［１Ｓ−［１α，２β（５Ｚ），３β，４α］］−７−
   ［３−［［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラ
   ジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘ
   プト−２−イル］−５−ヘプテン酸、 ４−（３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロ
   ピル）ベンゼン酢酸、 ４−［２−（ベンゼンスルファミド）エチル］−フェノ
   キシ酢酸、または ４−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
   ル］フェニル酢酸である請求項第１項記載の組成物。 １０、カルシウム管遮断剤およびトロンボキサンシンセ
   ターゼ抑制剤から成る請求項第１項記載の組成物。 １１、トロンボキサンシンセターゼ抑制剤が、ダゾキシ
   ベン、イミダゾール、１−ベンジルイミダゾール、イミ
   ダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−ヘキサン酸、７−（
   １−イミダゾリル）ヘプタン酸、ダズメグレルまたはオ
   ゼグレルである請求項第１０項記載の組成物。 １２、カルシウム管遮断剤とトロンボキサンＡ＿２レセ
   プタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤の
   重量比が、約０．１：１〜１０：１である請求項第１項
   記載の組成物。