JPH029599B2 - - Google Patents

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JPH029599B2
JPH029599B2 JP56141108A JP14110881A JPH029599B2 JP H029599 B2 JPH029599 B2 JP H029599B2 JP 56141108 A JP56141108 A JP 56141108A JP 14110881 A JP14110881 A JP 14110881A JP H029599 B2 JPH029599 B2 JP H029599B2
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Shefuraa Geruharuto
Niimaiaa Urufu
Burotsuku Noruberuto
Hooru Ieruku
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ASUTA FUAAMA AG
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ASUTA FUAAMA AG
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Publication date
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Publication of JPH029599B2 publication Critical patent/JPH029599B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な４―カルバモイルオキシ―オキ
サザホスホリン化合物およびそれらを製造する方
法ならびにそれらを活性物質として含有する薬学
的製剤に関する。 ドイツ特許公開公報第2231311号から既知の細
胞増殖抑制剤である２―〔ビス―（２―クロロエ
チル）―アミノ〕―２―オキソ―テトラヒドロ―
2H―１，３，２―オキサザホスホリン（シクロ
ホスフアミド）、３―（２―クロロエチルアミノ）
―２―〔ビス―（2′―クロロエチル）―アミノ〕
―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，３，２
―オキサザホスホリン（トロホスフアミド）、３
―（２―クロロエチルアミノ）―２―（2′―クロ
ロエチルアミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―
2H―１，３，２―オキサザホスホリン（イホス
フアミド）、３―（２―クロロエチルアミノ）―
２―（2′―メタンスルホニルアミノ）―２―オキ
ソ―テトラヒドロ―2H―１，３，２―オキサザ
ホスホリン（スホスフアミド）および他の同様の
シクロホスフアミドの４位にヒドロペルオキシ基
―OOHを導入すると有用な細胞増殖抑制作用を
有する化合物が得られることが知られている。し
かしながらこれらの化合物は極めて安定性が低い
ので、人の治療においてそれらを使用するのに必
要な薬学的制剤に変換することができない。従つ
て本発明の目的は特に高い細胞増殖抑制活性およ
び改善された安定性を特徴とする、その４位にお
いてもう１個の変換されたヒドロキシ基により置
換された新規なシクロホスフアミド化合物を提供
することである。 本発明の新規な化合物は式 ｛ただし式中、Ｚは基
【式】または基―OR7 であり、Ｘは酸素または硫黄であり、R1、R2お
よびR3は同一または異なりて水素、メチル、エ
チル、２―クロロエチルまたは２―メタンスルホ
ニルオキシエチルを表わし、基R4は同一または
異なりて、水素、メチルまたはエチルを表わし、
R5およびR6は同一または異なりて、水素、C1〜4
―アルキル、ヒドロキシ―C1〜4―アルキルまたは
フエニルを表わし、R7は水素、カルバモイル基、
―OR8（ただし式中、R8は水素、C1〜4―アルキル、
フエニルまたはベンジルである）、直鎖状または
分枝鎖状のC1〜18―アルキル〔場合により同一ま
たは異りてヒドロキシ、ハロゲン、―COOH、
―COOR9、―CONH2、―フエニル、ベンジルオ
キシカルボニル、 ―Ｎ（R9）2、― Ｎ（R9）3、―OR9、 ―SR9、―SO―R9、―SO2―R9、―SO3Hまたは
―PO（CH3）2（ただし式中、R9はメチルまたはエ
チルを表わす）からなる群中より選ばれた１種〜
３種の置換基により置換されている〕、フエニル
―C1〜4―アルキル（場合によりフエニルおよび／
またはアルキル部分において１個または２個のカ
ルボキシ基により置換されている）、アリル、
C3〜8―シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、フエニル（場合により１
種または２種のC1〜4―アルキル、C1〜2―アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、―
SO2TH2、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニ
ルおよび／またはカルボ―C1〜4―アルコキシによ
り置換されている）、ベンジル、ベンズヒドリル、
ナフチル、フルオレニル、ピリジル、チエニルベ
ンゾイルまたはC1〜4―アルカノイルであるか、ま
たはR5およびR6またはR6およびR7はそれらが結
合している原子と一緒になつて、場合により酸素
原子、C1〜4―アルキルで置換された窒素原子また
は―Ｓ―、―SO―または―SO2―基を含有する
飽和の複素環を形成するか、またはR6およびR7
は隣接している窒素と一緒になつて場合によりシ
アノまたはカルバモイル基により置換されたアジ
リジン環を形成する｝を有する４―カルバモイル
オキシ―オキサザホスホリンおよびその薬学的に
有用な塩である。 それらが特に好ましい特性を有し、そして製造
が容易であるために好ましい式の化合物は、Ｚ
が
【式】であり、Ｘが酸素であり、R5および R6が同一または異なりて水素、メチルまたはエ
チルであり、そしてR7が水素、直鎖状または分
枝鎖状のC1〜18―アルキル、フエニルまたはベン
ルである場合の化合物である。 特に好ましい化合物は上記の好ましい化合物の
うちの、式におけるすべてのR4基が水素原子
を表わす場合の化合物である。 もう一つの好ましい化合物群はＸが酸素であ
り、R1、R2およびR3が同一または異なりて水素
または２―クロロエチル基を表わし、R4、R5お
よびR6が水素を表わし、そしてR7が水素、ベン
ジル、フエニル（場合により１個または２個のカ
ルボキシ基により置換されている）、C1〜4―アル
キル（場合により１個のカルボキシ基により置換
されている）またはフエニル―C1〜4―アルキル
（場合によりその基のフエニルおよび／またはア
ルキル部分において１個または２個のカルボキシ
基により置換されている）である場合の式の化
合物である。 式の４―カルバモイルオキシ―オキサザホス
ホリンは本発明により式 （ただし式中、R1、R2、R3およびR4は式に定
義されたとおりであり、そしてＹは水素、メチル
またはエチルである）の化合物を不活性溶媒の存
在下で場合により加熱するかまたは冷却しなが
ら、そして／または酸触媒の存在下で式 （ただし式中、Ｚ、R5およびＸは式において
定義されたとおりである）の化合物と反応させる
ことにより得られる。 水、低級アルキルハライドたとえばメチレンク
ロリド、低級アルキルケトンたとえばアセトン、
ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ヘキサメチル燐酸トリアミド
（HMPT）または同様の溶媒またはそのような溶
媒の混合物は上記の方法において使用するのに適
当な不活性溶媒である。その反応は−35℃から＋
50℃までの範囲の温度で、すなわち場合により冷
却しながらか、室温でか、または加熱しながら行
なうことができる。反応は酸触媒たとえば無機
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸またはルイス酸たとえば塩化アルミニウム、
塩化亜鉛または四塩化チタンの存在下で行なうこ
とができる。 式〔ただし式中、Ｚは―ＮR6 R7 （ただし式中、R6は水素である）であり、そし
てR5は水素である〕の化合物の製造法に関する
もう一つの態様は式 （ただし式中、R1〜R4は式において定義され
たとおりである）のオキシムを不活性溶媒中、−
70℃〜＋50℃の範囲の温度で式 Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−R7 （ただし式中、ＸおよびR7は式において定義
されたとおりである）の化合物との反応に付すこ
とを特徴とする。 両方の態様における反応の過程は薄層クロマト
グラフイーにより追跡することができる。薄層ク
ロマトグラフイー的に均一な物質の単離はそのよ
うな生成物に対する通常の製造法により、特に結
晶化またはクロマトグラフイーによる精製により
行なわれる。 構造の確認は融点、薄層クロマトグラフイー、
元素分析、赤外および／または 1H―NMRスペ
クトル分析により行なうことができる。 本発明による方法において原料として使用され
る式およびの化合物は広く知られており、結
晶の形態でかまたは粗生成物として使用すること
ができる。それらは既知の方法で、たとえばつぎ
のようにして合成することができる。 ４―ヒドロキシ―オキサザホスホリンは４―ヒ
ドロペルオキシ誘導体の還元により得られる〔た
とえば「J.Med.Chem.」第18巻第376頁（1975年）
参照〕。４―メトキシ―または４―エトキシ―オ
キサザホスホリンはメタノールまたはエタノール
またはメタノールまたはエタノールを含有する不
活性溶媒中の４―ヒドロキシ誘導体から酸触媒の
存在下で生成することができる。ヒドロキシ尿素
誘導体はヒドロキシルアミンまたはＮ―モノ置換
ヒドロキシルアミンを用いて適当に置換されたイ
ソシアネートまたはカルバミン酸クロリドを変換
することにより生成される。 ラセミ形のシス―およびトランス―異性体は本
発明による４―カルバモイルオキシ―オキサザホ
スホリンから生成することができる。シス配置は
2R、4R／2S、4Sであるが、他方トランス配置は
2R、4S／2S、4Rであり、その関係はIUPAC命
名法規則によるものであり、相当するオキサザホ
スホリン誘導体に関する文献と一致している。シ
スまたはトランス形は反応条件を選択することに
より故意に生成することができる。薬理学的には
それらの異性体は有意の差を示さない。 本発明による化合物は特に価値ある化学療法上
の特性を有する。以前に知られている環状ホスフ
アミドたとえばシクロホスフアミド（cyclo―
phosphamide）、トロホスフアミド
（trofosfamide）、イホスフアミド（ifosfamide）
およびスホスフアミド（sufosamide）と比較す
れば、それらはラツトにおいて実験的に移植され
た腫瘍に対して実質的に同等の癌毒性の化学療法
的有効性を示す。それらは環状ホスフアミドと異
なり水性溶液中で直接アルキル化作用を有し、そ
して試験管内で高い細胞毒性を有する。後者の場
合たとえばシクロホスフアミドは酵素による活性
化を必要とし、そして試験管内において実際上細
胞毒作用を有しない。 本発明による化合物の急性毒性は既知の環状ホ
スフアミドのそれよりもかなり低い。たとえばそ
れは参照物質であるシクロホスフアミドのそれよ
りも約４倍低く、従つて本発明の化合物の治療比
はかなり改善されている。または本発明による化
合物は臓器毒的副作用たとえば白血球の減少およ
び免疫抑制に関して先行技術の環状ホスフアミド
よりも明白な利点を有する。 本発明による４―カルバモイルオキシ―オキサ
ザホスホリンは人の悪性腫瘍および同様の悪性疾
患たとえば白血病を治療する際に有用である。そ
れらは１日あたり体重Kgあたり0.01〜100mgの範
囲の投与量で投与される。そのような治療におい
て使用される薬学的製剤は環状ホスフアミドおよ
び他の既知の細胞増殖抑制剤であるオキサザホス
ホリンに対して通常使用される製剤である。それ
らは通常の添加剤、希釈剤および／または担体物
質を使用して通常の方法で生成することができ
る。 本発明の化合物は上記の環状ホスフアミドに関
連して知られているのと同様の方法で、そして同
様の疾患状態に対して人を含めて動物に投与する
ことができる。しかしながら本発明の化合物の毒
性がさらに低いことを考慮すれば、一層高い投与
量比でそれらを使用することができ、従つて有意
に拡張された有効治療量範囲を有する。普通は本
発明の化合物はそれらを生理学的に許容しうる賦
形剤および／または希釈剤と混合することにより
生成された通常の処方物として、通常の経路によ
りたとえば経口的にかまたは注射により投与され
る。そのような処方物の生成およびそれらが投与
される方法は当業者によく知られている。 本発明による化合物は場合により他の薬理学的
にかまたは薬学的に活性な薬剤とともに１種また
は数種のそのような化合物を活性剤として含有す
る薬学的生成物または薬剤を製造する際に有用で
ある。薬学的製剤の生成は既知のそして通常の薬
学的賦形剤または通常の担体物質または希釈剤を
使用して本来既知の方法で行なわれる。 担体および賦形剤として有用であるのはたとえ
ば「ULLMANNS ENCYKLOPAEDIE DER
TECHNISCHEN CHEMIE」第４巻第１〜39頁
（1953年）「J.Pharm.Sciences」第52巻第918頁以
降（1963年）、H.V.Czetsch―Lindenwald氏編
「Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie und angrenzende
Gebiete、Pharm.Ind.」第２巻第72頁以降（1961
年）、H.P.Fiedler氏著「Lexikon der
Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，Kosmetik und
angrenzende Gebiete」（1971年）に記載されて
いる化合物である。 例としてはゼラチン、天然の糖たとえばスクロ
ースまたは乳糖、レシチン、ペクチン、澱粉（た
とえばとうもろこし澱粉）、アルギン酸、チロー
ゼ、タルク、石松子、珪酸（たとえばコロイド状
珪酸）、セルロース、セルロース誘導体（たとえ
ばセルロースエーテルすなわちそのヒドロキシ基
が飽和の低級脂肪族アルコールで、そして／また
は飽和の低級脂肪族オキシアルコールで部分的に
エーテル化されたものたとえばメチルオキシプロ
ピルセルロース）、ステアレート、12〜22個の炭
素原子を有する脂肪酸特に飽和脂肪酸のマグネシ
ウムおよびカルシウム塩（たとえばステアリン酸
塩）、乳化剤、油および脂肪特に植物脂肪（たと
えば落花生油、ひまし油、オリーブ油、胡麻油、
綿実油、トウモロコシ油、小麦油、ヒマワリ油、
タラ肝油、飽和脂肪酸C12H24O2〜C18H36O2のモ
ノ―、ジ―、およびトリ―グリセリドおよびそれ
らの混合物）、薬学的に適合しうるモノ―または
ポリオールおよびポリグリコールたとえばポリエ
チレングリコールおよびその誘導体、（２〜22個
特に10〜18個の炭素原子を有する）脂肪族の飽和
または不飽和脂肪酸の（１〜20個の炭素原子を有
する）脂肪族モノアルコール、またはポリオール
たとえばグリコール、グリセロール、ジエチレン
グリコール、ペンタエリスリトール、ソルビトー
ル、マンニトール、および場合によりエステル化
されるような同様の物とのエステル、ベンジルベ
ンゾエート、ジオキソラン、グリセロールホルマ
ール、テトラヒドロフルフリルアルコール、C1
〜C12―アルコールとのポリグリコールエーテル、
ジメチルアセトアミド、ラクトアミド、乳酸塩、
炭酸エチル、シリコーン（特に中程度の粘度を有
するジメチルポリシロキサン）、炭酸マグネシウ
ムおよびその類似物があげられる。 溶液を製造するためにはたとえば水または生理
学的に適合しうる有機溶媒たとえばエタノール、
１，２―プロピレングリコール、ポリグリコール
およびその誘導体、ジメチルスルホキシド、脂肪
アルコール、トリグリセリド、グリセロールの部
分エステル、パラフインおよびその類似物が使用
される。 薬学的生成物の製造においては知られている通
常の可溶化剤または乳化剤たとえばポリビニルピ
ロリドン、ソルビタンの脂肪酸エステルたとえば
ソルビタントリオレエート、レシチン、アラビア
ゴム、トラガカント、ポリオキシエチルソルビタ
ンモノオレエート、ポリオキシエチル化された脂
肪、ポリオキシエチル化されたオレオトリグリセ
リド、リノール化されたオレオトリグリセリド、
脂肪アルコール、アルキルフエノールまたは脂肪
酸のポリエチレンオキシド縮合生成物または１―
メチル―３―（２―ヒドロキシエチル）―イミダ
ゾリドン―(2)を使用することができる。上記で使
用する場合「ポリオキシエチル化された」という
用語はそれぞれの化合物が一般的には２〜40の、
そして特に10〜20の重合度でポリオキシエチレン
鎖を含有することを意味する。 そのようなポリオキシエチル化された生成物は
たとえば対応するヒドロキシ化合物（たとえばモ
ノ―またはジグリセリドまたは不飽和化合物たと
えば不飽和のオレイル基を含有するもの）をエチ
レンオキシド（たとえばグリセリド１モルあたり
40モルのエチレンオキシド）と反応させることに
より生成できる。 オレオトリグリセリドの例はオリーブ油、落花
生油、ひまし油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ
油である〔たとえばH.P.Fiedler氏著「Lexikon
der Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，kosmetikおよ
びangrenzende Gebiete」第191〜195頁（1971
年）参照〕。 さらに本発明による薬学的製剤は防腐剤、安定
剤、緩衝剤たとえば燐酸―水素カルシウム、コロ
イド状水酸化アルミニウム、調味料、酸化防止剤
および錯体形成剤（たとえばエチレンジアミン四
酢酸）およびその類似物を含有することができ
る。可能な場合には活性剤を安定化するために生
理学的に適合しうる酸または緩衝剤を用いてその
PHを約３〜７にする。ほぼ中性かまたは弱酸性の
PH（PH５まで）が一般的に好ましい。通常の酸化
防止剤はたとえば異性重亜硫酸ナトリウム、アス
コルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキルエステ
ル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドロ
グアヤリン酸（gua―jaric acid）、トコフエロー
ルならびにトコフエロールおよび相乗的に活性な
試薬（錯体形成により重金属陽イオンを結合する
試薬たとえばレシチン、アスコルビン酸、燐酸）
を組合わせたものである。相乗的に活性な試薬の
添加はトコフエロールの酸化防止活性をかなり増
大させる。 有用な防腐剤はたとえばソルビン酸、Ｐ―ヒド
ロキシ安息香酸エステル（たとえば低級アルキル
エステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ト
リクロロイソブチルアルコール、フエノール、ク
レゾール、ベンゼトニウムクロリドおよびホルム
アルデヒド誘導体である。 本発明による化合物の薬学的生成物への変換は
通常のガレヌス成分および通常の方法を適用して
行なわれる。たとえば活性剤または試薬および賦
形剤および／または担体物質を一般的には20〜80
℃好ましくは20〜50℃の温度、特に室温を適用し
ながら（たとえば通常のミキサーを用いて）充分
に混合する。さらに詳細は「Pharamzeutische
Technologie」（1978年）を参照されたい。 本発明による化合物およびそれらを含有する薬
学的製剤はそれぞれ皮膚にか、粘膜にか、または
たとえば経口的にか、経腸的にか、肺動脈にか、
直腸にか、鼻、膣または舌を経油してか、静脈内
にか、動脈内にか、心臓内にか、筋肉内にか、腹
腔内にか、皮内にか、皮下にか、胸膜内にかまた
は髄腔内に、そして一般的には洞内に投与され
る。 その極めて好ましい結果を考慮すれば本発明に
よる活性化合物を薬剤として通常の他の活性化合
物特に尿路保護剤〔たとえばそして好ましくはナ
トリウム―２―メルカプト―エタンスルホネート
または２，2′―ジチオジ―（エタンスルホン酸）
のジナトリウム塩〕と組合わせるのが好ましい
が、また他の全身的または局所的解毒剤と組合せ
るのも好ましい。 本発明による化合物は種々の実験的腫瘍を有す
るラツトおよびマウスに対して静脈内にか、腹腔
内にか、または経口的に適用した場合に良好な細
胞増殖抑制活性および治癒活性を示す。 たとえば投与量に応じて治癒活性は本発明によ
る化合物を用いて達成される。すなわちそれは吉
田腹水肉腫AH13の細胞を腹腔内に移植して１日
後にそれらを種々の投与量で静脈内にか、腹腔内
にかまたは経口的に投与したのちに達成される。
たとえば５〜７日令の吉田腹水肉腫を有するラツ
トから無菌的条件下（細菌学的制御により証明さ
れる）で腫瘍腹水を集取する。腹水の平均細胞数
はμあたり２×105細胞である。タイロード液
を加えることにより細胞数を１mlあたり108細胞
にする。その0.4ml（４×107細胞）を試験動物の
腹腔内に移植する。 処理されていない対照動物の場合これらの腫瘍
が成長し始める割合は95％であり、死亡するまで
の平均時間は８日間である（ｅ＝±0.5d）。この
場合も試験されるべき化合物は腫瘍を移植して３
時間後に腹腔内投与される。各試験群においては
６匹の動物が使用される。 治癒活性の基準に関しては処理後90日間再発お
よび転移を認めなかつた場合に治癒と定義され
る。治癒率（％）を決定したのち動物の50％にお
いて治癒を生じる投与量（DC50）をR.Fischer氏
によるプロビツト分析を用いて投与量―活性線か
ら計算する。このDC50は腫瘍に感染した動物の
50％が治癒せしめられる投与量である。上記方法
により試験して得られた本発明化合物のDC50を
後記表１の第３欄に示す。腹腔内投与による上記
の試験法において本発明の化合物に対するこの投
与量はたとえばラツトの場合0.05〜30mg／Kgであ
る。たとえばDC50に相当する投与量を用いた場
合マウスにおいてロイケミア（leukemia）L1210
に対する平均生存時間を100％延長させることが
できる。 試験管内で細胞毒活性を決定するためには
「Naturwissenschaften」第43巻第199頁（1956
年）に記載されたようにして新たに集取された吉
田腹水肉腫の細胞をリンゲル溶液中の増大された
濃度の試験化合物とともに37℃で２時間インキユ
ベートする。試験化合物を洗浄除去したのち処理
されていない試験動物への腫瘍細胞の移植の可能
性を決定する。試験管内での細胞毒活性の定量的
な値は動物の半数において移植された腫瘍細胞の
生存が抑制される濃度すなわちEC50を決定する
ことにより得られる。本発明の化合物を用いた場
合上記の試験はたとえば試験管内において１〜
100μｇ／mlの濃度の細胞毒活性を示す。 ラツトにおいてロイケミアL5222に対する本発
明の化合物の活性を試験するためにBD系の供
与性ラツトの血液をペントバルビタール麻酔（腹
腔内適用）下で心臓穿刺により取り出す。血液中
の白血球数はμあたり50000細胞および150000
細胞の間で変化する滅菌された塩化ナトリウム溶
液を用いてその血液を白血球数５×103細胞／μ
に希釈する。１ml（＝５×106細胞）を同一種
族の試験動物の腹腔内に移植する。この腫瘍が成
長し始める割合は100％であり、試験動物が死亡
するまでの時間は８〜10日間であり、各試験群に
対して６匹の動物が使用される。ロイケミアを移
植して５日後に試験化合物を投与する。治癒効果
の判定基準は処理後90日間再発しないということ
である。治癒率（％）を決定したのちR.Fischer
氏によるプロビツト分析を用いて投与量―活性線
からDC50の投与量を決定することができる。こ
れは試験動物の50％において治癒を生じる投与量
である。本発明による化合物を腹腔内投与した場
合ラツトにおいてロイケミアL5222に対するこの
DC50はたとえばラツト１Kgあたり0.5〜20mgの範
囲内である。 さらにロイケミアL1210 106細胞をマウスの腹
腔内に移植後数日の間投与量を変えて１回または
数回（４回）本発明による化合物を投与すると細
胞増殖抑制活性が得られる。 細胞増殖抑制活性は腫瘍動物の平均生存時間の
延長すなわち羅患していない対照群よりも大きい
用量依存性の生存時間の延長率（％）として示さ
れる。この試験法はたとえばN.Brock氏著
「Pharamkologische Grundlagen der Krebs―
Chemotherapie」〔A.Georgii氏編
「Verhandlungen der Deutschen
Krebsgesellschaft」第１巻第15〜42頁（1978
年）〕に記載されている。 この治癒活性および細胞増殖抑制活性は既知の
細胞増殖抑制剤であるシクロホスフアミドおよび
イホスフアミドのそれと比較することができる。 さらに本発明による化合物は良好な治癒幅を示
す。さらにそれらは臓器毒的副作用たとえば白血
球数の減少および免疫抑制作用が一層弱いことを
考慮すると、既知の細胞増殖抑制剤であるシクロ
ホスフアミドよりも明確な利点を有する。さらに
本発明による化合物の尿路毒性はかなり低い。さ
らにそれは尿路保護剤たとえばそして好ましくは
ナトリウム２―メルカプト―エタンスルホネート
を予防的に投与することにより避けることができ
る。 上記の動物試験においてすでに治癒的あるかま
たは細胞増殖抑制作用を示す最低投与量はたとえ
ばつぎのとおりである。 経口投与の場合 0.01mg／Kg、 腹腔内投与の場合 0.01mg／Kg、 静脈内投与の場合 0.01mg／Kg。 治癒活性および細胞増殖抑制活性（上記と同様
の動物試験において）に対する一般的な投与量範
囲はたとえばつぎのとおりである。 経口投与の場合0.01〜100mg／Kg、特に0.1〜
10.0mg／Kg、 腹腔内投与の場合0.01〜100mg／Kg、特に0.1〜
10.0mg／Kg。 静脈内投与の場合0.01〜100mg／Kg、特に0.1〜
10.0mg／Kg。 本発明による化合物は人および動物における悪
性疾患を治癒するのに有用である。 本発明化合物の毒性試験が次の如くして行なわ
れた。 １回投与での致死量の測定（急性毒性）。 試験化合物を0.5％トラガカント懸濁液中に懸
濁させそして平均体重160ｇを有する雄ラツト
（スプレーグ―ドーリー系）に腹腔内投与した。
最大投与量は1000mg／Kgであつた。投与される量
はフアクター2.15の対数系列で変動させた。実験
動物を30日間観察し、中毒像は脱毛、粘膜の炎
症、虫歯、アパシーおよび下痢を伴う知られたナ
イトロジエンマスタード中毒像と完全に一致し
た。死亡例は大部分が観察第７日目までに生じ
た。 １薬量群当りの死亡頻度％からMillerおよび
Tainterの方法に従い、近似的に平均致死量
（LD50）がグラフから測定された。結果を表１の
第２欄に示す。
【表】
【表】 一般的に薬学的製剤は１mg〜１ｇ好ましくは10
mg／300mgの活性化合物または本発明による化合
物を含有する。たとえば錠剤、カプセル剤、丸
剤、糖衣剤、坐剤、軟膏、ゼリー、クリームとし
てかまたは液体の形態で投与を行なうことができ
る。液体状適用形態はたとえば油状の溶液または
アルコールまたは水中の溶液ならびに懸濁物およ
び乳濁液である。好ましい投与形態は10〜200mg
の活性化合物を含有する錠剤または0.1〜５％の
活性化合物を含有する溶液である。 本発明による化合物が投与される１回の投与量
はたとえばつぎのとおりである。 (a) 経口的に投与するための薬学的製剤に対して
は１〜100mg／Kg好ましくは10〜60mg／Kg、 (b) 非経口的に投与するための（たとえば静脈内
または筋肉内に投与するための）薬学的製剤に
対しては１〜100mg／Kg好ましくは10〜60mg／
Kg、 (c) 直腸または膣適用のための薬学的製剤に対し
ては１〜100mg／Kg好ましくは10〜60mg／Kg、 (d) 皮膚または粘膜への局所適用のための薬学的
製剤（たとえば溶液、ローシヨン、乳濁液、軟
膏またはその類似物の形態）に対しては１〜
100mg／Kg、好ましくは10〜60mg／Kg。 （上記の１回の投与量は遊離塩基の形の活性化合
物に対して記載されている）。 たとえば１日あたりそれぞれ10〜300mgの活性
化合物を含有する１〜10個の錠剤を１〜３回投与
することができる。静脈内注射の場合には１日あ
たり活性化合物10〜50mgを含むアンプル（１〜10
mlを含有する）１個または数個を１回または２回
投与することができる。経口投与に対する１日あ
たりの最小投与量はたとえば200mgであり、経口
投与に対する１日あたりの最大投与量は500mg以
上であつてはならない。またそれらの化合物は特
別の場合には12時間またはそれ以上にわたつて継
続的な静脈内滴注法により投与することもでき
る。 犬および猫を治療する場合１回の経口投与量は
一般的に体重Kgあたり約10〜60mgである。非経口
的投与量は体重Kgあたり約10〜60mgである。 馬および牛を治療する場合１回の経口投与量は
一般的に約10〜60mg／Kgである。非経口的な１回
の投与量は体重Kgあたり約10〜60mgである。 本発明の化合物のマウスにおける急性毒性
〔LD50mg／Kgで表わされる、「Proc.Soc.Exper.
Biol.a.Med.」第57巻第261頁（1944年）による試
験法を使用〕はたとえば経口投与の場合100〜
1000mg／Kgまたはそれぞれ1000mg／Kg以上であ
る。 本発明による薬学的製剤は単独でか、または他
の薬理学的活性剤と混合して人の治療において
か、獣医学的治療においてか、または農学的に使
用することができる。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。 実施例 １ ２―〔ビス―（２―クロロエチル）―アミノ〕
―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，３，
２―オキサザホスホリン―４―イル―オキシ―
尿素 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド（すなわち
２―〔ビス―（２―クロロエチル）―アミノ〕―
４―ヒドロキシテトラヒドロ―2H―１，３，２
―オキサザホスホリン―２―オキシド）15ｇ（54
ミリモル）およびヒドロキシ尿素4.4ｇ（58ミリ
モル）をDMF70mlに溶解し、トリクロロ酢酸で
酸性にし（PH３〜４）、そして冷蔵庫中０℃で20
時間放置する。得られた結晶性スラツジを酢酸エ
チル70mlで希釈し、２時間後に吸引により分離
し、洗浄し、乾燥し、そしてメタノールから再結
晶する。収量シス形11.3ｇ（理論値の62％）、m.
p.139〜143℃（分解）。 実施例 ２ ２―〔ビス―（２―クロロエチル）―アミノ〕
―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，３，
２―オキサザホスホリン―４―イル―オキシ―
尿素（シス形） ４―ヒドロキシシクロホスフアミド1.1ｇ（４
ミリモル）をメタノールに溶解し、痕跡のトリク
ロロ酢酸で処理し、−25℃で一夜放置し、つぎに
メタノールを穏和に留去し、残留物を少量のメチ
レンクロリドに溶解し、乾燥し、そして濃縮する
と４―メトキシシクロホスフアミド（すなわち２
―〔ビス―（２―クロロエチル）アミノ〕―４―
メトキシ―テトラヒドロ―2H―１，３，２―オ
キサザホスホリン―２―オキシド）1.2ｇが得ら
れる。４―メトキシシクロホスフアミド1.2ｇお
よびヒドロキシ尿素304mgをDMF3mlに溶解し、
そして冷蔵庫中−25℃で20時間保持する。結晶性
スラツジを酢酸エチル３mlで希釈し、吸引により
分離し、洗浄し、乾燥し、そしてメタノールから
再結晶する。収量、実施例１と同一の生成物670
mg（論理値の50％）。 実施例 ３ ２―〔ビス―（２―クロロエチル）―アミノ〕
―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，３，
２―オキサザホスホリン―４―イル―オキシ―
尿素（トランス形） ４―（ヒドロキシシクロホスフアミド16ｇ（58
ミリモル）およびヒドロキシ尿素5.2ｇ（68ミリ
モル）を水160mlに溶解し、トリクロロ酢酸で酸
性（PH３〜４）にし、そして冷蔵庫中０℃で20時
間放置する。つぎに結晶性スラツジを吸引により
分離し、水洗し、高度真空下五酸化燐上で乾燥
し、そしてメタノール／クロロホルムから再結晶
する。収量、実施例１の生成物のトランス形12.7
ｇ（理論値の65％）、m.p.148℃（分解）。 実施例 ４ ３―（２―クロロエチル）―２―〔ビス―
（2′―クロロエチル）―アミノ〕―２―オキソ
―テトラヒドロ―2H―１，３，２―オキサザ
ホスホリン―４―イル―オキシ―尿素 ４―ヒドロキシトロホスフアミド（すなわち３
―（２―クロロエチル）―２―〔ビス―（2′―ク
ロロエチル）―アミノ〕―４―ヒドロキシテトラ
ヒドロ―2H―１，３，２―オキサザホスホリン
―２―オキシド）20ｇ（50ミリモル）およびヒド
ロキシ尿素5.3ｇ（70ミリモル）をDMF100mlに
溶解し、そして−15℃に冷却する。つぎにトリク
ロロ酢酸で酸性（PH３〜４）となし、−15℃で５
時間撹拌を行なう。０℃で一夜放置後その反応溶
液を２倍量の水で希釈する。つぎにそれぞれ酢酸
エステル／メタノール（10：１）300mlとともに
４回振盪することにより抽出を行ない、合した酢
酸エステル相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして真空下で濃縮すると油状物22ｇが
得られる。酢酸エチル／メタノールで処理したの
ち4.2ｇ（m.p.106〜110℃）が晶出する。母液を
シリカゲルのカラムクロマトグラフイーによりク
ロロホルム／メタノール（10：１）を用いて分別
し、最初の結晶とともに酢酸エチル／メタノール
か再結晶する。収量、7.0ｇ（論理値の35％）、m.
p.115〜116℃（分解）。 実施例 ５ ３―ベンジル―１―〔２―（ビス―（２―クロ
ロエチル）―アミノ）―２―オキソ―テトラヒ
ドロ―2H―１，３，２―オキサザホスホリン
―４―イル―オキシ〕―尿素 アセトン40ml中の３―ベンジル―１―ヒドロキ
シ尿素540mg（3.25ミリモル）および触媒量のト
リクロロ酢酸をメチレンクロリド１ml中の４―ヒ
ドロキシシクロホスフアミド900mg（3.25ミリモ
ル）に加える。この混合物を−25℃で一夜保持
し、つぎに結晶を吸引により分離し、アセトンお
よびエーテルで洗浄し、そして酢酸エチルから再
結晶する。収量500mg（理論値の40％）、m.p.122
〜123℃（分解）。 実施例 ６ ３―（ｏ―ブロモフエニル）―１―〔２―（ビ
ス―（２―クロロエチル）―アミノ）―２―オ
キソテトラヒドロ―2H―１，３，２―オキサ
ザホスホリン―４―イル―オキソ〕―尿素 アセトン10ml中の４―ヒドロキシシクロホスフ
アミド560mg（２ミリモル）を３―ｏ―ブロモフ
エニル―１―ヒドロキシ尿素460mgおよび触媒量
のトリクロロ酢酸で処理し、そして−25℃で放置
する。２日後吸引により結晶を分離し、そしてア
セトンから再結晶する。収量320mg（理論値の32
％）、m.p.110〜111℃（分解）。 実施例 ７ Ｎ―〔２―（ビス（２―クロロエチル）―アミ
ノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―オキ
シ〕―４―モルホリノカルボキサミド アセトン15ml中の４―ヒドロキシシクロホスフ
アミド1.2ｇ（4.3ミリモル）をＮ―ヒドロキシモ
ルホリノ―カルボキサミド630mg（4.3ミリモル）
および痕跡のトリクロロ酢酸で処理し、そして−
25℃で保持する。４日後結晶を吸引により分離
し、そしてアセトンから再結晶する。収量780mg
（理論値の45％）m.p.123〜124℃（分解）。 実施例 ８〜70 同様に対応する４―ヒドロキシ―テトラヒドロ
―2H―１，３，２―オキサザホスホリン―２―
オキシドから出発することによりつぎの一般式を
有する４―ウレイドオキシ誘導体が製造される。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 して得られたそれらのＲｆ値により区別される
。さらに区別すべき特徴は結晶性化合物の場合と同様に
して決定される。
実施例 71 エチル―２―〔ビス―（２―クロロエチル）―
アミノ〕―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―
１，３，２―オキサザホスホリン―４―イル―
オキシ―カルバメート ４―ヒドロキシシクロホスフアミド550mg（２
ミリモル）およびエチルヒドロキシカルバメート
（ヒドロキシウレタン）210mg（２ミリモル）をア
ルコールを含まないメチレンクロリド５mlに溶解
する。触媒量のトリクロロ酢酸および分子ふるい
4Aをそれに加える。この反応混合物を−25℃で
３日間放置する。その後分子ふるいを分離し、そ
して炭酸水素ナトリウムの希薄溶液で１回洗浄す
る。メチレンクロリド相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒の一部を真空下で蒸発させ、その後エ
ーテルで希釈する。−25℃で20時間放置したのち
分離した結晶を別し、洗浄し、そして乾燥す
る。収量290mg（理論値の40％）、m.p.96℃。 実施例 72 ベンジル―２―〔ビス―（２―クロロエチル）
―アミノ〕―２―オキソ―テトラヒドロ―2H
―１，３，２―オキサザホスホリン―４―イル
―オキシ―カルバメート ４―ヒドロキシシクロホスフアミド750mg（2.7
ミリモル）およびベンジル―ヒドロキシカルバメ
ート450mg（2.7ミリモル）をアルコールを含まな
いメチレンクロリド６mlに溶解する。少量のトリ
クロロ酢酸をそれに加え、そしてその溶液を冷蔵
庫中−25℃で３日間放置する。得られた溶液を
別し、母液をクロロホルム５mlで希釈し、つぎに
水で希釈し、その後炭酸水素ナトリウムの希薄溶
液および水で洗浄する。洗浄した溶液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発させる。
その後油状残留物を少量のメタノールを含有する
酢酸エチルエステルから再結晶する。収量680mg
（理論値の59％）、m.p.112〜114℃。 実施例 73 ｛３―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―
アミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―
１，３，２―オキサザホスホリン―４―イル―
オキシ〕―ウレイド｝―酢酸シクロヘキシルア
ミン塩 (a) ３―ヒドロキシ―ウレイド酢酸 グリシンベンジルエステル塩酸塩56.5ｇ
（0.28モル）をトルエン300mlに懸濁する。乾燥
した気体状のホスゲンを撹拌しながら２時間導
入すると同時に、その反応混合物を140℃に加
熱した油浴上で加熱する。その後この反応混合
物を真空下で蒸発させ、そして粗製のベンジル
イソシアネートアセテートである残留物を高度
真空下で蒸留する。収量51ｇ（理論値の95％）、
b.p.0.05：100〜102℃。 ジオキサン200ml中ヒドロキシルアミン6.6ｇ
（0.2モル）の溶液をジオキサン50ml中ベンジル
イソシアネートアセテート28.7ｇ（0.15モル）
の溶液に撹拌しながら、そして暫時冷却しなが
ら滴加する。室温でさらに１時間撹拌を続行す
る。その後この反応混合物を真空下で蒸発させ
る。得られた残留物すなわち粗製のベンジル―
３―ヒドロキシウレイドアセテートを酢酸エチ
ルから再結晶する。収量28.1ｇ（理論値の83.6
％）、m.p.113〜120℃。 メタノール300ml中ベンジル―３―ヒドロキ
シウレイドアセテート22.4ｇ（0.1モル）の溶
液にパラジウム―活性炭５ｇを加える。振盪し
ながら水素を導入する。約20分後に水素の吸収
は終了する。触媒を吸引過し、そして液を
真空下で蒸発させる。粗製の３―ヒドロキシウ
レイド酢酸である固体状残留物をジオキサンか
ら再結晶する。収量9.8ｇ（理論値の73％）、m.
p.135℃。 (b) ４―ヒドロキシシクロホスフアミド6.1ｇ
（２ミリモル）を水10mlおよびアセトン25ml中
３―ヒドロキシウレイド酢酸2.4ｇ（18ミリモ
ル）の溶液に加える。この反応混合物を−25℃
で一夜放置する。その後アセトン25mlおよびア
セトン10ml中シクロヘキシルアミン1.8ｇ（18
ミリモル）の溶液をそれに加える。２時間放置
後沈澱を吸引過し、そして少量のメタノール
を含有するアセトンから再結晶する。収量3.1
ｇ（理論値の44％）、m.p.107〜108℃。 実施例 74 ３―〔Ｎ，Ｎ―（ビス―（２―クロロエチル）
―ジアミノ）―ホスフイニル―オキシ〕―プロ
ピオンアセデヒド―オキシム（アルドホスフア
ミド―オキシム） ４―ヒドロペルオキシシクロホスフアミド4.0
ｇ（13.7ミリモル）を氷冷しながら水50mlに懸濁
する。Na2S2O3×5H2O500mgをそれに加える。５
〜10℃で撹拌しながらPH測定装置を用いてPHを調
節し2N硫酸の添加によりPH4.5〜5.5に保持する。
その反応混合物のPHがもはや継続的に増大しなく
なるまで、チオ硫酸ナトリウムの濃厚溶液をそれ
に滴加する。約10℃で半時間撹拌を続行し、そし
て2N水酸化ナトリウムの添加によりそのPHを５
に保ちながらヒドロキシルアミン塩酸塩950mgの
水性溶液を滴加する。得られた反応混合物を冷却
器中５℃で一夜放置する。その後この反応混合物
を酢酸エチル各50mlで４回抽出し、有機抽出液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下30℃で
蒸発させる。残留物をメチレンクロリドに溶解
し、そして１日後に分離した結晶を別する。収
量3.4ｇ（理論値の85％）、m.p.79〜81℃。 実施例 75 ３―ｐ―ブロモ―１―〔２―（ビス―（２―ク
ロロエチル）―アミノ）―２―オキソ―テトラ
ヒドロ―2H―１，３，２―オキサザホスホリ
ン―４―イル―オキシ〕―尿素 アセトン40ml中のｐ―ブロモフエニルイソシア
ネート４ｇ（20ミリモル）をアセトン60ml中のア
ルドホスフアミド―オキシム5.8ｇ（20ミリモル）
に加える。この反応混合物を冷却しながら５時間
撹拌する。２時間放置したのち分離した結晶を
別し、回転蒸発器中40℃で真空乾燥し、そしてメ
タノール中で再結晶する。収量8.1ｇ（理論値の
82.8％）m.p.118〜120℃。 実施例 76 ｍ―トリフルオロメチルフエニル―１―〔２―
（ビス―（２―クロロエチル）―アミノ）―２
―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，３，２―
オキサザホスホリン―４―イル―オキシ〕―尿
素 アセトン40mlに溶解されたｍ―トリフルオロメ
チルフエニルイソシアネート4.7ｇ（25ミリモル）
をアセトン80ml中のアルドホスフアミド―オキシ
ム7.3ｇ（25ミリモル）に加える。この反応混合
物を０℃で３時間撹拌し、そして冷却器中−25℃
で一夜放置する。その後石油エーテル150mlをそ
れに加え、その混合物を冷却箱中−25℃でさらに
一夜放置する。生成した結晶を別し、30℃で乾
燥し、そしてイソプロパノールから再結晶する。
収量9.2ｇ（理論値の76.8％）、m.p.91〜93℃。 実施例 77 ３―シクロヘキシル―１―〔２―（ビス（２―
クロロエチル）―アミノ）―２―オキソ―テト
ラヒドロ―2H―１，３，２―オキサザホスホ
リン―４―イル―オキシ〕―尿素 アルドホスフアミド―オキシム５ｇ（18ミリモ
ル）およびシクロヘキシルイソシアネート2.2ｇ
をアセトン10mlに別々に溶解し、そしてそれらの
溶液を０℃で混合する。２時間放置したのち生成
した結晶を吸引過し、そしてアセトン／エーテ
ルから再結晶する。収量4.2ｇ（理論値の56％）、
m.p.113℃。 実施例 78 ３―エチル―１―〔２―（ビス―（２―クロロ
エチル）―アミノ）―２―オキソ―テトラヒド
ロ―2H―１，３，２―オキサザホスホリン―
４―イル―オキシ〕―尿素 アルドホスフアミド―オキシム５ｇ（18ミリモ
ル）およびエチルイソシアネート1.2ｇをアセト
ン15mlにそれぞれ別々に溶解する。それらの溶液
を約０℃で混合する。５時間放置したのち分離し
た結晶を吸引過し、そしてアセトン／エーテル
で洗浄する。収量3.5ｇ（理論値の54％）、m.
p.101℃。 実施例 79 ２―（フルオレン―２―イル）―１―〔２―
（ビス―（２―クロロエチル）―アミノ）―２
―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，３，２―
オキサザホスホリン―４―イル―オキシ〕―尿
素 アセトン20mlに溶解されたフルオレニル―２―
イソシアネート2.1ｇ（10ミリモル）をアセトン
30ml中のアルドホスフアミド―オキシム2.9ｇ
（10ミリモル）に０℃で加える。分離した結晶を
つぎの日に別し、60℃で真空乾燥し、そしてイ
ソプロパノール／メタノールから再結晶する。収
量2.5ｇ（理論値の50.1％）、m.p.114℃。 実施例 80 ３―ベンゾイル―１―〔２―（ビス―（２―ク
ロロエチル）―アミノ）―２―オキソ―テトラ
ヒドロ―2H―１，３，２―オキサザホスホリ
ン―４―イル―オキシ〕―尿素 アセトン40mlに溶解されたベンゾイルイソシア
ネート2.9ｇ（20ミリモル）をアセトン60ml中の
アルドホスフアミド―オキシム5.8ｇ（20ミリモ
ル）に加える。この反応混合物を氷浴中で冷却し
ながら窒素気流中で５時間撹拌する。分離した固
体状物質を吸引過し、回転蒸発器中30℃で乾燥
し、そしてメタノールから再結晶する。収量2.4
ｇ（理論値の27.3％）、m.p.124〜125℃。 実施例 81 ３―ｐ―ニトロフエニル―１―〔２―（ビス―
（２―クロロエチル）―アミノ）―２―オキソ
テトラヒドロ―2H―１，３，２―オキサザホ
スホリン―４―イル―オキシ〕―尿素 アセトン40ml中に溶解されたｐ―ニトロフエニ
ルイソシアネート3.3ｇ（20ミリモル）をアセト
ン60ml中のアルドホスフアミド―オキシム5.8ｇ
（20ミリモル）に加える。２時間放置したのち分
離した固体状物質を吸引過し、回転蒸発器を用
いて40℃で乾燥し、そしてDMF／エタノールか
ら再結晶する。収量6.7ｇ（理論値の73.5％）、m.
p.117〜118℃。 実施例 82 胃液抵抗性被膜で被覆された錠剤 実施例５の化合物100ｇをエアロシル（すなわ
ち微細分割された無定形の珪酸）7.0ｇとともに
篩に押しつけて通し、そして充分に混合する。こ
の混合物にアビセルPH105（すなわちFMCの微晶
性セルロース生成物）76.0ｇ、トウモロコシ澱粉
10ｇおよびステアリン酸7.0ｇを加える。すべて
の成分が均質に分散するまでこの混合物を混合す
る。その混合物を通常の方法で圧縮してそれぞれ
活性化合物100mgを含有する重量200mgの錠剤芯を
製造する。 それらの錠剤芯を通常の胃液抵抗性被膜たとえ
ば有機溶液または水性分散物（それらは通常の可
塑剤、染料、甘味剤または発泡防止剤を含有する
ことができる）中の適当なセルロース誘導体また
は完全に合成の被膜で被覆する。 実施例 83 胃液抵抗性被膜で被覆されたゼラチンカプセル 実施例５の化合物250ｇをエアロシル7.5ｇとと
もに篩に押しつけて通し、そして充分に混合す
る。乳糖40ｇおよびステアリン酸マグネシウム
2.5ｇをこの混合物に加え、その成分が均質に分
散するまでそれを混合する。 この生成物をゼラチンカプセルに充填してそれ
ぞれ活性化合物300mg（１回分の投与量）を含有
するカプセルを製造する。 それらのカプセルを密封し、そして実施例82に
記載されたようにして被覆する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ｛ただし式中、Ｚは基【式】または基―OR7 であり、Ｘは酸素または硫黄であり、R1、R2お
    よびR3は同一または異なりて水素、メチル、エ
    チル、２―クロロエチルまたは２―メタンスルホ
    ニルオキシエチルを表わし、基R4は同一または
    異なりて、水素、メチルまたはエチルを表わし、
    R5およびR6は同一または異なりて、水素、C1〜4
    ―アルキル、ヒドロキシ―C1〜4―アルキルまたは
    フエニルを表わし、R7は水素、カルバモイル基、
    ―OR8（ただし式中、R8は水素、C1〜4―アルキル、
    フエニルまたはベンジルである）、直鎖状または
    分枝鎖状のC1〜18―アルキル〔場合により同一ま
    たは異なりてヒドロキシ、ハロゲン、―COOH、
    ―COOR9、―CONH2、―フエニル、ベンジルオ
    キシカルボニル、 ―Ｎ（R9）2、― Ｎ（R9）3、―OR9、 ―SR9、―SO―R9、―SO2―R9、―SO3Hまたは
    ―PO（CH3）2（ただし式中、R9はメチルまたはエ
    チルを表わす）からなる群中より選ばれた１種〜
    ３種の置換基により置換されている〕、フエニル
    ―C1〜4―アルキル（場合によりフエニルおよび／
    またはアルキル部分において１個または２個のカ
    ルボキシ基により置換されている）、アリル、
    C3〜8―シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、
    テトラヒドロピラニル、フエニル（場合により１
    種または２種のC1〜4―アルキル、C1〜2―アルコキ
    シ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、―
    SO2NH2、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニ
    ルおよび／またはカルボ―C1〜4―アルコキシによ
    り置換されている）、ベンジル、ベンズヒドリル、
    ナフチル、フルオレニル、ピリジル、チエニル、
    ベンゾイルまたはC1〜4―アルカノイルであるか、
    またはR5およびR6またはR6およびR7はそれらが
    結合している原子と一緒になつて、場合により酸
    素原子、C1〜4―アルキルで置換された窒素原子ま
    たは―Ｓ―、―SO―または―SO2―基を含有す
    る飽和の複素環を形成するか、またはR6および
    R7は隣接している窒素と一緒になつて場合によ
    りシアノまたはカルバモイル基により置換された
    アジリジン環を形成する｝ を有する４―カルバモイルオキシ―オキサザホス
    ホリンおよびその薬学的に有用な塩。 ２ Ｚが【式】であり、Ｘが酸素であり、R5 およびR6が同一または異なりて水素、メチルま
    たはエチルであり、そしてR7が水素、直鎖状ま
    たは分枝鎖状のC1〜18―アルキル、フエニルまた
    はベンジルであることを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載の４―カルバモイルオキシ―オキサ
    ザホスホリン。 ３ 式におけるすべてのR4基が水素原子であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１または２
    項記載の４―カルバモイルオキシ―オキサザホス
    ホリン。 ４ Ｘが酸素であり、R1、R2およびR3が同一ま
    たは異なりて水素または２―クロロエチル基を表
    わし、R4、R5およびR6が水素を表わし、そして
    R7が水素、ベンジル、フエニル（場合により１
    個または２個のカルボキシ基により置換されてい
    る）、C1〜4―アルキル（場合により１個のカルボ
    キシ基により置換されている）またはフエニル―
    C1〜4―アルキル（場合によりその基のフエニルお
    よび／またはアルキル部分において１個または２
    個のカルボキシ基により置換されている）である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の４
    ―カルバモイルオキシ―オキサザホスホリン。 ５ 式 （ただし式中、R1、R2、R3およびR4は後記のと
    おりであり、そしてＹは水素、メチルまたはエチ
    ルである）の化合物を不活性溶媒の存在下で場合
    により加熱するかまたは冷却しながら、そして／
    または酸触媒の存在下で式 （ただし式中、Ｚ、R5およびＸは後記のとおり
    である）の化合物との反応に付すことを特徴とす
    る、一般式 ｛ただし式中、Ｚは基【式】または基―OR7 であり、Ｘは酸素または硫黄であり、R1、R2お
    よびR3は同一または異なりて水素、メチル、エ
    チル、２―クロロエチルまたは２―メタンスルホ
    ニルオキシエチルを表わし、基R4は同一または
    異なりて、水素、メチルまたはエチルを表わし、
    R5およびR6は同一または異なりて、水素、C1〜4
    ―アルキル、ヒドロキシ―C1〜4―アルキルまたは
    フエニルを表わし、R7は水素、カルバモイル基、
    ―OR8（ただし式中、R8は水素、C1〜4―アルキル、
    フエニルまたはベンジルである）、直鎖状または
    分枝鎖状のC1〜18―アルキル〔場合により同一ま
    たは異なりてヒドロキシ、ハロゲン、―COOH、
    ―COOR9、―CONH2、―フエニル、ベンジルオ
    キシカルボニル、 ―Ｎ（R9）2、― Ｎ（R9）3、―OR9、 ―SR9、―SO―R9、―SO2―R9、―SO3Hまたは
    ―PO（CH3）2（ただし式中、R9はメチルまたはエ
    チルを表わす）からなる群中より選ばれた１種〜
    ３種の置換基により置換されている〕、フエニル
    ―C1〜4―アルキル（場合によりフエニルおよび／
    またはアルキル部分において１個または２個のカ
    ルボキシ基により置換されている）、アリル、
    C3〜8―シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、
    テトラヒドロピラニル、フエニル（場合により１
    種または２種のC1〜4―アルキル、C1〜2―アルコキ
    シ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、―
    SO2NH2、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニ
    ルおよび／またはカルボ―C1〜4―アルコキシによ
    り置換されている）、ベンジル、ベンズヒドリル、
    ナフチル、フルオレニル、ピリジル、チエニル、
    ベンゾイルまたはC1〜4―アルカノイルであるか、
    またはR5およびR6またはR6およびR7はそれらが
    結合している原子と一緒になつて、場合により酸
    素原子、C1〜4―アルキルで置換された窒素原子ま
    たは―Ｓ―、―SO―または―SO2―基を含有す
    る飽和の複素環を形成するか、またはR6および
    R7は隣接している窒素と一緒になつて場合によ
    りシアノまたはカルバモイル基により置換された
    アジリジン環を形成する｝ を有する４―カルバモイルオキシ―オキサザホス
    ホリンの製造法。 ６ 生理学的に許容しうる担体および／または希
    釈剤とともに一般式 ｛ただし式中、Ｚは基【式】または基―OR7 であり、Ｘは酸素または硫黄であり、R1、R2お
    よびR3は同一または異なりて水素、メチル、エ
    チル、２―クロロエチルまたは２―メタンスルホ
    ニルオキシエチルを表わし、基R4は同一または
    異なりて、水素、メチルまたはエチルを表わし、
    R5およびR6は同一または異なりて、水素、C1〜4
    ―アルキル、ヒドロキシ―C1〜4―アルキルまたは
    フエニルを表わし、R7は水素、カルバモイル基、
    ―OR8（ただし式中、R8は水素、C1〜4―アルキル、
    フエニルまたはベンジルである）、直鎖状または
    分枝鎖状のC1〜18―アルキル〔場合により同一ま
    たは異なりてヒドロキシ、ハロゲン、―COOH、
    ―COOR9、―CONH2、―フエニル、ベンジルオ
    キシカルボニル、 ―Ｎ（R9）2、― Ｎ（R9）3、―OR9、 ―SR9、―SO―R9、―SO2―R9、―SO3Hまたは
    ―PO（CH3）2（ただし式中、R9はメチルまたはエ
    チルを表わす）からなる群中より選ばれた１種〜
    ３種の置換基により置換されている〕、フエニル
    ―C1〜4―アルキル（場合によりフエニルおよび／
    またはアルキル部分において１個または２個のカ
    ルボキシ基により置換されている）、アリル、
    C3〜8―シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、
    テトラヒドロピラニル、フエニル（場合により１
    種または２種のC1〜4―アルキル、C1〜2―アルコキ
    シ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、―
    SO2NH2、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニ
    ルおよび／またはカルボ―C1〜4―アルコキシによ
    り置換されている）、ベンジル、ベンズヒドリル、
    ナフチル、フルオレニル、ピリジル、チエニル、
    ベンゾイルまたはC1〜4―アルカノイルであるか、
    またはR5およびR6またはR6およびR7はそれらが
    結合している原子と一緒になつて、場合により酸
    素原子、C1〜4―アルキルで置換された窒素原子ま
    たは―Ｓ―、―SO―または―SO2―基を含有す
    る飽和の複素環を形成するか、またはR6および
    R7は隣接している窒素と一緒になつて場合によ
    りシアノまたはカルバモイル基により置換された
    アジリジン環を形成する｝ を有する４―カルバモイルオキシ―オキサザホス
    ホリンを活性成分として含有する細胞増殖抑制
    剤。
JP56141108A 1980-09-10 1981-09-09 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorine compound Granted JPS5785396A (en)

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