JPH0288578A - カルバペネム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なカルバペネム化合物の製造法に関し、
さらに詳しくは、次式 ソ基における反応性誘導体に変えた後、式し、 Ｒ２及びＲ′は各々独立にアミノ基の保護基を表わす、 で示されるカルバペネム化合物の簡便で且つ収率のよい
製造法に関する。

上記式（１）のカルバペネム化合物は、本発明者らが先
に提案した（特願昭６３−３１０３３号参照）優れた抗
菌活性を有し抗菌剤として有用な次式 式中、Ｒ１は上記と同一の意味を育する、で示される化
合物を環化せしめ、 得られる次式 式中、Ｒ１は上記と同一の意味を有する、で示される化
合物をアンル化して該化合物のすキソ基における反応性
誘導体に変えた後、次式で示される化合物の合成中間体
として有用である。

かくして、本発明によれば、それ自体既知の次式中、Ｒ
２及びＲ３は上記と同一の意味を有する、 で示されるメルトカプトピラゾリジン又はその反応性誘
導体と反応せしめることを特徴とする次式式中、ＲＩ　
　Ｒ２及びＲ１は上記と同一の意味を有する で示される化合物の製造法が提供される。

本発明の上記方法は、上記反応の全工程を、中間生成物
を単離・精製することなく連続して同一反応容器内で（
すなわちワン・ボッｉ・で）行なうことができ、したが
って、式（１）の化合物を大量に製造する工業的製造に
おいて特に有利である。

なお、本明細書において、「低級」なる語は、この語が
付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好ま
しくは１〜４個であることを意味する。

また、「カルポキ／ル基の保護基」はペグチド化学の分
野においてカルポキンル基の保護基としてそれ自体既知
の任意のカルホキノル保護基であることができ、例えば
カルボン酸のエステル残基を例示することができる。か
かるエステル残基の代表例としては、以下のものか挙げ
られる＝（ａ）低級アルキルエステル残基：例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
７０ピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘ
キシルエステルなど。

（ｂ）　　適当な置換基を少なくとも１個を有していて
もよい低級アルキルエステル残基：例えばアセトキノメ
チルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、プ
チリルオキンメチルエステル、バレリルオキンメチルエ
ステル、ピバロイルオキンメチルエステル、ヘキサノイ
ルオキシメチルエステル、ｌ−（または２−）アセトキ
ンエチルエステル、１−（または２−または３−）アセ
トキシプロピルエステル、ｌ（または２−または３また
は４−）アセトモ／ブチルエステル、１−（または２−
）プロビオニルオキンエチルエステル、１−（または２
−まｔ；は３−）プロピオニルオキシプロピルエステル
、ｌ−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、
１−（または２−）インブチリルオキンエチルエステル
、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエステル
、ｌ−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステ
ル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルプ
チリルオキンメチルエステル、３．３−ジメチルブチリ
ルオキンメチルエステル、ｌ−（または２−）ペンタノ
イルオキシエチルエステル等の低級アルケノイルオキン
（低級）アルキルエステル残基：２−メトルエチルエス
テル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル残基；２ヨードエチルエステル、２，２．２−１リ
クロロエヂルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）
ハロ（低級）アルキルエステル残基；メトキンカルボニ
ルオキシエチルエステル、エトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエス
テル、ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルオキンメチルエス
テル、２−メトキンカルボニルオキシエチルエステル、
ｌ−エトキシ力ルポニノｖオキシエチルエステル、ｌ−
イングロボキシ力ルポニルオキシエチルエステル等の低
級アルフキ／カルボニルオキシ（低級）アルキルエステ
ル残基；フタリジリデン（低級）アルキルエステル残基
；　（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
ー４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソ−ルー４イル）メチルエステル、
（５−／ロビルー２−オキンー１．３−ジオキソ−ルー
４−イル）エチルエステル等の（５−低級アルキルー２
−オキソ１．３−ジオキソ−ルー４−イル）（低級）ア
ルキルエステルなど。

（Ｃ）低級アルケニルエステル残基：例えばビニルエス
テル、アリルエステルなど。

（ｄ）　　低級アルキニルエステル残基：例えばエチニ
ルエステル、プロピニルエステルなど。

（ｅ）　　適当な置換基を少なくとも１個有していても
よいアラルキルエステル残基：例えばベンジルエステル
、４−メトキシベンジルエステル、４ニトロベンジルエ
ステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベン
ズヒドリルエステル、ビス（メトキノフェニル）メチル
エステル、３．４ジメトキシベンジルエステル、４−ヒ
ドロキシ−３＋５−ジｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステ
ルなど。

（［）適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい
アリールエステル残基：例えばフェニルエステル、４−
クロロフェニルエステル、トリルエステル、Ｌｅｒｔ−
ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステルなと。

（ｇ）　　その他二フタリ・／゛ルエステルど。

かかるカルボキシル基の保護基のうち好ましいものとし
ては、ニトロ基で置換されていてもよいフェニル−低級
アルキル基、および低級アルケニル基が挙げられ、さら
に好ましくは４−ニトロベンジル基が挙げられる。

さらに、「アミ７基の保護基」は、ペプチド化学の分野
においてアミノ基の保護基としてそれ自体既知の任意の
アミノ保護基であることができ、例えば以下のものを挙
げることができる＝（ａ）　　芳香族アンル基：例えば
、タロイル基；ベンゾイル、クロロベンゾイル、４−二
トロベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルまた
はトルオイル等のハロゲン、ニトロもしくは低級アルキ
ルで置換されていてもよいベンゾイル基；ナフトイル基
、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基：ベンゼ
ンスルホニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニ
ル、またはトルエンスルホニル等の低級アルキルで置換
されていてもよいベンゼンスルホニル基など。

（ｂ）　　脂肪族またはハロゲン化脂肪族カルボン酸ア
シル基：例えばホルミル、アセチル、ピバロイル、バレ
リル、カブリリル、ｎ−デカノイル等のアルカノイル ル基；メタンスルホニル、カンファスルホニル等の脂肪
族置換スルホニル基；モノクロロアセチル、モノブロモ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル等の
ハロゲノアセチル基など。

（Ｃ）　　エステル化されたカルボキシル基：例えば、
エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、イソボルニルオキシカルボニル等の脂肪族オキ
シカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基：ベンジ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル等の置換もしくは未置換フェニル−低級アルキルオ
キシカルボニル基など。

（ｄ）カルバモイル基またはチオカルバモイル基：例え
ばメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチ
ルカルバモイル等のカルバモイル基；メチルチオカルバ
モイル、フェニルチオカルバモイル、ナフチルチオカル
バモイル等のチオカルバモイル基など。

かかるアミノ基の保護基の中で、好ましいものとしては
、ホルミル アリルオキシカルボニル基、エトキンカルボニル基等が
挙げられる。

本発明により提供される式（１）で示される化合物の製
造法を反応式で示せば、以下のとおりである。

反応式１ 式中　ＲＩＲ２およびＲ３は上記と同一の意味を存する
。

以下、本発明の製造法をさらに詳細に説明する。

工程（ａ）： 工程（、）は、出発原料である式（ＩＩ）の化合物に金
属触媒を作用させることによって環化せしめ、式（１）
で示されるオキソ化合物を得る工程である。

該環化は、例えば式（ｎ）の化合物を不活性有機溶媒、
たとえばメタノール、エタノール、ｎ−グロバノール、
イングロバノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等
のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類；アセトン、ジメチルホルムアミド、ピリジンアセ
トニトリル等の中から適当に選択された溶媒、好適には
アセトンまたは酢酸エチル中で、金属触媒、例えば、ビ
ス（アセチルアセトナト）　Ｃｕ　（ＩＩ）、硫酸銅、
銅粉末、酢酸ロジウム（■）、オクタン酸ロジウム（■
）、または四酢酸鉛等、好適にはオクタン酸ロジウム（
ｎ）の存在下に、室温ないし溶媒の還流温度で１〜５時
間撹拌することによって実施することができる。

上記金属触媒の使用量は特に臨界的ではなく、適宜変更
することができるが通常式（ｎ）の化合物に対して０．
２〜２．０重量％、より好ましくは０、５〜１．０重量
％用いられる。これにより式（Ｉ［Ｉ）の化合物がほぼ
定員的に生成する。

反応終了後、反応混合物から溶媒を減圧下に留去すれば
、残渣として式（ＩＩ［）の化合物を得ることもできる
が、好適には、該反応混合物を何ら処理することなく、
同じ反応容器内でそのまま次の工程に供する。

工程（ｂ）： 工程（ｂ）において、式（Ｉ［［）の化合物のアシル化
は、上記工程（ａ）で得られる式（Ｉ［Ｉ）の化合物を
含む反応混合物あるいは濃縮残渣として得られる式（１
）の化合物に、適当なアンル化剤を作用させることによ
り行なうことができる。

このアシル化により上記式（Ｉ［＋）の化合物のすキソ
基における反応性誘導体である次式式中　Ｈａはアシル
基を表わし、 Ｒ１は前記と同一の意味を有する、 で示される化合物が生成する。

しかして、上記アシル化反応に使用しうるアシル化剤と
しては次式 ％式％（） 式中、Ｒａは上記と同一の意味を有する、で示される酸
もしくはその塩、又はその反応性誘導体、例えば次式 ％式％） 式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ１１は上記と
同一の意味を有する、 で示される酸ハロゲン化物や次式 ％式％） 式中、Ｒ９は上記と同一の意味を有する、で示される酸
無水物等が挙げられる。

ここで　Ｈａによって示される「アシル基」としては、
脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環アシル基およ
び芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシル基
のようなカルボン酸、炭酸、スルホン酸、燐酸およびカ
ルバミン酸から誘導されるアシル基が挙げられる。かか
るアシル基の代表例を以下に掲げると、 （ａ）　　脂肪族アシル基：例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、
インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アル
カノイル基のようなアルカノイル基；例工ｌｆメシル、
エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル
、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級ア
ルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基；例
工ばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のＮ−
アルキルカルバモイル基；例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコ
キシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基：例
えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
等の低級アルケニルオキシカルボニル基のようなアルケ
ニルオキン力ルボニル基；例えばアクリロイル、メタク
リロイル、クロトノイル等の低級アルケノイル基のよう
なアルケノイル基：例えばシクロプロパンカルボニル、
シクロペンタンカルボニル、トクａヘキサンカルボニル
等のシクロ（低級）アルカンカルボニル基のようなシク
ロアルカンカルボニル基；燐酸ジエチルのような燐酸ジ
（低級）アルキル基など。

（ｂ）　　芳香族アシル基：例えばベンゾイル、トルオ
イル、キシロイル等ののアロイル基；例え１ｆＮ−フェ
ニルカルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフ
チＪレカルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル基；
例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホ
ニル基；燐酸ジフェニル等の燐酸ジアリール基など。

（Ｃ）　　複素環アシル基：例えばフロイル、テノイル
、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルかルバ
ポニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカル
ボニル等の複素環カルボニル基など。

（ｄ）　　芳香族基で置換された脂肪族アシル基：例え
ばフェニルアセチル、フェニルグロビオニル、フエ°ニ
ルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基の
ようなアラルカッイル基；例えばベンジルオキシカルボ
ニル ニル ル基のようなアラルコキシカルボニル基：例えばフェノ
キシアセチル、フエノキシグロビオニル等のフェノキシ
（低級）アルカノイル基のようなアリールオキジアルカ
ノイル （ｅ）　　複素環基で置換された脂肪族アシル基：例え
ばチエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルア
セチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、
チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チア
ジアゾリルプロピオニル等の複素環（低級）アルカノイ
ル基のような複素環アルカノイル基など。

これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基；例えば塩素、臭素、沃素、フッ素の
ようなハロゲン：例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等の低級アルコキシ基：例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチす、ヘキシルチオ等の低級アルキルチ
オ基；ニトロ基等のような適当な置換基１個以上で置換
されていてもよく、そのような置換基を有する好ましい
アシル基としては、例えばクロロアセチル、ブロモアセ
チル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモ
ノ（またはジまたはトリ）ハロアルカノイル基；例えば
クロロメトキシカルボニル ２、２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロアルコキンカルボニル基；例えば
ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキ
７カルボニル、メトキンベンジルオキシカルボニル等の
ニトロ（またはハロまたは低級アルコキシ）アラルコキ
シカルボニル基；例えばフルオロメチルスルホニル、ジ
フルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホ
ニル、トリクロロメチルスルホニル等のモノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニル基等が挙
げられる。

アシル化剤としては、上記アシル基を式（ＩＩＩ）の化
合物に導入しうるものが用いられるが、一般に、上記し
た式（ＶＴ−１）で示される酸ハロゲン化物、または式
（Ｖｌ−２）で示される酸無水物が好ましく用いられる
。かかる酸ハロゲン化物の代表例としては、例えは塩化
ベンゼンスルホニル、塩化Ｐートルエンスルホニル、塩
化４−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ブロモベン
ゼンルスホニル等のアレーンスルホニルハロゲン化物；
例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、
塩化トリフルオロメタンスルホニル等のさらにハロゲン
を存していてもよい低級アルカンスルホニルハロゲン化
物：例えばクロロ燐酸ジエチル等のハロ燐酸ジ（低級）
アルキル：例えばクロロ燐酸ジフェニル等のハロ燐酸ジ
アリールなどが挙げられる。

また、酸無水物の代表例としては、例えば、無水ヘンイ
ンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水４−
ニトロベンゼンスルホン酸等のアレーンスルホン酸無水
物；例えば無水メタンスルホン酸、無水エタンスルホン
酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等のハロゲンを
有していてもよい低級アルカンスルホン酸無水物などが
挙げられる。

かかるアシル化剤の中で、より好ましいものとシテは、
クロロ燐酸ジエチルおよびクロロ燐酸ジフェニル等が挙
げられる。

式（１）の化合物のアシル化反応において、アシル化剤
として式（ｒＶ）で示される遊離の酸またはその塩を使
用する場合には、常用の縮合剤の存在下に反応を行うの
が好ましい。かかる縮合剤の代表例としては以下のもの
が挙げられる：（ａ）　　カルボジイミド化合物二例え
はＮ　、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジ
イソプロピルカルボ・ジイミド、Ｎ，Ｎ’−シンクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキンルーＮ′ーモ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−クロロへキノルー
Ｎ’−（４−’；エチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミド、Ｎ−エチル＝Ｎ’−（３−ジメチルアミノプ
ロピル （ｂ）　　カルボニルジイミダゾール化合物；例えばＮ
，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ　、Ｎ’カルボ
ニルビス（２−メチルイミダゾール）など。

（Ｃ）　　ケテンイミン化合物：例えばペンタメチレン
ケテン−Ｎ−クロロヘキシルイミン、ジフェニルケテン
−Ｎ−クロロヘキシルイミンなど。

（ｄ）その他：例えばエトキシアセチレン、ｌアルコキ
シ−１−クロロエチレン、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イ
ソプロピル、オキシ塩化燐、三塩化燐、塩化チオニル、
塩化オキザリル、２−エチル−７−ヒトロキンベンズイ
ソキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェ
ニル）インオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、１−
（ｐクロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロＩ
Ｈ−ベンゾトリアゾール、およびＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドと塩化チオニル、ホスゲンあるいはオキシ塩化
燐等との反応によって調製した所謂ビルスマイヤー試薬
なと。

また、式（ＩＩＩ）の化合物のアシル化反応は、好適に
は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属；例えばカルシウム等のアルカリ土類金属：例え
ば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；例えば
水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物：例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；例えばナトリ
ウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三
級ブトキンド等のアルカリ金属アルコキシド：例えば酢
酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩；例えば炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属
炭酸塩；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（
低級）アルキルアミン；例えばピリジン、ピコリン、ル
チジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジンのようなＮ。

Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピリジン化
合物；キノリン；例えばＮ−メチルモルホリン等のＮ−
低級アルキルモルホリン：例工ばＮ。

Ｎ−ジメチルベンジルアミン等のＮ、Ｎ−ジ（低級）ア
ルキルベンジルアミン等のような有機塩基または無機塩
基の存在下に行うことができる。

上記アシル化は通常約−２０°Ｃないし約４０°Ｃの比
較的低温で実施することができる。

上記反応におけるアシル化剤および塩基の使用量は特に
臨界的なものではなく、反応条件等に応じて適宜変える
ことができるが、アンル化剤も塩基も通常、出発原料で
ある式（ＩＩ）の化合物１モルに対して各々１〜２モル
、好ましくは１〜１゜５モルの割合で用いることができ
る。これにより式（Ｖ）の化合物がほぼ定量的に生成す
る。

このアシル化反応によって得られる式（Ｖ）の化合物は
反応混合物から単離することなく、同反応容器内で次式 式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同一の意味を有する、 で示されるメルカプトピラゾリジン又はその反応性誘導
体を反応させることにより、目的化合物である式（１）
で示されるカルバペネム化合物を得ることができる。

上記式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）のメルカプトピラゾ
リジン又はその反応性誘導体との反応は、一般に、前記
アシル化反応において述べたと同様の有機塩基または無
機塩基の存在下に、約−４０００ないし室温程度の温度
で行なうことができる。

式（ＩＶ）のメルカプトピラゾリジン又はその反応性誘
導体および上記塩基の使用量は臨界的なものではないが
、通常、それぞれ、出発原料である式（ＩＩ）の化合物
１モルに対して１〜２モル、好ましくは１，０〜１．５
モルの割合で用いることができる。

かくして得られる式（１）の化合物は、それ自体既知の
分離、精製法により、例えば反応混合物から溶媒を減圧
上留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付すことにより単離することができる。

また、他の方法として、反応混合物を減圧下濃縮して、
得られる濃縮液にセライトを加えて混和し、この懸濁液
にｐＨ７程度の緩衝液を加えて撹拌した後、固体成分を
分離し、その固体成分をアセトンにより抽出し、得られ
る抽出液から溶媒を減圧留去することにより、濃縮残留
物として式（１）の化合物を単離することもできる。

上記反応において使用される式（ＩＶ）のメルカプトピ
ラゾリンは、従来の文献に未載の新規な化合物であり、
例えば下記反応式２に示す経路により製造することがで
きる。

反応式２ 式中、Ｒ′はカルボン酸アシル基を表わし１、Ｒ２、Ｒ
３およびＨａｌは前記と同一の意味を有する。

まず、ヒドラジン・水和物をホルミル化したのち、遊離
のアミン基をアセトンと反応させていわゆるシッフ塩基
として保護することにより式（■）の化合物を得る。次
にこの式（■）の化合物をハロゲン化アリル等のアリル
化剤と反応させてホルミル基が結合しているＮ原子にア
リル基を導入した後［（■）］、ホルミル基を脱離させ
、さらにシッフ塩基を加水分解して得られる式（ＩＩ）
の化合物のアミノ基をアミン基の保護基で保護し式（Ｘ
）の化合物とする。次いで、この式（Ｘ）の化合物をハ
ロゲン化剤で処理してハロゲン原子を付加させた後［式
（ＸＩ）］　、塩基等を作用させて閉環せしめることに
より、式（Ｘｌｌ）の化合物を得ることができる。

上記工程の反応は、ヒドラジン水和物を上記の反応式１
．で説明した適当な不活性有機溶媒に溶解し、溶液を一
３０’Ｃ！ないし５０°Ｃ程度の温度で撹拌下、ギ酸エ
チルを１０分間ないし２時間かけて滴下し、滴下終了後
さらに２時間ないし２０時間、０°Ｃないし８０°Ｃ程
度の温度下で撹拌した後、反応溶液をアセトンに１０分
間ないし２時間かけて添加して、さらに３０分間ないし
２０時間、００Ｃないし８０°Ｃ程度の温度で撹拌する
。

上記反応で得られる式（■）で示される化合物は反応溶
媒を留去したのち、精製することなく、そのまま上記適
当な不活性有機溶媒に溶解し、これに塩基、たとえばナ
トリウムメトキサイドのメタノール溶液を加えて１０分
間ないし２時間、加熱還流する。次いで、この溶液を一
３０°Ｃから２０°Ｃ程度まで冷却したのちハロゲン化
アリルたとえば、臭化アリル、塩化アリル、ヨウ化アリ
ル等を加えて、そのままの温度で３０分間ないし２時間
撹拌したのち、さらに３０分間ないし２時間加熱撹拌し
て反応を完結させる。次に、この反応溶液を再び一３０
°Ｃないし２０°Ｃ程度にまで冷却したのち、塩酸メタ
ノール溶液に投入して、室温にて５時間ないし２０時間
程度撹拌する。反応終了後、溶媒を留去して得られる反
応生成物の塩酸塩式（ｆｆ）を適当な不活性有機溶媒に
溶解し、上記塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下
、上記アミノ基の保護基を導入し得る所望のクロル炭酸
化合物、たとえば、ベンジルオキシカルボニルクロライ
ド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルクロライド、アリル
オキシカルボニルクロライド、エトキシカルボニルクロ
ライド、４−ニトロベンジルオキシカルボニルクロライ
ド等の化合物を作用させて、遊離のアミノ基をこれら保
護基で保護することによって、式（Ｘ）で示される化合
物へ誘導することができる。

次に、上記反応で得られた式（Ｘ）のアリルヒドラジン
誘導体を不活性有機溶媒に溶解させたのち、−３０°Ｃ
から２０°Ｃ程度まで冷却し、該溶液にハロゲン、たと
えば臭素を１０分間ないし２時間にわたって滴下して、
滴下終了後、さらに５分間ないし３０分間撹拌する。こ
の反応液に還元剤、例えば亜硫酸ナトリウム水溶液を加
えて反応を終了させる。

次に、上記反応で得られた反応生成物（式（Ｕ））を不
活性有機溶媒中に溶解して、これに上記塩基、好ましく
は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等の中から適当に選択された塩基を加え
て、４０°Ｃから１００°Ｃ程度の温度で１時間ないし
６時間撹拌する。本反応の反応生成物をカラムクロマト
グラフィーに付すことによって、式（ＩＩ）で示される
４−ノ１０置換ピラゾリジン誘導体を得ることができる
。

次に、この式（Ｘｌｌ）の化合物に、次式（Ｒ’Ｓ）ｎ
　Ｍ　　　　　　（Ｘ　ｒＶ）式中、Ｍはアルカリ金属
またはアルカリ土類金属のカチオンを表わし、ｎはＭの
価数を表わし、Ｒ４は前記の同一の意味を有する、で示
されるチオ酸塩を反応させて式（ＸＩ［Ｉ）で示される
チオエステル化合物を得ることができる。

本発明で用いられるチオ酸塩としては、例えばチオ酢酸
のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはマ
グネシウム塩等；またはチオ安息香酸のナトリウム塩も
しくはカリウム塩等を挙げることができる。

反応は通常、上記不活性有機溶媒、好ましくはアセトン
中で、上記式（Ｘ■）のチオ酸塩を、式（ＸＩ）の化合
物に該化合物１モル当り１〜２モルの割合で加え、２０
°Ｃ！−１００℃程度の温度で１時間ないし４８時間撹
拌することによって実施することができる。かくして得
られる式（ＸＩ［［）の反応生成物はカラムクロマトグ
ラフィーあるいは結晶化等の通常の手段により単離精製
することができる。

次に、上記工程により得られる式（ｘｍ）のチオエステ
ル化合物は、それ自体後述の式（＋ｖ−１）で示される
メルカグトビラゾリジンの反応性誘導体として、式（Ｖ
）の化合物と反応させることもできるが、通常の脱アシ
ル化反応を行なって、式（■）で示される４−メルカプ
トピラゾリジン誘導体に導くことができる。

ア／ル基の脱離は、例えば式（ｘｍ）の化合物を適当な
アルコール溶媒中でナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド等の金属アルフキサイド、またはアンモ
ニア等の塩基で処理することにより実施することができ
る。

以上の反応により得られる、式（ＩＶ）の４−メルカプ
トピラゾリジン誘導体は、さらに他の反応性誘導体に変
換してから、式（ｖ）の化合物と反応させることもでき
る。

該反応性誘導体としては、例えば、上記式（Ｉ［ｌ）の
化合物のアシル化反応で説明した方法によって、式（Ｉ
Ｖ）の化合物をアシル化した次式、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属；例えばカルシウム等のアルカリ土
類金属；例えば水素化す！・リウム等のアルカリ金属水
素化物：例えば水素化カル７ウム等のアルカリ土類金属
水素化物；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩：
例えはナトリウムメトキシド、ナトリムエトキシド、カ
リウム第三級プトキンド等のアルカリ金属アルコキシド
：例えば酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩
；例えば炭酸マグネシウム、炭酸力ルンウム等のアルカ
リ土類金属炭酸などを反応させて得られる次式式中　Ｒ
２Ｒ３およびＲａは前記と同一の意味を表わす、 で示される誘導体が好ましく用いられる。

また、他の反応性誘導体としては、式（ＩＶ）の化合物
に上記した塩基のうち、例えばリチウム、式中、Ｒ２，
Ｒ３、Ｍおよびｎは前記と同一の意味を表わす、 で示される金属塩であることもできる。

本発明の方法により製造される前記式（Ｉ）の化合物は
例えば次のようにして抗菌剤として有用な下記式（Ａ）
の化合物に導くことができる。

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一の意味を有す
る。

すなわち、式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基の保護基
（Ｒつおよびアミノ基の保護基（Ｒ２、Ｒ３）を、通常
用いられる脱保護法、例えば加水分解反応、水素化金属
化合物による還元反応あるいは金属触媒を用いる接触水
添法等によって脱離させて式（Ｘｖ）で示される化合物
を得た後、該化合物１モルに対して２モル以上のホルム
イミド酸エステル、例えばイミドギ酸エチルを反応させ
て上記式（Ａ）で示される優れた抗菌力を有するカルバ
ペネム化合物を得ることができる（この反応の詳細につ
いては後記参考例を参照されたい）。

以下、式（ＩＶ）の４−メルカプトピラゾリジン誘導体
の製造法を製造例として、本発明の製造法を実施例とし
て、また、式（Ａ）のカルバペネム化合物の製造法およ
びその抗菌活性を参考例として具体的に掲げるか、本発
明はこれらの記載により何ら限定されるものではない。

なお、本明細書の以下の記載においては、次の略号を使
用する。

ＰＮＢ　：　４−ニトロベンジル ＰＮＺ’：４ ニトロベンジルオキ７カルポニル 製造例１ アリルヒドラジン・二塩酸塩 Ｎ８２ＮＨ２・Ｎ２０　−　　Ｎ１１２ＮＩＩＣＨＯ→
　ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＮＨＮＨ２・２ＨＣｌヒドラジン
水和物３７７ｆｔ　　（７，５４モル）のエタノール７
６０ｍ１２溶液に、氷冷下ギ酸エチル７２６ｍＱ（９，
０モル）を１時間かけて滴下する。

水冷下で３０分間撹拌し、さらに室温で１４時間撹拌し
たのち反応液をアセトンｌ　０１１　ｍＱ　（１５，０
モル）に３０分間かけて加え、さらに３０分間撹拌する
。反応液を濃縮乾固して得られる白色固体を、メタノー
ルｌ１００ｍＱに溶解し、これに室温でナトリウムメト
キンドを２８％濃度で含むメタノール溶液１８３２．？
　　（９，５モル）を−度に加えて３０分間加熱還流す
る。この反応溶液を氷冷下に臭化アリル１，２５１　　
（１０，４モル）を加え、水冷下１時間撹拌し、さらに
３０分間加熱還流する。反応溶液を室温まで放冷後、氷
冷した２Ｎ　・）ｌ　Ｃｌ−水性メタノールＩＩＲに加
えて室温で１４時間撹拌する。反応液を濃縮乾固して得
た残渣をエタノール３Ｑに転溶し、不溶解物を濾去する
。この濾液の溶媒を留去して得た残渣を、少量のテトラ
ヒドロフランで洗浄後、真空乾燥して標題化合物９０ｉ
（収率８４％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　３．８７（２Ｈ，ａ
、＋＝６．０）５．４３−５．７３（２１１，ｍ） ５．８２Ｊ、２５（ＩＨ，ｍ） 製造例　２ ＣＨ２＝Ｃ）ＩＣＨ２ＮＨＮＨ２”２ＨＣＱ　→　ＣＨ
ｚ＝ＣＨＣＨ２Ｎ−ＮＨ−ＰＮＺＰＮＺ クロロ４−ニトロベンジルホルメート９２３７（ｌｌ　
、　３モル）の１．４−ジオキシサン２，０００ｍＱ溶
液に製造例１で得られたアリルヒドラジンニ塩酸塩４３
５２　　（３，０モル）、炭酸水素ナトリウム（粉末）
１０５０７　　（１２，５モル）を加えた後、この溶液
に、強撹拌下、水４０ｍ＋２を加える。

激しい発泡が静まったら、さらに水５６０ｍ１２を加え
て１時間撹拌する。反応液の有機層を分液し、水層から
の酢酸エチル抽出液と合わせて溶媒を留去する。得られ
た粗生成物を酢酸エチルから再結晶により精製し、標題
化合物８３１９　（収率９０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　３．９６（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．３）４．９３−５．８０（７Ｈ，ｍ） ６．６２（ＩＨ，ｓ） ７．２６（４Ｈ，ｄ、」＝６．５） ７．９７（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５） 製造例 ノール（３：　ｌ）の２，８００ｍＱの溶液に一２０°
ＣないしＯ′Ｃで臭素３７２．９　　（２，３２モル）
を滴下する。１０分後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５
５０１１１１２を加える。反応液を分液し得られた有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
のも、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去し、真空乾燥して標題化合物１１３３２　（
収率定量的）を得た。

凰Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　３）　δ　：　　３．５５
−４．６０（５Ｈ，ｍ）５．３０（４Ｈ，ｓ） ７．５２（４ｕ、ａ、Ｊ＝８．０） ８．２１（４Ｈ，ａ、　Ｊ＝８．０） 製造例　４ ニトロベンジルオキシカルボニル ８３１９　（１．９３モル）のクロロホルム／エタ製造
例３で得られたｌ−（２．３−ジブロモグロピル）−１
．２−ジ（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ヒド
ラジン１１３３２　　（１．９２モル）のアセトニトリ
ル１９．２Ｑ溶液に無水炭酸カリウム（粉末）５３Ｊ　
　（４．０モル）を加えて、７０°Ｃで４時間撹拌する
。室温まで放冷した後生ずる沈澱を濾去し、濾液を濃縮
乾固して探題化ａ物９７’Ｈ（収率定量的）を得た。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ　Ｉ　＞）δ：　３．５５−４
．６０（５Ｈ．ｍ）５、３０（４ｔｌ，ｓ） ７、５２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０） ８、２１（４Ｈ，ｄ，Ｊ・８．０） 製造例　５ を加え、室温で４時間撹拌する。反応液を濃縮し、クロ
ロホルムｌＯｆｆに溶解した１０％クエン酸水溶液、次
いで飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して得た残直に酢酸エチル１．５Ｑを加
え、−夜装置する。析出した結晶を集め真空乾燥して標
題化合物７７６２（収率８０％）を得た。

ｍ．ｐ．：　１　４　８−１　４　９°Ｃ’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ　Ｉ　、）δ：　２．３２（３Ｈ，Ｓ）３、０
５−４．９０（５Ｈ，ｍ） ５、３０（４Ｈ，ｓ） ７、５０（４１１，ｄ，Ｊ＝８．５） ８、２０（４８，ａ，＋＝８．５） 製造例 実施例４で得られた４−ブロモ−１．２−ジ（４二ｉ・
ロベンジルオキシ力ルボニル）ピラゾリジン９７８，？
　　（１．９２モル）のアセトン９，６Ｑ溶液にチオ酢
酸カリウム３２８９　　（２．８８七ル）製造例５で得
られた４−アセチルチオ 、２ −ジ（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリ
ジン７７４７　　（１，５３モル）をテトラヒドロ７ラ
ン６Ｑおよびメタノール６Ｑの混合溶媒に溶解し、これ
に水冷下、ナトリウムメトキシドを２８％濃度で含むメ
タノール溶液２９５９　（１゜５３モル）を添加する。

５分間撹拌後、ＩＮ塩酸１．６Ｑを加えた後溶媒を留去
する。濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥し、溶媒を濃縮
乾固して標題化合物７０７２（収率定量的）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　３．２−４．５（５
Ｂ、ｍ）５−２８（４Ｈ，ｓ） ７．４８（４Ｈ，ｄ、Ｊ・９．０） ８．１７（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０） 実施例１ 化合物（１）７．８０ＩＣ２０ミリモル）およびオクタ
ン酸ロジウム（ＩＩ）２９ｍ、？をアセトン５０ｍ１＋
に溶解し、窒素気流下２時間還流する。放冷後、水冷下
これに、クロロ燐酸ジフェニル４．１５ｎ＋１２（２０
ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン３．５０
ｍａ（２０ミリモル）を加える。３時間撹拌した後、化
合物（３）９．２１　　（２０ミリモル）およびジイソ
プロピルエチルアミン４．２０ｍＱ（２４ミリモル）を
加え、さらに１時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
二〇−ヘキサン（４：　１）　、ジクロロメタン：アセ
トン（８５：１５））に付し、標題化合物（４）を１１
．２．９（収率７０％）得た。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）ｃ＋ｎ−’： Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ 実施例２ １７８０、１７２０ ：　１．２４（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，０）１．３５（３Ｈ
，ｄ、Ｊ−６，０） ３．２−４．り（９）！、＋ｎ） ５．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．０） ５．２６（２Ｈ，ｓ） ５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．０） ７．３−７．７（６１１，ｍ） ８−０５−８−３（６Ｈ，ｍ） 率７７％）７４／二。

本品のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは、実施例Ｉで？）
だものと完全に一致した。

実施例３ 実施例１に記載の方法に従って、化合物（１）７８０．
？（２モル）および化合物（３）９２１（２モル）を用
イテ、標題化合物（４）を１２２ｃＨ（収率７６％）得
　ｔこ　。

本品のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは、実施例１で得た
ものと完全に一致した。

実施例４ 実施例１に記載の方法に従って、化合物（１）１５６１
（０，４モル）ＩＪ：び化合物（３）１８５．９　　（
０，４モル）を用いて、標題化合物（４）を２４６．４
．？　　（収３−カルボキシレートの製造 化合物（１）７．８０１　（２０ミリモル）およびオク
タン酸ロジウム（ＩＩ）２９ｍｌを酢酸エチル５０ｍＱ
に溶解し、窒素気流下１時間還流する。放冷後、溶媒を
減圧下留去して得られる残渣をアセトニトリル５０ｍ１
２に溶解する。これに水冷下、クロロ燐酸ジフェニル４
．１５ｍｆｆ（２０ミリモル）およびジイソプロピルエ
チルアミン３．５０ｄ（２０ミリモル）を加える。１．
５時間撹拌した後、化合物（３）９．２４２　（２０ミ
リモル）およびジイソプロピルエチルアミン４．２０ｍ
１２（２４ミリモル）を加え、さらに１時間撹拌する。

溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（酢酸エチル二〇−ヘキサン（４：　１）
　、ジクロロメタン：アセトン（８５：１５））に付し
、標題化合物（４）を１２．９８２（収率８１％）得た
。

氷晶のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは、実施例１で得た
ものと完全に一致した。

以上説明した、本発明の製造法によって得られた式（１
）の化合物はたとえば以下の参考例に示すようにして、
優れた抗菌活性を示すカルバペネム抗生物質に導くこと
ができる。

参考例 （１）　　化合物（４）− 上記実施例１で得た化合物（４）６６７ｍ９をテトラヒ
ドロフラン７ｍＱ及び水７ｍＱに溶解させ、酸化白金１
２０ｍ１を加え水素雰囲気下（３気圧）室温で１時間撹
拌した。触媒を濾過して除き、濾液のテトラヒドロフラ
ンを留去した後、凍結乾燥して化合物（５）を１９２ｍ
７　　（７４％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７５Ｏ ＮＭＲ（Ｄ、０−ＣＤ３０Ｄ）　　δ　：　　１．２３
　　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　　、　１．４０　　（３Ｈ，ａ、　
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．３−４．４　　（９Ｈ，ｍ）
　　。

（２）化合物（５）− 上記参考例で得た化合物（５Ｈ９２ｍｙをリン酸緩衝液
（ｐ　Ｈ７，０）　ｌ　５ｎｏ２に溶解させ、ＩＮ水酸
化ナトリウムを用いてｐＨを８．５とし、イミドギ酸エ
チル塩酸塩５７０ｍ７を水冷下加えｐＨ８，５で１時間
撹拌した。ｌ規定塩酸でｐＨを７とし溶液を留去（凍結
乾燥）後、ＨＰ−４０のカラムで精製（水−３％アセト
ン水で溶出して凍結乾燥）して、化合物（１５）である
（ｌ　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）２　　［（６，７−シヒドロー
５Ｈ−ピラゾロ　［１゜２−ａ］　　Ｎ、２，４］　　
）リアゾリウム−６−イル）１チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］ｌ−メチルーカルバペネム−３−
カルボキシレート７６ｍ、？（収率３３８％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ　：　　１．３２　　（３Ｈ，
ａ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）　　、　１．４０　　（３Ｈ，ｄ
、６Ｈｚ）　、３．３４．４　　（９Ｈ，ｍ）　　、９
．１　２　　（２Ｈ，ｓ）　　。

■、抗菌試験 試験方法： 日本化学療法学会標準法［Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、
　ｖｏ１２９．７６〜７９（１９８１）］に準じた寒天
平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のＭｕｅｌ
ｌｅｒＨｉｎｔｏｎ（ＭＨ）寒天液体培地３７°Ｃ５−
夜培養液を約１０　’ｃｅｌｌｓ／　ｍＱになるように
Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ　ｇｅｆａｔ　１ｎ（
ＢＳＧ）溶液で希釈し、ミクロプランタ−を用い試験化
合物含有ＭＨ寒天培地に約５μＱ接種し、３７°Ｃ，１
８時間培養液、被検菌の発育が認められない最少濃度を
もってＭｉｎｉｍｕｍ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎ
ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（ＭＩＣ）とした。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

結果： 下記第１表に示す。

なお、被験化合物としては前記参考例に記載の化合物（
６）を用いた。また、対照化合物には、臨床的に広く使
用されているセファロスポリン化合物であるセファロス
ポリン（ＣＥＺ）とカルバペネム化合物である次式 で示されるイミペ不ム（Ｉ ＮＮ） を用いた。

以上の抗菌活性試験によれば、式（６）のカルバペネム
化合物は、優れた抗菌活性を有していることが明らかで
ある。

菌に対し抗菌力の優れているとされ、臨床的に使用され
るセファロスポリン化合物であるセフタジジム（ＣＡＺ
）と、カルバペネム化合物である前記イミペ不ム（ＩＮ
Ｎ）を用いた。

試験方法： 日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法ｌこよ
り測定した。すなわち、５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｅ
ｓｔｂｒｏｔｈ（Ｓ　Ｔ　Ｂ　、ニツスイ）で１８時間
培養したエピゾーム研究所保存のセファロスポリナーゼ
産生菌液を新鮮なＳＴＢ溶液で約１０　’ｃｅｌｌｓ／
　ｒｔｒＱになるように希釈し、その菌浮遊液をミクロ
プランタ−を用いて試験薬剤含有５ｅｎｓｉＬｉｖｉｔ
ｙ　ｄｉｓｋ　ａｇａｒＮ　（ＳＤＡ、ニツスイ）平板
上にスポットし、１８〜２０時間後の被検菌の発育の認
められない最少濃度をもってＭＩＣとした。

結果 下記第２表に示す。

なお、被験化合物としては前記参考例に記載の化合物（
６）を用いた。また、対照化合物には、被検以上の結果
から判断すると、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅに
属するＰ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐ、ｃｅｐａｃｉａ
に対する式（６）のカルバペネム化合物の抗菌力はイミ
ベネムとほぼ同等であり、抗プセウドモナス活性を有す
るＣＡ２より特に強いものであった。

また、ｐｒｏｔｅｕｓ属を除く腸内細菌科の菌種に対す
る抗菌活性はイミペネムと同様にＣＡＺより優れていた
。

（１）　　被検菌株： 下記薬剤に対しカッコ内の濃度で耐性を示すＰ。

ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　５４株（庄：薬剤間で重複する
菌株が存在する結果５４株が選択された。）を用いた。

セフタキシム（ＣＡＺ）　（２５−１００μｌ／ｍＱ）
　　　２１株セフスロジン（ＣＦＳ）（２５−＞１００
μｌ／ｎ＋Ｑ）　　２３／／ピペランリン（ＰＩＰＣＸ
　　　ｔｔ　　　　　）　　　ｌ　５　／／ゲンタマイ
シン（ＧＩＪＸ　　　／／　　　　　）　　２１ｔｔア
ミカシン（ＡＭＫ）　　（／／　　　　）　　２６ｔｔ
オフロキサシン（ＯＦＬＸＸ　　／Ｉ　　　　　）４１
／（２）試験方法： 日本化学療法学会標準に準じた寒天平板希釈法による。

すなわち抗緑膿菌剤耐性Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ５４
株を用い試験■と同様に行ない、ＭＩＣを求め　Ｉこ　
。

（３）結果： この試験で化合物（６）は６．２５μｌ／ｍＱでその約
９８％の菌株の発育を阻止する抗菌活性を有し、１２．
５μｌ／ｍＱですべての菌の発育を阻止した。

これに対しイミペネム（ＩＮＮ）では６．２５μ２７ｍ
Ｑで約９８％の菌株が、ｌ　２．５　ｐｉ？／ｍＱです
べての菌の発育が阻止された。

２、セフェム耐性Ｃ，ｆ　ｒｅｕｎｄ　ｉ　ｉに対して
・（１）被検菌株： １、と同様下記の薬剤耐性Ｃ，ｆｒｅｕｎｄｉｉ　２７
株を用いた。

ＣＦ　ＩＸおよびセフタキシム（ＣＴＸ）（５０〜〉１
００μ、？　７ｍ＜＋） （２）試験方法： 前記に準じた。

（３）結果： 前記参考例に記載の化合物（６）は０，７８μｌ／ｍＱ
でその約９８％の菌株の発育を阻止し、１．５６μｌ／
ｍＱですべての菌の発育を阻止した。

これに対しイミペ不ム（Ｉ　ＮＮ）ＩｉＯ，７８μ２／
ｍＱで約９０％の菌株が、１．５６　ｐｉ　／ｍＱです
べての菌の発育が阻止された。

以上の結果からみると、式（６）の化合物はイミペネム
（ＩＮＮ）に比較しその効果は優れたものであることは
明らかである。

手続補正書（自発） 平成１年５月２９日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１はカルボキシル基の保護基を表わす、 で示される化合物を環化せしめ、 （ｂ）得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１は上記の意味を有する、 で示される化合物をアシル化して該化合物のオキソ基に
   おける反応性誘導体に変えた後、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独立にアミノ基の保護基
   を表わす、 で示されるメルトカプトピラゾリジン又はその反応性誘
   導体と反応せしめることを特徴とする式▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を有する で示されるカルバペネム化合物の製造法。 ２、工程（ａ）で得られる式（II）の化合物を単離する
   ことなく工程（ａ）及び（ｂ）をワン−ポットで連続的
   に行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。